專利名稱：5－取代的喹唑啉酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹唑啉酮化合物，更具體而言，涉及取代的喹唑啉酮化合物及其鹽，它們可用作α-1-腎上腺素能受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物以及它們用作治療劑的方法。
α-1腎上腺素能受體是G-蛋白偶聯(lián)跨膜受體，它通過兒茶酚胺、腎上腺素和去甲腎上腺素(NE)的結(jié)合來介導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng)的各種作用。目前，已知存在α-1腎上腺素能受體的基因已被克隆的若干亞型α-1A(以前稱為α-1C)、α-1B和α-1D。
已經(jīng)在多種臨床研究中證明α-1腎上腺素受體拮抗劑在緩解與良性前列腺肥大癥有關(guān)的癥狀中有效，該疾病還稱為良性前列腺增生癥(BPH)，它是一種通常困擾50歲以上男性的疾病。該病癥的癥狀包括但不限于排尿困難增加和性功能障礙。藥物如哌唑嗪、吲哚拉明、多沙唑嗪和坦索洛新臨床共同用于BPH，在減少“阻塞”癥狀(例如流量弱)和“刺激”癥狀(例如夜尿癥、尿急和尿頻)方面是有效的。然而，這些化合物均為非亞型選擇性的，可能引起顯著的副作用，特別是心血管作用如體位性高血壓、頭暈和暈厥以及CNS作用如無力(疲勞)。這些作用可限制給藥和在減少與BPH有關(guān)的癥狀方面的臨床效力。
藥理研究將α-1腎上腺素受體細(xì)分為α-1A、α-1B和α-1D腎上腺素受體，這意味著研發(fā)亞型選擇性拮抗劑可能使改善的BPH對癥治療成為可能，而劑量限制性的副作用的發(fā)生率較低。近來，大量興趣已經(jīng)聚焦于α-1A腎上腺素受體亞型在BPH中的作用，如研究已經(jīng)證明的，該亞型在男性的尿道和前列腺中占優(yōu)勢，并且似乎是這些組織中介導(dǎo)NE-誘導(dǎo)的平滑肌收縮的受體。參見例如Price等人，J.Urol.150546-551(1993)；Faure等人，Life Sci.541595-1605(1994)；Taniguchi等人，Naunyn Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.355412-416(1997)；Forray等人，Mol.Pharmacol.45703-708(1994)；Hatano等人，Br.J.Pharmacol.113723-728(1994)；和Marshall等人，Br J.Pharmacol.115781-786(1995)。確信平滑肌緊張實質(zhì)上引起在BPH患者中觀察到的總排尿阻塞[Furuya等人，J.Urol.128836-839(1982)]。前列腺質(zhì)量增加同樣是致病因素。這些觀察結(jié)果促成這樣的假說α-1A亞型選擇性拮抗劑可通過選擇性地和顯著性地降低尿道口阻力而使得針對BPH的藥物療法改善。
然而，在BPH中，通常是刺激性癥狀促使患者尋求治療，并且這些刺激性癥狀可能存在于沒有被證明的阻塞(即正常尿流速)的患者中。因此，提供一種治療表現(xiàn)出阻塞性癥狀和/或刺激性癥狀的患者的療法將是有利的。據(jù)信減少BPH患者的阻塞性和刺激性癥狀可通過在藥物分子中合并α-1A和α-1B亞型選擇性來達(dá)到。缺少α-1D腎上腺素受體拮抗作用預(yù)期可使副作用減少，或者少于與使用非亞型選擇性藥物有關(guān)的副作用。
本文上下文中引用的所有出版物、專利和專利申請各自全文引入本文作為參考。
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其異構(gòu)體、可藥用的鹽、水合物或前藥， 其中Z是-C(＝O)-或-S(＝O)2-；R和R′是低級烷氧基；R5選自鹵素、氰基、羥基、任選被取代的苯基、-R6和-OR6；R6是烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、任選被取代的芐氧基烷氧基、任選被取代的苯氧基、氨基烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基；且Q是選自(S)、(T)、(U)和(V)的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)
和 其中，B是任選被取代的稠合芳基或雜芳基環(huán)；R7與哌啶基或哌嗪基環(huán)的任意可用的碳原子連接，且每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自烷基、被取代的烷基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基和烷基氨基；或者其中Q是環(huán)(T)，兩個與不同碳原子連接的R7基團(tuán)可以一起形成一至兩個橋碳原子的碳-碳橋；R8是-K-R14；R9和R10(i)獨(dú)立地選自-L-R15，或者(ii)R9和R10一起形成任選被取代的螺環(huán)；K和L獨(dú)立地選自鍵、任選被取代的C1-4亞烷基、-M1-O-M2-、-M1-C(＝O)-M2-、-M1-C(O)2-M2-、-M1-C(＝O)NR16-M2-和-M1-NR16-M2-，其中M1和M2選自鍵和任選被取代的C1-4亞烷基；R14和R15獨(dú)立地選自氫、任選被取代的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，前提是如果K或L是鍵或-NR16-，則R14和R15不選自具有對位取代基CO2R22的苯基、吡啶基或嘧啶基，其中R22選自氫、烷基、芳基、芳烷基(araylalkyl)、胍基、羥基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基；R16選自氫和烷基；m是0、1、2、3或4；n是0或1；p是0、1或2；且q是0或1。
上述式(I)化合物在選擇性拮抗α-1A和α-1B亞型受體方面具有出人意料的優(yōu)點(diǎn)，而對拮抗α-1D腎上腺素能受體的選擇性活性較低。因此，所述式(I)化合物在用于治療對α-1A和α-1B受體拮抗有響應(yīng)的疾病具有出人意料的優(yōu)點(diǎn)而副作用減少。
本發(fā)明的另一方面涉及式(I)化合物在治療患有可通過用α-1A/B腎上腺素能受體拮抗劑治療來緩和的疾病狀態(tài)的受治療者中的用途，包括給需要該治療的受治療者施用治療有效量的至少一種式I化合物。
除非另有指出，本申請、包括說明書和權(quán)利要求書中所用的下列術(shù)語具有下文指出的定義。必須注意的是，除非上下文中明確指出，如說明書和所附的權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式“一個”、“一種”包括復(fù)數(shù)稱謂。
一般而言，本申請中所用的命名法基于AutoNom，這是一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計算機(jī)系統(tǒng)。本文所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)采用ISIS2.2版制備。本文中碳、氮或氧上的開放鍵表示氫的存在。
如本文所用的“烷基”指一至八個碳原子(優(yōu)選一至六個碳原子)的直鏈或支鏈的飽和單價烴部分，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基或戊基等?！暗图壨榛敝敢恢了膫€碳原子的烷基。在本文中，當(dāng)下標(biāo)用在碳原子后時，下標(biāo)指所命名基團(tuán)可含有的碳原子數(shù)。因此，例如，C1-4烷基指一至四個碳原子的烷基(即低級烷基)，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基；羥基(C1-4)烷基指被羥基取代的一至四個碳原子的烷基；以此類推。
“亞烷基”指一至八個(優(yōu)選一至六個)碳原子的直鏈或支鏈的飽和二價烴部分，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基等。當(dāng)涉及包含亞烷基的連接基團(tuán)時，例如在-M1-C(＝O)-M2-、-M1-C(O)2-M2-、-M1-C(＝O)NR-M2-等中，其中M1和M2可選自任選被取代的亞烷基，應(yīng)當(dāng)理解亞烷基可以是直鏈或支鏈亞烷基。
當(dāng)術(shù)語“烷基”用作另一術(shù)語的后綴時，例如在“苯基烷基”或“羥基烷基”中，這意欲指被一個或多個(優(yōu)選一個)各自選自具體定義的基團(tuán)組的取代基取代的如上定義的烷基。因此，“苯基烷基”包括芐基、苯乙基、2-苯基丁基等?！傲u基烷基”包括2-羥乙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、3，4-二羥基丁基等。因此，如本文所用的術(shù)語“羥基烷基”用于定義下文所定義的雜烷基的亞組。
術(shù)語“被取代的烷基”指具有一個、兩個、三個或四個取代基(優(yōu)選一至兩個取代基)的如上定義的烷基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵代，鹵代烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，-Rd，-ORa，-SRa，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，-C(＝O)Ra，-C(＝O)NRaRb，-C(O)2Ra，-C(O)2NRaRb，-S(O)2NRaRb和-NRaRb，其中Ra和Rb獨(dú)立地選自氫，C1-6烷基，芐基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基和雜環(huán)，Rc選自C1-6烷基，芐基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基和雜環(huán)，且Rd選自芳基，雜芳基，環(huán)烷基和雜環(huán)基，Ra、Rb、Rc和Rd各自又任選被一個、兩個或三個如下基團(tuán)取代烷基，鹵代，鹵代烷基，羥基，O(烷基)，鹵代烷氧基，氰基，氨基，烷基氨基，SO2(烷基)，CO2H，CO2(烷基)，C(＝O)H，C(＝O)烷基，-C(＝NRe)-Rf，-N(Re)-C(＝NRe)-Rf，-N＝C(Re)-NRfRg和-N＝Rf，和/或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基被一至兩個鹵代、羥基、O(烷基)、鹵代烷氧基、三氟甲基、氰基、氨基、烷基氨基、-SO2(烷基)、-CO2H、-CO2(烷基)、-C(＝O)H和/或-C(＝O)烷基、-C(=NRe)-Rf、-N(Re)-C(＝NRe)-Rf、-N＝C(Re)-NRfRg和/或-N＝Rf取代，其中Re是氫或低級烷基，且Rf和Rg選自氫、烷基、C1-4亞烷基-OH和C1-4亞烷基-O(烷基)。
術(shù)語“被取代的低級烷基”指具有一個、兩個或三個選自如下基團(tuán)的取代基的一至四個碳原子的烷基鹵代、鹵代烷基、羥基、O(烷基)、鹵代烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、SO2(烷基)、CO2H、CO2(烷基)、C(＝O)H和/或C(＝O)烷基。
術(shù)語“被取代的亞烷基”指其中亞烷基直鏈或支鏈的一個、兩個或三個碳原子被選自如下基團(tuán)的取代基取代的亞烷基鹵代、鹵代烷基、羥基、O(烷基)、鹵代烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、SO2(烷基)、CO2H、CO2(烷基)、C(＝O)H和/或C(＝O)烷基。
“烷氧基”指其中R’是烷基或被取代的烷基的基團(tuán)OR’。“低級烷氧基”指其中R’是C1-4烷基的基團(tuán)-OR’。
“脒基”指具有下式的基團(tuán) 其中R各自獨(dú)立地是氫或如本文定義的烷基。脒基包括乙脒基、甲脒基、丁脒基、環(huán)丁烷甲脒基-、呋喃-2-基-甲脒基-、N，N-二甲基乙脒基等。
“烷氧基烷基”指基團(tuán)R-OR′，其中R是如本文定義的亞烷基且R′是如本文定義的烷基。
當(dāng)術(shù)語“氧基”用作另一具體命名的基團(tuán)的后綴時，例如在“芳氧基”、“雜芳氧基”或“芳基烷氧基”中，其指氧原子作為與另一具體命名的基團(tuán)的連接基團(tuán)而存在。因此，例如“芳氧基”指其中R是芳基的基團(tuán)-OR；“雜芳氧基”指其中R′是雜芳基的基團(tuán)-OR′；且“芳基烷基氧基”指其中R″是芳基烷基如芐基的基團(tuán)-OR″。類似地，“被取代的芳氧基”指其中R是被取代的芳基的基團(tuán)-OR，且“被取代的雜芳氧基”指其中R′是被取代的雜芳基的基團(tuán)-OR′。苯氧基是芳氧基的實例，其苯基部分可以任選被取代，如下文“芳基”中所定義的。
“烷基羰基”指基團(tuán)-(C＝O)-R，其中R是如本文定義的烷基。
“烷氧羰基”指基團(tuán)-(C＝O)-R，其中R是如本文定義的烷氧基。
“烷氧羰基烷基”指基團(tuán)-R′-(C＝O)-R，其中R′是如本文定義的亞烷基且R是如本文定義的烷氧基。
“二烷基氨羰基”指基團(tuán)-(C＝O)-NRR，其中R是如本文定義的烷基。
“苯基氨羰基”指基團(tuán)-(C＝O)-NRR′，其中R是氫或烷基且R′是可以以下述“芳基”中所述方法任選被取代的苯基。
“環(huán)烷基烷基羰基”指基團(tuán)-(C＝O)-R-R′，其中R是如本文定義的亞烷基且R′是如本文定義的環(huán)烷基。
“氨基”指基團(tuán)NH2。因此，氨基烷基指具有氨基取代基的烷基，例如-CH2-NH2、-CH2-CH(NH2)-CH3、-CH2-CH(CH2NH2)-CH3等。“烷基氨基”指具有式-NHR的單烷基氨基以及具有式-NRR的二烷基氨基，其中R各自是烷基。“低級氨基烷基”指基團(tuán)-NHR′或-NR′R′，其中R′各自是C1-4烷基。“被取代的烷基氨基”指其中烷基部分被選自上文被取代的烷基中所述那些的基團(tuán)取代的烷基氨基。
“氨基烷基”指具有式R-NH2、-R′-NHR或R′-NRR的基團(tuán)，其中R′是如本文定義的亞烷基且R各自是如本文定義的烷基?；鶊F(tuán)-R′-NHR在本文中可以更具體地指“烷基氨基烷基”，基團(tuán)R′-NRR在本文中可以更具體地指“二烷基氨基烷基”。
“烷基氨基烷基羰基氨基烷基”指基團(tuán)-R-NR′-(C＝O)-R-NHR″，其中R各自是如本文定義的亞烷基，R′是氫或烷基，且R″是烷基。
術(shù)語“芳基”指其中至少一個環(huán)是芳香碳環(huán)部分的單價單環(huán)或雙環(huán)部分。因此，術(shù)語“芳基”包括苯基、1-萘基和2-萘基。術(shù)語“芳基”還包括其上稠合有第二個非芳香碳環(huán)或第二個稠合雜芳環(huán)或雜環(huán)的苯環(huán)(因此術(shù)語芳基包括如苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并哌啶基、苯并環(huán)己基等基團(tuán))，然而可以理解，當(dāng)為雙環(huán)芳基時，連接點(diǎn)為與苯環(huán)或苯并環(huán)連接。
“被取代的芳基”是具有一至四個(優(yōu)選一至兩個)取代基的如上定義的芳基，所述的取代基獨(dú)立地選自鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、烷氧基、-A1-Rp、-A1-NRqRr、-A1-C(＝O)Rq、-A1-C(O)2Rq、-A1-C(＝O)NRqRr、-A1-C(O)2NRqRr、-A1-S(O)0-2Rq、-A1-NRsS(O)2Rp、-A1-N(S(O)2Rq)2、-A1-S(O)2NRqRr、-A1-NRsC(＝O)NRqRr、-A1-NRqC(＝O)Rr、-A1-NRq-A2-NRrC(＝O)Rt、-A1-C(＝NH)-A2-Rp、-A1-NRs-C(＝NRs)-A2-Rp、-A1-N＝CRs-NRs-A2-Rq和/或-A1-N＝C(Ru)Rv，其中A1和A2獨(dú)立地選自鍵和任選被取代的C1-4亞烷基；Rp選自烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)和環(huán)烷基；Rq、Rr和Rt各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，除了當(dāng)取代基是-A1-S(O)1-2Rq時，則Rq在這些情形下將不是氫；Rs各自獨(dú)立地是氫、低級烷基或羥基C1-4烷基；且Ru和Rv一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)。在每種情形下，Rp、Rq、Rr、Rt和/或Ru和Rv各自又任選被至多三個基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自烷基、鹵代、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、-SO2(烷基)、CO2H、CO2(烷基)、C(＝O)H、C(＝O)烷基、吡咯烷基和苯基，所述的苯基和吡咯烷基又任選被一至兩個低級烷基、低級烷氧基、氰基和/或鹵素取代。一組優(yōu)選的芳基取代基是選自-Rp、-(C1-4亞烷基)-Rp、-C(＝NH)-Rp、-NRs-C(＝NRs)-Rp、-N＝CRs-NRs-Rp和-N＝Rp的那些，其中Rs是氫或低級烷基；且Rp選自烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和呋喃基(例外的是，當(dāng)為-N＝Rp時，Rp不為呋喃基)，其中Rp各自又任選被一至兩個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自烷基、鹵素、氰基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、羥基、低級烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)氨基烷基、羥基(C1-4)烷基、(低級烷氧基)(C1-4)烷基、SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4烷基)、吡咯烷基和苯基(所述苯基又任選被一至兩個低級烷基、低級烷氧基、氰基和/和鹵素取代)。“任選被取代的芳基”，如任選被取代的苯基，指任選被一至四個(優(yōu)選一或兩個)上述取代基取代的芳基。
術(shù)語“碳環(huán)”指其中所有環(huán)原子是碳原子的環(huán)部分，其包括飽和、部分不飽和及不飽和的環(huán)。
術(shù)語“螺環(huán)”指飽和及部分飽和的碳環(huán)或雜環(huán)，其中螺環(huán)與另一部分通過碳環(huán)原子連接?！奥莪h(huán)”的一個或兩個環(huán)碳原子可以被羰基(-C(＝O)-)替換。術(shù)語“螺環(huán)”包括如具有第二個環(huán)稠合其上的環(huán)，其中第二個稠環(huán)可以是芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)，然而前提是，術(shù)語“螺環(huán)”不意欲囊括其中四氫呋喃基具有稠合其上的六元芳香環(huán)的雙環(huán)體系(即其中四氫呋喃基以螺環(huán)方式連接，如在與四氫呋喃基以螺環(huán)方式連接的 中)。
“任選被取代的螺環(huán)”指該基團(tuán)的螺環(huán)部分具有一個、兩個或三個選自本文環(huán)烷基和雜環(huán)基中所述的取代基，當(dāng)任選被取代的螺環(huán)具有第二個稠合其上的環(huán)時，所述的第二個環(huán)任選具有一個、兩個或三個本文芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)中所述的取代基，當(dāng)適當(dāng)時指定第二個稠環(huán)是其中一員。
如本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”指飽和或部分不飽和的單價單環(huán)碳環(huán)部分，具有三至七個環(huán)碳原子，并且還包括這樣的環(huán)具有一個、兩個或三個橋連碳原子的碳-碳橋和/或具有第二個稠合其上的環(huán)，可以理解，連接點(diǎn)可以在非芳香碳環(huán)部分上。因此，術(shù)語“環(huán)烷基”包括如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基等的環(huán)。另外，環(huán)烷基的一個或兩個碳原子任選含有羰基氧基團(tuán)，例如環(huán)中的一個或兩個原子可以是式-C(＝O)-部分。
“芐基氨基”指基團(tuán)-NHR-R′或-NRR-R′，其中R各自是烷基且R′是芐基。
“芐氧基”指基團(tuán)-O-R，其中R是芐基。
“被取代的環(huán)烷基”是具有一至四個(優(yōu)選一至兩個)取代基的如上定義的環(huán)烷基，所述的取代基獨(dú)立地選自上述被取代的芳基中所述的取代基。
“環(huán)烷基氧基”指基團(tuán)-OR，其中R是如本文定義的環(huán)烷基。
如本文所用的術(shù)語“脒基”指基團(tuán)-N＝C(R)NH2，其中R是氫或低級烷基。術(shù)語烷基-脒基指基團(tuán)-N＝C(R)NR′R″，其中R是氫或低級烷基，且R′和R″選自氫和低級烷基，前提是R’和R”中至少一個(或兩個)是低級烷基。
“胍基”指基團(tuán)-NR-(C＝NR)-NRR，其中R各自獨(dú)立地是氫或烷基。
“呋喃基羰基”指具有式-(C＝O)-R的基團(tuán)，其中R是呋喃基，優(yōu)選呋喃-2-基，其中呋喃基部分可任選被取代。
“嗎啉基羰基”指具有式-(C＝O)-R的基團(tuán)，其中R是嗎啉基，優(yōu)選嗎啉-4-基。
“咪唑啉基”指4，5-二氫-咪唑基。咪唑啉基可任選以本文雜芳基中所定義的方式被取代。
“咪唑基烷基”指基團(tuán)-R-R′，其中R是如本文定義的亞烷基，且R’是咪唑基，其可任選如雜芳基中所述被取代。
“咪唑啉基烷基”指基團(tuán)-R-R′，其中R是如本文定義的亞烷基，且R’是如本文定義的咪唑啉基。
“亞氨基嗎啉基甲基”指基團(tuán)-(C＝NR)-R′，其中R是氫或烷基，且R’是嗎啉基，優(yōu)選嗎啉-4-基。
“亞吡咯烷基氨基”指基團(tuán) 其中R是氫或烷基。
術(shù)語“鹵代”、“鹵離子”或“鹵素”當(dāng)指取代基時指氟、氯、溴或碘(優(yōu)選氟或氯)。
術(shù)語“鹵代烷基”指被一個或多個相同或不同的鹵代原子取代的烷基，例如-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等，還包括如其中所有烷基氫原子被氟原子替換的全氟代烷基的烷基基團(tuán)。
術(shù)語“鹵代烷氧基”指通過氧原子連接的如上定義的鹵代烷基，例如包括-O-CH2Cl、-O-CF3、-O-CH2CF3、-O-CH2CCl3等。
“羥基烷基”指基團(tuán)-R-OH，其中R是如本文定義的亞烷基。
“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”指飽和或部分不飽和的非芳香族單環(huán)或雙環(huán)部分，其中一個或兩個環(huán)原子是選自N、O或S(O)x(其中x是0至2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子是碳原子，此外，一個或兩個碳原子可任選含有羰基氧基團(tuán)，例如，環(huán)中的一個或兩個原子可以是式-C(＝O)-部分。因此，術(shù)語雜環(huán)包括如四氫吡喃基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、四氫嘧啶基等。當(dāng)為雙環(huán)雜環(huán)時，兩個環(huán)之一可以是碳環(huán)、雜芳族環(huán)或芳族環(huán)，可以理解，在這種情形下，連接點(diǎn)在非芳香族雜環(huán)上。雜環(huán)可任選被烷基、烷氧基、鹵代或鹵代烷基單、二或三取代。
“被取代的雜環(huán)基”或“被取代的雜環(huán)”指具有一至四個取代基(優(yōu)選一至兩個取代基)的如上定義的雜環(huán)基團(tuán)，所述的取代基選自被取代的芳基中所述的取代基。
“雜芳基”指含有5至6個環(huán)原子的單價單環(huán)芳香族部分，含有一個、兩個、三個或四個各自獨(dú)立地選自N、O、N(O)或S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子為碳，它還包括具有第二個稠合其上的含有5至6個環(huán)原子的環(huán)，其中第二個稠環(huán)可以是芳香性或非芳香性的，并且可以是碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)，然而可以理解，在這種情形下，連接點(diǎn)在含有至少一個雜原子的芳香環(huán)上。因此，術(shù)語雜芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并噻吩基、二苯并呋喃和苯并二氮雜-2-酮-5-基及其衍生物。
“被取代的雜芳基”是具有一至四個(優(yōu)選一個或兩個)取代基的如上定義的雜芳環(huán)，所述取代基選自上述被取代的芳基中所述的取代基。被取代雜芳基的優(yōu)選取代基包括選自下述的那些-Rp、-(C1-4亞烷基)-Rp、-C(＝NH)-Rp、-NRs-C(＝NRs)-Rp、-N＝CRs-NRs-Rp和-N＝Rp；其中Rs是氫或低級烷基；且Rp選自烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和呋喃基(例外的是，當(dāng)為-N＝Rp時，則Rp不為呋喃基)，其中Rp各自又任選被一至兩個選自下述的基團(tuán)取代低級烷基、鹵素、氰基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、羥基、低級烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)氨基烷基、羥基(C1-4)烷基、(低級烷氧基)(C1-4)烷基、SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4烷基)、吡咯烷基和苯基(所述苯基又任選被一至兩個低級烷基、低級烷氧基、氰基和/或鹵素取代)?！叭芜x被取代的雜芳基”，如任選被取代的咪唑基，指任選被一至四個(優(yōu)選一或兩個)上述取代基取代的雜芳基。
“苯基羰基”指基團(tuán)-(C＝O)-R，其中R是苯基，其可任選如本文“芳基”中所述被取代。
“氨磺?；敝富鶊F(tuán)-SO2NRR′，其中R和R′選自氫、烷基、環(huán)烷基和低級被取代的烷基，還意欲包括其中基團(tuán)經(jīng)氮原子與另一部分連接的“反向磺酰胺”，即式-NR″SO2R和/或-N(SO2R)2基團(tuán)，其中在這種情形下，R″是氫或低級烷基且R是烷基、環(huán)烷基或低級被取代的烷基。
“吡咯烷基烷基”指基團(tuán)-R-R′，其中R是如本文定義的亞烷基且R’是吡咯烷基，其可任選如本文雜環(huán)中所述被取代。
“吡啶基烷基”指基團(tuán)-R-R′，其中R是如本文定義的亞烷基且R’是吡啶基，其可任選如本文雜芳基中所述被取代。
“離去基團(tuán)”具有在合成有機(jī)化學(xué)中通常與之有關(guān)的含義，即能被親核基團(tuán)置換的原子或基團(tuán)，包括鹵代(如氯、溴和碘)、烷烴磺酰氧基、芳烴磺酰氧基、烷基羰基氧基(如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲烷磺酰氧基、芳氧基(如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥基氨基等。
“任選”指隨后所述的事件可以但不是必須發(fā)生，其包括事件發(fā)生的情形和事件不發(fā)生的情形。例如，“任選被取代的環(huán)烷基”指如上定義的環(huán)烷基和被取代的環(huán)烷基。當(dāng)術(shù)語“任選被取代的”在大量不同類型的一系列環(huán)之前時，例如在“任選被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)”、“任選被取代的碳環(huán)或雜環(huán)”或“任選被取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)”中，它意欲指術(shù)語“任選被取代的”修飾該系列中的各個環(huán)。
當(dāng)術(shù)語“任選被取代的”用于具體命名的環(huán)狀基團(tuán)時，例如“任選被取代的咪唑基”或“任選被取代的稠合苯并或吡啶基”，應(yīng)當(dāng)理解，該具體命名的環(huán)的任選取代基選自上文有關(guān)該具體命名基團(tuán)是其中一員的一類基團(tuán)中所述的取代基。因此，例如“任選被取代的咪唑基”可以是未被取代的咪唑基或具有一個、兩個或三個取代基的咪唑基，所述取代基選自上述被取代雜芳基中所述的那些。任選被取代的稠合苯并環(huán)包括未被取代的稠合苯并環(huán)和具有取代基的苯并環(huán)，所述的取代基選自上述被取代的芳基中所述的那些。
任選被取代的芐基指其中該基團(tuán)的苯基部分是未取代的或取代的芐基，如上文被取代芳基的定義中所定義。
當(dāng)本文中涉及喹唑啉酮核上的取代基時，例如“5-位取代基”，環(huán)原子的編號如下 當(dāng)本文中涉及四氫異喹啉基時，指1，2，3，4-四氫異喹啉的衍生物，其中環(huán)原子編號如下 “可藥用賦形劑”指可用于制備藥物組合物的賦形劑，它通常是安全無毒的，即非生物學(xué)也非其它方面所不期望的。該術(shù)語包括獸醫(yī)學(xué)用途和人藥用可接受的賦形劑。如本說明書和權(quán)利要求書中所用的“可藥用賦形劑”包括一種及一種以上的該賦形劑。
該化合物的“可藥用鹽”指通常是安全無毒的且即非生物學(xué)也非其它方面所不期望的鹽，它具有母體化合物的預(yù)期藥理活性。這樣的鹽包括(1)與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的無機(jī)酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述的有機(jī)酸例如是乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子替換時所形成的鹽，所述金屬離子例如是堿金屬離子、堿土金屬離子或銨離子；或者與有機(jī)堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等的配合物。
術(shù)語“前藥”或“前體藥物”在本文可交換使用，指當(dāng)該前藥施用于哺乳動物受治療者時在體內(nèi)釋放出式I活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前藥如下制備以可在體內(nèi)被裂解以釋放母體化合物的方式修飾一個或多個存在于式I化合物中的官能團(tuán)。前藥包括如下定義的式I化合物其中式I化合物中的羥基、氨基或巰基與任意可在體內(nèi)裂解以重新分別生成游離的羥基、氨基或巰基的基團(tuán)鍵合。前藥的實例包括但不限于式I化合物中羥基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基羰基)、羧基官能團(tuán)的酯(例如乙酯、嗎啉基乙醇酯)、氨基官能團(tuán)的N-?；苌?例如N-乙?；?、N-曼尼西堿、席夫堿與烯胺酮以及酮與醛官能團(tuán)的肟、縮醛、縮酮與烯醇酯等。
前藥能夠在吸收之前、吸收期間、吸收之后或者在特定部位被代謝。盡管很多化合物的代謝主要發(fā)生在肝臟，然而幾乎所有其它組織和器官、尤其是肺都能夠進(jìn)行不同程度的代謝。化合物的前藥形式可用于例如改善生物利用度、提高受治療者的可接受性(例如掩蔽或減少令人不快的特征，例如苦味或胃腸道刺激性)、改變?nèi)芙舛?例如為了靜脈內(nèi)應(yīng)用)、提供延長或持續(xù)釋放或傳送、改善配制的容易程度或者提供化合物的位點(diǎn)特異性傳送。本文所指的化合物包括化合物的前藥形式。前藥例如在下列文獻(xiàn)中有描述Silverman的“藥物設(shè)計和藥物作用的有機(jī)化學(xué)”(The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action)，Academic出版社，圣地亞哥，(1992)，第8章“前藥及藥物傳送系統(tǒng)”第352-401；Bundgaard編輯的“前藥設(shè)計”(Design of Prodrugs)Elsevier Science，阿姆斯特丹(1985)；Roche編輯的“前藥及類似物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)設(shè)計”(Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs andAnalogs)，美國藥學(xué)協(xié)會，華盛頓(1977)；和Juliano編輯的“藥物傳送系統(tǒng)”(Drug Delivery Systems)，牛津大學(xué)出版社，牛津城(1980)。
“溶劑化物”指含有化學(xué)計量或非化學(xué)計量的溶劑的溶劑加成形式。有些化合物具有在結(jié)晶固體狀態(tài)下俘獲固定摩爾比溶劑分子的趨勢，從而生成溶劑化物。如果溶劑是水，則所形成的溶劑化物是水合物，當(dāng)溶劑是醇時，所生成的溶劑化物是醇化物。
“保護(hù)基團(tuán)”指與分子中反應(yīng)活性基團(tuán)連接的原子或原子基團(tuán)，它掩蓋、降低或阻止與之連接的基團(tuán)的反應(yīng)活性。保護(hù)基團(tuán)的實例見Green和Wuts的“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)”(Protective groups in Organic Chemistry，Wiley，第2版，1991)和Harrison等人的“有機(jī)合成方法綱要”(Compendium of Synthetic Organic Methods，第1-8卷，John Wiley andSons，1971-1996)。代表性的氨基保護(hù)基團(tuán)包括甲酰基、乙?；⑷阴；?、芐基、芐氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?SES)、三苯甲基和被取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基藜蘆氧基羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護(hù)基團(tuán)包括其中羥基被酰化或被例如芐基或低級烷基烷基化的那些以及三苯甲基醚和烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。
具有相同分子式、但是它們的原子鍵合屬性或順序或者它們的原子在空間中的排列不同的化合物被稱為“異構(gòu)體”。它們的原子在空間中的排列上不同的異構(gòu)體稱為“立體異構(gòu)體”。彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體稱為“非對映異構(gòu)體”，彼此為不可疊加鏡像的立體異構(gòu)體稱為“對映異構(gòu)體”。當(dāng)化合物具有手性中心時，例如如果碳原子與四個不相同基團(tuán)鍵合時，可能有一對對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體以其不對稱中心的絕對構(gòu)性表征，以Cahn和Prelog的(R)和(S)定序規(guī)則表示，或者通過分子旋轉(zhuǎn)偏轉(zhuǎn)光平面的方式表示，指定為右旋或左旋(即分別是(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可作為單一對映異構(gòu)體或作為其混合物存在。含有不同對映異構(gòu)體的混合物稱為“外消旋”混合物。
本發(fā)明的化合物可具有一個或多個非對稱中心；因此，該化合物可作為單一立體異構(gòu)體或作為其混合物而生成。除非特別指出，本說明書和權(quán)利要求書中具體化合物的描述或命名意欲包括單一對映異構(gòu)體及其混合物(外消旋或其它形式)。確定立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域眾所周知的(參見March，Advanced Organic Chemistry，第4章，第4版，JohnWiley and Sons，紐約)。
“互變異構(gòu)體”表示這樣的化合物，它們的結(jié)構(gòu)在原子排列上明顯不同，但是以容易和迅速的平衡存在?？梢岳斫?，式I化合物可以被描繪為不同的互變異構(gòu)體。例如，其中Z是-C(O)-的式I化合物可以以下述互變異構(gòu)形式被描述 或 或 式I化合物還可含有其它以互變異構(gòu)平衡存在的基團(tuán)。例如，某些化合物含有咪唑啉-2-基氨基，它可以處于與亞咪唑烷-2-基氨基的平衡中。
同樣應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)化合物具有互變異構(gòu)形式時，所有的互變異構(gòu)形式意欲被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且化合物的命名不排除任何互變異構(gòu)形式。
“治療”疾病包括(1)預(yù)防疾病，即，在可能遭受或易患有疾病、但還未經(jīng)歷或出現(xiàn)疾病癥狀的哺乳動物中使疾病的臨床癥狀不發(fā)展；(2)抑制疾病的進(jìn)程，即，阻止或減輕疾病或其癥狀的發(fā)展；和(3)緩解疾病，即使得疾病或其癥狀退回。
“治療有效量”指當(dāng)化合物施用于哺乳動物來治療疾病時足以進(jìn)行疾病治療的量。“治療有效量”可根據(jù)如所施用的化合物、所治療疾病的類型、疾病狀態(tài)的發(fā)展或嚴(yán)重程度以及所治療哺乳動物的年齡、體重和一般健康的因素而有所變化。
“患者”指哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物指哺乳動物類的任何一員，包括但不限于人、非人靈長類如猩猩和其它猿和猴類；飼養(yǎng)動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、犬和貓；以及實驗動物，如大鼠、小鼠和豚鼠。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥、爬行動物等。
如本文所用的“藥理作用”囊括在患者中所產(chǎn)生的達(dá)到治療預(yù)期目的的作用。在一個優(yōu)選的實施方案中，藥理作用指所治療患者的主要適應(yīng)癥被防止、緩解或減輕。例如，藥理作用是導(dǎo)致所治療患者的主要適應(yīng)癥被防止、緩解或減輕的作用。在另一個優(yōu)選實施方案中，藥理作用指所治療患者的疾病或主要適應(yīng)癥的癥狀被防止、緩解或減輕的作用。
“疾病狀態(tài)”指任何疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。
“泌尿道紊亂”或“尿路病”指泌尿道的病理改變及其癥狀。泌尿道紊亂包括膀胱過度活動癥(還稱為逼肌活動過度)、尿道口阻塞、尿道口關(guān)閉不全、腎盂超敏反應(yīng)、尿失禁、良性前列腺肥大癥或增生癥(BPH)、前列腺炎、逼肌反射亢進(jìn)、尿頻、夜尿癥、尿急、腎盂超敏反應(yīng)、緊迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎和特發(fā)性(idiophatic)膀胱超敏反應(yīng)。
“膀胱過度活動癥”或“逼肌活動過度”包括但不限于癥狀表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量減少和尿失禁發(fā)作的改變；尿動力學(xué)表現(xiàn)為膀胱容量、排尿閾、不穩(wěn)定膀胱收縮和括約肌痙攣改變的改變；以及通常在逼肌反射亢進(jìn)(神經(jīng)原性膀胱)、病癥如尿道口阻塞、尿道口關(guān)閉不全、腎盂超敏反應(yīng)或特發(fā)性病癥如逼肌功能失調(diào)中表現(xiàn)的癥狀。
“尿道口阻塞”包括但不限于良性前列腺肥大癥或良性前列腺增生癥(BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤等。它的癥狀通常表現(xiàn)為阻塞(流速低、開始排尿困難等)或刺激(尿急、恥骨上疼痛等)。
“尿道口關(guān)閉不全”包括但不限于尿道活動過度、內(nèi)因性括約肌缺損或混合性尿失禁。它的癥狀通常表現(xiàn)為壓力性尿失禁。
“腎盂超敏反應(yīng)”包括但不限于腎盂痛、間質(zhì)(細(xì)胞)膀胱炎、前列腺痛(prostadynia)、前列腺炎、外陰痛(vulvadynia)、尿道炎和睪丸痛等。它的癥狀表現(xiàn)為與腎盂部位相關(guān)的疼痛、炎癥或不適，通常包括膀胱過度活動的癥狀。
“性功能障礙”指不能達(dá)到正常的性反應(yīng)，包括在男性和女性中的這樣的病癥。因此，它包括男性勃起功能障礙(MED)和女性性功能障礙(FSD)。
“與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)有關(guān)的疾病”或“CNS疾病狀態(tài)”指CNS如腦和脊髓的神經(jīng)和/或精神改變，它以多種癥狀出現(xiàn)。CNS疾病狀態(tài)的實例包括但不限于偏頭痛；腦血管供血不足；精神病，包括偏執(zhí)狂、精神分裂癥、注意力缺乏和孤獨(dú)癥；強(qiáng)迫性障礙/強(qiáng)迫癥，包括厭食癥和貪食癥；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、睡眠障礙、驚厥性疾患，包括癲癇癥和成癮性物質(zhì)戒斷；認(rèn)知疾病，包括帕金森病和癡呆；焦慮/抑郁紊亂，如期待焦慮(如外科手術(shù)、牙科手術(shù)等之前)、抑郁、躁狂癥、季節(jié)性情感障礙(SAD)和由成癮性物質(zhì)如鴉片劑、地西泮、尼古丁、酒精、可卡因和其它濫用物質(zhì)的戒斷引起的驚厥和焦慮；以及不適當(dāng)?shù)臏囟日{(diào)節(jié)。
本發(fā)明的化合物被證明對α-1A/B亞型相對于α-1D亞型有選擇性。本發(fā)明的化合物可減少BPH患者中阻塞和刺激癥狀。預(yù)期α1D-腎上腺素受體的拮抗作用被減輕可導(dǎo)致副作用減少或者比與使用非亞型選擇性試劑有關(guān)的副作用少。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，優(yōu)選的化合物是具有式(I)的那些，其中R5選自C1-4烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-O(CH2)rNH2、-O(CH2)rOH、-O(CH2)rO(C1-4烷基)、-O(CH2)rO(苯基)、-O(CH2)rO(芐基)、-O(CH2)s環(huán)烷基、-O(CH2)s(苯基)、-(CH2)s環(huán)烷基和-(CH2)s(苯基)，其中所述苯基、芐基和環(huán)烷基環(huán)各自任選被一至兩個低級烷基、被取代的低級烷基、氰基和/或鹵素取代；r是1或2；且s是0、1或2。更優(yōu)選R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、鹵素、甲氧基和乙氧基。甚至更優(yōu)選的是其中R5選自氟、氯、甲基、乙基、異丙基、甲氧基和乙氧基的化合物。最優(yōu)選的是其中R5是甲氧基或甲基的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的化合物是具有式(1)的那些，其中m是0。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的化合物是具有式(1)的那些，其中R和R′均為CH3。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Z是-C(＝O)；R和R′是CH3；R5選自C1-4烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-4烷氧基、-O(CH2)rNH2、-O(CH2)rOH、-O(CH2)rO(C1-4烷基)、-O(CH2)rO(芐基)、-O(CH2)s環(huán)烷基、-O(CH2)s(苯基)和-(CH2)s(苯基)，其中所述苯基各自任選被一至兩個低級烷基、氰基、三氟甲基和/或鹵素取代；R7與哌啶基或哌嗪基環(huán)的任何可得碳原子連接，在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自烷基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基和烷基氨基；K和L獨(dú)立地選自C1-4亞烷基、-M1-O-M2-、-M1-C(＝O)-M2-、-M1-C(O)2-M2-、-M1-C(＝O)NR10-M2-、-M1-S(O)2-M2-和-M1-S(O)2NR16-M2-，其中M1和M2選自鍵和C1-4亞烷基，例外的是，當(dāng)K是-M1-O-M2-時，M1不是鍵；R14和R15獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)，然而前提是當(dāng)K是-M1-S(O)2-時，R14不是氫，其中R14和R15基團(tuán)各自又任選被一至三個基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自R19和R20；R16是氫或C1-4烷基；R19和R20獨(dú)立地選自低級烷基、鹵素、氰基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、羥基、低級烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)氨基(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、(低級烷氧基)(C1-4)烷基、SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4烷基)、磺酰氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、胍基、烷基-胍基、吡咯烷基和苯基(所述苯基又任選被一至兩個低級烷基、低級烷氧基、氰基和/或鹵素取代)；m是0、1或2；n、p和q各自是1；r是2、3或4；且s是0、1或2。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、鹵素、氰基、甲氧基、乙氧基、羥基、2-甲氧基乙氧基、2-羥基乙氧基、2-氨基乙氧基、環(huán)丙基甲氧基、苯氧基、2-芐氧基乙氧基和4-氟苯基。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Z是-C(＝O)-。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Z是-C(＝O)-且m是0。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Z是-C(＝O)-，m是0，且n、p和q各自是1。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Q是下述基團(tuán) 其中R8(i)是K-R14；K選自鍵、-C(＝O)-、-C(＝O)C1-2亞烷基-、-C(O)2-、-C1-2亞烷基-C(O)2-、-C(＝O)NR16-和-C1-2亞烷基-C(＝O)NR16-，其中R是氫或甲基；且R14選自低級烷基、呋喃基、環(huán)戊基、苯基、吡啶基、咪唑基和咪唑啉基，其中R14各自又任選被一至三個基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自R19；且R19選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氰基、三氟甲基和苯基(所述苯基又任選被一至兩個甲基、鹵素和/或氰基取代)；(ii)選自-C(＝O)呋喃基、-C(＝O)烷基、-C(O)2烷基、-C1-2亞烷基-C(O)2-(烷基)、-C1-2亞烷基-C(＝O)NH(烷基)、-C1-2亞烷基-C(＝O)N(低級烷基)(烷基)、-C(＝O)NH-(苯基)、苯基、-C(＝O)C1-2亞烷基(環(huán)戊基)、吡啶基、咪唑基和咪唑啉基，其中所述苯基、吡啶基、咪唑基和咪唑啉基各自又任選被一至三個低級烷基、三氟甲基、鹵素、氰基、甲氧基和苯基取代，所述苯基又任選被一至兩個甲基、鹵素和/或氰基取代；(iii)選自烷基羰基、呋喃基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、二烷基氨基羰基、任選被取代的苯基氨基羰基、環(huán)烷基烷基羰基、任選被取代的苯基、任選被取代的吡啶基、任選被取代的咪唑基和任選被取代的咪唑啉基；或者(iv)選自4-甲基-戊酰基-、呋喃-2-羰基-、乙氧羰基-、乙氧羰基甲基-、3-三氟甲基苯基-、二甲基氨基羰基甲基-、3-氯苯基-、環(huán)戊基-甲基羰基-、3-氟苯基-氨基羰基-、3，4-二氟苯基-氨基羰基-、3-氰基苯基-氨基羰基-、吡啶-2-基-、咪唑-2-基-、6-甲基-吡啶-2-基-、4-甲基-吡啶-2-基、1-氧基吡啶-2-基、1-甲基-咪唑啉-2-基-、1-甲基-咪唑-2-基-、1，4，5-三甲基-咪唑-2-基-、4-甲氧基-吡啶-2-基-、3-甲基丁?；?、3-三氟甲基-4-氯苯基-、1-(3-氟苯基)-咪唑啉-2-基-和1-異丙基-咪唑啉-2-基-。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Q是 其中R10(i)選自烷基、吡咯烷基、-C1-2亞烷基(吡咯烷基)、-C(＝O)苯基、-C1-2亞烷基(苯基)、-C1-2亞烷基(吡啶基)、-N(H)(C1-2亞烷基)(苯基)、-N(CH3)(C1-2亞烷基)(苯基)、-C1-2亞烷基(咪唑基)、-O-(C1-2亞烷基)(苯基)和四氫嘧啶基，其中所述吡咯烷基和四氫嘧啶基各自任選有一至兩個碳環(huán)原子被羰基替換，且所述吡咯烷基、苯基、吡啶基、咪唑基和四氫嘧啶基各自任選被一至三個低級烷基、鹵素、氰基、甲氧基、甲氧基(C1-2)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基、磺酰氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-N＝C(CH3)N(CH3)2和/或吡咯烷基取代；(ii)選自烷基、任選被取代的吡咯烷基、任選被取代的吡咯烷基烷基、任選被取代的四氫嘧啶基、任選被取代的芐基、任選被取代的苯基羰基、任選被取代的芐基氨基、任選被取代的咪唑基烷基、任選被取代的咪唑啉基烷基、任選被取代的吡啶基烷基、任選被取代的苯基烷基氨基、任選被取代的芐氧基、任選被取代的苯基和任選被取代的嗎啉基羰基；或者(iii)選自2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙基-、2-氧代-四氫嘧啶-1-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、芐基、4-氯苯基羰基、3-(吡咯烷-1-基)-芐基氨基-、2-(2-氨基-咪唑-1-基)-乙基-、2-(2-甲基-咪唑啉-1-基)-乙基-、2-(咪唑-1-基)-乙基-、2-二甲基氨基磺酰基-芐氧基-、2-氟-芐基-N-甲基-氨基-、丙基-、吡啶-2-基-甲基-、2-氟-芐基氨基-、2-氯-芐基氨基-、2-甲氧基-芐基氨基-、2-甲基-芐基氨基-、3-甲氧羰基-芐氧基-、3-羧基-芐氧基-、3-(N，N-二-甲磺?；?-氨基-芐氧基-、3-甲磺?；被?芐氧基-、3-N，N-二甲基乙脒基-芐氧基-、3-(2-甲基咪唑啉-1-基)-苯基-、嗎啉-1-基-羰基-、3-[(2-甲基氨基羰基)-乙基]-苯基-和3-N，N-二甲基乙脒基-苯基-。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Q是下述基團(tuán) 其中R9和R10一起(i)形成選自下述基團(tuán)之一的螺環(huán) 和 其中*表示R9和R10與碳環(huán)原子的連接點(diǎn)，其中所述螺環(huán)各自任選有一至兩個碳環(huán)原子被羰基替換和/或任選具有一個稠合其上的苯并環(huán)，其中所述螺環(huán)和/或苯并環(huán)任選被一至三個基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自低級烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基和苯基，其中所述苯基又任選被一至兩個鹵素、氰基、低級烷氧基和/或低級烷基取代；或者(ii)一起定義下述基團(tuán)之一 和 且R18在每次出現(xiàn)時選自氫、低級烷基、(C1-4烷基)氨基(C1-4)烷基以及任選被一至兩個鹵素和/或低級烷氧基取代的苯基；且u是0、1、2或3。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Q是下述基團(tuán) 其中G1和G2是碳或氮；R11是-J-R17；R13選自低級烷氧基、胍基和烷基胍基；J選自鍵、-C1-2亞烷基-、-C(＝NH)-、-NR16-C(＝NH)-、-N＝CR16-NR16a-和-N＝；R16和R16a是氫或低級烷基；R17選自氫、烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、環(huán)烷基和呋喃基，例外的是，當(dāng)J是-N＝時R17不是呋喃基；其中所述R17各自任選被一至三個選自R21的基團(tuán)取代；R21選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素和氰基；且t是0、1或2。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Q是下述基團(tuán) 其中R11選自氫、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、-N＝C(CH3)N(CH3)2、-N＝(吡咯烷基)、-N＝(咪唑烷基)、-C1-2亞烷基(咪唑啉基)、-C(＝NH)(嗎啉基)、-N(H)-C(＝NH)-(烷基)、-N(H)-C(＝NH)-(環(huán)丁基)和-N(H)-C(＝NH)-(呋喃基)，其中所述吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基和嗎啉基各自又任選被一至三個甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和/或甲氧基(C1-2烷基)取代；且R13a和R13b選自氫、甲氧基和-N＝C(CH3)N(CH3)2。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Q是下述基團(tuán) 其中R11選自氫、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、-N＝C(CH3)N(CH3)2、-N＝(吡咯烷基)、-N＝(咪唑烷基)、-C1-2亞烷基-(咪唑啉基)、-C(＝NH)-(嗎啉基)、-N(H)-C(＝NH)-(烷基)、-N(H)-C(＝NH)-(環(huán)丁基)和-N(H)-C(＝NH)-(呋喃基)，其中所述吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、環(huán)丁基和/或呋喃基各自又任選被一至三個甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和/或甲氧基(C1-2烷基)取代。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Q是下述基團(tuán)
其中R12選自(i)氫、烷氧基、二烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、任選被取代的亞咪唑烷-2-基氨基、烷基氨基烷基羰基氨基烷基、任選被取代的亞吡咯烷基氨基、乙脒基、任選被取代的咪唑基烷基、任選被取代的咪唑基、任選被取代的咪唑啉基、亞氨基嗎啉基甲基、脒基和嗎啉基；或者(ii)氫、甲氧基、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、N-甲基氨基-甲基-、1，3-二甲基-亞咪唑烷-2-基氨基-、N-甲基氨基-甲基羰基-N-甲基-氨基-甲基-、1-甲基-亞吡咯烷基氨基-、N，N-二甲基乙脒基-、2-(咪唑啉-2-基)-乙基-、咪唑啉-2-基-、亞氨基-嗎啉-4-基-甲基-、丁脒基-、環(huán)丁烷甲脒基-、呋喃-2-基-甲脒基-、1-甲基-咪唑啉-2-基-、2，4，4-三甲基-咪唑啉-1-基-、1-甲基-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基)-乙氧基-咪唑啉-2-基-、1-異丙基-咪唑啉-2-基-、2，4-二甲基-咪唑啉-2-基-和嗎啉-4-基-。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的化合物是具有式(Ia)的那些， 其中R5選自C1-4烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-4烷氧基、-O(CH2)rNH2、-O(CH2)rOH、-O(CH2)rO(C1-4烷基)、-O(CH2)rO(芐基)、-O(CH2)s環(huán)烷基、-O(CH2)s(苯基)和-(CH2)s(苯基)，其中所述苯基各自任選被一至兩個低級烷基、氰基、三氟甲基和/或鹵素取代；且Q選自(S1)、(T1)、(U1)和(V1)
R8是-K-R14；R9是氫或烷基；R10是-L-R15，或者R10與R9一起形成任選被取代的5至6元螺環(huán)，其任選包括一或兩個選自O(shè)、N和S的雜原子；R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基或環(huán)烷基；R12選自氫、鹵素、氰基、烷氧基和-J-R17；G1和G2選自CR13和氮；R13選自氫、鹵素、氰基和烷氧基；J選自鍵、-C1-4亞烷基-、-C(＝NR16)-、-NR16-C(＝NR16)-、-N＝CR16-NR16a-和-N＝；K選自鍵、C1-4亞烷基、-M1-C(＝O)-M2-、-M1-C(O)2-M2-和-M1-C(＝O)NR16-M2-，其中M1和M2選自鍵和C1-4亞烷基；L選自鍵、C1-4亞烷基、-M1-O-M2-和-M1-NR16-M2-，R13選自氫、鹵代、烷基、鹵代烷基和烷氧基；R14選自烷基、環(huán)烷基、任選被取代的苯基、任選被取代的吡啶基和任選被取代的咪唑基；R15選自烷基、任選被取代的苯基、任選被取代的吡咯烷基、任選被取代的咪唑基、任選被取代的吡啶基和四氫嘧啶基；R17選自氫、烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、環(huán)烷基、任選被取代的呋喃基、任選被取代的咪唑啉基、嗎啉基和任選被取代的咪唑烷基；R16和R16a選自氫和低級烷基；n是1；p是0、1或2；q是1；且
t是0、1或2，例外的是，如果G1和G2均為氮，則t是0或1。
在式(I)和式(Ia)的某些實施方案中K-R14一起可以選自烷基羰基、呋喃基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、二烷基氨基羰基、任選被取代的苯基氨基羰基、環(huán)烷基烷基羰基、任選被取代的苯基、任選被取代的吡啶基、任選被取代的咪唑基和任選被取代的咪唑啉基；L-R15一起可以選自烷基、任選被取代的吡咯烷基、任選被取代的吡咯烷基烷基、任選被取代的四氫嘧啶基、任選被取代的芐基、任選被取代的苯基羰基、任選被取代的芐基氨基、任選被取代的咪唑基烷基、任選被取代的咪唑啉基烷基、任選被取代的吡啶基烷基、任選被取代的苯基烷基氨基、任選被取代的芐氧基、任選被取代的苯基和任選被取代的嗎啉基羰基；且J-R17一起可以選自氫、烷氧基、二烷基氨基烷基、烷基-氨基烷基、任選被取代的亞咪唑烷-2-基氨基、烷基氨基烷基羰基氨基烷基、任選被取代的亞吡咯烷基氨基、乙脒基、任選被取代的咪唑基烷基、任選被取代的咪唑基、任選被取代的咪唑啉基、亞氨基嗎啉基甲基、脒基和嗎啉基。
當(dāng)K-R14一起是烷基羰基時，K-R14可以是4-甲基-戊?；?。
當(dāng)K-R14一起是呋喃基羰基時，K-R14可以是呋喃-2-羰基-。當(dāng)K-R14一起是烷氧羰基時，K-R14可以是乙氧羰基。
當(dāng)K-R14一起是二烷基氨基羰基時，K-R14可以是二甲基氨基羰基甲基-。
當(dāng)K-R14一起是任選被取代的苯基氨基羰基時，K-R14可以是3-氟苯基氨基羰基-、3，4-二氟苯基氨基羰基-或3-氰基苯基氨基羰基-。
當(dāng)K-R14一起是環(huán)烷基烷基羰基時，K-R14可以是環(huán)戊基-甲基-羰基-。
當(dāng)K-R14一起是任選被取代的苯基時，K-R14可以是3-三氟甲基苯基-、3-氯苯基-、3-三氟甲基-4-氯苯基-或1-(3-氟-苯基)-咪唑啉-2-基-。
當(dāng)K-R14一起是任選被取代的吡啶基時，K-R14可以是4-甲氧基-吡啶-2-基-、4-甲基-吡啶-2-基-、5-甲基-吡啶-2-基-、6-甲基-吡啶-2-基-、吡啶-2-基或1-氧基吡啶-2-基。
當(dāng)K-R14一起是任選被取代的咪唑基時，K-R14可以是咪唑-2-基-、1-甲基-咪唑-2-基-或1，4，5-三甲基-咪唑-2-基-。
當(dāng)K-R14一起是任選被取代的咪唑啉基時，K-R14可以是1-甲基-咪唑啉-2-基-、咪唑啉-2-基-或1-異丙基-咪唑啉-2-基-。
當(dāng)L-R15一起是任選被取代的吡咯烷基時，L-R15可以是2-氧代-吡咯烷-1-基-。
當(dāng)L-R15一起是任選被取代的吡咯烷基烷基時，L-R15可以是2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙基-。
當(dāng)L-R15一起是任選被取代的四氫嘧啶基時，L-R15可以是2-氧代-四氫嘧啶-1-基-。
當(dāng)L-R15一起是任選被取代的苯基羰基時，L-R15可以是4-氯苯基羰基。
當(dāng)L-R15一起是任選被取代的芐基氨基時，L-R15可以是3-(吡咯烷-1-基)-芐基氨基-、2-氟-芐基-N-甲基氨基-、2-氟-芐基氨基-、2-氯-芐基氨基-、2-甲氧基-芐基氨基-或2-甲基-芐基氨基-。
當(dāng)L-R15一起是任選被取代的咪唑基烷基時，L-R15可以是2-(2-氨基-咪唑-1-基)-乙基-或2-(咪唑-1-基)-乙基-。
當(dāng)L-R15一起是任選被取代的咪唑啉基烷基時，L-R15可以是2-(2-甲基-咪唑啉-1-基)-乙基-。
當(dāng)L-R15一起是任選被取代的吡啶基烷基時，L-R15可以是吡啶-2-基-甲基-。
當(dāng)L-R15一起是任選被取代的芐氧基時，L-R15可以是2-二甲基氨基磺?；?芐氧基-、2-二甲基氨基磺?；?芐氧基-、3-甲氧羰基-芐氧基-、3-羧基-芐氧基-、3-(N，N-二-甲磺?；?-氨基-芐氧基-、3-甲磺?；被?芐氧基-或3-N，N-二甲基乙脒基-芐氧基-。
當(dāng)L-R15一起是任選被取代的苯基時，L-R15可以是3-(2-甲基-咪唑啉-1-基)-苯基-、3-[(2-甲基氨基羰基)-乙基1-苯基-或3-N，N-二-甲基乙脒基-苯基-。
當(dāng)L-R15一起是任選被取代的嗎啉基羰基時，L-R15可以是嗎啉-1-基-羰基-。
當(dāng)J-R17一起是二烷基氨基烷基時，J-R17可以是N-乙基-N-甲基氨基-甲基-。
當(dāng)J-R17一起是烷基氨基烷基時，J-R17可以是N-甲基氨基-甲基-，當(dāng)J-R17一起是任選被取代的亞咪唑烷-2-基氨基時，J-R17可以是1，3-二甲基-亞咪唑烷-2-基氨基-。
當(dāng)J-R17一起是烷基氨基烷基羰基氨基烷基時，J-R17可以是N-甲基氨基-甲基羰基-N-甲基氨基-甲基-。
當(dāng)J-R17一起是任選被取代的亞吡咯烷基氨基時，J-R17可以是1-甲基-亞吡咯烷基氨基-。
當(dāng)J-R17一起是任選被取代的咪唑基烷基時，J-R17可以是2-(咪唑啉-2-基)-乙基-。
當(dāng)J-R17一起是任選被取代的咪唑基時，J-R17可以是1-甲基-咪唑-2-基-。
當(dāng)J-R17一起是任選被取代的咪唑啉基時，J-R17可以是咪唑啉-2-基-、1-甲基-咪唑啉-2-基-、2，4，4-三甲基-咪唑啉-1-基-、1-(2-甲氧基)-乙氧基-咪唑啉-2-基-、1-異丙基-咪唑啉-2-基-或2，4-二甲基-咪唑啉-2-基-。
當(dāng)J-R17一起是亞氨基嗎啉基甲基時，J-R17可以是亞氨基-嗎啉-4-基-甲基-。
當(dāng)J-R17一起是脒基時，J-R17可以是丁脒基-、環(huán)丁烷甲脒基-、呋喃-2-基-甲脒基-或N，N-二甲基乙脒基-。
當(dāng)J-R17一起是嗎啉基時，J-R17可以是嗎啉-4-基-。
在式(I)和式(Ia)的某些實施方案中，K-R14一起可以選自4-甲基-戊?；?、呋喃-2-羰基-、乙氧羰基-、乙氧羰基-甲基-、3-三氟甲基苯基-、二甲基氨基羰基甲基-、3-氯苯基-、環(huán)戊基-甲基羰基-、3-氟苯基-氨基羰基-、3，4-二氟苯基-氨基羰基-、3-氰基苯基-氨基羰基-、吡啶-2-基-、咪唑-2-基-、6-甲基-吡啶-2-基-、4-甲基-吡啶-2-基、1-氧基吡啶-2-基、1-甲基-咪唑啉-2-基-、1-甲基-咪唑-2-基-、1，4，5-三甲基-咪唑-2-基-、4-甲氧基-吡啶-2-基-、3-甲基丁?；?、3-三氟甲基-4-氯苯基-、1-(3-氟苯基)-咪唑啉-2-基-和1-異丙基-咪唑啉-2-基-。
在式(I)和式(Ia)的其它實施方案中，L-R15一起可以選自2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙基-、2-氧代-四氫嘧啶-1-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、芐基、4-氯苯基羰基、3-(吡咯烷-1-基)-芐基-氨基-、2-(2-氨基-咪唑-1-基)-乙基-、2-(2-甲基-咪唑啉-1-基)-乙基-、2-(咪唑-1-)-乙基-、2-二甲基氨基磺?；?芐氧基-、2-氟-芐基-N-甲基氨基-、丙基-、吡啶-2-基-甲基-、2-氟-芐基氨基-、2-氯-芐基氨基-、2-甲氧基-芐基氨基-、2-甲基-芐基氨基-、3-甲氧羰基-芐氧基-、3-羧基-芐氧基-、3-(N，N-二-甲磺?；?-氨基-芐氧基-、3-甲磺?；被?芐氧基-、3-N，N-二甲基乙脒基-芐氧基-、3-(2-甲基咪唑啉-1-基)-苯基-、嗎啉-1-基-羰基-、3-[(2-甲基氨基羰基)-乙基]-苯基-和3-N，N-二甲基乙脒基-苯基。
在式(I)和式(Ia)的其它實施方案中，J-R17一起可以選自氫、甲氧基、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、N-甲基氨基-甲基-、1，3-二甲基-亞咪唑烷-2-基氨基-、N-甲基氨基-甲基羰基-N-甲基氨基-甲基-、1-甲基-亞吡咯烷基氨基-、N，N-二甲基乙脒基-、2-(咪唑啉-2-基)-乙基-、咪唑啉-2-基-、亞氨基-嗎啉-4-基-甲基-、丁脒基-、環(huán)丁烷甲脒基-、呋喃-2-基-甲脒基-、1-甲基-咪唑啉-2-基-、2，4，4-三甲基-咪唑啉-1-基-、1-甲基-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基)-乙氧基-咪唑啉-2-基-、1-異丙基-咪唑啉-2-基-、2，4-二甲基-咪唑啉-2-基-和嗎啉-4-基-。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，某些優(yōu)選的化合物是其中Q為基團(tuán)(S1)的上述式(Ia)化合物。
在其中Q是(S)或更優(yōu)選(S1)的化合物組中，優(yōu)選是如下定義的那些化合物其中R8是K-R14；K選自鍵、C1-2亞烷基、-M1-C(＝O)-M2-、-M1-C(O)2-M2-和-M1-C(＝O)NR16-M2-，其中M1和M2選自鍵和C1-2亞烷基；且R16是氫或低級烷基；R14選自氫、低級烷基、呋喃基、環(huán)烷基、苯基、吡啶基、咪唑基和咪唑啉基，其中R14各自又任選被一至三個選自R19的基團(tuán)取代；且R19選自低級烷基、鹵素、氰基、鹵代(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷氧基、羥基、低級烷氧基、氨基、(C1-4烷基)氨基、(C1-4烷基)氨基(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、(低級烷氧基)(C1-4)烷基、SO2(C1-4烷基)、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4烷基)、吡咯烷基和苯基(所述苯基又任選被一至兩個低級烷基、低級烷氧基、氰基和/或鹵素取代)。
在其中Q是(S)或更優(yōu)選(S1)的化合物組中，甚至更優(yōu)選是如下定義的化合物其中R8是K-R14；K選自鍵、-C(＝O)-、-C(＝O)C1-2亞烷基-、-C(O)2-、-C1-2亞烷基-C(O)2-、-C(＝O)NR16-和-C1-2亞烷基-C(＝O)NR16-，其中R16是氫或甲基；R14選自低級烷基、呋喃基、環(huán)戊基、苯基、吡啶基、咪唑基和咪唑啉基，其中R14各自又任選被一至三個選自R19的基團(tuán)取代；且R19選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素、氰基、三氟甲基和苯基(所述苯基又任選被一至兩個鹵素取代)。
在其中Q是(S)或更優(yōu)選(S1)的化合物組中，甚至更優(yōu)選是如下定義的化合物其中R8選自-C(＝O)呋喃基、-C(＝O)烷基、-C(O)2烷基、-C1-2亞烷基-C(O)2-(烷基)、-C1-2亞烷基-C(＝O)NH(烷基)、-C1-2亞烷基-C(＝O)N(低級烷基)(烷基)、-C(＝O)NH(苯基)、苯基、-C(＝O)C1-2亞烷基(環(huán)戊基)、吡啶基、咪唑基和咪唑啉基，其中所述苯基、吡啶基、咪唑基和咪唑啉基各自又任選被一至三個低級烷基、三氟甲基、鹵素、氰基、甲氧基和/或苯基取代，所述苯基又任選被一至兩個甲基、鹵素和/或氰基取代。
在該組優(yōu)選的化合物中，最優(yōu)選是如下定義的那些化合物其中R14是任選被一至兩個低級烷基、三氟甲基、鹵素和/或氰基取代的呋喃基，且最優(yōu)選是如下定義的那些化合物其中R8是-C(＝O)(呋喃基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，某些優(yōu)選的化合物是如下定義的上述式(Ia)化合物其中Q是式S1基團(tuán)，其中R8選自烷基羰基、呋喃基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、二烷基氨基羰基、任選被取代的苯基氨基羰基、環(huán)烷基烷基羰基、任選被取代的苯基、任選被取代的吡啶基、任選被取代的咪唑基和任選被取代的咪唑啉基。在某些實施方案中，R8可以選自4-甲基-戊酰基-、呋喃-2-羰基-、乙氧羰基-、乙氧羰基甲基-、3-三氟甲基苯基-、二甲基氨基羰基甲基-、3-氯苯基-、環(huán)戊基-甲基羰基-、3-氟苯基-氨基羰基-、3，4-二氟苯基-氨基羰基-、3-氰基苯基-氨基羰基-、吡啶-2-基-、咪唑-2-基-、6-甲基-吡啶-2-基-、4-甲基-吡啶-2-基、1-氧基吡啶-2-基、1-甲基-咪唑啉-2-基-、1-甲基-咪唑-2-基-、1，4，5-三甲基-咪唑-2-基-、4-甲氧基-吡啶-2-基-、3-甲基丁?；?、3-三氟甲基-4-氯苯基-、1-(3-氟苯基)-咪唑啉-2-基-和1-異丙基-咪唑啉-2-基-。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的化合物是如下定義的上述式(I)和/或(Ia)化合物其中Q是基團(tuán)(T1)。在該組優(yōu)選的化合物中，更優(yōu)選是如下定義的化合物其中R11是環(huán)烷基、更優(yōu)選環(huán)己基，且其中R12是氫。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的化合物是如下定義的上述式(I)和/或(Ia)化合物其中Q是基團(tuán)(U1)。在其中Q是基團(tuán)(U1)的優(yōu)選化合物組中，進(jìn)一步優(yōu)選的一個化合物亞組是如下定義的那些其中n、p和q各自是1；R9是氫或低級烷基；R10是-L-R15；L選自鍵、C1-2亞烷基、-C(＝O)-、-NH(C1-2亞烷基)-、-N(低級烷基)(C1-2亞烷基)-和-O-(C1-2亞烷基)-；R15選自烷基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、咪唑基和四氫嘧啶基，其中所述吡咯烷基和四氫嘧啶基各自任選有一至兩個碳環(huán)原子被羰基替換，且所述R15各自任選被一至三個選自R20的基團(tuán)取代；且R20在每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自低級烷基、鹵素、氰基、低級烷氧基、(低級烷氧基)(C1-4)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基、磺酰氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、脒基、烷基-脒基和吡咯烷基。
在其中Q是基團(tuán)(U1)的優(yōu)選化合物組中，甚至進(jìn)一步優(yōu)選的化合物是如下定義的那些其中n、p和q各自是1；R9是氫；且R10選自烷基、吡咯烷基、-C1-2亞烷基(吡咯烷基)、-C(＝O)苯基、C1-2亞烷基(苯基)、-C1-2亞烷基(吡啶基)、-NH(C1-2亞烷基)(苯基)、-N(CH3)(C1-2亞烷基)(苯基)、-C1-2亞烷基(咪唑基)、-O-(C1-2亞烷基)(苯基)和四氫嘧啶基，其中所述吡咯烷基和四氫嘧啶基各自任選有一至兩個碳環(huán)原子被羰基替換，且所述吡咯烷基、苯基、吡啶基、咪唑基和四氫嘧啶基各自任選被一至三個低級烷基、鹵素、氰基、甲氧基、甲氧基(C1-2)烷基、氨基、(C1-4烷基)氨基、磺酰氨基、CO2H、CO2(C1-4烷基)、-N＝C(CH3)N(CH3)2和/或吡咯烷基取代。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的化合物是如下定義的上述式(I)和/或(Ia)化合物其中Q是 且其中R10選自烷基、任選被取代的吡咯烷基、任選被取代的吡咯烷基烷基、任選被取代的四氫嘧啶基、任選被取代的芐基、任選被取代的苯基羰基、任選被取代的芐基-氨基、任選被取代的咪唑基烷基、任選被取代的咪唑啉基烷基、任選被取代的吡啶基烷基、任選被取代的苯基烷基氨基、任選被取代的芐氧基、任選被取代的苯基和任選被取代的嗎啉基羰基。
R10可以選自2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙基-、2-氧代-四氫嘧啶-1-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、芐基、4-氯苯基羰基、3-(吡咯烷-1-基)-芐基氨基-、2-(2-氨基-咪唑-1-基)-乙基-、2-(2-甲基-咪唑啉-1-基)-乙基-、2-(咪唑-1-基)-乙基-、2-二甲基氨基磺?；?芐氧基-、2-氟-芐基-N-甲基氨基-、丙基-、吡啶-2-基-甲基-、2-氟-芐基氨基-、2-氯-芐基氨基-、2-甲氧基-芐基氨基-、2-甲基-芐基氨基-、3-甲氧羰基-芐氧基-、3-羧基-芐氧基-、3-(N，N-二-甲磺酰基)-氨基-芐氧基-、3-甲磺?；被?芐氧基-、3-N，N-二甲基乙脒基-芐氧基-、3-(2-甲基咪唑啉-1-基)-苯基-、嗎啉-1-基-羰基-、3-[(2-甲基氨基羰基)-乙基1-苯基-和3-N，N-二甲基乙脒基-苯基-。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的化合物是如下定義的上述式(I)和/或(Ia)化合物其中Q是基團(tuán)(U1)，且R9和R10一起形成螺環(huán)，更優(yōu)選選自下述之一的螺環(huán) 和 其中*表示與R9和R10所連接的碳環(huán)原子的連接點(diǎn)，所述螺環(huán)各自任選有一至兩個碳環(huán)原子被羰基替換和/或任選有苯并環(huán)稠合其上，其中所述螺環(huán)和/或稠合苯并環(huán)各自任選被一至兩個選自低級烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基和苯基的基團(tuán)取代，其中所述苯基又任選被一至兩個鹵素、氰基、低級烷氧基和/或低級烷基取代，更優(yōu)選被氟、氯和/或甲氧基取代。
在某些實施方案中，R9和R10一起定義下述基團(tuán)之一 和 且R18在每次出現(xiàn)時選自氫、低級烷基、(C1-4烷基)氨基-(C1-4)烷基和任選被一至兩個鹵素和/或低級烷氧基取代的苯基；且u是0、1、2或3。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的化合物是如下定義的上述式(I)和/或(Ia)化合物其中Q是基團(tuán)(V1)。在該組化合物中，進(jìn)一步優(yōu)選的一個化合物亞組是如下定義的那些其中n是1；G1和G2均為碳；R11是-J-R17；R13選自低級烷氧基、脒基和烷基脒基；J選自鍵、-C1-2亞烷基-、-C(＝NH)-、-NR16-C(＝NH)-、-N＝CR16-NR16a-和-N＝；R16和R16a為氫、甲基或乙基；R17選自氫、烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、環(huán)烷基和呋喃基，例外的是，當(dāng)J是-N＝時，R17不是呋喃基；其中所述R17各自任選被一至三個選自R21的基團(tuán)取代；R21選自低級烷基、低級烷氧基、鹵素和氰基；且t是0、1或2。
在該組優(yōu)選的化合物[其中Q是基團(tuán)(V1)]中，進(jìn)一步優(yōu)選如下定義的化合物其中Q是 R11選自氫、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、-N＝C(CH3)N(CH3)2、-N＝(吡咯烷基)、-N＝(咪唑烷基)、-C1-2亞烷基(咪唑啉基)、-C(＝NH)(嗎啉基)、-N(H)-C(＝NH)-(烷基)、-N(H)-C(＝NH)-(環(huán)丁基)和-N(H)-C(＝NH)-(呋喃基)，其中所述吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、環(huán)丁基和呋喃基各自又任選被一至三個甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和/或甲氧基(C1-2烷基)取代；且R13a和R13b選自氫、甲氧基和-N＝C(CH3)N(CH3)2。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的化合物是如下定義的化合物其中Q是 且R11選自氫、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、嗎啉基、-N＝C(CH3)N(CH3)2、-N＝(吡咯烷基)、-N＝(咪唑烷基)、-C1-2亞烷基(咪唑啉基)、-C(＝NH)(嗎啉基)、-N(H)-C(＝NH)-(烷基)、-N(H)-C(＝NH)-(環(huán)丁基)和-N(H)-C(＝NH)-(呋喃基)，其中所述吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基和嗎啉基各自又任選被一至三個甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基和/或甲氧基(C1-2烷基)取代。在該組化合物中，更優(yōu)選是其中R11是嗎啉基的化合物。
在式(I)和式(Ia)的某些實施方案中，其中Q是基團(tuán) R12可以選自氫、烷氧基、二烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、任選被取代的亞咪唑烷-2-基氨基、烷基氨基烷基羰基氨基烷基、任選被取代的亞吡咯烷基氨基、乙脒基、任選被取代的咪唑基烷基、任選被取代的咪唑基、任選被取代的咪唑啉基、亞氨基嗎啉基甲基、脒基和嗎啉基。在具體的實施方案中，R12可以選自氫、甲氧基、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、N-甲基氨基-甲基-、1，3-二甲基-亞咪唑烷-2-基氨基-、N-甲基氨基-甲基羰基-N-甲基氨基-甲基-、1-甲基-亞吡咯烷基氨基-、N，N-二甲基乙脒基-、2-(咪唑啉-2-基)-乙基-、咪唑啉-2-基-、亞氨基-嗎啉-4-基-甲基-、丁脒基-、環(huán)丁烷甲脒基-、呋喃-2-基-甲脒基-、1-甲基-咪唑啉-2-基-、2，4，4-三甲基-咪唑啉-1-基-，1-甲基-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基)-乙氧基-咪唑啉-2-基-、1-異丙基-咪唑啉-2-基-、2，4-二甲基-咪唑啉-2-基-和嗎啉-4-基-。
在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(Im)結(jié)構(gòu)， 其中R5是氫、烷基或烷氧基；且R8可以選自烷基羰基、呋喃基羰基、烷氧羰基、烷氧羰基-烷基、二烷基氨基羰基、任選被取代的苯基氨基羰基、環(huán)烷基烷基羰基、任選被取代的苯基、任選被取代的吡啶基、任選被取代的咪唑基和任選被取代的咪唑啉基。在具體的實施方案中，R8可以選自4-甲基-戊?；?、呋喃-2-羰基-、乙氧羰基-、乙氧羰基甲基-、3-三氟甲基苯基-、二甲基氨基羰基甲基-、3-氯苯基-、環(huán)戊基-甲基羰基-、3-氟苯基-氨基羰基-、3，4-二氟苯基-氨基羰基-、3-氰基苯基-氨基羰基-、吡啶-2-基-、咪唑-2-基-、6-甲基-吡啶-2-基-、4-甲基-吡啶-2-基、1-氧基吡啶-2-基、1-甲基-咪唑啉-2-基-、1-甲基-咪唑-2-基-、1，4，5-三甲基-咪唑-2-基-、4-甲氧基-吡啶-2-基-、3-甲基丁?；?、3-三氟甲基-4-氯苯基-、1-(3-氟苯基)-咪唑啉-2-基-和1-異丙基-咪唑啉-2-基-。
在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(In)結(jié)構(gòu)， 其中R5是氫、烷基或烷氧基；且R10選自烷基、任選被取代的吡咯烷基、任選被取代的吡咯烷基烷基、任選被取代的四氫嘧啶基、任選被取代的芐基、任選被取代的苯基羰基、任選被取代的芐基氨基、任選被取代的咪唑基烷基、任選被取代的咪唑啉基烷基、任選被取代的吡啶基烷基、任選被取代的苯基烷基氨基、任選被取代的芐氧基、任選被取代的苯基和任選被取代的嗎啉基羰基。在具體的實施方案中，R10可以選自2-(2-甲氧基甲基吡咯烷-1-基)-乙基-、2-氧代-四氫嘧啶-1-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、芐基、4-氯苯基羰基、3-(吡咯烷-1-基)-芐基氨基-、2-(2-氨基-咪唑-1-基)-乙基-、2-(2-甲基-咪唑啉-1-基)-乙基-、2-(咪唑-1-基)-乙基-、2-二甲基氨基磺?；?芐氧基-、2-氟-芐基-N-甲基氨基-、丙基-、吡啶-2-基-甲基-、2-氟-芐基氨基-、2-氯-芐基氨基-、2-甲氧基-芐基氨基-、2-甲基-芐基氨基-、3-甲氧羰基-芐氧基-、3-羧基-芐氧基-、3-(N，N-二-甲磺酰基)-氨基-芐氧基-、3-甲磺?；被?芐氧基-、3-N，N-二甲基乙脒基-芐氧基-、3-(2-甲基咪唑啉-1-基)-苯基-、嗎啉-1-基-羰基-、3-[(2-甲基氨基羰基)-乙基1-苯基-和3-N，N-二甲基乙脒基-苯基-。
在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(Is)結(jié)構(gòu)， 其中，R5是氫、烷基或烷氧基；且R12選自氫、烷氧基、二烷基氨基烷基、烷基氨基烷基、任選被取代的亞咪唑烷-2-基氨基、烷基氨基烷基羰基氨基烷基、任選被取代的亞吡咯烷基氨基、乙脒基、任選被取代的咪唑基烷基、任選被取代的咪唑基、任選被取代的咪唑啉基、亞氨基嗎啉基甲基、脒基和嗎啉基。在具體的實施方案中，R12可以選自氫、甲氧基、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、N-甲基氨基-甲基-、1，3-二甲基-亞咪唑烷-2-基氨基-、N-甲基氨基-甲基羰基-N-甲基氨基-甲基-、1-甲基-亞吡咯烷基氨基-、N，N-二甲基乙脒基-、2-(咪唑啉-2-基)-乙基-、咪唑啉-2-基-、亞氨基-嗎啉-4-基-甲基-、丁脒基-、環(huán)丁烷甲脒基-、呋喃-2-基-甲脒基-、1-甲基-咪唑啉-2-基-、2，4，4-三甲基-咪唑啉-1-基-、1-甲基-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基)-乙氧基-咪唑啉-2-基-、1-異丙基-咪唑啉-2-基-、2，4-二甲基-咪唑啉-2-基-和嗎啉-4-基-。
在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物具有式(It)結(jié)構(gòu)， 其中R5是氫、烷基或烷氧基；且A是選自下述的五或六元環(huán)
和 u是0、1或2；*是每個A環(huán)的連接點(diǎn)；且R18在每次出現(xiàn)時選自氫、烷基、烷基氨基烷基和任選被一至兩個鹵素和/或烷氧基取代的苯基。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本文所述的優(yōu)選組的組合構(gòu)成其它優(yōu)選實施方案。以這種方式，多個優(yōu)選化合物體現(xiàn)在本發(fā)明中。例如，選自上述優(yōu)選組的組合的另一組優(yōu)選化合物是具有選自下述結(jié)構(gòu)的那些化合物 和 其中R5選自C1-4烷基、鹵素、羥基、C1-4烷氧基、-O(CH2)rNH2、-(CH2)rOH、-O(CH2)rO(C1-4烷基)、-O(CH2)rO(苯基)、-O(CH2)rO(芐基)、-O(CH2)s環(huán)烷基、-O(CH2)s(苯基)、-(CH2)s環(huán)烷基和-(CH2)s(苯基)，其中所述苯基、芐基和環(huán)烷基環(huán)各自任選被一至兩個低級烷基、被取代的低級烷基、氰基和/或鹵素取代，r是1或2，s是0、1或2；且R8、R9、R10、R11、R13a和R13b選自上述優(yōu)選的和進(jìn)一步優(yōu)選的基團(tuán)。
甚至更優(yōu)選是剛剛?cè)缟纤x的化合物，其中R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、鹵素、甲氧基和乙氧基。甚至更優(yōu)選是其中R5選自甲基和甲氧基的化合物。
因此，優(yōu)選化合物的進(jìn)一步組合可選自上述優(yōu)選的組。
α-1腎上腺素受體介導(dǎo)平滑肌組織的收縮狀態(tài)，它存在于人的前列腺、膀胱頸和尿道中。α-1腎上腺素受體刺激還產(chǎn)生尿道和膀胱頸平滑肌收縮，導(dǎo)致排尿阻力增加。因此，α-1腎上腺素受體拮抗劑可用于治療如前定義的尿道紊亂。
α-1B腎上腺素受體存在于肝臟、心臟和大腦皮層，確信它參與介導(dǎo)血管收縮和血壓響應(yīng)。α-1B腎上腺素受體還存在于脊髓區(qū)域，它接收腦橋排尿中樞的交感神經(jīng)元產(chǎn)生的輸出信號，據(jù)推測它參與膀胱功能的調(diào)整。此外，α-1B腎上腺素受體拮抗劑可用于鎮(zhèn)痛/抗痛覺過敏療法來治療疼痛，包括急性痛、炎性痛、神經(jīng)性疼痛(包括熱和機(jī)械痛覺過敏以及熱和機(jī)械異常性疼痛)、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(包括反射交感性營養(yǎng)不良、灼痛和交感神經(jīng)維持性疼痛等)的癥狀。
然而必須指出的是，在BPH中，通常是刺激癥狀促使患者尋求治療，并且這些刺激癥狀可甚至存在于沒有顯著阻塞(即排尿速率正常)的患者中。通過在一種化合物中合并α-1A和α-1B亞型選擇性，可以使BPH患者的阻塞和刺激癥狀均減輕。α-1D腎上腺素受體拮抗劑水平較低或缺乏應(yīng)當(dāng)使副作用減少或者與非亞型選擇性藥物相比副作用較少。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療可由α1A/B腎上腺素受體的阻斷來改善的紊亂和癥狀，例如減輕或緩解泌尿道疾病，如腎盂超敏反應(yīng)(包括間質(zhì)性膀胱炎、前列腺炎、腎盂痛綜合征、傳染性膀胱炎、前列腺痛等)、膀胱過度活動癥、尿頻、夜尿癥、尿急、逼肌反射亢進(jìn)、尿道口阻塞、BPH、前列腺炎、緊迫性尿失禁、尿道炎、特發(fā)性膀胱超敏反應(yīng)、性功能障礙等。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療可由α1A/B腎上腺素受體的阻斷來改善的紊亂和癥狀，例如減輕或緩解疼痛紊亂，例如炎性痛、神經(jīng)性疼痛、癌性痛、急性痛、慢性痛或復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療可由α-1A和α-1B腎上腺素受體的阻斷以及α-1D腎上腺素受體的阻斷減少來改善的紊亂和癥狀，例如減輕或緩解尿道口阻塞(如良性前列腺肥大癥)和與之有關(guān)的刺激癥狀，如疼痛。
在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于改善性功能障礙，包括男性勃起功能障礙(MED)和女性性功能障礙(FSD)。
這些和其它治療用途例如在Goodman & Gilman＇s的“治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)”(The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill，紐約，1996，第26章601-616)和Coleman的“藥理學(xué)綜述”(Pharmacological Reviews，46205-229，1994)中有描述。
本發(fā)明包括如下定義的藥物組合物該組合物包含至少一種本發(fā)明的化合物或其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或者可藥用的鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用載體和任選的其它治療和/或預(yù)防成分。
通常，可通過任何給予起相似效用的藥物可接受的模式給予治療有效量的本發(fā)明的化合物。適宜的劑量范圍通常為1-500mg/天，優(yōu)選1-100mg/天，最優(yōu)選1-30mg/天，這取決于多種因素，例如所治療疾病的嚴(yán)重性、受治療者的年齡與相對健康狀況、所用化合物的效力、給藥的途徑與形式、給藥所針對的適應(yīng)癥以及有關(guān)醫(yī)師的偏愛與經(jīng)驗。治療該疾病的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以經(jīng)有限的試驗、憑借個人知識和本申請的公開內(nèi)容來確定本發(fā)明的化合物對于給定疾病的治療有效量。
通常，本發(fā)明的化合物以藥物制劑的形式給藥，所述制劑包括適于經(jīng)口(包括口腔含化和舌下)、直腸、經(jīng)鼻、局部、陰道或胃腸道外(包括肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的制劑，或者是以適于吸入或吹入給藥的形式經(jīng)肺給藥的那些。優(yōu)選的給藥方式通常是采用常規(guī)每日劑量方案的口服給藥，其可根據(jù)困擾程度而調(diào)節(jié)。
本發(fā)明的一種或多種化合物以及一種或多種常規(guī)輔料、載體或稀釋劑可以是藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑量形式可包括常規(guī)比例的常規(guī)成分，可以有或無其它活性化合物或成分，并且單位劑量形式可包含任何與所采用的預(yù)期日劑量范圍等同的適宜有效量的活性成分。所采用的藥物組合物可以是固體如片劑或填充膠囊、半固態(tài)、粉末、緩釋制劑或液體如溶液、混懸劑、乳劑、酏劑或口服填充膠囊；或者是直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者是用于胃腸道外的無菌注射溶液的形式。因此，每片含有約1毫克至約200毫克活性成分或更寬范圍的約0.01至約100毫克活性成分的制劑是適宜的代表性單位劑量形式。
本發(fā)明的化合物可以配制成多種口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可包含本發(fā)明的一種或多種化合物或其可藥用鹽作為活性組分?？伤幱幂d體可以是固態(tài)或液態(tài)。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)還可以作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或微囊化材料起作用。為粉末時，載體通常為細(xì)分固體，該細(xì)分固體是與細(xì)分活性成分的混合物。為片劑時，活性組分通常以適宜比例與具有必要粘合能力的載體相混合，并壓制成所需形狀和大小。粉末和片劑優(yōu)選包含約1％至約70％的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟和可可脂等。術(shù)語“制劑”意欲包括以微囊化材料作為載體的活性化合物的制劑，如果為膠囊時，其中活性成分(有或無載體)被相關(guān)載體包圍。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以作為適于口服給藥的固體形式。
適于口服給藥的其它形式包括液態(tài)形式的制劑，包括乳劑、糖漿、酏劑、水溶液、水混懸劑，或者在臨用前轉(zhuǎn)換為液態(tài)形式制劑的固態(tài)形式制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中制備，或者可以包含乳化劑如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。通過將活性組分溶于水中并加入適宜著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可以制備水溶液。通過將細(xì)分活性組分與粘性物質(zhì)如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的懸浮劑一起分散于水中，可以制備水混懸劑。固態(tài)形式的制劑包括溶液、混懸劑和乳劑，并且除活性組分之外還可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑和增溶劑等。
本發(fā)明的化合物可制備成用于胃腸道外給藥(例如經(jīng)注射，例如單次快速靜脈注射或連續(xù)輸注)的形式，且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)裝注射器、小體積輸液或存在于含額外防腐劑的多劑量容器中。組合物可采用下列形式在油性或水性溶媒中的混懸劑、溶液或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實施包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)以及可注射的有機(jī)酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配方試劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞忠部梢允窃谂R用前用適宜溶媒如無菌無熱原的水配制的粉末形式，該粉末形式通過無菌分裝無菌固體或者由溶液冷凍干燥而獲得。
本發(fā)明的化合物還可制備成對表皮局部給藥的形式，例如軟膏、霜劑、洗劑或透皮貼劑。軟膏和霜劑可以例如用水性或油性基質(zhì)并加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑來配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)來配制，并且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于在口腔中局部給藥的制劑包括含有活性藥物和矯味基質(zhì)的錠劑，所述基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠；包含活性成分和惰性基質(zhì)的錠劑，所述基質(zhì)例如是明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；和包含活性成分和適宜液態(tài)載體的嗽口劑。
本發(fā)明的化合物還可配制成以栓劑形式給藥的形式。首先將低熔點(diǎn)蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，將活性組分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔化的均勻混合物傾至適宜大小的模具中，使之冷卻并固化。
本發(fā)明的化合物還可配制成用于陰道給藥的形式。陰道栓劑、衛(wèi)生栓、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑除活性成分以外還可含有如本領(lǐng)域已知的適宜載體。
本發(fā)明的化合物可配制成經(jīng)鼻給藥的形式。通過常規(guī)方法如采用滴管、移液管或噴霧器將溶液或混懸液直接用于鼻腔。制劑可以以單或多劑量的形式提供。當(dāng)為滴管或移液管時，可以對患者施用適宜的預(yù)定體積的溶液或懸浮液來進(jìn)行給藥。當(dāng)采用噴霧器時，可例如通過計量霧化噴霧器泵來給藥。
本發(fā)明的化合物可配制成氣霧劑給藥、特別是對呼吸道和包括鼻內(nèi)給藥的形式?；衔锿ǔ＞哂休^小的粒徑，例如5微米或更小的數(shù)量級。該粒徑可以通過本領(lǐng)域已知的方法、例如微粉化來獲得。活性成分可以以含有適宜拋射劑的加壓包裝來提供，所述的拋射劑例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑還可以便利地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物劑量可以通過計量閥控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物與適宜的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末載體可在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式給出，例如明膠膠囊或藥筒或者發(fā)泡包裝，粉末可通過吸入器從這些形式中給藥。
如果需要，制劑可采用適于將活性成分緩釋或控釋給藥的腸溶包衣來制備。例如本發(fā)明的化合物可以配制成經(jīng)皮或皮下藥物傳送裝置。當(dāng)有必要緩釋化合物和當(dāng)患者對治療方案的順應(yīng)性非常關(guān)鍵時，這些傳送系統(tǒng)是有利的。透皮傳送系統(tǒng)中的化合物通常與皮膚粘著固態(tài)支撐物聯(lián)合。所感興趣的化合物還可加入有滲透促進(jìn)劑如氮酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)。緩釋傳送系統(tǒng)可以通過手術(shù)或注射皮下植入皮下層。皮下植入劑將化合物包封在脂溶性膜如硅橡膠或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。
藥物制劑優(yōu)選是單位劑量的形式。在此類形式下，制劑被細(xì)分為含有適宜量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以為包裝制劑，每個包裝含有不同量的制劑，如小包裝片劑、膠囊以及在小瓶或安瓿中的粉末。同樣，單位劑量形式還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其也可以是包裝形式的適宜數(shù)量的任何這些劑型。
其它適宜的藥物載體和它們的配制在RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy 1995，Martin編輯，Mack出版公司，第19版，伊斯頓，賓夕凡尼亞州中有描述。含有本發(fā)明的化合物的代表性藥物制劑在下文實施例中有描述。
在本申請和下述流程和實施例中，在每次提及時使用下列縮寫B(tài)OC叔丁氧羰基；BPH良性前列腺肥大癥或良性前列腺增生癥；CBZ芐氧羰基；CNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)；DCE二氯乙烷；DCM二氯甲烷；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲亞砜；EtOH乙醇；EtOAc乙酸乙酯；Hal鹵素或鹵化物；L離去基團(tuán)；MeOH甲醇；P保護(hù)基團(tuán)；Pd/C披鈀炭；RT室溫；TEA三乙胺；THF四氫呋喃。
本發(fā)明的化合物可通過下文顯示并描述的解釋性合成反應(yīng)流程中所述的方法來制備。
制備這些化合物所用的原料和試劑通?？蓮墓?yīng)商如AldrichChemical Co.處購得，或者按照參考文獻(xiàn)中所述的步驟通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備，例如Fieser and Fieser′s Reagents for OrganicSynthesis；Wiley&Sons紐約，1991，第1-15卷；Rodd′s Chemistry ofCarbon Compounds，Elsevier科學(xué)出版公司，1989，第1-5卷和增刊；以及Organic Reactions，Wiley&Sons紐約，1991，第1-40卷。下列合成反應(yīng)流程僅用于解釋本發(fā)明的化合物可通過其來合成的某些方法，可以對這些合成反應(yīng)流程進(jìn)行各種變通，并且提示已經(jīng)參考本申請中所含的公開內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行變通。
如果需要的話，可以使用常規(guī)技術(shù)來分離和純化合成反應(yīng)流程的原料和中間體，所述的常規(guī)技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等?？梢允褂贸Ｒ?guī)方式、包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)來鑒定這些物質(zhì)。
除非有相反的說明，本文所述的反應(yīng)優(yōu)選在大氣壓下進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約-78℃至約150℃，更優(yōu)選約0℃至回流溫度，最優(yōu)選和便利的是約室溫(或環(huán)境溫度)，例如約20℃。
流程

圖1至9描述了制備式I化合物的方法。流程圖10描述了制備用于流程圖1至9來制備式I化合物的中間體(1)的方法。
流程圖1流程圖1描述了制備式Ib化合物的方法，其中X是碳或氮，稠環(huán)B任選存在，Z、R、R′、R5、R7、m和n如本文權(quán)利要求書中定義。

使化合物2的游離胺與化合物1惰性溶劑如低級鏈烷醇、甲氧基乙醇、DMSO或DMF中、任選在堿(例如但不限于碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、三丁胺等)的存在下反應(yīng)，得到式Ib化合物。其中L是離去基團(tuán)如鹵素、優(yōu)選氯或SCH3的化合物1(如下述實施例G-1)可按照Cronin等人，J.Med.Chem.11136-138(1968)或按照WO 02/053558 A1來制備，這些文獻(xiàn)引入本文作為參考?；蛘?，2-氯-喹唑啉化合物1可按照下述流程圖10中所述來制備。
流程圖2流程圖2描述了制備式Ic化合物的方法，其中R11通過氮原子與嘧啶基環(huán)連接(即R11是NRR)，其余變量如本文定義。

化合物3可按照Ozdowska等人，Rocz.Chem.501771-1775(1976)中所述來制備，用氧氯化磷鹵化，得到氯代衍生物4，其可與適宜的胺(即提供所需基團(tuán)R11)在惰性溶劑如鏈烷醇、甲氧基乙醇、DMSO或DMF中反應(yīng)，得到被取代的5，6，7，8-四氫-吡啶并[3，4-d]嘧啶5?；衔?的芐基可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的操作除去，得到游離堿6?？捎糜诒Ｗo(hù)基團(tuán)的技術(shù)的詳細(xì)描述以及它們的除去參見Greene和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，Wiley and Sons，紐約(1991)。例如，脫芐基的方法可用適宜催化劑(如10％Pd/C)在甲酸銨的存在下和在適宜溶劑、通常是醇、優(yōu)選MeOH/EtOH中于約20℃至約100℃、更優(yōu)選在回流下進(jìn)行。式Ic化合物可通過使游離胺6與式1喹唑啉酮衍生物在惰性溶劑如鏈烷醇、優(yōu)選正丁醇或甲氧基乙醇中通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的操作進(jìn)行反應(yīng)來獲得，其中L是離去基團(tuán)，優(yōu)選鹵代基，甚至更優(yōu)選氯。
流程圖3流程圖3描述了制備式Id化合物的方法，其中變量如本文定義。
化合物8[按照Abushanab等人，J.heterocycl.Chem.12211(1975)制備]可在催化劑、優(yōu)選Adam′s催化劑(氧化鉑(IV)的存在下氫化，得到化合物9。適宜的溶劑是鏈烷醇，優(yōu)選EtOH。式Id化合物可通過游離胺9與式1喹唑啉酮衍生物的反應(yīng)來獲得，其中L是如前述流程圖中所述的離去基團(tuán)。
流程圖4流程圖4描述了制備式Ie化合物的方法，其中變量如本文定義。
化合物10[按照Morikawa等人，Chem.Pharm.Bull.40770-773(1992)制備]可在催化劑、優(yōu)選氧化鉑的存在下氫化，得到化合物11。適宜的溶劑是鏈烷醇，優(yōu)選MeOH。式Ie化合物可通過使游離胺11與喹唑啉酮衍生物1反應(yīng)來獲得，其中L是如流程圖2所述的離去基團(tuán)。
流程圖5流程圖5描述了制備式If化合物的方法，其中R11是芐基，其余變量如本文權(quán)利要求書中定義。
組胺12的氨基用碳酸二叔丁酯在熟練技術(shù)人員已知的條件下進(jìn)行保護(hù)，得到化合物13。當(dāng)用苯甲醇和堿如二異丙基乙胺溶液(其中已經(jīng)加入了三氟甲磺酸酐在脫水鹵化溶劑如DCM中的溶液)處理被保護(hù)的組胺13時，形成式14胺。14在酸、優(yōu)選三氟乙酸的存在下在溶劑如DCM中去保護(hù)，然后進(jìn)行Mannich環(huán)化，優(yōu)選用甲醛在酸水溶液如鹽酸存在下進(jìn)行，得到胺15。式If化合物可通過游離胺15與式1喹唑啉酮衍生物的反應(yīng)來獲得，其中L是如前述流程圖中所述的離去基團(tuán)。
流程圖6流程圖6描述了制備式Ig化合物的方法，其中R11是苯基，其余變量如本文權(quán)利要求書中定義。
化合物16(按照Tetrahedron，1995，第13447-13453頁制備)可用式R11NCS的異硫氰酸苯酯在惰性溶劑如氯仿或DMF、優(yōu)選氯仿中處理，然后用稀酸如鹽酸進(jìn)行酸催化環(huán)化，得到咪唑硫酮，它可通過本領(lǐng)域已知的方法去硫化，例如用過氧化氫進(jìn)行氧化，或者用阮內(nèi)鎳進(jìn)行還原，得到化合物17。氨基在本領(lǐng)域公知的條件下去保護(hù)，例如通過催化氫化，即10％Pd/C、氫氧化鈀、乙酸鈀等，在甲酸銨的存在下和在適宜溶劑、通常是醇(如EtOH、MeOH、異丙醇、任何適宜的醇混合物)中，優(yōu)選在Pd/C存在下，得到胺18。式Ig化合物可通過使游離胺18與喹唑啉酮衍生物1反應(yīng)來制備，其中L是如前述流程圖中所述的離去基團(tuán)。
流程圖7流程圖7描述了制備式Ih化合物的方法，其中R17經(jīng)氮原子與亞甲基連接，其余變量如本文定義。
其中L是鹵離子的式19化合物的氨基官能團(tuán)被保護(hù)基團(tuán)如芐基、BOC、氨基甲酸酯基或CBZ在本領(lǐng)域公知的條件下保護(hù)。與N′，N’-二取代甲酰胺如N-甲酰基嗎啉在丁基鋰存在下進(jìn)行甲酰化，得到式20的醛。將醛用金屬氫化物如氫化鋁鋰或硼氫化鈉還原，然后通過本領(lǐng)域的公知方法去保護(hù)，例如當(dāng)為芐基時用甲酸銨和Pd/C在溶劑如MeOH中進(jìn)行，得到通式21的醇。使式21游離胺與其中L是離去基團(tuán)如鹵素的化合物1惰性溶劑中反應(yīng)，得到化合物22。羥基可用氫鹵酸如氫溴酸或者用無機(jī)酰氯如SOCl2、POBr3或POCl3轉(zhuǎn)化為離去基團(tuán)，得到化合物23，它可進(jìn)一步用胺進(jìn)行氨基化(即R17為氨基)，得到通式Ih化合物。
流程圖8流程圖8描述了制備式Ii和Ij化合物的方法，其中變量如本文定義。 式Ii化合物可由化合物24(如WO 95/13274中所述來制備)和喹唑啉衍生物1如流程圖1中所述來制備。其中R11為-N＝CR16-NR17aR17的式Ij化合物可通過使式Ii化合物與二取代的酰胺和氧氯化磷反應(yīng)來制備。
流程圖9流程圖9描述了制備式Ik化合物的方法，其中變量如本文定義。
其中L是鹵素、優(yōu)選溴或氯的式25化合物的氨基被保護(hù)并繼之以如本文所述的本領(lǐng)域公知的方法得到式26化合物后，鹵素基團(tuán)可通過用丁基鋰并繼之以氨基腈化合物處理而被通式-C(＝NH)-NR′R″的脒基替換，得到通式27的亞氨基胺。除去氨基保護(hù)基團(tuán)(例如當(dāng)保護(hù)基團(tuán)為BOC時用酸如三氟乙酸除去)，與喹唑啉衍生物1偶聯(lián)，得到式Ik化合物。
流程圖10流程圖10說明了制備2-氯-喹唑啉-4-酮化合物34，1的方法(其中L是Cl且Z是C(＝O))，它們用作流程圖1至9的原料。
流程圖10的方法由Cronin等人，J.Med.Chem.11136-138(1968)和由WO 02/053558 A1描述。硝基-酸(30)可自商業(yè)途徑獲得，或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員由甲酸(29)采用數(shù)種方法來制備，包括Kowalczyk等人，OrganicProcess Research and Development 1355-358(1997)中的方法。甲酸(29)可自商業(yè)途徑獲得。
通過加入堿(例如NaOH、KOH、LiOH)將硝基-酸(30)溶于水中。加入在惰性載體上的外來催化劑(例如披鈀炭)，將反應(yīng)混合物直接(氫氣)或間接(采用例如甲酸鹽、肼等作為氫源的轉(zhuǎn)移氫化技術(shù))與氫氣氛接觸。由此硝基被轉(zhuǎn)化為氨基，得到化合物(31)。
通過加入氰酸鹽(如KOCN、NaOCN)和酸(如HCl、HOAc)將化合物(31)轉(zhuǎn)化為脲(32)。然后通過加入堿(如NaOH、KOH)并加熱反應(yīng)混合物將脲(32)環(huán)化為二酮衍生物(33)。向反應(yīng)混合物中加入酸(如HCl、HOAc)使二酮(33)沉淀，分離(例如通過過濾)二酮(33)。還可以使用其它酸，例如可由氰酸鹽和酸原位生成HOCN的任何酸。
將(33)與氯化和脫水劑(如氧氯化磷)在有機(jī)溶劑(如乙腈)中合并并加熱反應(yīng)混合物，使二酮中間體(33)轉(zhuǎn)化為二氯喹唑啉(35)。將反應(yīng)混合物在水中淬滅并過濾所沉淀的產(chǎn)物，或者將反應(yīng)混合物在水與水不混溶性溶劑(如二氯甲烷)中淬滅并將產(chǎn)物萃取入有機(jī)溶劑中，分離二氯喹唑啉(35)。蒸發(fā)溶劑，得到化合物(35)。
然后使化合物(35)與堿(如KOH、NaOH)在水與溶劑如THF的混合物中合并。在反應(yīng)終點(diǎn)，蒸餾除去部分有機(jī)溶劑，加入酸(如HOAc)，過濾收集化合物(34)。
二酮中間體(33)可自商業(yè)途徑獲得，或者由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地制備，如Mizuno等人，Heteroatom Chemistry 11428-433(2000)；Mizuno等人，Tetrahedron Letters 411051-1051(2000)；US 6,376,667-B1；US6,048,864；WO 97/23462；EP 775,697等文獻(xiàn)中所述。
實施例給出下列制備方法和實施例以使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實施本發(fā)明。然而，這些實施例不應(yīng)被認(rèn)為是對本發(fā)明范圍的限定，而僅用作說明和示例。
實施例A-15，6，7-三甲氧基-2-[4-(4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 步驟14-(4-甲基-戊?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制備 將含有1.6g(8.6mmol)1-BOC哌嗪和25mL飽和碳酸鈉水溶液的EtOAc(70mL)的攪拌混合物用1.2g(9mmol)4-甲基戊酰氯逐滴處理。攪拌2小時后，另外加入0.2g(1.5mmol)4-甲基戊酰氯，繼續(xù)另外攪拌2小時。層分離，有機(jī)相經(jīng)碳酸鉀干燥，過濾并濃縮，得到2.45g4-(4-甲基-戊?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。Mp88-90.2℃。
步驟24-甲基戊酰基哌嗪的制備 將步驟1的4-(4-甲基-戊?；?-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.45g)溶于15mL熱EtOH中，用含有1.5gHCl的15mL EtOH處理。溶液保持回流5分鐘，濃縮至約15mL。加入乙醚，沉淀出4-甲基戊酰基哌嗪鹽酸鹽，1.5g(79％)。Mp186.2-187.5℃。
步驟3實施例A-1將含有300mg 2-氯-5，6，7-三甲氧基喹唑啉-4-酮(1.1mmol)、步驟2的253mg 4-甲基戊?；哙?1.15mmol)、400mg TEA(4mmol)和3至4mLN-甲基吡咯烷酮的混合物于80℃攪拌6小時。真空除去N-甲基-吡咯烷酮，殘余物用熱EtOH處理，收集不溶的實施例A-1的白色游離堿。其通過用水研制和在EtOH中重結(jié)晶而進(jìn)一步純化，得到140mg實施例A-1化合物(30％)。Mp211.4-211.7℃，ms418.49(M+H)。分析(C21H30N4O5)計算值.C，60.27；H，7.23；N，13.39。實測值.C，60.19；H，7.17；N，13.45。實施例A-1的鹽酸鹽從乙醇-乙醚中制備。Mp 198-201℃，分析(C21H30N4O5.HCl)，計算值.C，55.44；H，6.87；N，12.32。實測值.C，55.30；H，6.80；N，12.39。
實施例A-2至A-21
上述式(II)化合物，其中R8具有表1中報道的值，按照與實施例A-1相同或相似的方法來制備，除了在最后步驟中不同取代的哌嗪與氯喹唑啉酮偶聯(lián)。
表1
實施例A-22至A-40 上述式(Im)化合物，其中R8具有表2中報道的值，按照與實施例A-1相同或相似的方法來制備，除了在最后步驟中適宜被取代的哌嗪基化合物與2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基喹唑啉-4-酮而非2-氯-5，6，7-三甲氧基喹唑啉-4-酮偶聯(lián)。
表2
按照實施例A-1的方法制備的其它化合物見于表9。
實施例B-12-(3-環(huán)己基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪-7-基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 按照與實施例A-1相同或相似的方法，除了在最后步驟中3-環(huán)己基-5，6-二氫-8H-咪唑并[1，5-a]吡嗪與2-氯喹唑啉酮偶聯(lián)，制備實施例B-1的化合物。
MW＝423.51。
實施例C-16，7-二甲氧基-2-{4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶-1-基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 步驟14-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-甲酸芐酯的制備 將氯甲酸芐酯(12mL，84.1mmol)經(jīng)注射器滴加至2-哌啶-4-基乙醇(10.04g，77.4mmol)和TEA(11.8mL，84.7mmol)在100mL乙腈中的攪拌溶液中。將反應(yīng)物于室溫在水浴中攪拌過夜。過濾混懸液，濾液用EtOAc稀釋。溶液用鹽水洗滌，有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，濃縮粗的反應(yīng)混合物，得到16.43g(81％)4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-甲酸芐酯，為橙/黃色油狀物。1HNMR(CDCl3)1.1-1.7(m，5H)，1.5(t，2H，J＝6.4)，2.7(t，2H，J＝12)，3.7(t，2H，J＝6.5)，4.2(m，2H)，5.1(s，2H)，7.25-7.4(m，5H).
步驟24-(2-溴-乙基)-哌啶-1-甲酸芐酯的制備 于0℃將三苯膦(4.4g，16.8mmol)在DCM(10mL)中的溶液經(jīng)添加漏斗加入步驟1的4-(2-羥基-乙基)-哌啶-1-甲酸芐酯(4.0g，15.3mmol)和四溴化碳(5.48g，16.5mmol)的DCM(20mL)溶液中。將反應(yīng)物逐漸溫?zé)嶂潦覝?，攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物，進(jìn)行色譜法(6∶1己烷/EtOAc)，得到4.27g(86％)4-(2-溴-乙基)-哌啶-1-甲酸芐酯，為淡褐色油狀物。TLCRf0.5(4∶1己烷/EtOAc)。
1HNMR(CDCl3)1.1(m，2H)，1.7(m，3H)，1.8(t，2H，J＝6.8)，2.8(t，2H，J＝12)，3.4(t，2H，J＝6.8)，4.2(m，2H)，5.1(s，2H)，7.3(m，5H).
步驟3(S)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶-1-甲酸芐酯的制備 將(S)-(+)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(320μL，2.59mmol)加入步驟2的4-(2-溴-乙基)-哌啶-1-甲酸芐酯(797mg，2.44mmol)和TEA(360μL，2.58mmol)在乙腈(12mL)中的攪拌溶液中。將黃色溶液于室溫攪拌過夜，減壓濃縮。殘余物粗品用EtOAc稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到591mg(67％)(S)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶-1-甲酸芐酯，為黃色油狀物。MS(ES+)m/z 361(M+H)。
步驟4(S)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶的制備 將步驟3的(S)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶-1-甲酸芐酯(592mg，1.64mmol)和鈀(10％披鈀炭)(85mg，0.08mmol)在MeOH(5mL)和EtOH(2mL)中的溶液于室溫和氫氣氛下攪拌。過濾反應(yīng)混合物，濾液真空濃縮，得到372mg(定量產(chǎn)率)(S)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶，為淺橙色油狀物。MS(ES+)m/z227(M+H)。
步驟5將步驟4的(S)-4-[2-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-乙基]-哌啶(196mg，0.867mmol)和2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基喹唑啉-4-酮(220mg，0.866mmol)在甲氧基乙醇(3mL)中的溶液于80℃加熱過夜。濃縮反應(yīng)混合物并進(jìn)行色譜法(5％MeOH/DCM)，得到104mg(27％)上述實施例C-1的化合物，為白色固體。
Mp＝83.1-110.9℃；TLC Rf0.35(10％EtOH/DCM)；[α]24D-27.1°(C5.18，MeOH)；IR(KBr)vmax3437，2928，1650，1586，1464cm-1；1H NMR(DMSO-d6)1.2(m，2H)，1.5-1.9(m，8H)，2.0(m，1H)，2.6(s，3H)，2.7(m，2H)，2.9(t，2H，J＝12)，3.3(s，3H)，3.4(m，2H)，3.6(s，3H)，3.8(s，3H)，4.3(d，2H，J＝12)，6.6(s，1H)；MS(ES+)m/z445(M+H)；分析值.(C24H36N4O40.92CH2Cl2)C計算值，57.26；實測值，57.22；H計算值，7.30；實測值，7.31；N計算值，10.72；實測值，10.93.
實施例C-2至C-12 上述式(In)化合物，其中R10具有表3中報道的值，按照如例如實施例C-1所述相同或相似的方法制備，除了用不同取代的哌啶基化合物替換1-(2-甲氧基甲基-吡咯烷-1-基)-2-(哌啶-4-基)乙基。
表3
按照實施例C-1制備的其它化合物見表9。
實施例D-1至D-20
上述式(Io)化合物，其中R10具有表4中報道的值，按照如例如實施例C-1所述相同或相似的方法制備，除了用2-氯-5，6，7-三甲氧基喹唑啉-4-酮替換2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基喹唑啉-4-酮，并且使用適宜被取代的哌啶基化合物。
表4

實施例E-1至E-15 上述式(Ip)化合物，其中R5和Q具有表5中報道的值，按照如與上述相同或相似的方法制備。
表5

實施例F-1N′-[2-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基]-N，N-二甲基-乙脒
步驟1N′-異喹啉-5-基-N，N-二甲基-乙脒的制備 將5-氨基異喹啉(1.00g，6.926mmol)和N，N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛(4.00g)于80℃加熱16小時。減壓蒸發(fā)過量的N，N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛。N′-異喹啉-5-基-N，N-二甲基-乙脒粗品為棕色油狀物，用于下一步驟。
步驟2N，N-二甲基-N′-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基)-乙脒的制備 于0℃將氰基硼氫化鈉(2.6g，41.56mmol)加入步驟1的N′-異喹啉-5-基-N，N-二甲基-乙脒(1.51g，6.926mmol)在含10％HCl的MeOH(10ml)中的溶液中。除去冰浴，混合物于室溫攪拌1小時。加入DCM(30ml)，濾出白色固體，濾液濃縮至干。經(jīng)快速色譜法純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH/300∶10∶1)，得到1.49g(約100％)棕色固體，為N，N-二甲基-N′-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基)-乙脒。
步驟3將2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮(0.300g，1.178mmol)和步驟2的固體(2)(0.269g，1.239mmol)在甲氧基乙醇(10mL)中于80℃加熱18小時。溶劑減壓蒸發(fā)至干。經(jīng)快速色譜法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH/120∶10∶1)、接著經(jīng)重結(jié)晶(CH2Cl2)純化，得到0.241g(47％)上述實施例F-1化合物，為褐色固體。
Mp＝270.9-273.5℃；1H NMR(DMSO-d6，2.49)δ1.74(s，3H)，2.54(t，2H)，2.60(s，3H)，2.97(s，6H)，3.62(s，3H)，3.75(t，2H)，3.86(2，3H)，4.72(s，2H)，6.40(d，1H)，6.67(s，1H)，6.75(d，2H)，7.05(t，1H)，10.99(s，1H)；IR(KBr)vmax1575cm-1；MS(ES+)m/z436(M+H)；Anal.(C24H29N5O3·0.8H2O)C計算值，59.16；實測值，59.07；H計算值6.13；實測值，6.06；N計算值，13.91；實測值，13.93.
實施例F-22-[5-(1，3-二甲基-亞咪唑烷-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮 步驟1(1，3-二甲基亞咪唑烷-2-基)異喹啉-5-基胺的制備 將5-氨基異喹啉(0.3g，2.09mmol)和2-氯-1，3-二甲基咪唑烷六氟磷酸鹽(0.7g，2.51mmol)在15mLDCE中的混合物于60℃加熱72小時。粗品用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(94.5∶5∶0.5)洗脫進(jìn)行快速柱色譜法純化，得到0.25g(50％)上述標(biāo)題化合物，為黑色泡沫。
1H NMR(CD3OD3.31)δ2.74(s，6H)，3.79(s，4H)，7.75(d，1H，J＝1.17)，7.77(s，1H)，8.01(dt，1H，J＝6.03，0.96)，8.15(m，1H)，8.59(d，1H，J＝6.03)，9.35(d，1H，J＝0.99)；MS(ES+)m/z241.2(M+H).
步驟2(1，3-二甲基亞咪唑烷-2-基)(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)胺的制備 在1小時內(nèi)向步驟1的(1，3-二甲基亞咪唑烷-2-基)異喹啉-5-基胺(0.25g，1.04mmol)在10mL含10％HCl的MeOH中的溶液中分批加入NaBH3CN(0.4g，6.24mmol)，同時酌情通過加入含10％HCl的MeOH使pH為酸性。加入完成后，繼續(xù)于室溫攪拌18小時。緩慢加入固體NaOH至pH＝10-12，過濾除去不溶性固體。濃縮濾液，再次溶于5％MeOH/CH2Cl2中，過濾除去不溶性物質(zhì)。然后蒸發(fā)，通過快速色譜法用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(94.5∶5∶0.5)洗脫純化，得到上述標(biāo)題化合物(0.075g，29.5％)。
1H NMR(CDCl37.26)δ2.58(t，2H，J＝5.97)，2.61(s，6H)，2.82(brs，D2O，1H)，3.11(t，2H，J＝6.03)，3.28(s，4H)，3.96(s，2H)，5.58(dt，1H，J＝7.77，1.17)，6.70(dt，1H，J＝7.77，1.17)，6.97(t，1H，J＝7.65)；MS(ES+)m/z245.2(M+H).
步驟32-[5-(1，3-二甲基亞咪唑烷-2-基氨基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮(實施例F-2)。
在螺旋帽試管中，將(1，3-二甲基亞咪唑烷-2-基)(1，2，3，4-四氫異喹啉-5-基)胺(13mg，0.052mmol)、2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮(13mg，0.050mmol)和TEA(0.014mL，0.1mmol)在1mL DMSO中的混合物于80℃加熱18小時。通過LCMS純化混合物粗品，得到上述實施例F-2的標(biāo)題化合物。MS(ES+)m/z463.3(M+H)。
實施例F-3至F-27 上述式(Iq)化合物，其中R5、R11、R13a和R13b具有表6中報道的值，按照如與上述實施例F-1相同或相似的方法制備。
表6

按照實施例A-1方法制備的其它化合物見表9。
實施例G-15，6，7-三甲氧基-2-(4-嗎啉-4-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮 向707mg(2.5mmol)2-甲硫基-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮在100mL DCE中的樣品中加入1.3g75％MCPBA(約5.5mmol)。將混合物攪拌2至3小時，然后用790mg4-嗎啉-4-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶 的二鹽酸鹽(2.7mmol)和1.1g(11mmol)TEA處理。將所得混合物于環(huán)境溫度攪拌4天，然后于80℃另外攪拌3小時。除去溶劑，將所得固體與EtOAc一起攪拌，收集，與稀氫氧化銨一起攪拌，并再次用EtOAc萃取。如WO02/053558 A1中所述制備鹽酸鹽，得到190mg(13％)實施例G-1化合物。Mp190-192℃；ms455(M+H)。
實施例G-26，7-二甲氧基-5-甲基-2-(4-嗎啉-4-基-5，8-二氫-6H-吡啶并[3，4-d]嘧啶-7-基)-1H-喹唑啉-4-酮
按照與實施例G-1相同的方式制備上述化合物，除了用6，7-二甲氧基-2-甲硫基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮替換2-甲硫基-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮。MW＝438.48實施例H-16，7-二甲氧基-5-甲基-2-[4-(嗎啉-4-羰基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基]-1H-喹唑啉-4-酮 將2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮(254mg，1.0mmol)和[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-嗎啉-4-基-甲酮(256mg，1.2mmol)在密閉試管中在4mLEtOH中合并，在105℃油浴中加熱2.5小時?；旌衔镌诒≈欣鋮s。過濾產(chǎn)物，用少量冷的EtOH洗滌，干燥，得到319mg(74％)灰白色固體。
Mp 236.6-237.7℃；MS(ES+)m/z432(M+H)；IR(KBr)vmax1651，1588，1477，1465，1410；1H NMR(DMSO-d6，2.50)δ1.86(m，2H)，2.59(s，3H)，2.95(t，2H，J＝4.50)，3.28(t，2H，J＝5.5)，3.51(m，4H)，3.61(s，3H)，3.68(t，2H，J＝5.8)，3.80(t，2H，J＝5.4)，3.85(s，3H)，6.60(s，1H).10.71(s，1H)；13C(DMSO-d6，39.89)δ163.87，157.59，142.81，131.88，104.73，66.22，60.22，55.90，48.15，47.93，47.80，46.97，46.90，26.98，13.88；分析(C21H29N5O5.HCl)C計算值53.90；實測值53.90；H計算值.6.46；實測值6.10；N計算值14.97；實測值14.87如EP 9605609中所述合成[1，4]二氮雜環(huán)庚-1-基-嗎啉-4-基-甲酮中間體。
實施例H-2至H-7 上述式(Ir)化合物，其中R5和Q具有表8中報道的值，按照如與上述實施例相同或相似的方法制備。
表8
本發(fā)明的代表性化合物見表9。

分析實施例實施例I-1用表達(dá)腎上腺素受體亞型α1A-215、α1B或α1D的CHO-K1細(xì)胞通過采用αScreen測定cAMP聚集來測定本發(fā)明化合物作為α1A/B拮抗劑的效力和選擇性。
在補(bǔ)充有10％FBS和G418(25mg/ml)的Ham′s F12營養(yǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)CHO-α1克隆細(xì)胞，完成細(xì)胞的制備，在80％匯合時收集，用溫的PBS×2洗滌，于37℃用依地酸分離5分鐘。然后將所培養(yǎng)的細(xì)胞重新懸浮于40mL刺激緩沖液(含5mM hepes的HBSS，0.1％BSA)中，于500-100rpm離心5分鐘。將所得片狀物重新懸浮于刺激緩沖液(含0.5M IBMX)中，計數(shù)細(xì)胞。將細(xì)胞稀釋至所需數(shù)目的細(xì)胞/毫升(a1A為3×106/ml，α1B為15×106/ml且α1D為20×106/ml)。
將所測試化合物在刺激緩沖液(含0.5M IBMX)中稀釋，為10-5至10-11(最終)稀釋度，11個點(diǎn)。將5μl每種化合物分配在96孔面積板中，一式三份。將5μl刺激緩沖液分配在去甲腎上腺素(NE)板中。將10μl細(xì)胞與抗-cAMP受體珠一起加入各板的刺激緩沖液中，于RT孵育15分鐘(暗處或蓋有黑色板)。然后將5μl NE加入拮抗劑板中，α1A和1B為1μM，α1D為100nM，然后將5μl NE的系列稀釋液加入NE板中。將板于RT孵育30分鐘(暗處或蓋有黑色板)，加入在溶解緩沖液(5mM Hepes，0.54％Tween-20，0.1％BSA)中的10μl Donor珠+生物素-cAMP。將板于室溫和輕微振搖下孵育3小時(暗處或蓋有黑色板)。采用αSreen cAMP檢測盒(PerkinElmer，目錄號6760600)的試劑將板在αScreen融合分析器(Fusion analyzer)中進(jìn)行讀數(shù)。
參比化合物去甲腎上腺素、哌唑嗪和載體在每個實驗中進(jìn)行。在各個板中，在第12欄，A-D孔僅加有細(xì)胞來定義總計數(shù)，E-H孔加有NE1μM(總-NE1μM)來定義100％NE活性。將板上的各個實驗孔所測定的值除以(總計數(shù)-NE1μM)以測定NE活性％。所有數(shù)據(jù)通過GraphPad Prism采用非線性曲線擬合描繪，得到去甲腎上腺素的pEC50(pEC50是EC50的負(fù)對數(shù)，即產(chǎn)生對激動劑最大可能響應(yīng)50％的激動劑的摩爾濃度)和哌唑嗪及測試化合物的pKb(其中Kb是競爭性拮抗劑的平衡解離常數(shù)，在功能分析中測定，相當(dāng)于在平衡中占受體50％的拮抗劑濃度，單位＝moll-1，pKb是Kb的負(fù)對數(shù))。(αScreen cAMP測試盒，來自Perkin Elmer Life Sciences)。
如實施例I-1中進(jìn)行，測試式I化合物，發(fā)現(xiàn)其為選擇性α1A/B-腎上腺素受體拮抗劑。
實施例I-2[3H]哌唑嗪結(jié)合(α1-腎上腺素受體)分析將采用Chang等人，F(xiàn)EBS Lett.，1998，422279-283中所述的方法制備的α1A、α1B和α1D腎上腺素受體轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞在T-162組織培養(yǎng)瓶中于37℃和7％CO2中在Ham’s F-12培養(yǎng)基中生長至匯合，其中所述培養(yǎng)基補(bǔ)充有10％胎牛血清、遺傳霉素(150μg/mL)和鏈霉素/青霉素(30μg/mL/30μg/mL)。通過用含有30μM EDTA的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)于37℃溫育5至10分鐘收集細(xì)胞。于500×g離心5分鐘使細(xì)胞成片狀物，將片狀細(xì)胞在10體積(w/v)50mM Tris，1mM EDTA(勻漿緩沖液，pH7.4，4℃)中勻化(Polytron均漿器)。將勻漿于45,000×g離心20分鐘。將片狀物重新懸浮在勻漿緩沖液中并重新勻化。將所得勻漿于45,000×g離心20分鐘。將片狀物重新懸浮在50mM Tris緩沖液(pH7.4，4℃)中，分成等分試樣，冷凍，于-80℃儲存?zhèn)溆谩?br> 將膜于室溫融化，稀釋于37℃的分析緩沖液(50mM Tris緩沖液，pH4)中，采用Polytron組織碎裂器勻化。將膜用放射性配體([3H]哌唑嗪，NEN，0.1-0.5nM)和測試化合物于37℃溫育30分鐘。然后將膜經(jīng)聚乙烯亞胺-處理的GF/B unifilter板采用Packard Filtermate Harvester過濾，用冰冷的50mM Tris-HCl，1mM EDTA緩沖液洗滌(3×3秒洗滌)。向過濾板中加入閃爍合劑，通過液閃分光光度法測定所結(jié)合的放射性配體。
對于各實驗，測定總結(jié)合(當(dāng)不存在任何測試或參比化合物時)和非特異性結(jié)合(10μM酚妥拉明)。對于每個所測試的樣品，采用Kaleidagraph(協(xié)同作用軟件)或其它適宜軟件通過迭代非線性曲線擬合技術(shù)測定產(chǎn)生結(jié)合50％抑制的濃度(IC50)和Hill斜率(nH)。如果放射性配體KD是已知的，按照Cheng和Prusoff(Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.，1973，22，3099-3108)中的方法測定每種配體的抑制解離常數(shù)(KI)。
如實施例I-2中進(jìn)行，測試式I化合物，發(fā)現(xiàn)其為選擇性α1A/B-腎上腺素受體拮抗劑。
實施例I-3犬體內(nèi)尿道內(nèi)壓力和血壓分析下文描述了在麻醉犬中測定測試化合物對腹下神經(jīng)刺激誘導(dǎo)的尿道內(nèi)壓力增加和去氧腎上腺素誘導(dǎo)的舒張壓增加的相對作用的體內(nèi)分析。雄性Mongrel犬(10至20kg)禁食12至18小時，用苯巴比妥鈉(36mg/kg，i.v.)麻醉。插入氣管內(nèi)插管，之后將肺用室內(nèi)空氣機(jī)械通氣。分離右股靜脈，插入兩支聚乙烯管，一支連續(xù)輸注苯巴比妥鈉(5至10mg/kg/小時)，另一支快速單次輸注測試物質(zhì)。分離右股動脈，向腹主動脈插入充滿液體的聚乙烯管，該管與外部壓力傳感器連接，用于監(jiān)測舒張期動脈壓(DAP)。膀胱經(jīng)腹中線剖腹術(shù)被暴露出，用22號針頭排空尿。膀胱經(jīng)穿刺切口插入充滿水的氣囊式導(dǎo)管，該導(dǎo)管與外部壓力傳感器連接，用于監(jiān)測前列腺尿道內(nèi)壓力(IUP)。小心分離右腹下部神經(jīng)(HGN)，與Dastre′s電極連接，進(jìn)行神經(jīng)刺激。
使標(biāo)本穩(wěn)定至少20-30分鐘，在開始分析方案之前必須獲得不少于15分鐘的穩(wěn)定基線IUP。刺激HGN(20-50V，10Hz，10毫秒脈沖，進(jìn)行10秒)以產(chǎn)生可測定的IUP增加，接著經(jīng)快速單次輸注(6μg/kg，i.v.)施用去氧腎上腺素(PE)以產(chǎn)生可測定的DAP增加。每5分鐘重復(fù)HGN刺激和PE快速單次輸注，直至獲得IUP和DAP的三次連續(xù)可重現(xiàn)的增加。施用測試化合物，10分鐘后重復(fù)HGN刺激和PE快速單次輸注。約每20分鐘施用測試化合物，增加劑量至獲得IUP和DAP增加的最大或接近最大的抑制。
如實施例I-3中進(jìn)行，對式I化合物進(jìn)行測試，發(fā)現(xiàn)其選擇性地抑制HGN刺激誘導(dǎo)的IUP增加。與之對照，哌唑嗪以相似方式抑制IUP和DAP增加。
在上述分析中式I化合物具有活性。下表給出了一些解釋性化合物的相應(yīng)數(shù)據(jù)。
雖然已經(jīng)參考其具體實施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可進(jìn)行各種變化和替換等價物，而不背離本發(fā)明的宗旨和范圍。另外，可根據(jù)具體情形、物質(zhì)、組合物、方法、方法步驟對本發(fā)明的目標(biāo)宗旨和范圍進(jìn)行多種修改。所有這些修改意欲落入所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其異構(gòu)體、可藥用的鹽、水合物或前藥， 其中Z是-C(＝O)-或-S(＝O)2-；R和R′是低級烷氧基；R5行選自鹵素、氰基、羥基、任選被取代的苯基、-R6和-OR6；R6是烷基、烷氧基烷基、羥基烷基、任選被取代的芐氧基烷氧基、任選被取代的苯氧基、氨基烷基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、環(huán)烷基或環(huán)烷氧基；且Q是選自(S)、(T)、(U)和(V)的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán) 和 其中，B是任選被取代的稠合芳基或雜芳基環(huán)；R7與哌啶基或哌嗪基環(huán)的任意可用的碳原子連接，且每次出現(xiàn)時獨(dú)立地選自烷基、被取代的烷基、鹵素、氰基、羥基、烷氧基、鹵代烷氧基、氨基和烷基氨基；或者其中Q是環(huán)(T)，兩個與不同碳原子連接的R7基團(tuán)可以一起形成一至兩個橋碳原子的碳-碳橋；R8是-K-R14；R9和R10(i)獨(dú)立地選自-L-R15，或者(ii)R9和R10一起形成任選被取代的螺環(huán)；K和L獨(dú)立地選自鍵、任選被取代的C1-4亞烷基、-M1-O-M2-、-M1-C(＝O)-M2-、-M1-C(O)2-M2-、-M1-C(＝O)NR16-M2-和-M1-NR16-M2-，其中M1和M2選自鍵和任選被取代的C1-4亞烷基；R14和R15獨(dú)立地選自氫、任選被取代的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，前提是如果K或L是鍵或-NR16-，則R14和R15不選自具有對位取代基CO2R22的苯基、吡啶基或嘧啶基，其中R22選自氫、烷基、芳基、芳烷基、胍基、羥基、烷氧基、芳氧基和芳基烷氧基；R16選自氫和烷基；m是0、1、2、3或4；n是0或1；p是0、1或2；且q是0或1。
2.權(quán)利要求1的化合物，選自2-[4-(1H-咪唑-2-基)-哌嗪-1-基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；2-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌啶-1-基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；4-(4-氟-苯基)-9-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1-氧雜-4，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-酮；和N-[2-(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-5-基甲基]-N-甲基-2-甲基氨基-乙酰胺。
3.權(quán)利要求1的化合物，用作治療活性物質(zhì)。
4.藥物組合物，包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種可藥用載體。
5.治療患者中經(jīng)α-1A/B腎上腺素受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括給需要該治療的患者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述疾病狀態(tài)選自泌尿道的紊亂和癥狀、性功能障礙、良性前列腺肥大癥和疼痛。
7.權(quán)利要求1的化合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物包含權(quán)利要求1的化合物，用于治療患者中經(jīng)α-1A/B腎上腺素受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)。
8.權(quán)利要求1的化合物的制備方法。
9.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
以式(I)表征的化合物及其可藥用的鹽、水合物、前藥和異構(gòu)體，可用作α－1A/B腎上腺素能受體拮抗劑，其中Q是如說明書中定義的任選被取代的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)；Z是－C(＝O)－或－S(＝O) 2－；R和R′是低級烷基；R
文檔編號C07D405/14GK1845908SQ200480025046
公開日2006年10月11日 申請日期2004年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月2日
發(fā)明者E·欽, R·L·庫諾伊爾, P·F·凱茲, 李銀京, F·J·羅裴茨-塔比阿, C·R·梅爾維爾, F·帕迪利亞, K·K·威恩哈特 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司