專利名稱：：芳基胺取代的喹唑啉酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及喹唑啉酮化合物，更具體而言，涉及2-芳基胺取代的喹唑啉酮化合物及其鹽，它們可用作α-1-腎上腺素能受體拮抗劑。本發(fā)明還涉及含有所述化合物的藥物組合物、它們用作治療劑的方法以及制備所述化合物的方法。α-1腎上腺素能受體是G-蛋白偶聯(lián)跨膜受體，它通過兒茶酚胺、腎上腺素和去甲腎上腺素(NE)的結(jié)合來介導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng)的各種作用。目前，已知存在若干亞型的、基因已被克隆的α-1腎上腺素能受體α-1A(以前稱為α-1C)、α-1B和α-1D。已經(jīng)在多種臨床研究中證明α-1腎上腺素受體拮抗劑在緩解與良性前列腺肥大癥有關(guān)的癥狀中有效，該疾病還稱為良性前列腺增生癥(BPH)，它是一種通常困擾50歲以上男性的疾病。該病癥的癥狀包括但不限于排尿困難增加和性功能障礙。藥物如哌唑嗪、吲哚拉明、多沙唑嗪和坦索洛新臨床共同用于BPH，在減少“阻塞”癥狀(例如流量弱)和“刺激”癥狀(例如夜尿癥、尿急和尿頻)方面是有效的。然而，這些化合物均為非亞型選擇性的，可能引起顯著的副作用，特別是心血管作用如體位性高血壓、頭暈和暈厥以及CNS作用如無力(疲勞)。這些作用可限制給藥和在減少與BPH有關(guān)的癥狀方面的臨床效力。藥理研究將α-1腎上腺素受體細(xì)分為α-1A、α-1B和α-1D腎上腺素受體，這意味著研發(fā)亞型選擇性拮抗劑可能使改善的BPH對癥治療成為可能，而劑量限制性的副作用的發(fā)生率較低。近來，大量興趣已經(jīng)聚焦于α-1A腎上腺素受體亞型在BPH中的作用，如研究已經(jīng)證明的，該亞型在男性的尿道和前列腺中占優(yōu)勢，并且似乎是這些組織中介導(dǎo)NE-誘導(dǎo)的平滑肌收縮的受體。參見例如Price等人，J.Urol.150546-551(1993)；Faure等人，LifeSci.541595-1605(1994)；Taniguchi等人，NaunynSchmiedeberg′sArch.Pharmacol.355412-416(1997)；Forray等人，Mol.Pharmacol.45703-708(1994)；Hatano等人，Br.J.Pharmacol.113723-728(1994)；和Marshall等人，BrJ.Pharmacol.115781-786(1995)。確信平滑肌緊張實質(zhì)上引起在BPH患者中觀察到的總排尿阻塞[Furuya等人，J.Urol.128836-839(1982)]。前列腺質(zhì)量增加同樣是致病因素。這些觀察結(jié)果促成這樣的假說α-1A亞型選擇性拮抗劑可通過選擇性地和顯著性地降低尿道口阻力而使得針對BPH的藥物療法改善。然而，在BPH中，通常是刺激性癥狀促使患者尋求治療，并且這些刺激性癥狀可能存在于沒有被證明的阻塞(即正常尿流速)的患者中。因此，提供一種治療表現(xiàn)出阻塞性癥狀和/或刺激性癥狀的患者的療法將是有利的。據(jù)信減少BPH患者的阻塞性和刺激性癥狀可通過在藥物分子中合并α-1A和α-1B亞型選擇性來達(dá)到。缺少α-1D腎上腺素受體拮抗作用預(yù)期可使副作用減少，或者少于與使用非亞型選擇性藥物有關(guān)的副作用。本發(fā)明提供了用作α-1A/B腎上腺素能受體拮抗劑的芳基胺-取代的喹唑啉酮化合物。在Hess等人的“抗高血壓的2-氨基-4(3H)-喹唑啉酮類”(Anti-hypertensive2-Amino-4(3H)-quinazolinones，醫(yī)學(xué)研究實驗室，輝瑞公司，1968年1月)；Klopman等人，MolecularPharmacology34，No.6(1988年12月)；Deruiter等人，J.Med.Chem.29627-29(1986)中公開了某些用于其它目的的芳基胺喹唑啉化合物。本文上下文中引用的所有出版物、專利和專利申請各自全文引入本文作為參考。本發(fā)明涉及式(I)化合物或其異構(gòu)體或可藥用的鹽、水合物或前藥，其中Y是任選被取代的C1-4亞烷基、C2-4亞烯基、亞雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-4亞烷基；Z是-C(＝O)-或-S(＝O)2-；R和R′是烷基；R5選自氫、鹵素、氰基、羥基、-R6和-OR6；R6選自烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；R10選自氫、烷基、羥基烷基、氨基烷基和芳烷基；Ar是任選被取代的芳基或雜芳基，前提是如果R5是氫，則Y-Ar一起不是(i)未被取代的芐基，(ii)具有選自羥基和CO2H的對位取代基的芐基，或(iii)具有羥基間位取代基的芐基。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式(I)化合物或其異構(gòu)體或可藥用的鹽、水合物或前藥，其中Y是任選被取代的C1-4亞烷基、C2-4亞烯基、亞雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-4亞烷基；Z是-C(＝O)-或-S(＝O)2-；R和R′是低級烷基；R5選自氫、鹵素、氰基、羥基、-R6和-OR6；R6選自烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的雜芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、雜環(huán)和被取代的雜環(huán)；R10選自氫、烷基、被取代的烷基和任選被取代的雜環(huán)或環(huán)烷基；Ar是任選被取代的芳基或雜芳基，前提是如果R5是氫，則Y-Ar一起不是(i)未被取代的芐基，(ii)具有選自羥基和CO2H的對位取代基的芐基，或(iii)具有羥基間位取代基的芐基。上述式(I)化合物在選擇性拮抗α-1A和α-1B亞型受體而對拮抗α-1D腎上腺素能受體的選擇性活性較低方面具有出人意料的優(yōu)點，特別是其中R5不是氫的化合物。因此，所述式(I)化合物在用于治療對α-1A和α-1B受體拮抗有響應(yīng)的疾病而副作用減少的方法中有出人意料的優(yōu)點。式I化合物可用作α-1A/B腎上腺素能受體拮抗劑。本發(fā)明的另一方面涉及在治療患有可通過用α-1A/B腎上腺素能受體拮抗劑治療來緩和的疾病狀態(tài)的受治療者的方法，該方法包括給需要該治療的受治療者施用治療有效量的至少一種式I化合物。本發(fā)明的另一方法涉及制備所要求的化合物的方法。具體而言，發(fā)明人在本文中已經(jīng)公開了制備式(II)二酮中間體的方法，其中，R、R′和R5如上定義，該方法以式(8)硝基苯甲酸化合物為原料，經(jīng)過在基于水的溶劑中通過加入堿、外源催化劑并與氫氣氛接觸使硝基還原為氨基。該方法可修改為大規(guī)模合成，產(chǎn)率高，并且不污染環(huán)境。除非另有指出，本申請、包括說明書和權(quán)利要求書中所用的下列術(shù)語具有下文指出的定義。除非上下文中明確指出，如說明書和所附的權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式“一個”、“一種”包括復(fù)數(shù)稱謂。一般而言，本申請中所用的命名法基于AutoNom，這是一種用于生成IUPAC系統(tǒng)命名的BeilsteinInstitute計算機系統(tǒng)。本文所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)采用ISIS2.2版制備。本文中碳、氮或氧上的開放鍵表示氫的存在。如本文所用的“烷基”指一至八個碳原子(優(yōu)選一至六個碳原子)的直鏈或支鏈的飽和單價烴部分，例如甲基、乙基、正丙基、2-丙基、叔丁基或戊基等。“低級烷基”指一至四個碳原子的烷基。在本文中，當(dāng)下標(biāo)用在碳原子后時，下標(biāo)指所命名基團(tuán)可含有的碳原子數(shù)。因此，例如，C1-4烷基指一至四個碳原子的烷基(即低級烷基)，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基；羥基(C1-4)烷基指被羥基取代的一至四個碳原子的烷基；C1-4烷氧基烷基指被烷氧基取代的烷基，其中烷氧基具有一至四個碳原子；C1-4烷氧基(C1-4)烷基指被烷氧基取代的一至四個碳原子的烷基，其中烷氧基具有一至四個碳原子；以此類推?！皝喭榛敝敢恢涟藗€(優(yōu)選一至六個)碳原子的直鏈或支鏈的飽和二價烴部分，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基等。當(dāng)術(shù)語“烷基”用作另一術(shù)語的后綴時，例如在“苯基烷基”或“羥基烷基”中，這意欲指被一個或兩個(優(yōu)選一個)各自選自特別定義的組(如本文所定義)的取代基取代的如上定義的烷基。例如，“苯基烷基”包括芐基、苯基乙基、2-苯基丁基等?！傲u基烷基”包括2-羥基乙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、3，4-二羥基丁基等。“烷氧基烷基”指被一至兩個OR’取代的烷基，其中R′是如下定義的烷氧基。術(shù)語“被取代的烷基”指具有一個、兩個、三個或四個取代基(優(yōu)選一至兩個取代基)的如上定義的烷基，所述的取代基獨立地選自鹵代、鹵代烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(O)2Ra、-C(O)2NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRa(C＝O)Rb、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和/或雜環(huán)，其中Ra和Rb獨立地選自氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，且Rc選自烷基，芳基，雜芳基，環(huán)烷基和雜環(huán)，Ra、Rb和Rc各自又任選被一個、兩個或三個如下基團(tuán)取代烷基、鹵代、鹵代烷基、ORe、鹵代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf，和/或被一至兩個鹵代、ORe、鹵代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf取代的C1-6烷基，其中Re和Rf獨立地選自氫、烷基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、鹵代烷基和烷氨基烷基。另外，當(dāng)被取代的烷基被環(huán)狀基團(tuán)如芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)取代時，可以理解，所述環(huán)狀基團(tuán)又可以被一個、兩個或三個選自烷基、鹵代、鹵代烷基、ORe、鹵代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf和/或C1-6烷基取代，其中所述的C1-6烷基被一至兩個鹵代、ORe、鹵代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf取代，其中Re和Rf如上文剛剛所定義的。術(shù)語“被取代的亞烷基”指其中亞烷基直鏈或支鏈的一個、兩個或三個碳原子被選自上述被取代的烷基中定義的基團(tuán)取代的亞烷基。術(shù)語“被取代的低級烷基”指具有一個、兩個或三個選自上述被取代的烷基中定義的取代基的一至四個碳原子的烷基。術(shù)語“鏈烯基”指含兩個至八個碳原子(優(yōu)選兩個至六個碳原子)的直鏈或支鏈的不保護(hù)單價烴部分，具有至少一條雙鍵，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基等?！暗图夋溝┗敝妇哂卸了膫€碳原子的鏈烯基。“亞烯基”指含有兩個至八個(優(yōu)選兩個至六個)碳原子的直鏈或支鏈的不飽和二價烴部分，具有至少一條雙鍵，例如亞乙烯基、亞丙烯基等。術(shù)語“被取代的鏈烯基”指當(dāng)價鍵允許時具有一個、兩個或三個取代基(優(yōu)選一個取代基)的如上定義的鏈烯基，所述的取代基獨立地選自上述“被取代的烷基”中所定義的取代基?！氨蝗〈膩喯┗碑?dāng)價鍵允許時具有一個、兩個或三個取代基(優(yōu)選一個取代基)，所述的取代基獨立地選自上述“被取代的烷基”中所定義的取代基?！巴檠趸敝钙渲蠷是烷基或被取代的烷基的基團(tuán)OR。“低級烷氧基”是其中R’是C1-4烷基的基團(tuán)-OR’。當(dāng)術(shù)語“氧基”用作另一特別命名的基團(tuán)的后綴時，例如在“芳氧基”、“雜芳氧基”或“芳基烷基氧基”中，其指氧原子作為與另一特別命名的基團(tuán)的連接基團(tuán)而存在。因此，例如“芳氧基”指其中R是芳基的基團(tuán)-OR；“雜芳氧基”指其中R′是雜芳基的基團(tuán)-OR′；且“芳基烷基氧基”指其中R″是芳基烷基如芐基的基團(tuán)-OR″。類似地，“被取代的芳氧基”指其中R是被取代的芳基的基團(tuán)-OR，且“被取代的雜芳氧基”指其中R′是被取代的雜芳基的基團(tuán)-OR′?！鞍被敝富鶊F(tuán)NH2。因此，氨基烷基指具有氨基取代基的烷基，例如-CH2-NH2、-CH2-CH2-NH2、-CH2-CH(NH2-CH3等。如本文所用的“烷基氨基”指具有式-NHR的單烷基氨基以及具有式-NRR’的二烷基氨基，其中R和R′各自選自如上定義的烷基和被取代的烷基?！巴榛被榛敝副灰恢羶蓚€-NHR和/或-NRR’取代的烷基，其中R和R′各自如上定義?！暗图壨榘被敝钙渲蠷′各自為C1-4烷基的基團(tuán)-NHR′或-NR′R′?！鞍被檠趸敝富鶊F(tuán)-O-R-NHR′或-O-R-NR′R″，其中R是如本文所定義的亞烷基，R′和R″各自獨立地是如本文所定義的烷基。如本文所用的術(shù)語“烷氧基烷基氨基”指基團(tuán)-NRfRg，其中Rf是氫、烷基或烷氧基烷基，且Rg是烷氧基烷基(即被烷氧基取代的烷基)。“烷氧基烷基氨基烷基”指被如上定義的烷氧基烷基氨基取代的如上定義的烷基?！傲u基烷基氨基”指基團(tuán)-NRhRi，其中Rh是氫、烷基或羥基烷基，且Ri是羥基烷基(即被羥基取代的烷基)?！傲u基烷基氨基烷基”指被如上定義的羥基烷基氨基取代的如上定義的烷基?！鞍被檠趸敝富鶊F(tuán)-O-R-NHR′或-O-R-NR′R″，其中R是如上定義的亞烷基，且R′和R″各自獨立地是如上定義的烷基。術(shù)語“烷基磺酰基”指基團(tuán)-SO2R，其中R是烷基或被取代的烷基，“烷基亞磺?；敝富鶊F(tuán)-S(＝O)R，其中R是烷基或被取代的烷基。因此，甲基磺?；?SO2CH3且甲基亞磺?；富鶊F(tuán)-S(＝O)CH3?！巴榛酋；榛敝副蝗缟隙x的烷基磺酰基取代的如上定義的烷基?！巴榛酋；被榛敝富鶊F(tuán)-R-NR′-SO2-R″，其中R是如上定義的亞烷基，且R′和R′各自獨立地是如本文定義的烷基?！耙译呋敝妇哂邢率降幕鶊F(tuán)其中R各自獨立地是氫或如本文定義的烷基。“烷氧基烷基”指基團(tuán)-R-OR′，其中R是如上定義的亞烷基且R′是如本文定義的烷基?！巴檠趸檠趸敝富鶊F(tuán)-O-R-OR′，其中R是如上定義的亞烷基且R′是如本文定義的烷基。術(shù)語“羧基”指基團(tuán)CO2H。因此，羧基烷基是具有至少一個-CO2H取代基的如上定義的烷基。術(shù)語“烷氧羰基”指基團(tuán)-C(＝O)R′，其中R′是如上定義的烷氧基，即烷氧羰基是CO2R′，其中R′是如上定義的烷基或被取代的烷基?！暗图壨檠豸驶敝富鶊F(tuán)CO2R′，其中R′是低級烷基。因此，烷基烷氧羰基是具有至少一個-CO2R′取代基的如上定義的烷基，其中R′是如上定義的烷基或被取代的烷基?！巴檠趸榛濒驶敝富鶊F(tuán)-(C＝O)-NR-R′-OR″，其中R是氫或如本文定義的烷基，R′是如本文定義的亞烷基，且R″是如本文定義的烷基。“羥基烷基氨羰基”指基團(tuán)-(C＝O)-NR-R′-OH，其中R是氫或如本文定義的烷基，且R′是如本文定義的亞烷基?！鞍被榛濒驶敝富鶊F(tuán)-(C＝O)-NR-R′-NR″R″，其中R是氫或如本文定義的烷基，R′是如本文定義的亞烷基，且R″各自獨立地是氫或如本文定義的烷基?！半s環(huán)基烷基氨羰基”指基團(tuán)-(C＝O)-NR-R′-R″，其中R是氫或如本文定義的烷基，R′是如本文定義的亞烷基，且R″是如本文定義的雜環(huán)基。術(shù)語“烷基酰氨基”或“烷基酰胺基”指基團(tuán)-NH(C＝O)R或-NR′(C＝O)R，其中R是烷基或被取代的烷基且R′是低級烷基。低級烷基酰氨基是基團(tuán)-NH(C＝O)R′或-NR′(C＝O)R′，其中R′是低級烷基。術(shù)語“芳基”指其中至少一個環(huán)是芳香碳環(huán)部分的單價單環(huán)或雙環(huán)部分。因此，術(shù)語“芳基”包括苯基、1-萘基和2-萘基。術(shù)語“芳基”還包括稠合有第二個非芳香碳環(huán)或第二個稠合雜芳基或雜環(huán)的苯環(huán)(因此術(shù)語芳基包括例如苯并噻吩基、苯并吡唑基、苯并哌啶基、苯并環(huán)己基等)，然而可以理解，當(dāng)為雙環(huán)芳基時，連接點為與苯環(huán)連接?！氨蝗〈姆蓟笔蔷哂幸恢了膫€(優(yōu)選一至兩個)取代基的如上定義的芳基，所述取代基獨立地選自鹵代、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、羥基、烷氧基、烷基、被取代的烷基、-SO2Rr、-NRpSO2Rr、-NRpC(＝O)Rq、-NRPRq、-C(＝O)NRPRq、-SO2NRPRq、-NRpC(＝NRs)Rq、-N＝C(Rt)Ru、-SO2N＝C(Rt)Ru、-C(＝O)Rp、-CO2Rp和-ORp、雜環(huán)、雜芳基、苯基和環(huán)烷基，其中Rr、Rp和Rq各自選自氫、烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基和雜芳基，例外的是Rr不是氫，Rs選自氫、烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)，或者Rp和Rq當(dāng)與同一個氮原子連接時可以一起形成雜環(huán)基或雜芳基；Rt選自氫、烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基，且Ru是氨基或烷基氨基，或者Rt和Ru一起形成環(huán)烷基或雜環(huán)基環(huán)。可以理解，當(dāng)芳基被其它環(huán)取代時，和/或當(dāng)Rp、Rq、Rr、Rs、Rt和Ru中的任一個選自和/或形成環(huán)時，所述的環(huán)狀基團(tuán)又任選被一至三個基團(tuán)取代，所述基團(tuán)選自烷基、被取代的烷基、鹵素、鹵代烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(O)2Ra、-C(O)2NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaRb和/或-NRa(C＝O)Rb，其中Ra、Rb和Rc如上文被取代的烷基中所定義。術(shù)語“碳環(huán)”指其中所有環(huán)原子是碳原子的環(huán)部分，其包括飽和、部分不飽和及不飽和的環(huán)。“氨甲?；榛敝妇哂邢率降幕鶊F(tuán)其中R各自獨地是氫或烷基。如本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”指具有三至七個環(huán)碳原子的飽和或部分不飽和的單價單環(huán)碳環(huán)部分，還包含具有一個、兩個或三個橋連碳原子的碳-碳橋和/或稠和有第二個環(huán)的環(huán)，可以理解，連接點在非芳香碳環(huán)部分上。因此，術(shù)語“環(huán)烷基”包括如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基等的環(huán)。另外，環(huán)烷基的一個或兩個碳原子任選含有羰基氧基團(tuán)，例如環(huán)中的一個或兩個原子可以是式-C(＝O)-部分。“被取代的環(huán)烷基”是具有一至四個(優(yōu)選一至兩個)取代基的如上定義的環(huán)烷基，所述取代基獨立地選自上述被取代的芳基中所述的取代基?！凹纂呋敝妇哂邢率降幕鶊F(tuán)其中R是氫或如本文定義的烷基。術(shù)語“N，N-二甲基甲脒”或“N，N-二甲基甲脒基”指其中R是甲基的上述基團(tuán)。術(shù)語“鹵代”、“鹵離子”或“鹵素”當(dāng)指取代基時表示氟、氯、溴或碘(優(yōu)選氟或氯)。術(shù)語“鹵代烷基”指被一個或多個相同或不同的鹵代原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等，還包括例如其中所有烷基氫原子被氟原子替換的全氟代烷基的烷基基團(tuán)。術(shù)語“鹵代烷氧基”指通過氧原子連接的如上定義的鹵代烷基，例如包括-O-CH2Cl、-O-CF3、-O-CH2CF3、-O-CH2CCl3等。“鹵代烷基氨基”指基團(tuán)-NH-R″或-NR′-R″，其中R′是如本文定義的烷基或鹵代烷基，且R″是如本文定義的鹵代烷基。“鹵代烷基氨基烷基”指基團(tuán)-R-NH-R″或-NR′-R″，其中R是如本文定義的亞烷基，R′是如本文定義的烷基或鹵代烷基，且R″是如本文定義的鹵代烷基?！傲u基烷基”指基團(tuán)-R-OH，其中R是如本文定義的亞烷基?！傲u基烷氧基”指基團(tuán)-O-R-OH，其中R是如本文定義的亞烷基?！半s環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”指飽和或部分不飽和的非芳香族單環(huán)或雙環(huán)部分，其中一個或兩個環(huán)原子是選自N、O或S(O)x(其中x是0至2的整數(shù))的雜原子，其余環(huán)原子為碳原子，另外，一個或兩個碳原子可任選含有羰基氧基團(tuán)，例如，環(huán)中的一個或兩個原子可以為式-C(＝O)-部分。因此，術(shù)語雜環(huán)包括如四氫吡喃基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基等的環(huán)，以及在環(huán)中具有羰基氧原子的環(huán)。當(dāng)為雙環(huán)雜環(huán)時，兩個環(huán)之一可以是碳環(huán)，可以理解，在這種情形下，連接點在雜環(huán)上?！半s環(huán)基烷基氨基”指基團(tuán)-NR-R′-R″，其中R是氫或如本文定義的烷基、R′是如本文定義的亞烷基，且R″是如本文定義的雜環(huán)基。當(dāng)涉及咪唑啉基時，其意欲指和如本文定義的咪唑啉基可以任選被烷基取代?！斑溥蜻榛敝富鶊F(tuán)-R-R′，其中R是如本文定義的亞烷基，且R′是如本文定義的咪唑啉基。“被取代的雜環(huán)基”或“被取代的雜環(huán)”指具有一至四個取代基(優(yōu)選一至兩個取代基)的如上定義的雜環(huán)基團(tuán)，所述的取代基選自上文被取代的芳基中所定義的取代基?！皝嗠s環(huán)基”指如上定義的二價雜環(huán)基，即，與兩個其它基團(tuán)連接的雜環(huán)基(如式I化合物的-NR10和Ar)?！半s環(huán)基C1-4亞烷基”指基團(tuán)X-R，其中X是如上定義的雜環(huán)基，且R是如上定義的C1-4亞烷基。任選被取代的“雜環(huán)基-C1-4亞烷基”指基團(tuán)X-R，其中X是任選被取代的如本文定義的雜環(huán)基，且R是任選被取代的如本文定義的C1-4亞烷基?！半s芳基”指含有5至6個環(huán)原子的單價單環(huán)芳香族部分，含有一個、兩個、三個或四個各自獨立地選自N、O或S的環(huán)雜原子，其余的環(huán)原子為碳，它還包括稠和有第二個環(huán)的含有5至6個環(huán)原子的環(huán)，其中第二個稠環(huán)可以是芳香性或非芳香性的，并且可以是碳環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)，然而可以理解，在這種情形下，連接點在含有至少一個雜原子的芳香環(huán)上。因此，術(shù)語雜芳基包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、咪唑基、異唑基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、異吲哚基、苯并唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并異唑基、苯并噻吩基、二苯并呋喃和苯并二氮雜-2-酮-5-基及它們的衍生物?！氨蝗〈碾s芳基”是具有一至四個(優(yōu)選一個或兩個)取代基的如上定義的雜芳環(huán)，所述取代基選自上文被取代的芳基中所述的取代基。“任選被取代的吡咯烷基”指具有下式的基團(tuán)其中E是-CH2-或-(C＝O)-且R是烷基、烷氧基或羥基。“任選被取代的吡咯烷基烷基“指基團(tuán)-R-R′，其中R是如本文定義的亞烷基且R′是如本文定義的咪唑啉基?！皍reidylalkyl”指其中R各自獨立地是氫或甲基?！半x去基團(tuán)”具有在合成有機化學(xué)中按照慣例與之有關(guān)的含義，即能被親核基團(tuán)置換的原子或基團(tuán)，包括鹵代(如氯、溴和碘)、烷烴磺酰氧基、芳烴磺酰氧基、烷基羰基氧基(如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥基氨基等?！叭芜x”指隨后所述的事件可以但不是必須發(fā)生，其包括事件發(fā)生的情形和事件不發(fā)生的情形。例如，“任選被取代的環(huán)烷基”指如上定義的環(huán)烷基和被取代的環(huán)烷基。當(dāng)術(shù)語“任選被取代的”在大量不同類型的一系列環(huán)之前時，例如在“任選被取代的環(huán)烷基或雜環(huán)”、“任選被取代的碳環(huán)或雜環(huán)”或“任選被取代的芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)”中，它意欲指術(shù)語“任選被取代的”修飾該系列中的各個環(huán)。當(dāng)術(shù)語“任選被取代的”用于具體命名的環(huán)狀基團(tuán)時，例如“任選被取代的咪唑基”或“任選被取代的咪唑烷基”，應(yīng)當(dāng)理解，該具體命名的環(huán)的任選取代基可以選自上文有關(guān)該具體命名基團(tuán)是其中一員的一類基團(tuán)中所述的取代基。因此，例如“任選被取代的咪唑基”可以是未被取代的咪唑基或具有一個、兩個或三個取代基的咪唑基，所述取代基選自上文被取代的雜芳基中所述的那些。任選被取代的苯基或芐基環(huán)包括未被取代的苯基或芐基以及具有取代基的苯基或芐基，所述的取代基選自上文被取代的芳基中所述的那些。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)涉及具體的雜環(huán)或環(huán)烷基如環(huán)戊基、吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基時，意欲包括其中所定義環(huán)的任選一至兩個碳原子含有羰基氧的環(huán)，例如，環(huán)中的一個或兩個原子可以是式-C(＝O)-部分，如上文環(huán)烷基和雜環(huán)的定義中所述。任選被取代的芐基指這樣的芐基，其中該基團(tuán)的苯基部分是未取代或被取代的，如上文被取代的芳基的定義中所定義的。具有選自羥基和CO2H的對位取代基的芐基指具有下式的基團(tuán)其中R是羥基或CO2H，具有羥基間位取代基的芐基指具有下式的基團(tuán)當(dāng)本文涉及喹唑啉酮核上的取代基時，例如“5-位取代基”，環(huán)原子的編號如下“可藥用賦形劑”指可用于制備藥物組合物的賦形劑，它通常是安全無毒的，即非生物學(xué)也非其它方面所不期望的。該術(shù)語包括獸醫(yī)學(xué)用途和人藥用可接受的賦形劑。如本說明書和權(quán)利要求書中所用的“可藥用賦形劑”包括一種及一種以上的該賦形劑。該化合物的“可藥用鹽”指通常是安全無毒的且即非生物學(xué)也非其它方面所不期望的鹽，它具有母體化合物的預(yù)期藥理活性。這樣的鹽包括(1)與無機酸或有機酸形成的酸加成鹽，所述的無機酸例如是鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述的有機酸例如是乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苯乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4，4′-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或者(2)當(dāng)母體化合物中存在的酸性質(zhì)子被金屬離子替換時所形成的鹽，所述金屬離子例如是堿金屬離子、堿土金屬離子或銨離子；或者與有機堿如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺等的配合物。術(shù)語“前藥”或“前體藥物”在本文可交換使用，指當(dāng)該前藥施用于哺乳動物受治療者時在體內(nèi)釋放出式I活性母體藥物的任何化合物。式I化合物的前藥如下制備以可在體內(nèi)被裂解以釋放母體化合物的方式修飾一個或多個存在于式I化合物中的官能團(tuán)。前藥包括如下定義的式I化合物其中式I化合物中的羥基、氨基或巰基與任意可在體內(nèi)裂解以重新分別生成游離的羥基、氨基或巰基的基團(tuán)鍵合。前藥的實例包括但不限于式I化合物中羥基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯、甲酸酯、磷酸酯、硫酸酯和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基羰基)、羧基官能團(tuán)的酯(例如乙酯、嗎啉基乙醇酯)、氨基官能團(tuán)的N-?；苌?例如N-乙?；?、N-曼尼西堿、席夫堿與烯胺酮以及酮與醛官能團(tuán)的肟、縮醛、縮酮與烯醇酯等。前藥能夠在吸收之前、吸收期間、吸收之后或者在特定部位被代謝。盡管很多化合物的代謝主要發(fā)生在肝臟，然而幾乎所有其它組織和器官、尤其是肺都能夠進(jìn)行不同程度的代謝?；衔锏那八幮问娇捎糜诶绺纳粕锢枚取⑻岣呤苤委熣叩目山邮苄?例如掩蔽或減少令人不快的特征，例如苦味或胃腸道刺激性)、改變?nèi)芙舛?例如為了靜脈內(nèi)應(yīng)用)、提供延長或持續(xù)釋放或傳送、改善配制的容易程度或者提供化合物的位點特異性傳送。本文所指的化合物包括化合物的前藥形式。前藥例如在下列文獻(xiàn)中有描述Silverman的“藥物設(shè)計和藥物作用的有機化學(xué)”(TheOrganicChemistryofDrugDesignandDrugAction)，Academic出版社，圣地亞哥，(1992)，第352-401頁；Bundgaard編輯的“前藥設(shè)計”(DesignofProdrugs)ElsevierScience，阿姆斯特丹(1985)；Roche編輯的“前藥及類似物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)設(shè)計”(DesignofBiopharmaceuticalPropertiesthroughProdrugsandAnalogs)，美國藥學(xué)協(xié)會，華盛頓(1977)；和Juliano編輯的“藥物傳送系統(tǒng)”(DrugDeliverySystems)，牛津大學(xué)出版社，牛津城(1980)?！叭軇┗铩敝负谢瘜W(xué)計量或非化學(xué)計量的溶劑的溶劑加成形式。有些化合物具有在結(jié)晶固體狀態(tài)下俘獲固定摩爾比溶劑分子的趨勢，從而生成溶劑化物。如果溶劑是水，則所形成的溶劑化物是水合物，當(dāng)溶劑是醇時，所生成的溶劑化物是醇化物。“保護(hù)基團(tuán)”指與分子中反應(yīng)活性基團(tuán)連接的原子或原子基團(tuán)，它掩蓋、降低或阻止與之連接的基團(tuán)的反應(yīng)活性。保護(hù)基團(tuán)的實例見Green和Wuts的“有機化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)”(ProtectivegroupsinOrganicChemistry，Wiley，第2版，1991)和Harrison等人的“有機合成方法綱要”(CompendiumofSyntheticOrganicMethods，第1-8卷，JohnWileyandSons，1971-1996)。代表性的氨基保護(hù)基團(tuán)包括甲?；?、乙酰基、三氟乙?；⑵S基、芐氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲基甲硅烷基(TMS)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺?；?SES)、三苯甲基和被取代的三苯甲基、烯丙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基藜蘆氧基羰基(NVOC)等。代表性的羥基保護(hù)基團(tuán)包括其中羥基被酰化或者被例如芐基或低級烷基烷基化的那些以及三苯甲基醚和烷基醚、四氫吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。具有相同分子式、但是它們的原子鍵合屬性或順序或者它們的原子在空間中的排列不同的化合物被稱為“異構(gòu)體”。它們的原子在空間中的排列上不同的異構(gòu)體稱為“立體異構(gòu)體”。彼此不是鏡像的立體異構(gòu)體稱為“非對映異構(gòu)體”，彼此為不可疊加鏡像的立體異構(gòu)體稱為“對映異構(gòu)體”。當(dāng)化合物具有手性中心時，例如如果碳原子與四個不相同基團(tuán)鍵合時，可能有一對對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體以其不對稱中心的絕對構(gòu)性表征，以Cahn和Prelog的(R)和(S)定序規(guī)則表示，或者通過分子旋轉(zhuǎn)偏轉(zhuǎn)光平面的方式表示，指定為右旋或左旋(即分別是(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可作為單一對映異構(gòu)體或作為其混合物存在。含有不同對映異構(gòu)體的混合物稱為“外消旋”混合物。本發(fā)明的化合物可具有一個或多個非對成中心；因此，該化合物可作為單一的(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或其混合物被生產(chǎn)出。除非另有指出，在本說明書和權(quán)利要求書中具體化合物的描述和命名意欲包括單一對映異構(gòu)體及其混合物(外消旋或其它形式)。確定立體化學(xué)的方法和立體異構(gòu)體的分離是本領(lǐng)域眾所周知的[liruMarch，AdvancedOrganicChemistry，第4章，第4版，JohnWileyandSons，紐約(1992)]。“互變異構(gòu)體”表示這樣的化合物，它們的結(jié)構(gòu)在原子排列。上明顯不同，但是以容易和迅速的平衡存在?？梢岳斫猓絀化合物可以被描繪為不同的互變異構(gòu)體。例如，其中Z是-C(O)-的式I化合物可以以下述互變異構(gòu)形式被描述或或式I化合物還可含有其它以互變異構(gòu)平衡存在的基團(tuán)。例如，某些化合物含有咪唑啉-2-基氨基，它可以處于與亞咪唑烷-2-基氨基的平衡中。同樣應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)化合物具有互變異構(gòu)形式時，所有的互變異構(gòu)形式意欲被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且化合物的命名不排除任何互變異構(gòu)形式?！爸委煛奔膊“?1)預(yù)防疾病，即，在可能遭受或易患有疾病、但還未經(jīng)歷或出現(xiàn)疾病癥狀的哺乳動物中使疾病的臨床癥狀不發(fā)展；(2)抑制疾病的進(jìn)程，即，阻止或減輕疾病或其癥狀的發(fā)展；和(3)緩解疾病，即使得疾病或其癥狀退回?！爸委熡行Я俊敝府?dāng)化合物施用于哺乳動物來治療疾病時足以進(jìn)行疾病治療的量?！爸委熡行Я俊笨筛鶕?jù)如所施用的化合物、所治療疾病的類型、疾病狀態(tài)的發(fā)展或嚴(yán)重程度以及所治療哺乳動物的年齡、體重和一般健康的因素而有所變化?！盎颊摺敝覆溉閯游锖头遣溉閯游?。哺乳動物指哺乳動物類的任何一員，包括但不限于人、非人靈長類如猩猩和其它猿和猴類；飼養(yǎng)動物，如牛、馬、綿羊、山羊和豬；家畜，如兔、犬和貓；以及實驗動物，如大鼠、小鼠和豚鼠。非哺乳動物的實例包括但不限于鳥、爬行動物等。如本文所用的“藥理作用”囊括在患者中所產(chǎn)生的達(dá)到治療預(yù)期目的的作用。在一個優(yōu)選的實施方案中，藥理作用指所治療患者的主要適應(yīng)癥被防止、緩解或減輕。例如，藥理作用是導(dǎo)致所治療患者的主要適應(yīng)癥被防止、緩解或減輕的作用。在另一個優(yōu)選實施方案中，藥理作用指所治療患者的疾病或主要適應(yīng)癥的癥狀被防止、緩解或減輕的作用。“疾病狀態(tài)”指任何疾病、病癥、癥狀或適應(yīng)癥。“泌尿道紊亂”或“尿路病”指泌尿道的病理改變及其癥狀。泌尿道紊亂包括膀胱過度活動癥(還稱為逼肌活動過度)、尿道口阻塞、尿道口關(guān)閉不全、腎盂超敏反應(yīng)、尿失禁、良性前列腺肥大癥或增生癥(BPH)、前列腺炎、逼肌反射亢進(jìn)、尿頻、夜尿癥、尿急、腎盂超敏反應(yīng)、緊迫性尿失禁、尿道炎、前列腺痛、膀胱炎和特發(fā)性(idiophatic)膀胱超敏反應(yīng)?！鞍螂走^度活動癥”或“逼肌活動過度”包括但不限于癥狀表現(xiàn)為尿急、尿頻、膀胱容量減少和尿失禁發(fā)作的改變；尿動力學(xué)表現(xiàn)為膀胱容量、排尿閾、不穩(wěn)定膀胱收縮和括約肌痙攣改變的改變；以及通常在逼肌反射亢進(jìn)(神經(jīng)原性膀胱)、病癥如尿道口阻塞、尿道口關(guān)閉不全、腎盂超敏反應(yīng)或特發(fā)性病癥如逼肌功能失調(diào)中表現(xiàn)的癥狀。“尿道口阻塞”包括但不限于良性前列腺肥大癥或良性前列腺增生癥(BPH)、尿道狹窄疾病、腫瘤等。它的癥狀通常表現(xiàn)為阻塞(流速低、開始排尿困難等)或刺激(尿急、恥骨上疼痛等)?！澳虻揽陉P(guān)閉不全”包括但不限于尿道活動過度、內(nèi)因性括約肌缺損或混合性尿失禁。它的癥狀通常表現(xiàn)為壓力性尿失禁?！澳I盂超敏反應(yīng)”包括但不限于腎盂痛、間質(zhì)(細(xì)胞)膀胱炎、前列腺痛(prostadynia)、前列腺炎、外陰痛(vulvadynia)、尿道炎和睪丸痛等。它的癥狀表現(xiàn)為與腎盂部位相關(guān)的疼痛、炎癥或不適，通常包括膀胱過度活動的癥狀。“性功能障礙”指不能達(dá)到正常的性反應(yīng)，包括在男性和女性中的這樣的病癥。因此，它包括男性勃起功能障礙(MED)和女性性功能障礙(FSD)?！芭c中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)有關(guān)的疾病”或“CNS疾病狀態(tài)”指CNS如腦和脊髓的神經(jīng)和/或精神改變，它以多種癥狀出現(xiàn)。CNS疾病狀態(tài)的實例包括但不限于偏頭痛；腦血管供血不足；精神病，包括偏執(zhí)狂、精神分裂癥、注意力缺乏和孤獨癥；強迫性障礙/強迫癥，包括厭食癥和貪食癥；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、睡眠障礙、驚厥性疾患，包括癲癇癥和成癮性物質(zhì)戒斷；認(rèn)知疾病，包括帕金森病和癡呆；焦慮/抑郁紊亂，如期待焦慮(如外科手術(shù)、牙科手術(shù)等之前)、抑郁、躁狂癥、季節(jié)性情感障礙(SAD)和由成癮性物質(zhì)如鴉片劑、地西泮、尼古丁、酒精、可卡因和其它濫用物質(zhì)的戒斷引起的驚厥和焦慮；以及不適當(dāng)?shù)臏囟日{(diào)節(jié)。本發(fā)明的化合物被證明對α-1A/B亞型相對于α-1D亞型有選擇性。本發(fā)明的化合物可減少BPH患者中阻塞和刺激癥狀。預(yù)期α1D-腎上腺素受體的拮抗作用的減輕可導(dǎo)致副作用減少或者比與使用非亞型選擇性試劑有關(guān)的副作用少。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Y是-(CHR1)-或-(CHR2-CHR3)-；且R1、R2和R3獨立地選自氫、烷基和羥基，或者R2和R3一起形成鍵，從而Y是亞乙烯基。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Y是亞雜環(huán)基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中所述的亞雜環(huán)基是哌嗪-1，4-二-基或哌啶-1-3-二-基。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Z是-C(＝O)-。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中R和R′均為CH3。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中R5選自氫、鹵素、氰基、羥基、-R6和-OR6；且R6是烷基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中R5選自氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、鹵素、氰基、甲氧基和乙氧基。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中R10選自氫、烷基、羥基烷基和芐基。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Z是-C(＝O)-；R和R′均為CH3；R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、鹵素、氰基、甲氧基和乙氧基；且R10選自氫和烷基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Z是-C(＝O)-；R和R′均為CH3；R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、鹵素、氰基、甲氧基和乙氧基；R10選自氫和烷基；且Ar是被取代的苯基或被取代的吡啶基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Z是-C(＝O)-；R和R′均為CH3；R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、鹵素、氰基、甲氧基和乙氧基；R10選自氫和烷基；且Ar是被選自下述的基團(tuán)取代的苯基a)任選被取代的鏈烯基；b)任選被取代的烷基，具有一個、兩個或三個獨立地選自-NRd(C＝O)NRaRb、-NRa(C＝O)ORc和-NRaS(O)2Rc的取代基，其中Ra、Rb和Rd獨立地是氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)，且Rc是烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)，并且Ra、Rb、Rc和Rd各自又任選被一個、兩個或三個如下基團(tuán)取代烷基、鹵代、鹵代烷基、ORe、鹵代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf，和/或被一至兩個鹵代、ORe、鹵代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf取代的C1-6烷基，其中Re和Rf獨立地是氫、烷基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、鹵代烷基或烷氨基烷基；和c)-NRjS(O)2NRpRq、-NRjC(＝O)NRPRq、-NRPC(＝O)ORr、-NRPC(＝O)C(＝O)Rq和-NRjC(＝O)NRPORq，其中Rj、Rp、Rq和Rr各自獨立地是氫、烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基，例外的是Rr不是氫，或者Rp和Rq當(dāng)與同一個氮原子連接時一起形成雜環(huán)或雜芳基。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)Rj、Rp、Rq和Rr中的任一個是環(huán)和/或形成環(huán)時，所述的環(huán)狀基團(tuán)又任選被一至三個取代基取代，所述的取代基選自烷基、被取代的烷基、鹵素、鹵代烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(O)2Ra、-C(O)2NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaRb和-NRa(C＝O)Rb。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Z是-C(＝O)-；R和R′均為CH3；R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、鹵素、氰基、甲氧基和乙氧基；R10選自氫和烷基；且Ar是或R7和R8選自(i)羥基烷氧基、任選被取代的吡咯烷基、烷基氨基烷基、烷基磺?；被榛Ⅺu代烷基氨基烷基、烷氧基烷基氨基烷基、羥基烷基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基、ureidylalkyl、氨甲酰基烷基、乙脒基、甲脒基、任選被取代的咪唑啉基、任選被取代的吡咯烷基甲基、任選被取代的咪唑啉基甲基、烷氧基烷基氨羰基、羥基烷基氨羰基、氨基烷基氨羰基、雜環(huán)基烷基氨羰基和雜環(huán)基烷基氨基；(ii)甲基-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基-甲基-、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基-、甲氧基-、3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基-、1-(二甲氨基-羰基-甲基-氨基)-乙基-、1-[(甲氧羰基)-甲氨基]-乙基-、3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基-、2，3-二羥基丙氧基-、(S)-4-甲氧基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氧基乙氧基-羰基氨基甲基-、甲磺?；?N-甲基氨基-甲基-、4，5-二氫-唑-2-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基-、3-羥基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氨基-乙基-、(S)-4-羥基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙氧基-、1-(甲磺酰基-N-甲基氨基)-乙基-、2-(N-乙基-N-甲基氨基)-乙基-、2-甲氨基-乙氧基-、乙基-(2-羥基乙基)-氨基-甲基-、2-羥基-乙氧基-、乙基-(2-甲氧基乙基)-氨基甲基-、2-羥基-乙基-甲氨基-甲基-、3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基-、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、2-甲氧基乙基氨基甲基-、4-羥基-哌啶-1-基甲基-、羥基-吡咯烷-1-基甲基-、氨基甲基-、乙基氨基甲基-、3-二甲氨基-丙氧基-、吡咯烷-1-基甲基-、氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-、1，3-二甲基-亞咪唑烷-2-基氨基)-、1-(甲氨基-甲基-羰基-甲氨基)-乙基-、N，N-二甲基乙脒基-、1-[(2-甲氧基乙基)-甲氨基]-乙基-、甲氨基-甲基-、二甲氨基-甲基-、3，4-二甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基-、3-甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基)-、1-二甲氨基-乙基-、1-甲氨基-乙基-、環(huán)丙基氨基-甲基-、異丙基氨基-甲基-、N-甲基-N-丙基氨基-甲基-、甲氨基-甲基-、N-乙基-N-甲基-氨基-甲基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、2-甲氧基乙基-氨基-甲基-、1-甲基-哌啶-4-基-、吡咯烷-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、N，N-二甲基-甲脒基-、甲基-、4，5-二氫-3H-吡咯-2-基氨基-、乙脒基-、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基-、4，4-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基-、嘧啶-2-基氨基-、(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基-、氨基-、氰基-、溴-、氟、甲氨基-、甲氨基甲基-、氨基甲基-、氰基甲基-、羥基甲基-、嗎啉-4-基甲基-、乙基氨基甲基-、(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基-、[(2-羥基-乙基)-甲氨基]-甲基-、[(2-甲氧基-乙基)-甲氨基]-甲基-、[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基-、甲氧基甲基羰基-N-甲基氨基甲基-、1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基-、1-異丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基-、1-甲基-哌啶-4-基甲基-、甲磺?；?、二甲基氨基磺酰基-、2-甲氧基乙基氨基磺酰基-、3-甲氧基丙基氨基磺酰基-、羧基-、甲氨基-羰基-、2-二甲氨基-乙基)-氨羰基-、2-二甲氨基乙基-甲基氨羰基-、3-二甲氨基丙基-乙基氨羰基-、2-羥基乙基氨羰基-、2-羥基丙基氨羰基-、2-羥基乙基-甲基氨羰基-、2-甲氧基乙基氨羰基-、3-甲氧基丙基氨羰基-、氰基甲基氨羰基-、四氫呋喃-2-基甲基氨羰基-、呋喃-2-基甲基氨羰基-、(2-嗎啉-4-基)-乙基氨羰基-、(4-羥基甲基)-哌啶-1-基氨羰基-、2-羥基乙氧基-、甲基亞磺?；籽趸?、嘧啶-2-基氧基-、羥基-、甲磺?；籽趸?、羧基甲氧基-、2-甲氧基-乙氧基-、3-甲氧基-丙基氧基-、2-二甲氨基-乙氧基-、2-乙基氨基-乙氧基-、甲磺?；被?、二甲氨基磺?；被?、二甲氨基磺?；?N-甲基氨基-、甲基羰基氨基-、氯-、二甲基氨羰基氨基-、甲氧羰基氨基-、甲氧羰基-羰基-甲氨基-、甲氧基氨羰基氨基-(183)、2-羥基乙基-氨基-、3-羥基丙基-甲氨基-、3-羥基丙基-氨基-、2-甲氧基乙基)-氨基-、2-甲氧基乙基)-甲氨基-、3-羥基丙基)-甲氨基-、(3-甲氧基丙基)-氨基-、3-甲氧基丙基)-甲氨基-、雙-(2-羥基乙基)-氨基-、(2-甲基羰基氨基)-乙基氨基-、乙脒基-、N，N′-二甲基乙脒基-、N-甲基乙脒基-、N，N-二甲基氨基甲酰氨基-、N，N-二甲基-氨基異丁脒基-、N，N-二甲基氨基-(3-甲氧基)-丙酰氨基-、N，N-二-甲基環(huán)丁烷-甲脒基-、亞咪唑烷-2-基氨基-、1-甲基-亞吡咯烷-(2Z)-基氨基-、2-氧代-四氫呋喃-3-基氨基-、(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)-甲基-氨基-、2-氯-嘧啶-4-基氨基-、4-氯-嘧啶-2-基氨基-、2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、2-甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基-、4，4-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基-、2，4，4-三甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、2-甲基-咪唑-1-基-、吡唑-1-基-、3-甲基-吡唑-1-基-、3，5-二甲基-吡唑-1-基-、吡咯烷-2-基-、吡咯烷-3-基-、1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-異丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-異丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-(2-羥基-乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1H-咪唑-2-基-、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-(2-羥基-乙基)-1H-咪唑-2-基-、1，1-二氧代-1λ6-異噻唑烷-2-基-、2-氧代-唑烷-3-基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-、吡咯烷-2，5-二酮-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-咪唑烷-1-基-、1H-四唑-5-基-、乙氧基-、1-吡咯烷-1-基-乙基-、1-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基-、氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基-乙脒磺酰基-和1-甲磺?；?甲氨基)-乙基-；或者(iii)和其中，R32是氫或烷基；R33是氫、烷基、羥基或烷氧基；R34是羥基或烷氧基；且E是(C＝O)或CH2。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Z是-C(＝O)-；R和R′均為CH3；R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、鹵素、氰基、甲氧基和乙氧基；R10選自氫和烷基；且Ar是任選在2-位被甲基或2-甲氧基乙基取代的2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Z是-C(＝O)-；R和R′均為CH3；R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、鹵素、氰基、甲氧基和乙氧基；R10選自氫和烷基；且Ar是1H-吲哚-3-基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Z是-C(＝O)-；R和R′均為CH3；R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、鹵素、氰基、甲氧基和乙氧基；R10選自氫和烷基；且Ar是任選在4-位或6-位被如下基團(tuán)取代的吡啶-2-基羥基烷氧基、任選被取代的吡咯烷基、烷基氨基烷基、烷基磺?；被榛?、鹵代烷基氨基烷基、烷氧基烷基氨基烷基、羥基烷基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基、ureidylalkyl、氨甲?；榛?、乙脒基、甲脒基、任選被取代的咪唑啉基、任選被取代的吡咯烷基甲基、任選被取代的咪唑啉基甲基、烷氧基烷基氨羰基、羥基烷基氨羰基、氨基烷基氨羰基、雜環(huán)基烷基氨羰基或雜環(huán)基烷基氨基。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中Ar是X是N或CR8；R7選自烷基、被取代的烷基、鹵素、氰基、-SO2R11、-NR12SO2R11、-NR12CO2R11a、-NR12C(＝O)R11a、-NR12R14、-C(＝O)NR12R14、-SO2NR12R14、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)R16、-SO2N＝C(R15)R16、-C(＝O)R17、-CO2R17、-OR17、雜環(huán)、雜芳基、苯基和環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)、雜芳基、苯基和環(huán)烷基任選被至多三個R25取代；R8選自氫、烷基、低級烷基、鹵素、氰基、鹵代(C1-4)烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(C1-4)烷基氨基、(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、(C1-4)烷基磺?；?、吡咯烷基和哌啶基(所述R8又任選被一至兩個低級烷基、低級烷氧基、氰基和/或鹵素取代)；R11、R12、R13和R15獨立地選自氫、烷基、羥基烷基和環(huán)烷基，例外的是R11不是氫；R11a選自烷基、烷基氨基、氨基烷基、-C(＝O)烷基、N(O)烷基和羥基烷基；R16獨立地是氨基或烷基氨基；或者，R15和R16可以一起形成任選被至多三個選自R25的基團(tuán)取代的雜環(huán)；R14和R17獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基和任選被至多三個選自R25的基團(tuán)取代的雜環(huán)或雜芳基；或者，R12和R14當(dāng)與同一個氮原子連接時(如-NR12R14、-C(＝O)NR12R14和-SO2NR12R14)可以一起形成任選被至多三個選自R25的基團(tuán)取代的雜環(huán)；R25在每次出現(xiàn)時只要價鍵允許，獨立地選自烷基、被取代的烷基、鹵素、鹵代烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-OR26、-SR26、-S(O)R26、-S(O)2R28、-C(＝O)R26、-C(＝O)NR26R27、-C(O)2R26、-C(O)2NR26R27、-S(O)2NR26R27、-NR26R27和/或-NR26(C＝O)R27，其中R26和R27選自氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，且R28選自C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)；且m是0、1或2。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式I化合物其中ArR7選自(i)吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12R14、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)(R16)、-OR17和任選被吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12aR14a和/或-OR17a取代的C1-4烷基，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基又可以任選被一至三個低級烷基、鹵素、氰基和/或羥基(C1-4)烷基取代；R12、R12a、R13、R14、R14a、R17和R17a獨立地選自氫、低級烷基、羥基(C1-4烷基)、-C1-4亞烷基-O(低級烷基)、-C1-4亞烷基-NH2、-C1-4亞烷基-NH(低級烷基)、-C1-4亞烷基-N(低級烷基)2和-C1-4亞烷基-(C3-6環(huán)烷基)；R15獨立地選自氫、低級烷基、羥基(C1-4)烷基和C3-6環(huán)烷基，且R16獨立地是氨基或(C1-4)烷基氨基；或者，R15和R16可以一起形成吡咯烷基、吡咯啉基或咪唑啉基環(huán)，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基任選被一至三個低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基、氨基、(C1-4)烷基氨基、羥基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基和/或(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基取代；或者(ii)和其中，R30和R31各自獨立地選自氫、甲基、乙基、甲氧基乙基和羥基乙基，且R32是氫、甲基或乙基。優(yōu)選的化合物是式(Ia)化合物及其異構(gòu)體或可藥用的鹽、水合物或前藥，其中，Y是-(CHR1)-或-(CHR2-CHR3)-；R1、R2和R3獨立地選自氫、低級烷基和羥基，或者R2和R3一起形成鍵，從而Y是亞乙烯基；R和R′是低級烷基；R5選自鹵素、氰基、羥基、-R6和-OR6；R6選自烷基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基；R10選自氫、烷基、羥基烷基和氨基烷基；且Ar是任選被取代的芳基或雜芳基。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式Ia化合物其中R和R′是CH3，R5選自C1-4烷基、鹵素、氰基、羥基和C1-4烷氧基；且R10選自氫、C1-4烷基和羥基(C1-4)烷基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式Ia化合物其中R和R′是CH3；R5是甲基或甲氧基；且R10是甲基。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如下定義的式Ia化合物其中R和R′是CH3；R5是甲基或甲氧基；R10是甲基；且Y-Ar一起是R1是氫、羥基或低級烷基；且R7選自(i)一個吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12R14、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)(R16)、-OR17和任選被吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12aR14a和/或-OR17a取代的C1-4烷基，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基又任選被一至三個選自R25的基團(tuán)取代；R12a、R14a、R17和R17a獨立地選自氫、低級烷基、羥基(C1-4烷基)、-C1-4亞烷基-O(低級烷基)、-C1-4亞烷基-NH2、-C1-4亞烷基-NH(低級烷基)、-C1-4亞烷基-N(低級烷基)2和-C1-4亞烷基-(C3-6環(huán)烷基)；R12是氫、烷基或羥基(C1-4)烷基；R14選自氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基-氨基烷基、烷基酰氨基烷基、氰基烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、嘧啶基、四氫呋喃基、呋喃基烷基、異噻唑烷基、唑烷基、四氫呋喃基烷基、嗎啉基烷基和咪唑基烷基，所述R14環(huán)狀基團(tuán)當(dāng)價鍵允許時又任選被一個、兩個或三個選自R25的基團(tuán)取代；或者，R12和R14可以一起形成吡咯烷基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基或咪唑基，所述的環(huán)當(dāng)價鍵允許時任選被一個、兩個或三個選自R25的基團(tuán)取代；R15獨立地選自氫、低級烷基、羥基(C1-4)烷基和C3-6環(huán)烷基；R16獨立地是氨基或(C1-4)烷基氨基；或者，R15和R16可以一起形成吡咯烷基或咪唑啉基環(huán)，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基任選被一至三個選自R25的基團(tuán)取代；且R25每次出現(xiàn)時獨立地選自低級烷基、鹵素、氰基、羥基(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基；或者(ii)和其中R30和R31各自獨立地選自氫、甲基、乙基、甲氧基乙基和羥基乙基，且R32是氫、甲基或乙基。在本說明書和權(quán)利要求書中所給出的式(I)化合物中，以及在上述式(Ia)化合物中，優(yōu)選的化合物是其中R5不是氫的那些。甚至更優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R5選自鹵素、羥基、氰基、-R6和-OR6，其中R6選自C1-4烷基、氨基烷基、C1-4烷基氨基(C1-4烷基)、羥基烷基、烷氧基烷基、苯氧基烷基、芐氧基烷基、環(huán)烷基烷基、苯基、芐基和環(huán)烷基，其中所述的苯基、芐基和環(huán)烷基各自任選被一至兩個低級烷基、被取代的低級烷基、氰基和/或鹵素取代。甚至更優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、氰基、鹵素、甲氧基和乙氧基。最優(yōu)選的是其中R5是甲基或甲氧基的化合物。在式(I)和(Ia)化合物中，優(yōu)選R和R′均為CH3.在式(I)和(Ia)化合物中，優(yōu)選R10選自氫、烷基、氨基(C1-6)烷基、(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、羥基(C1-6)烷基和任選被取代的五或六元雜環(huán)或C3-7環(huán)烷基。更優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R10選自氫、低級烷基、氨基(C1-4)烷基、(C1-4)烷基-氨基(C1-2)烷基、羥基(C1-4)烷基和任選被低級烷基或芐基取代的哌啶基。甚至更優(yōu)選的是如下定義的化合物其中R10選自氫、低級烷基、羥基甲基、羥基乙基、-C1-4亞烷基-NH2、-C1-4亞烷基-NH(CH3)和/或-C1-4亞烷基-N(CH3)2，且最優(yōu)選的是其中R10是甲基或乙基的化合物。在式(I)和(Ia)的某些實施方案中，Ar是被選自下述的基團(tuán)取代的苯基a)任選被取代的鏈烯基；b)任選被取代的烷基，它具有一個、兩個或三個獨立地選自如下基團(tuán)的取代基-NRd(C＝O)NRaRb、-NRa(C＝O)ORc和-NRaS(O)2Rc，其中Ra、Rb和Rd獨立地是氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)，且Rc是烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)，Ra、Rb、Rc和Rd各自又任選被一個、兩個或三個如下基團(tuán)取代烷基、鹵代、鹵代烷基、ORe、鹵代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf，和/或被一至兩個鹵代、ORe、鹵代烷氧基、氰基、-NReRf、-SO2(烷基)、-CO2Re、-C(＝O)Re和/或-NReC(＝O)Rf取代的C1-6烷基，其中Re和Rf獨立地是氫、烷基、氨基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氰基烷基、鹵代烷基或烷氨基烷基；且c)-NRjS(O)2NRPRq、-NRjC(＝O)NRpRq、-NRpC(＝O)ORr、-NRpC(＝O)C(＝O)Rq和-NRjC(＝O)NRpORq，其中Rj、Rp、Rq和Rr各自獨立地是氫、烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基，例外的是Rr不是氫，或者Rp和Rq當(dāng)與同一個氮原子連接時一起形成雜環(huán)或雜芳基。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)Rj、Rp、Rq和Rr中的任一個是環(huán)和/或形成環(huán)時，所述的環(huán)狀基團(tuán)又任選被一至三個取代基取代，所述的取代基選自烷基、被取代的烷基、鹵素、鹵代烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-ORa、-SRa、-S(O)Rc、-S(Q)2Rc、-C(＝O)Ra、-C(＝O)NRaRb、-C(O)2Ra、-C(O)2NRaRb、-S(O)2NRaRb、-NRaRb和-NRa(C＝O)Rb。在式(I)和(Ia)的某些實施方案中，Ar是且R7可以選自羥基烷氧基、任選被取代的吡咯烷基、烷基-氨基烷基、烷基磺?；被榛?、鹵代烷基氨基烷基、烷氧基烷基氨基烷基、羥基烷基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基、ureidylalkyl、氨甲?；榛⒁译呋?、甲脒基、任選被取代的咪唑啉基、任選被取代的吡咯烷基甲基、任選被取代的咪唑啉基甲基、烷氧基烷基氨羰基、羥基烷基氨羰基、氨基烷基氨羰基、雜環(huán)基烷基氨羰基和雜環(huán)基烷基氨基。在式(I)和(Ia)的其它實施方案至，其中Ar是R7可以選自甲基-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基-甲基-、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基-、甲氧基-、3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基-、1-(二甲氨基-羰基-甲氨基)-乙基-、1-[(甲氧羰基)-甲氨基]-乙基-、3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基-、2，3-二羥基丙氧基-、(S)-4-甲氧基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氧基乙氧基-羰基氨基甲基-、甲磺?；?N-甲基氨基-甲基-、4，5-二氫-唑-2-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基-、3-羥基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氨基-乙基-、(S)-4-羥基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙氧基-、1-(甲磺酰基-N-甲基氨基)-乙基-、2-(N-乙基-N-甲基氨基)-乙基-、2-甲氨基-乙氧基-、乙基-(2-羥基乙基)-氨基-甲基-、2-羥基-乙氧基-、乙基-(2-甲氧基乙基)-氨基甲基-、2-羥基-乙基-甲氨基-甲基-、3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基-、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、2-甲氧基乙基氨基甲基-、4-羥基-哌啶-1-基甲基-、羥基-吡咯烷-1-基甲基-、氨基甲基-、乙基氨基-甲基-、3-二甲氨基-丙氧基-、吡咯烷-1-基甲基-、氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-、1，3-二甲基-亞咪唑烷-2-基氨基)-、1-(甲氨基-甲基-羰基-甲氨基)-乙基-、N，N-二甲基乙脒基-、1-[(2-甲氧基乙基)-甲氨基]-乙基-、甲氨基-甲基-、二甲氨基-甲基-、3，4-二甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基-、3-甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基)-、1-二甲氨基-乙基-、1-甲氨基-乙基-、環(huán)丙基氨基-甲基-、異丙基氨基-甲基-、N-甲基-N-丙基氨基-甲基-、甲氨基-甲基-、N-乙基-N-甲基-氨基-甲基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、2-甲氧基乙基-氨基-甲基-、1-甲基-哌啶-4-基-、吡咯烷-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、N，N-二甲基-甲脒基)-、甲基-、4，5-二氫-3H-吡咯-2-基氨基-、乙脒基-、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-、4，4-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基)-、嘧啶-2-基氨基-、(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基-、氨基-、氰基-、溴-、氟、甲氨基-、甲氨基甲基-、氨基甲基-、氰基甲基-、羥甲基-、嗎啉-4-基甲基-、乙基氨基甲基-、(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基-、[(2-羥乙基)-甲氨基]-甲基-、[(2-甲氧基-乙基)-甲氨基]-甲基-、[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基-、甲氧基甲基羰基-N-甲基氨基甲基-、1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基-、1-異丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基-、1-甲基-哌啶-4-基甲基-、甲磺酰基-、二甲氨基磺?；?、2-甲氧基乙基氨基磺酰基-、3-甲氧基丙基氨基磺?；?、羧基-、甲氨基-羰基-、2-二甲氨基-乙基)-氨羰基-、2-二甲氨基乙基-甲基氨羰基-、3-二甲氨基丙基-乙基氨羰基-、2-羥基乙基氨羰基-、2-羥基丙基氨羰基-、2-羥基乙基-甲基氨羰基-、2-甲氧基乙基氨羰基-、3-甲氧基丙基氨羰基-、氰基甲基氨羰基-、四氫呋喃-2-基甲基-氨羰基-、呋喃-2-基甲基氨羰基-、(2-嗎啉-4-基)-乙基氨羰基-、(4-羥基甲基)-哌啶-1-基氨羰基-、2-羥基乙氧基-、甲基亞磺?；籽趸?、嘧啶-2-基氧基-、羥基-、甲磺酰基甲氧基-、羧基甲氧基-、2-甲氧基-乙氧基-、3-甲氧基-丙基氧基-、2-二甲氨基-乙氧基-、2-乙基氨基-乙氧基-、甲磺?；被?、二甲氨基磺?；被?、二甲氨基磺?；?N-甲基氨基-、甲基羰基氨基-、氯-、二甲基氨羰基氨基-、甲氧羰基氨基-、甲氧羰基-羰基-甲氨基-、甲氧基氨羰基氨基-(183)、2-羥基乙基-氨基-、3-羥基丙基-甲氨基-、3-羥基丙基-氨基-、2-甲氧基乙基)-氨基-、2-甲氧基乙基)-甲氨基-、3-羥基丙基)-甲氨基-、(3-甲氧基丙基)-氨基-、3-甲氧基丙基)-甲氨基-、雙-(2-羥基乙基)-氨基-、(2-甲基羰基氨基)-乙基氨基-、乙脒基-、N，N′-二甲基乙脒基-、N-甲基乙脒基-、N，N-二甲基氨基甲酰氨基-、N，N-二甲基氨基異丁脒基-、N，N-二甲基氨基-(3-甲氧基)-丙酰氨基-、N，N-二甲基環(huán)丁烷-甲脒基-、亞咪唑烷-2-基氨基-、1-甲基-亞吡咯烷-(2Z)-基氨基-、2-氧代-四氫呋喃-3-基氨基-、(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)-甲基-氨基-、2-氯-嘧啶-4-基氨基-、4-氯-嘧啶-2-基氨基-、2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、2-甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基-、4，4-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基-、2，4，4-三甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、2-甲基-咪唑-1-基-、吡唑-1-基-、3-甲基-吡唑-1-基-、3，5-二甲基-吡唑-1-基-、吡咯烷-2-基-、吡咯烷-3-基-、1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-異丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-異丙基-4，5二氫-1H-咪唑-2-基-、1-(2-羥基-乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1H-咪唑-2-基-、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-(2-羥基-乙基)-1H-咪唑-2-基-、1，1-二氧代-1λ6-異噻唑烷-2-基-、2-氧代-唑烷-3-基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-、吡咯烷-2，5二酮-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-咪唑烷-1-基-、1H-四唑-5-基-、乙氧基-、1-吡咯烷-1-基-乙基-、1-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基-、氨基磺酰基-、N，N-二甲基氨基-乙脒磺?；?和1-甲磺?；?甲氨基)-乙基-。在式(I)和(Ia)的其它實施方案中，其中Ar是R7可以選自和其中R30和R31各自獨立地選自氫、甲基、乙基、甲氧基乙基和羥基乙基，且R32是氫、甲基或乙基。在式(I)和(Ia)的其它實施方案中，其中Ar是R7可以選自和其中R32是氫或烷基；R33是氫、烷基、羥基或烷氧基；R34是羥基或烷氧基；且E是(C＝O)或CH2。在式(I)和(Ia)的某些實施方案中，Ar是且R8可以選自羥基烷氧基、任選被取代的吡咯烷基、烷基-氨基烷基、烷基磺?；被榛?、鹵代烷氨基烷基、烷氧基烷氨基烷基、羥基烷氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基、ureidylalkyl、氨甲酰基烷基、乙脒基、甲脒基、任選被取代的咪唑啉基、任選被取代的吡咯烷基甲基、任選被取代的咪唑啉基甲基、烷氧基烷基氨羰基、羥基烷基氨羰基、氨基烷基氨羰基、雜環(huán)基烷基氨羰基和雜環(huán)基烷基氨基。在式(I)和(Ia)的其它實施方案中，其中Ar是R8可以選自甲基-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基-甲基-、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基-、甲氧基-、3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基-、1-(二甲氨基-羰基-甲氨基)-乙基-、1-[(甲氧羰基)-甲氨基]-乙基-、3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基-、2，3-二羥基丙氧基-、(S)-4-甲氧基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氧基乙氧基-羰基氨基甲基-、甲磺?；?N-甲基氨基-甲基-、4，5-二氫-唑-2-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基-、3-羥基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氨基-乙基-、(S)-4-羥基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙氧基-、1-(甲磺?；?N-甲基氨基)-乙基-、2-(N-乙基-N-甲基氨基)-乙基-、2-甲氨基-乙氧基-、乙基-(2-羥基乙基)-氨基-甲基-、2-羥基-乙氧基-、乙基-(2-甲氧基乙基)-氨基甲基-、2-羥基-乙基-甲氨基-甲基-、3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基-、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、2-甲氧基乙基氨基甲基-、4-羥基-哌啶-1-基甲基-、羥基-吡咯烷-1-基甲基-、氨基甲基-、乙基氨基-甲基-、3-二甲氨基-丙氧基-、吡咯烷-1-基甲基-、氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-、1，3-二甲基-亞咪唑烷-2-基氨基)-、1-(甲氨基-甲基-羰基-甲氨基)-乙基-、N，N-二甲基乙脒基-、1-[(2-甲氧基乙基)-甲氨基]-乙基-、甲氨基-甲基-、二甲氨基-甲基-、3，4-二甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基-、3-甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基)-、1-二甲氨基-乙基-、1-甲氨基-乙基-、環(huán)丙基氨基-甲基-、異丙基氨基-甲基-、N-甲基-N-丙基氨基-甲基-、甲氨基-甲基-、N-乙基-N-甲基-氨基-甲基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、2-甲氧基乙基-氨基-甲基-、1-甲基-哌啶-4-基-、吡咯烷-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、N，N-二甲基-甲脒基)-、甲基-、4，5-二氫-3H-吡咯-2-基氨基-、乙脒基-、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-、4，4-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基)-、嘧啶-2-基氨基-、(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基-、氨基-、氰基-、溴-、氟、甲氨基-、甲氨基甲基-、氨基甲基-、氰基甲基-、羥基甲基-、嗎啉-4-基甲基-、乙基氨基甲基-、(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基-、[(2-羥基-乙基)-甲氨基]-甲基-、[(2-甲氧基-乙基)-甲氨基]-甲基-、[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基-、甲氧基甲基羰基-N-甲基氨基甲基-、1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基-、1-異丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基-、1-甲基-哌啶-4-基甲基-、甲磺酰基-、二甲氨基磺?；?、2-甲氧基乙基氨基磺?；?、3-甲氧基丙基氨基磺?；?、羧基-、甲基氨基-羰基-、2-二甲氨基-乙基)-氨羰基-、2-二甲氨基乙基-甲基氨羰基-、3-二甲氨基丙基-乙基氨羰基-、2-羥基乙基氨羰基-、2-羥基丙基氨羰基-、2-羥基乙基-甲基氨羰基-、2-甲氧基乙基氨羰基-、3-甲氧基丙基氨羰基-、氰基甲基氨羰基-、四氫呋喃-2-基甲基氨羰基-、呋喃-2-基甲基氨羰基-、(2-嗎啉-4-基)-乙基氨羰基-、(4-羥基甲基)-哌啶-1-基氨羰基-、2-羥基乙氧基-、甲基亞磺?；籽趸?、嘧啶-2-基氧基-、羥基-、甲磺酰基甲氧基-、羧基甲氧基-、2-甲氧基-乙氧基-、3-甲氧基-丙基氧基-、2-二甲氨基-乙氧基-、2-乙基氨基-乙氧基-、甲磺?；被?、二甲氨基磺?；被?、二甲氨基磺?；?N-甲基氨基-、甲基羰基氨基-、氯-、二甲基氨羰基氨基-、甲氧羰基氨基-、甲氧羰基-羰基-甲氨基-、甲氧基氨羰基氨基-、2-羥基乙基-氨基-、3-羥基丙基-甲氨基-、3-羥基丙基-氨基-、2-甲氧基乙基)-氨基-、2-甲氧基乙基)-甲氨基-、3-羥基丙基)-甲氨基-、(3-甲氧基丙基)-氨基-、3-甲氧基丙基)-甲氨基-、雙-(2-羥基乙基)-氨基-、(2-甲基羰基氨基)-乙基氨基-、乙脒基-、N，N′-二甲基乙脒基-、N-甲基乙脒基-、N，N-二甲基氨基甲酰氨基-、N，N-二甲基氨基異丁脒基-、N，N-二甲基氨基-(3-甲氧基)-丙酰氨基-、N，N-二甲基環(huán)丁烷-甲脒基-、亞咪唑烷-2-基氨基-、1-甲基-亞吡咯烷-(2Z)-基氨基-、2-氧代-四氫呋喃-3-基氨基-、(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)-甲基-氨基-、2-氯-嘧啶-4-基氨基-、4-氯-嘧啶-2-基氨基-、2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、2-甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基-、4，4-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基-、2，4，4-三甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、2-甲基-咪唑-1-基-、吡唑-1-基-、3-甲基-吡唑-1-基-、3，5-二甲基-吡唑-1-基-、吡咯烷-2-基-、吡咯烷-3-基-、1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-異丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基、1-異丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-(2-羥基-乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1H-咪唑-2-基-、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-(2-羥基-乙基)-1H-咪唑-2-基-、1，1-二氧代-1λ6-異噻唑烷-2-基-、2-氧代-唑烷-3-基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-、吡咯烷-2，5-二酮-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-咪唑烷-1-基-、1H-四唑-5-基-、乙氧基-、1-吡咯烷-1-基-乙基-、1-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基-、氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基-乙脒磺酰基-和1-甲磺?；?甲氨基)-乙基-。在式(I)和(Ia)的其中實施方案中，其中Ar是R8可以選自和其中R30和R31各自獨立地選自氫、甲基、乙基、甲氧基乙基和羥基乙基，且R32是氫、甲基或乙基。在式(I)和(Ia)的其它實施方案中，其中Ar是R8可以選自和其中R32是氫或烷基；R33是氫、烷基、羥基或烷氧基；R34是羥基或烷氧基；且E是(C＝O)或CH2。在式(I)和(Ia)的某些實施方案中，Y和Ar一起可以選自(A)、(B)、(C)或(D)中之一和其中X是N或CH(其中當(dāng)X是CH時，所述X的氫原子任選被取代基R8替換)；R1、R2和R3各自獨立地選自氫、低級烷基和羥基，或者R2和R3一起形成鍵來定義乙烯基；R7選自a)烷基、鹵素和氰基；b)烷基，被一至兩個鹵素、羥基、氰基、-NR12aR14a、-NR12aC(＝O)R14a、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或咪唑啉基取代，所述的環(huán)又任選被一至兩個R25取代；c)-SO2R11、-NR12SO2R11、-NR12CO2R11a、-NR12C(＝O)R11a、-NR12R14、-C(＝O)NR12R14、-SO2NR12R14、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)R16、-SO2N＝C(R15)R16、-C(＝O)R17、-CO2R17和-OR17；d)雜環(huán)或雜芳基，選自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、咪唑啉-2-基、咪唑-2-基、哌啶基和四唑基，所述的雜環(huán)和雜芳基環(huán)當(dāng)價鍵允許時又任選被一至三個R25取代；R8選自烷基、鹵素、氰基、烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基磺?；瓦哙せ?，所述的R8基團(tuán)各自又任選被一至兩個低級烷基、低級烷氧基、氰基和/或鹵素取代；R11是烷基、烷基氨基、氨基烷基或羥基(C1-4)烷基；R11a是烷基、烷基氨基、氨基烷基、-C(＝O)烷基、N(O)烷基或羥基(C1-4)烷基；R12a和R14a獨立地選自氫、烷基、羥基烷基、低級烷氧基烷基、鹵代烷基和低級烷基氨基(烷基)；R12和R13選自氫、烷基和羥基(C1-4)烷基；R14選自氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基-烷基、烷基酰氨基烷基、氰基烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、嘧啶基、四氫呋喃基、呋喃基烷基、異噻唑烷基、唑烷基、四氫呋喃基烷基、嗎啉基烷基和咪唑基烷基，所述R14環(huán)狀基團(tuán)當(dāng)價鍵允許時又任選被一個、兩個或三個選自R25的基團(tuán)取代；或者，R12和R14當(dāng)與同一個氮原子連接時(如在-NR12R14、-C(＝O)NR12R14或-SO2NR12R14中)可以一起形成吡咯烷基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基或咪唑基，所述的環(huán)當(dāng)價鍵允許時任選被一個、兩個或三個選自R25的基團(tuán)取代；R15選自氫、烷基、烷氧基烷基和C3-6環(huán)烷基，且R16是氨基或烷基氨基，或者R15和R16一起形成任選被一個、兩個或三個選自R25的基團(tuán)取代的吡咯烷基或咪唑烷基環(huán)；R17選自氫、烷基、甲基亞磺?；榛⒓谆酋；榛?、羧基-烷基、烷氧羰基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷氨基烷基、呋喃基(C1-4)烷基、四氫呋喃基(C1-4)烷基、嗎啉基(C1-4)烷基和嘧啶基，每個R17當(dāng)價鍵允許時又任選被一至兩個選自R25的基團(tuán)取代；R25每次出現(xiàn)時彼此獨立地選自低級烷基、鹵素、氰基、烷基、羥基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、鹵代(C1-4)烷基、氰基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基、(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、鹵素、鹵代烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-OR26、-SR26、-S(O)R26、-S(O)2R28、-C(＝O)R26、-C(＝O)NR26R27、-C(O)2R26、-C(O)2NR26R27、-S(O)2NR26R27、-NR26R27和/或-NR26(C＝O)R27，其中R26和R27選自氫和C1-4烷基，且R28是C1-4烷基；且m是0、1或2。在某些優(yōu)選的實施方案中，Y和Ar一起可以選自(A)和(B)之一；R5選自甲基、甲氧基、氰基和氟；且R7選自下述基團(tuán)之一吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NHC(＝NH)R14、-N＝C(H)(R16)、-N＝C(CH3)(R16)、-OR17和任選被-NR12aR14a取代的C1-2烷基，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基任選被一個或兩個低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基、氨基、(C1-4)烷基氨基、羥基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基和/或(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基取代；R10是甲基；R14是C3-6環(huán)烷基或-C1-2亞烷基-(C3-6環(huán)烷基)；R16是-NH2、-NH(C1-2烷基)或N(C1-2烷基)2；R17是-C1-2亞烷基-NH2、-C1-2亞烷基-NH(低級烷基)或-C1-2亞烷基-N(低級烷基)2；且R12a和R14a選自氫、低級烷基、羥基(C1-4烷基)和-C1-4亞烷基-O(低級烷基)；m是0或1。在式(I)和(Ia)的某些實施方案中，Y和Ar一起可以是其中，R1是氫、羥基或低級烷基；且R7選自下述基團(tuán)之一吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12R14、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)(R16)、-OR17和任選被吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12aR14a和/或-OR17a取代的C1-4烷基，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基又任選被一至三個選自R25的基團(tuán)取代；R12a、R14a、R17和R17a獨立地選自氫、低級烷基、羥基-(C1-4烷基)、-C1-4亞烷基-O(低級烷基)、-C1-4亞烷基-NH2、-C1-4亞烷基-NH(低級烷基)、-C1-4亞烷基-N(低級烷基)2和-C1-4亞烷基-(C3-6環(huán)烷基)；R12是氫、烷基或羥基(C1-4)烷基；R14選自氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基-烷基、烷基酰氨基烷基、氰基烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、嘧啶基、四氫呋喃基、呋喃基烷基、異噻唑烷基、唑烷基、四氫呋喃基烷基、嗎啉基烷基和咪唑基烷基，所述的R14環(huán)狀基團(tuán)當(dāng)價鍵允許時又任選被一個、兩個或三個選自R25的基團(tuán)取代；或者，R12和R14可以一起形成吡咯烷基、哌啶基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基或咪唑基，所述的環(huán)當(dāng)價鍵允許時任選被一個、兩個或三個選自R25的基團(tuán)取代；R15獨立地選自氫、低級烷基、羥基(C1-4)烷基和C3-6環(huán)烷基；R16獨立地是氨基或(C1-4)烷基氨基；或者，R15和R16可以一起形成吡咯烷基或咪唑啉基環(huán)，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基任選被一至三個選自R25的基團(tuán)取代；且R25每次出現(xiàn)時獨立地選自低級烷基、鹵素、氰基、羥基(C1-4)烷基和(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基。在式(I)和(Ia)的某些實施方案中，Ar是任選在2-位被甲基或2-甲氧基乙基取代的2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基。在式(I)和(Ia)的某些實施方案中，Ar是1H-吲哚-3-基。在式(I)和(Ia)的某些實施方案中，Y是亞雜環(huán)基，如哌嗪-1，4-二-基或哌啶-1-3-二-基。在式(I)和(Ia)的某些實施方案中，Ar是任選在4-位或6-位被如下基團(tuán)取代的吡啶-2-基羥基烷氧基、任選被取代的吡咯烷基、烷基氨基烷基、烷基磺?；被榛Ⅺu代烷基氨基烷基、烷氧基烷基氨基烷基、羥基烷基氨基烷基、氨基烷氧基、氨基烷基、ureidylalkyl、氨甲?；榛?、乙脒基、甲脒基、任選被取代的咪唑啉基、任選被取代的吡咯烷基甲基、任選被取代的咪唑啉基甲基、烷氧基烷基氨羰基、羥基烷基氨羰基、氨基烷基氨羰基、雜環(huán)基烷基氨羰基或雜環(huán)基烷基氨基。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的化合物是式(Ib)化合物及其異構(gòu)體或可藥用的鹽、水合物或前藥，其中Y、R1、R2、R3、R、R′、R5和R6如上述式(Ia)化合物中定義；X是N或CH(其中當(dāng)X是CH時，所述X的氫原子任選被取代基R8替換)；R7選自烷基、被取代的烷基、鹵素、氰基、-SO2R11、-NR12SO2R11、-NR12CO2R11a、-NR12C(＝O)R11a、-NR12R14、-C(＝O)NR12R14、-SO2NR12R12、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)R16、-SO2N＝C(R15)R16、-C(＝O)R17、-CO2R17、-OR17、雜環(huán)、雜芳基、苯基和環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)、雜芳基、苯基和環(huán)烷基任選被至多三個R25取代；R8選自烷基、低級烷基、鹵素、氰基、鹵代(C1-4)烷基、羥基、低級烷氧基、氨基、(C1-4)烷基氨基、(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基、羥基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基、吡咯烷基和哌啶基(所述吡咯烷基和哌啶基又任選被一至兩個低級烷基、低級烷氧基、氰基和/或鹵素取代)；R10選自氫、C1-4烷基、羥基(C1-4)烷基和羧基(C1-4)烷基；R11、R12、R13和R15獨立地選自氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基和環(huán)烷基，例外的是R11不是氫；R11a選自烷基、烷基氨基、氨基烷基、-C(＝O)烷基、N(O)烷基和羥基烷基；R16獨立地是氨基或烷基氨基；或者，R15和R16可以一起形成任選被至多三個選自R25的基團(tuán)取代的雜環(huán)；R14和R17獨立地選自氫、烷基、被取代的烷基和任選被至多三個選自R25的基團(tuán)取代的雜環(huán)或雜芳基；或者，R12和R14當(dāng)與同一個氮原子連接時(如在-NR12R14、-C(＝O)NR12R14和-SO2NR12R14中)可以一起形成任選被至多三個選自R25的基團(tuán)取代的雜環(huán)或雜芳基環(huán)；R25在每次出現(xiàn)時當(dāng)價鍵允許時獨立地選自烷基、被取代的烷基、鹵素、鹵代烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、-OR26、-SR26、-S(O)R26、-S(O)2R28、-C(＝O)R26、-C(＝O)NR26R27、-C(O)2R26、-C(O)2NR26R27、-S(O)2NR26R27、-NR26R27和/或-NR26(C＝O)R27，其中R26和R27選自氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)，且R28選自C1-6烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)；且m是0、1或2。甚至更優(yōu)選的是如上文剛剛定義的式(Ib)化合物，其中X是CH，m是0，且R7選自吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12R14、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)(R16)、-OR17和任選被吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12aR14a和/或-OR17a取代的C1-4烷基，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基又任選被一至三個低級烷基、鹵素、氰基和/或羥基(C1-4)烷基取代；R12、R12a、R13、R14、R14a、R17和R17a獨立地選自氫、低級烷基、羥基(C1-4烷基)、-C1-4亞烷基-O(低級烷基)、-C1-4亞烷基-NH2、-C1-4亞烷基-NH(低級烷基)、-C1-4亞烷基-N(低級烷基)2和-G1-4亞烷基-(C3-6環(huán)烷基)；R15獨立地選自氫、低級烷基、羥基(C1-4)烷基和C3-6環(huán)烷基；R16獨立地是氨基或(C1-4)烷基氨基；或者R15和R16可以一起形成吡咯烷基、吡咯啉基或咪唑啉基環(huán)，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基任選被一至三個低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基、氨基、(C1-4)烷基氨基、羥基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基和/或(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基取代。在式(Ib)化合物的某些實施方案中，Y是亞甲基；R和R′是甲基；R5是甲氧基或甲基；R7和R8之一是氫或甲氧基，另一個選自甲基-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基-甲基-、2-羥基-3-甲氧基-丙氧基-、甲氧基-、3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基-、1-(二甲氨基-羰基-甲氨基)-乙基-、1-[(甲氧羰基)-甲氨基]-乙基-、3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基-、2，3-二羥基丙氧基-、(S)-4-甲氧基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氧基乙氧基-羰基氨基甲基-、甲磺?；?N-甲基氨基-甲基-、4，5-二氫-唑-2-基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基-、3-羥基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-甲氨基-乙基-、(S)-4-羥基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-(N-乙基-N-甲基-氨基)-乙氧基-、1-(甲磺?；?N-甲基氨基)-乙基-、2-(N-乙基-N-甲基氨基)-乙基-、2-甲氨基-乙氧基-、乙基-(2-羥乙基)-氨基-甲基-、2-羥基-乙氧基-、乙基-(2-甲氧基乙基)-氨基甲基-、2-羥基-乙基-甲氨基-甲基-、3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基-、N-乙基-N-甲基氨基-甲基-、2-甲氧基乙基氨基甲基-、4-羥基-哌啶-1-基甲基-、羥基-吡咯烷-1-基甲基-、氨基甲基-、乙基氨基-甲基-、3-2甲氨基-丙氧基-、吡咯烷-1-基甲基-、氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-、1，3-二甲基-亞咪唑烷-2-基氨基)-、1-(甲氨基-甲基-羰基-甲氨基)-乙基-、N，N-二甲基乙脒基-、1-[(2-甲氧基乙基)-甲氨基]-乙基-、甲氨基-甲基-、二甲氨基-甲基-、3，4-二甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基-、3-甲基咪唑啉-2，4-二酮-1-基)-、1-二甲氨基-乙基-、1-甲氨基-乙基-、環(huán)丙基氨基-甲基-、異丙基氨基-甲基-、N-甲基-N-丙基氨基-甲基-、甲氨基-甲基-、N-乙基-N-甲基-氨基-甲基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、2-甲氧基乙基-氨基-甲基-、1-甲基-哌啶-4-基-、吡咯烷-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、4-甲基-哌嗪-1-基-、N，N-二-甲基-甲脒基)-、甲基-、4，5-二氫-3H-吡咯-2-基氨基-、乙脒基-、4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-、4，4-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基)-、嘧啶-2-基氨基-、(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基-、氨基-、氰基-、溴-、氟、甲氨基-、甲氨基甲基-、氨基甲基-、氰基甲基-、羥基甲基-、嗎啉-4-基甲基-、乙基氨基甲基-、(2，2，2-三氟-乙基氨基)-甲基-、[(2-羥基-乙基)-甲氨基]-甲基-、[(2-甲氧基-乙基)-甲氨基]-甲基-、[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基-、甲氧基甲基羰基-N-甲基氨基甲基-、1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基-、1-異丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基甲基-、1-甲基-哌啶-4-基甲基-、甲磺?；?、二甲氨基磺?；?、2-甲氧基乙基氨基磺酰基-、3-甲氧基丙基氨基磺?；?、羧基-、甲氨基-羰基-、2-二甲氨基-乙基)-氨羰基-、2-二甲氨基乙基-甲基氨羰基-、3-二甲氨基丙基-乙基氨羰基-、2-羥基乙基氨羰基-、2-羥基丙基氨羰基-、2-羥基乙基-甲基氨羰基-、2-甲氧基乙基氨羰基-、3-甲氧基丙基氨羰基-、氰基甲基-氨羰基-、四氫呋喃-2-基甲基氨羰基-、呋喃-2-基甲基氨羰基-、(2-嗎啉-4-基)-乙基氨羰基-、(4-羥基甲基)-哌啶-1-基-氨羰基-、2-羥基乙氧基-、甲基亞磺?；籽趸?、嘧啶-2-基氧基-、羥基-、甲磺酰基甲氧基-、羧基甲氧基-、2-甲氧基-乙氧基-、3-甲氧基-丙基氧基-、2-二甲氨基-乙氧基-、2-乙基氨基-乙氧基-、甲磺?；被?、二甲氨基磺?；被?、二甲氨基磺?；?N-甲基氨基-、甲基羰基氨基-、氯-、二甲基氨羰基氨基-、甲氧羰基氨基-、甲氧羰基-羰基-甲氨基-、甲氧基氨羰基氨基-、2-羥基乙基-氨基-、3-羥基丙基-甲氨基-、3-羥基丙基-氨基-、2-甲氧基乙基)-氨基-、2-甲氧基乙基)-甲氨基-、3-羥基丙基)-甲氨基-、(3-甲氧基丙基)-氨基-、3-甲氧基丙基)-甲氨基-、雙-(2-羥基乙基)-氨基-、(2-甲基羰基氨基)-乙基氨基-、乙脒基-、N，N′-二甲基乙脒基-、N-甲基乙脒基-、N，N-二甲基氨基甲酰氨基-、N，N-二甲基氨基異丁脒基-、N，N-二甲基氨基-(3-甲氧基)-丙酰氨基-、N，N-二甲基環(huán)丁烷-甲脒基-、亞咪唑烷-2-基氨基-、1-甲基-亞吡咯烷-(2Z)-基氨基-、2-氧代-四氫呋喃-3-基氨基-、(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)-甲基-氨基-、2-氯-嘧啶-4-基氨基-、4-氯-嘧啶-2-基氨基-、2-氯-5-甲基-嘧啶-4-基氨基-、2-氧代-吡咯烷-1-基-、1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、2-甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基-、4，4-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基-、2，4，4-三甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、4-甲基-咪唑-1-基-、2-甲基-咪唑-1-基-、吡唑-1-基-、3-甲基-吡唑-1-基-、3，5-二甲基-吡唑-1-基-、吡咯烷-2-基-、吡咯烷-3-基-、1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-乙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-異丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-異丙基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-(2-羥基-乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1-(2-甲氧基-乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基-、1H-咪唑-2-基-、1-甲基-1H-咪唑-2-基、1-(2-羥基-乙基)-1H-咪唑-2-基-、1，1-二氧代-1λ6-異噻唑烷-2-基-、2-氧代-唑烷-3-基-、3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基-、乙基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-、吡咯烷-2，5-二酮-1-基-、2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-乙基-2-氧代-咪唑烷-1-基-、3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-咪唑烷-1-基-、1H-四唑-5-基-、乙氧基-、1-吡咯烷-1-基-乙基-、1-氮雜環(huán)丁烷-1-基-乙基-、氨基磺酰基-、N，N-二甲基氨基-乙脒磺?；?和1-甲磺?；?甲氨基)-乙基-；且R10是氫或甲基。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的是式(Ic)化合物及其異構(gòu)體或可藥用的鹽、水合物或前藥，其中Y是-(CHR1)-或-(CHR2-CHR3)-；R1、R2和R3獨立地選自氫、低級烷基和羥基；R5選自C1-4烷基、鹵素、氰基、羥基、C1-4烷氧基、-O(CH2)rNH2、-O(CH2)rNH(C1-4烷基)、-O(CH2)rN(C1-4烷基)2、-O(CH2)rOH和-O(CH2)rO(C1-4烷基)；R7選自吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12R14、-NR12C(＝NR13)R14、-N＝C(R15)(R16)、-OR17和任選被吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NR12aR14a和/或-OR17a取代的C1-4烷基，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基任選被一至兩個低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基、氨基、(C1-4)烷基氨基、羥基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基和/或(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基取代；R10是甲基；R12、R12a、R13、R14、R14a、R17和R17a獨立地選自氫、低級烷基、羥基(C1-4烷基)、-C1-4亞烷基-O(低級烷基)、-C1-4亞烷基-NH2、-C1-4亞烷基-NH(低級烷基)、-C1-4亞烷基-N(低級烷基)2、C3-6環(huán)烷基和-C1-4亞烷基-(C3-6環(huán)烷基)；R15是氫、低級烷基、羥基C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基；R15獨立地是氨基或(C1-4)烷基氨基；或者，R15和R16可以一起形成吡咯烷基、吡咯啉基或咪唑啉基環(huán)，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基可任選被一至三個低級烷基、鹵素、氰基、-C(＝O)H、-C(＝O)(C1-4)烷基、氨基、(C1-4)烷基氨基、羥基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基和(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基取代；且r是1、2、3或4。在上述式(Ic)化合物中，更優(yōu)選式(Id)化合物，其中R5選自甲基、甲氧基、氰基和氟；且R7選自下述基團(tuán)之一吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑啉基、-NHC(＝NH)R14、-N＝C(H)(R16)、-N＝C(CH3)(R16)、-OR17和任選被-NR12aR14a取代的C1-2烷基，其中所述的吡咯烷基、吡咯啉基和咪唑啉基可任選被一至兩個低級烷基、羥基、低級烷氧基、鹵素、氰基、氨基、(C1-4)烷基氨基、羥基(C1-4)烷基、氨基(C1-4)烷基和/或(C1-4)烷基氨基(C1-4)烷基取代；R14是C3-6環(huán)烷基或-C1-2亞烷基-(C3-6環(huán)烷基)；R16是-NH2、-NH(C1-2烷基)或N(C1-2烷基)2；R17是-C1-2亞烷基-NH2、-C1-2亞烷基-NH(低級烷基)或-C1-2亞烷基-N(低級烷基)2；且R12a和R14a選自氫、低級烷基、羥基(C1-4烷基)和-C1-4亞烷基-O(低級烷基)。在上述優(yōu)選的化合物中，更優(yōu)選的是如剛剛所定義的那些，其中R7選自下述基團(tuán)之一和其中R30、R31和R32獨立地選自氫和甲基。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本文所述的優(yōu)選基團(tuán)的組合構(gòu)成了其它優(yōu)選的實施方案。通過這種方式，大量優(yōu)選的化合物在本發(fā)明中得以體現(xiàn)。例如，另一組選自上述優(yōu)選基團(tuán)組合的優(yōu)選化合物是如剛剛所定義的式(Ic)化合物，其中R5是氟、氰基、甲基或甲氧基且R10是甲基。因此，優(yōu)選化合物的其它組合可選自上述的優(yōu)選基團(tuán)。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了具有式(Ih)至(Ip)結(jié)構(gòu)的式I化合物，和式Ih化合物的實例是表1中的化合物。式Ii化合物的實例是表2中的化合物。式Ij化合物的實例是表3、4、5或6中的化合物。式Im化合物的實例是表7中的化合物。式In化合物的實例是表8中的化合物。式Io化合物的實例是表9中的化合物。式Ip化合物的實例是表10中的化合物。在另一方面，本發(fā)明涉及制備中間體式(II)喹唑啉二酮的方法，其中R、R′和R5如上所述，該方法包括(a)將式(8)硝基-苯甲酸化合物溶于加有堿的水中，其中R、R′和R5如上所述；(b)向化合物(4)的堿性水溶液中加入在惰性載體上的貴金屬催化劑，并將溶液暴露于氫氣環(huán)境中，得到式(9)胺化合物，(c)使式(9)胺化合物與氰酸鹽和酸反應(yīng)，得到式(10)脲化合物，以及，(d)加入堿并加熱使式(10)脲化合物環(huán)化，得到式(II)喹唑啉二酮，其中由式(8)硝基-苯甲酸化合物制備式(II)喹唑啉二酮的二酮的操作在基于水的溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如上所述的方法，其中在步驟(a)中，堿選自NaOH、KOH和LiOH。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如上所述的方法，其中在步驟(b)中，在惰性載體上的外源催化劑包括披鈀炭，氫氣環(huán)境是與氫氣接觸。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如上所述的方法，其中在步驟(b)中，在惰性載體上的外源催化劑包括披鈀炭，氫氣環(huán)境是采用選自肼和甲酸鹽的氫氣來源的轉(zhuǎn)移氫化。在另一實施方案中，本發(fā)明提供了如上所述的方法，其中在步驟(b)中，氰酸鹽選自KOCN和NaOCN，酸選自HCl和HOAc。α-1腎上腺素受體介導(dǎo)平滑肌組織的收縮狀態(tài)，它存在于人的前列腺、膀胱頸和尿道中。α-1腎上腺素受體刺激還產(chǎn)生尿道和膀胱頸平滑肌收縮，導(dǎo)致排尿阻力增加。因此，α-1腎上腺素受體拮抗劑可用于治療如前定義的尿道紊亂。α-1B腎上腺素受體存在于肝臟、心臟和大腦皮層，確信它參與介導(dǎo)血管收縮和血壓響應(yīng)。α-1B腎上腺素受體還存在于脊髓區(qū)域，它接收腦橋排尿中樞的交感神經(jīng)元產(chǎn)生的輸出信號，據(jù)推測它參與膀胱功能的調(diào)整。此外，α-1B腎上腺素受體拮抗劑可用于鎮(zhèn)痛/抗痛覺過敏療法來治療疼痛，包括急性痛、炎性痛、神經(jīng)性疼痛(包括熱和機械痛覺過敏以及熱和機械異常性疼痛)、復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征(包括反射交感性營養(yǎng)不良、灼痛和交感神經(jīng)維持性疼痛等)的癥狀。然而必須指出的是，在BPH中，通常是刺激癥狀促使患者尋求治療，并且這些刺激癥狀可甚至存在于沒有顯著阻塞(即排尿速率正常)的患者中。通過在一種化合物中合并α-1A和α-1B亞型選擇性，可以使BPH患者的阻塞和刺激癥狀均減輕。α-1D腎上腺素受體拮抗劑水平較低或缺乏應(yīng)當(dāng)使副作用減少或者與非亞型選擇性藥物相比副作用較少。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療可由α1A/B腎上腺素受體的阻斷來改善的紊亂和癥狀，例如減輕或緩解泌尿道疾病，如腎盂超敏反應(yīng)(包括間質(zhì)性膀胱炎、前列腺炎、腎盂痛綜合征、傳染性膀胱炎、前列腺痛等)、膀胱過度活動癥、尿頻、夜尿癥、尿急、逼肌反射亢進(jìn)、尿道口阻塞、BPH、前列腺炎、緊迫性尿失禁、尿道炎、特發(fā)性膀胱超敏反應(yīng)、性功能障礙等。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療可由α1A/B腎上腺素受體的阻斷來改善的紊亂和癥狀，例如減輕或緩解疼痛紊亂，例如炎性痛、神經(jīng)性疼痛、癌性痛、急性痛、慢性痛或復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征。在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療可由α1A和α1B腎上腺素受體的阻斷以及α-1D腎上腺素受體的阻斷減少來改善的紊亂和癥狀，例如減輕或緩解尿道口阻塞(如良性前列腺肥大癥)和與之有關(guān)的刺激癥狀，如疼痛。在另一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物可用于改善性功能障礙，包括男性勃起功能障礙(MED)和女性性功能障礙(FSD)。這些和其它治療用途例如在Goodman&Gilman′s的“治療學(xué)的藥理基礎(chǔ)”(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第9版，McGraw-Hill，紐約，1996，第26章601-616)和Coleman的“藥理學(xué)綜述”(PharmacologicalReviews，46205-229，1994)中有描述。本發(fā)明包括如下定義的藥物組合物該組合物包含至少一種本發(fā)明的化合物或其單一異構(gòu)體、異構(gòu)體的外消旋或非外消旋混合物或者可藥用的鹽或溶劑化物，以及至少一種可藥用載體和任選的其它治療和/或預(yù)防成分。通常，可通過任何給予起相似效用的藥物可接受的模式給予治療有效量的本發(fā)明的化合物。適宜的劑量范圍通常為1-500mg/天，優(yōu)選1-100mg/天，最優(yōu)選1-30mg/天，這取決于多種因素，例如所治療疾病的嚴(yán)重性、受治療者的年齡與相對健康狀況、所用化合物的效力、給藥的途徑與形式、給藥所針對的適應(yīng)癥以及有關(guān)醫(yī)師的偏愛與經(jīng)驗。治療該疾病的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以經(jīng)有限的試驗、憑借個人知識和本申請的公開內(nèi)容來確定本發(fā)明的化合物對于給定疾病的治療有效量。通常，本發(fā)明的化合物以藥物制劑的形式給藥，所述制劑包括適于經(jīng)口(包括口腔含化和舌下)、直腸、經(jīng)鼻、局部、陰道或胃腸道外(包括肌內(nèi)、動脈內(nèi)、鞘內(nèi)、皮下和靜脈內(nèi))給藥的制劑，或者是以適于吸入或吹入給藥的形式經(jīng)肺給藥的那些。優(yōu)選的給藥方式通常是采用常規(guī)每日劑量方案的口服給藥，其可根據(jù)困擾程度而調(diào)節(jié)。本發(fā)明的一種或多種化合物以及一種或多種常規(guī)輔料、載體或稀釋劑可以是藥物組合物和單位劑量的形式。藥物組合物和單位劑量形式可包括常規(guī)比例的常規(guī)成分，可以有或無其它活性化合物或成分，并且單位劑量形式可包含任何與所采用的預(yù)期日劑量范圍等同的適宜有效量的活性成分。所采用的藥物組合物可以是固體如片劑或填充膠囊、半固態(tài)、粉末、緩釋制劑或液體如溶液、混懸劑、乳劑、酏劑或口服填充膠囊；或者是直腸或陰道給藥的栓劑形式；或者是用于胃腸道外的無菌注射溶液的形式。因此，每片含有約1毫克至約200毫克活性成分或更寬范圍的約0.01至約100毫克活性成分的制劑是適宜的代表性單位劑量形式。本發(fā)明的化合物可以配制成多種口服給藥劑型。藥物組合物和劑型可包含本發(fā)明的一種或多種化合物或其可藥用鹽作為活性組分?？伤幱幂d體可以是固態(tài)或液態(tài)。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)還可以作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或微囊化材料起作用。為粉末時，載體通常為細(xì)分固體，該細(xì)分固體是與細(xì)分活性成分的混合物。為片劑時，活性組分通常以適宜比例與具有必要粘合能力的載體相混合，并壓制成所需形狀和大小。粉末和片劑優(yōu)選包含約1％至約70％的活性化合物。適宜的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟和可可脂等。術(shù)語“制劑”意欲包括以微囊化材料作為載體的活性化合物的制劑，如果為膠囊時，其中活性成分(有或無載體)被相關(guān)載體包圍。類似地，包括扁囊劑和錠劑。片劑、粉末、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑可以作為適于口服給藥的固體形式。適于口服給藥的其它形式包括液態(tài)形式的制劑，包括乳劑、糖漿、酏劑、水溶液、水混懸劑，或者在臨用前轉(zhuǎn)換為液態(tài)形式制劑的固態(tài)形式制劑。乳劑可以在溶液例如丙二醇水溶液中制備，或者可以包含乳化劑如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。通過將活性組分溶于水中并加入適宜著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑，可以制備水溶液。通過將細(xì)分活性組分與粘性物質(zhì)如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的懸浮劑一起分散于水中，可以制備水混懸劑。固態(tài)形式的制劑包括溶液、混懸劑和乳劑，并且除活性組分之外還可含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然甜味劑、分散劑、增稠劑和增溶劑等。本發(fā)明的化合物可制備成用于胃腸道外給藥(例如經(jīng)注射，例如單次快速靜脈注射或連續(xù)輸注)的形式，且可以以單位劑量形式存在于安瓿、預(yù)裝注射器、小體積輸液或存在于含額外防腐劑的多劑量容器中。組合物可采用下列形式在油性或水性溶媒中的混懸劑、溶液或乳劑，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性的載體、稀釋劑、溶劑或溶媒的實施包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)以及可注射的有機酯(例如油酸乙酯)，并且可含有配方試劑如防腐劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?；蛘撸钚猿煞忠部梢允窃谂R用前用適宜溶媒如無菌無熱原的水配制的粉末形式，該粉末形式通過無菌分裝無菌固體或者由溶液冷凍干燥而獲得。本發(fā)明的化合物還可制備成對表皮局部給藥的形式，例如軟膏、霜劑、洗劑或透皮貼劑。軟膏和霜劑可以例如用水性或油性基質(zhì)并加入適宜的增稠劑和/或膠凝劑來配制。洗劑可以用水性或油性基質(zhì)來配制，并且通常還含有一種或多種乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適于在口腔中局部給藥的制劑包括含有活性藥物和矯味基質(zhì)的錠劑，所述基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠；包含活性成分和惰性基質(zhì)的錠劑，所述基質(zhì)例如是明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠；和包含活性成分和適宜液態(tài)載體的嗽口劑。本發(fā)明的化合物還可配制成以栓劑形式給藥的形式。首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，將活性組分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔化的均勻混合物傾至適宜大小的模具中，使之冷卻并固化。本發(fā)明的化合物還可配制成用于陰道給藥的形式。陰道栓劑、衛(wèi)生栓、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑除活性成分以外還可含有如本領(lǐng)域已知的適宜載體。本發(fā)明的化合物可配制成經(jīng)鼻給藥的形式。通過常規(guī)方法如采用滴管、移液管或噴霧器將溶液或混懸液直接用于鼻腔。制劑可以以單或多劑量的形式提供。當(dāng)為滴管或移液管時，可以對患者施用適宜的預(yù)定體積的溶液或懸浮液來進(jìn)行給藥。當(dāng)采用噴霧器時，可例如通過計量霧化噴霧器泵來給藥。本發(fā)明的化合物可配制成氣霧劑給藥、特別是對呼吸道和包括鼻內(nèi)給藥的形式?；衔锿ǔ＞哂休^小的粒徑，例如5微米或更小的數(shù)量級。該粒徑可以通過本領(lǐng)域已知的方法、例如微粉化來獲得?；钚猿煞挚梢砸院羞m宜拋射劑的加壓包裝提供，所述的拋射劑例如是氯氟化碳(CFC)如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜的氣體。氣霧劑還可以便利地含有表面活性劑如卵磷脂。藥物劑量可以通過計量閥控制。或者，活性成分可以以干粉末的形式提供，例如化合物與適宜的粉末基質(zhì)如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的粉末混合物。粉末載體可在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單位劑量形式給出，例如明膠膠囊或藥筒或者發(fā)泡包裝，粉末可通過吸入器從這些形式中給藥。如果需要，制劑可采用適于將活性成分緩釋或控釋給藥的腸溶包衣來制備。例如本發(fā)明的化合物可以配制成經(jīng)皮或皮下藥物傳送裝置。當(dāng)有必要緩釋化合物和當(dāng)患者對治療方案的順應(yīng)性非常關(guān)鍵時，這些傳送系統(tǒng)是有利的。透皮傳送系統(tǒng)中的化合物通常與皮膚粘著固態(tài)支撐物聯(lián)合。所感興趣的化合物還可加入有滲透促進(jìn)劑如氮酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)。緩釋傳送系統(tǒng)可以通過手術(shù)或注射皮下植入皮下層。皮下植入劑將化合物包封在脂溶性膜如硅橡膠或者生物可降解聚合物如聚乳酸中。藥物制劑優(yōu)選是單位劑量的形式。在此類形式下，制劑被細(xì)分為含有適宜量活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以為包裝制劑，每個包裝含有不同量的制劑，如小包裝片劑、膠囊以及在小瓶或安瓿中的粉末。同樣，單位劑量形式還可以是膠囊、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者其也可以是包裝形式的適宜數(shù)量的任何這些劑型。其它適宜的藥物載體和它們的配制在RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy1995，Martin編輯，Mack出版公司，第19版，伊斯頓，賓夕凡尼亞州中有描述。含有本發(fā)明的化合物的代表性藥物制劑在下文實施例中有描述。在本申請和下述流程和實施例中，在每次提及時使用下列縮寫B(tài)OC叔丁氧羰基；BPH良性前列腺肥大癥或良性前列腺增生癥；CBZ芐氧羰基；CNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)；DCM二氯甲烷；DMFN，N-二甲基甲酰胺；DMSO二甲亞砜；EtOH乙醇；EtOAc乙酸乙酯；Hal鹵素或鹵化物；KOH氫氧化鉀；L離去基團(tuán)；MeOH甲醇；P保護(hù)基團(tuán)；Pd/C披鈀炭；THF四氫呋喃；RT室溫。本發(fā)明的化合物可通過下文顯示并描述的解釋性合成反應(yīng)流程中所述的方法來制備。制備這些化合物所用的原料和試劑通?？蓮墓?yīng)商如AldrichChemicalCo.處購得，或者按照參考文獻(xiàn)中所述的步驟通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法來制備，例如FieserandFieser′sReagentsforOrganicSynthesis；Wiley&Sons紐約，1991，第1-15卷；Rodd′sChemistryofCarbonCompounds，Elsevier科學(xué)出版公司，1989，第1-5卷和增刊；以及OrganicReactions，Wiley&Sons紐約，1991，第1-40卷。下列合成反應(yīng)流程僅用于解釋本發(fā)明的化合物可通過其來合成的某些方法，可以對這些合成反應(yīng)流程進(jìn)行各種變通，并且提示已經(jīng)參考本申請中所含的公開內(nèi)容的本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行變通。如果需要的話，可以使用常規(guī)技術(shù)來分離和純化合成反應(yīng)流程的原料和中間體，所述的常規(guī)技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜法等?？梢允褂贸Ｒ?guī)方式、包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)來鑒定這些物質(zhì)。除非有相反說明，本文所述的反應(yīng)優(yōu)選在大氣壓下于約-78℃至約150℃、更優(yōu)選約0℃至回流溫度、最優(yōu)選和方便地在約室溫(環(huán)境溫度)如約20℃下進(jìn)行。流程圖1式(Ia)化合物可通過將2-氯-喹唑啉-4-酮化合物(1)與胺化合物(2)在有或無添加劑如二異丙基乙胺的溶劑如EtOH中偶合來制備。喹唑啉-4-酮可按照Cronin等人，J.Med.Chem.11130-136(1968)和WO02/053558A1中所述來制備，它們引入本文作為參考?；蛘?，2-氯-喹唑啉-4-酮化合物(1)可按照下文采用流程圖3中所述的方法來制備。流程圖2式(Ie)、(If)和(Ig)化合物可由2-氯-喹唑啉-4-酮化合物(1)采用流程圖2中所述方法來制備。式(Ie)、(If)和(Ig)化合物還可由2-氯-喹唑啉化合物(1)采用流程圖2中所述方法來制備。2-氯-喹唑啉-4-酮化合物(1)可如下轉(zhuǎn)化為式(Ie)化合物將胺如(3)(或所述胺的適宜鹽，如鹽酸鹽)與化合物(1)在溶劑如異丙醇中合并，在存在或不存在添加劑如二異丙基乙胺的條件下加熱反應(yīng)混合物。式(Ie)化合物可通過冷卻并過濾反應(yīng)混合物來分離。在某些情形下，通過在過濾前加入反溶劑(如水)來增加產(chǎn)物回收率。式(If)化合物可如下制備將化合物(Ie)、在惰性載體上的外源催化劑(如披鈀炭)、有機溶劑(如乙醇)、水和堿(如NaOH)合并。然后向該反應(yīng)混合物中直接或間接(例如采用甲酸鹽、肼等的轉(zhuǎn)移氫化)通入氫氣，硝基被還原為氨基。除去催化劑和載體，加入酸(例如乙酸、三氟乙酸或鹽酸等)中和反應(yīng)混合物。然后過濾收集所沉淀的式(If)。式(Ig)化合物可如下制備將在有機溶劑(二氯甲烷、乙腈等)中的式(If)化合物與亞胺鹽(4)溶液[通過用氧氯化磷或三氟甲磺酸酐將適宜乙酰胺或甲酰胺活化來制備，如Fabio等人，J.Med.Chem.21273-276(1978)；Campbell等人，TetrahedronLetters254813-4816(1984)和Sforza等人，TetrahedronLetters39711-714(1998)中所述]合并。加入水使反應(yīng)物淬滅，冷卻，然后用堿(如NaOH、KOH等)調(diào)節(jié)pH為約8.5。水層用有機溶劑(如二氯甲烷)萃取，然后將有機溶劑換為醇(如異丙醇)，加熱，冷卻，然后過濾，得到式(Ig)化合物。喹唑啉-4-酮(1)可按照Cronin等人，J.Med.Chem.11130-136(1968)或WO02/053558A1或采用流程圖3所述的方法制備。流程圖3流程圖3說明了制備用作流程圖1和2的原料的2-氯-喹唑啉-4-酮化合物(1)的可選方法。通過使二酮中間體(5)與氧氯化磷在乙腈中反應(yīng)并加熱反應(yīng)混合物，將(5)轉(zhuǎn)化為二氯喹唑啉(6)。將反應(yīng)混合物在水中淬滅并過濾所沉淀的產(chǎn)物，或者將反應(yīng)混合物在水與水不混溶性溶劑(如二氯甲烷)的混合物中淬滅并將產(chǎn)物萃取入有機溶劑中，分離出二氯喹唑啉(6)。蒸發(fā)溶劑，得到化合物(6)。然后將化合物(6)與堿(如KOH、NaOH)在水和溶劑如THF的混合物中合并。反應(yīng)結(jié)束后，蒸餾除去部分有機溶劑，加入酸(如HOAc)，過濾收集化合物(1)。二酮中間體(5)可自商業(yè)途徑獲得，或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地制備，例如Mizuno等人，HeteroatomChemistry11428-433(2000)；Mizuno等人，TetrahedronLetters411051-1051(2000)；US6,376,667；US6,048,864；WO97/23462；EP775697-A1等文獻(xiàn)中所述?；蛘?，二酮中間體(5)可按照流程圖4中所述來制備。流程圖4流程圖4解釋了在流程圖3中用于制備2-氯-喹唑啉-4-酮化合物(1)的二酮(5)。硝基-酸(8)可自商業(yè)途徑獲得，或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員由羧酸(7)采用數(shù)種方法來容易地制備，包括Kowalczyk等人，OrganicProcessResearchandDevelopment1355-358(1997)中的方法。羧酸(7)可自商業(yè)途徑獲得。通過加入堿(如NaOH、KOH、LiOH)將硝基-酸(8)溶于水中。通常而言，用于溶解酸的堿量為1.3至1.5摩爾當(dāng)量，例如使pH≥12。加入在惰性載體上的外源催化劑(如披鈀炭)，反應(yīng)混合物直接(氫氣)或間接(采用甲酸鹽、肼等作為氫氣源的轉(zhuǎn)移氫化技術(shù))暴露于氫氣氛中。由此硝基被轉(zhuǎn)化為氨基，得到化合物(9)。加入氰酸鹽(如KOCN、NaOCN)和酸(如HCl、HOAc)使化合物(9)轉(zhuǎn)化為脲(10)。對于這一脲形成步驟，pH優(yōu)選維持在6.0至8.0范圍內(nèi)，更優(yōu)選6.8至8.0范圍內(nèi)。當(dāng)pH高于8時，脲形成步驟被減慢，當(dāng)pH為5.6至6.0時，發(fā)生不期望的副反應(yīng)。在較低pH時發(fā)生降解，例如pH為約3.9時。然后加入堿(如NaOH、KOH，通常維持pH≥12)并加熱反應(yīng)混合物，將脲(10)環(huán)化為二酮衍生物(5)。該環(huán)化步驟的結(jié)果隨pH升高而改善。向反應(yīng)混合物中加入酸(如HCl、HOAc)使pH約低于8.2，更優(yōu)選為6.5至7.5，使二酮(5)沉淀，例如通過過濾分離出二酮(5)。還可以使用其它酸，例如由氰酸鹽和該酸原位形成HOCN的任何酸。流程圖4的操作的優(yōu)點特別在于水不溶性的化合物(8)-(5)通過轉(zhuǎn)化為它們各自的鹽(通過加入堿)被轉(zhuǎn)化為水溶性的化合物，然后調(diào)節(jié)pH以允許所需反應(yīng)在基于水的溶劑系統(tǒng)中發(fā)生。實施例下述制劑和實施例用于使本領(lǐng)域技術(shù)人員更清楚地理解和實施本發(fā)明。然而，這些實例不應(yīng)當(dāng)作為對本發(fā)明范圍的限制，而僅僅是本發(fā)明的解釋說明和示例。實施例A-16，7-二甲氧基-2-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-芐基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮步驟1按照Sznaidman等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.6565-568(1996)中的方法制備芐基胺(1)。步驟3使在100mLDCM中的芐基胺(1)(4.8g，27.3mmol)與6.1g(28mmol)碳酸二叔丁酯反應(yīng)2小時。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余的固體于60℃真空干燥，得到7.7g氨基甲酸酯(2)(Mp＝106.8-107.5℃)。步驟3將步驟2的氨基甲酸酯(2)(7.6g，27.5mmol)溶于70mLTHF中，在30分鐘內(nèi)向攪拌漿液中加入3g(75mmol)LAH在300mL乙醚中的溶液。混合物回流攪拌8小時，在環(huán)境溫度下靜置16小時。攪拌下一次加入1-水、2-15％NaOH和3-水淬滅反應(yīng)物，直至所有固體呈現(xiàn)為白色。過濾除去固體，用THF洗滌一次。合并濾液，減壓濃縮，蒸餾殘余的油狀物，得到4.1g(78％)N-甲基芐基胺(3)。Bp140℃/1mm。步驟4使2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮(300mg，1.25mmol)在4至5mL1，2-二羥基丙烷中的樣品與(400mg，2.1mmol)芐基胺(3)于110℃反應(yīng)16小時。真空除去溶劑，殘余固體進(jìn)行色譜法(EMScience硅膠60；含2％MeOH的DCM)，得到300mg(60％)上述實施例A-1的標(biāo)題化合物。Mp238-40℃；MSm/z395(M+H)。用過量含10％HCl的EtOH處理在熱EtOH中的游離堿，獲得二鹽酸鹽，加入乙醚進(jìn)行結(jié)晶。Mp220-223℃。分析.(C22H26N4O3.2HCl)，計算值C，56.54；H，6.04；N，11.99。實測值C，56.20；H，6.01；N，11.95。實施例A-22-[芐基-(1-芐基-哌啶-4-基)-氨基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；與三氟乙酸的化合物步驟1按照Harper等人，J.MedicinalChemistry7729-32(1964)的方法制備芐基胺(1)。步驟2將芐基胺(1)(14mg)和2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮(12mg)一起在NMP中于80℃加熱3天。通過反相HPLC純化，得到標(biāo)題化合物m/z485(M+H)+。實施例A-3至A-16按照上述實施例A-1所述相同或相似的方法，制備表1中的式Ia化合物，其中R′和R是甲基且R5是氫。除了用適宜被取代的胺代替N-甲基-(3-吡咯烷-1-基-芐基)-胺。表1按照實施例A-1的方法采用各種芳烷基胺和2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮制備的其它化合物見表11。實施例B-12-[(3-氨基-芐基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮步驟12-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-喹唑啉-4-酮將3g(11mmol)二氯喹唑啉(1A)在50mLTHF中的溶液與30mL40％KOH水溶液和3mL40％四丁基氫氧化銨水溶液一起攪拌3天。分層，濃縮上層，得到白色固體。用稀乙酸處理，收集固體，用水洗滌，然后于65℃真空干燥，得到2.4g(86％)2-氯喹唑啉-4-酮(1)。Mp251-251.7℃；MS(ES+)m/z255(M+N)+。分析.(C11H11ClN2O3).計算值C，51.88；H，4.35；N，11.00.實測值C，51.94；H，4.34；N，10.95。步驟2將步驟1的2-氯喹唑啉-4-酮(1)(2.95g，11.6mmol)、上述芐基胺(2)(1.65g，12.2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1.5g，11.6mmol)在45mLEtOH中的混合物置于厚壁玻璃反應(yīng)容器中。加入磁性攪拌棒，封上反應(yīng)容器。反應(yīng)混合物形成漿狀，將其攪拌，同時使反應(yīng)容器部分浸入120℃浴中達(dá)2小時。使混合物維持在環(huán)境溫度達(dá)16小時，不攪拌。收集固體產(chǎn)物，用EtOH洗滌兩次，于65℃真空干燥，得到3.7g(90％)實施例B-1化合物，為灰白色固體。Mp268-269.5℃；分析。(C19H22N4O3)。計算值C，64.39；H，6.26；N，15.81.實測值C，64.05；H，6.25；N，15.49。實施例B-23-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-芐腈將二異丙基乙胺(0.82ml，4.71mmol)加入2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基喹唑啉-4-酮(1.0g，3.92mmo1)和N-甲基-(3-氰基-芐基)-胺(0.68g，4.71mmol)在EtOH(50mL)中的混合物中。將混合物在密閉試管中于120℃加熱1.5小時。冷卻后，過濾所得白色固體，用MeOH洗滌，得到實施例B-2的芳基腈。Mp279.9-281.5℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.6(s，3H)，3.05(s，3H)，3.62(s，3H)，3.84(s，3H)，4.86(s，2H)，6.62(s，1H)，7.5-7.7.78(m，4H)；13CNMR(DMSO-d6)δ13.89，35.58，51.52，55.93，60.22，104.79，111.78，119.15，130.12，131.19，131.28，131.96，132.51，140.04，142.96，150.51，157.71.MW＝365.實施例B-3至B-10按照與實施例B-1和B-2中所述相同或相似的方法，制備表2中其中Y是-CH2-的式(Ic)化合物。表2按照實施例B-2和B-3的方法制備的其它化合物見表11。實施例C-16，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(3-甲氨基甲基-芐基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮步驟1將苯甲酸3-(溴甲基)酯(5.0g，21.83mmol)和40％甲胺水溶液(40.0mL，515.2mmol)在EtOH(17mL)中于80℃加熱6小時。濃縮溶劑至干。通過快速色譜法純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH/300∶10∶1)，得到2.71g(70％)化合物(1)，為澄清油狀物。步驟2將1.0MLiAlH4的THF溶液(30.32mL，30.42mmol)加入化合物(1)(2.71g，15.01mmol)的THF(20mL)溶液中，混合物回流加熱16小時。冷卻至室溫后，加入Na2SO4.8H2O(約5g)，將非均質(zhì)溶液于室溫攪拌0.5小時。濾出白色固體，濾液濃縮至干。通過快速色譜法純化(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH/60∶10∶1)，得到1.17g(48％)化合物(2)，為澄清油狀物。步驟3將2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮(0.805g，3.16mmol)和化合物(2)(0.675g，4.109mmol)在EtOH(10mL)中在密閉試管中于120℃加熱3小時。溶劑減壓蒸發(fā)至干。通過快速色譜法(CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH/320∶10∶1)然后通過重結(jié)晶(CH2Cl2/乙醚)純化，得到0.468g(39％)上述實施例C-1化合物，為白色固體。mp179.0-181.3℃；1HNMR(DMSO-d6，2.49)δ1.74(s，3H)，2.54(t，2H)，2.80(s，3H)，2.97(s，6H)，3.62(s，3H)，3.75(t，2H)，3.86(2，3H)，4.72(s，2H)，6.40(d，1H)，6.67(s，1H)，6.75(d，2H)，7.05(t，1H)，10.99(s，1H)；IR(KBr)v最大1589cm-1；MS(ES+)m/z383(M+H)；分析.(C21H26N4O3)C計算值，65.95；實測值，65.75；H計算值，6.85；實測值，6.76；N計算值，14.65；實測值，14.66.實施例C-2至C-24按照實施例C-1中所述相同或相似的方法制備表3中其中Y是-CH2-的式Ic化合物。表3<tablesid="table4"num="004"><tablewidth="860">實施例化合物命名Mp℃MS(M+H)+C-22-[(3-氨基甲基-芐基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮369C-3(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙腈395C-42-[(3-羥基甲基-芐基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮386</table></tables>按照實施例C-1的方法制備的其它化合物見表11。實施例D-1至D-8、E-1至E-15按照與上述實施例相同或相似的方法制備表4和5中其中Y是-CH2-的式Ic化合物。表4表5實施例F-12-{[3-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮步驟13-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-苯甲醛將TBDMSCl甲硅烷基化試劑的DMF(60mL)溶液加入3-(2-羥基-乙氧基)-苯甲醛(4.985g，30.00mmol)中?；旌衔镉谑覝財嚢?2小時?；旌衔镉盟♂專靡颐演腿?。醚萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮。殘余物經(jīng)SiO2用95∶5CH2Cl2/MeOH洗脫純化，得到2.38g(28％)澄清油狀物。步驟2{3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-亞芐基}-甲基-胺將3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-苯甲醛(2.375g，8.47mmol)溶于10mLETOH中。加入MeNH2(1.2ml，40％H2O溶液)，混合物于40℃加熱30分鐘。然后將混合物真空濃縮。將含水的殘余物用異丙醇稀釋，然后真空濃縮。再重復(fù)兩次，得到2.184g(87.89％)干燥白色粉末。步驟3{3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-芐基}-甲基-胺將{3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-亞芐基}-甲基-胺(1.174g，4.00mmol)溶于EtOH中，冷卻至0℃。加入NaBH4(189mg，5.00mmol)，使混合物攪拌4小時。反應(yīng)物用水小心淬滅。真空除去EtOH。含水殘余物用CH2Cl2萃取。有機萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到1.185g(定量)白色粉末。步驟42-({3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-芐基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮將步驟3的{3-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-芐基}-甲基-胺(294mg，1.00mmol)和2-氯-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮(270mg，1.00mmol)溶于無水DMSO中。加入Et3N(0.14mL，1.00mmol)，混合物于120℃加熱過夜。冷卻后，將混合物倒入水中，用乙醚萃取。醚萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮。殘余物經(jīng)SiO2用99∶1CH2Cl2/MeOH洗脫純化，得到435mg(82.12％)白色結(jié)晶固體。步驟52-{[3-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮將步驟4的化合物(431mg，0.82mmol)溶于無水THF(15mL)中。加入Bu4NF(0.82mL，1.0MTHF溶液)中，混合物攪拌過夜。將混合物真空濃縮。殘余物溶于熱的MeOH中，靜置結(jié)晶。加入少量乙醚引發(fā)結(jié)晶。過濾固體并干燥，得到56mg(16.57％)白色結(jié)晶固體。mp146.0-147.5℃；1HNMR(D2O-d2)δ3.19(s，3H)，3.86(s，3H)，3.88(s，3H)，3.89(t，2H，J＝4.4)，3.92(s，3H)，4.04(t，2H，J＝4.4)，4.85(s，2H)，6.63(s，1H)，6.83(m，3H)，7.23(t，1H，J＝7.8)；13CNMR(DMSO-d6，39.50)δ35.57，52.90，56.37，61.81，61.83，62.16，69.55，102.77，104.74，113.65，114.35，120.55，130.24，138.86，139.30，150.96，151.03，153.47，159.45，159.56，162.81；MS(ES+)m/z416(M+H)；分析.(C21H25N3O6)C計算值，60.71；實測值，60.39；H計算值，6.07；實測值，5.97；N計算值，10.11；實測值，10.01.實施例F-22-[(3-甲基亞磺酰基甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮步驟13-甲硫基甲氧基-苯甲醛于室溫將3-羥基苯甲醛(6.106g，50.00mmol)溶于丙酮中。加入K2CO3(13.821g，100.00mmol)、NaI(7.569g，50.00mmol)和氯甲基甲基硫烷(4.19mL，50.00mmol)，使混合物攪拌80小時。過濾混合物，濾液濃縮至油狀，殘余物經(jīng)SiO2用99∶1CH2Cl2/MOH洗脫純化，得到3.309g(36.31％)黃色油狀物。步驟2甲基-(3-甲硫基甲氧基-亞芐基)-胺將步驟1的3-甲硫基甲氧基-苯甲醛(3.309g，18.16mmol)溶于EtOH(9mL)中。加入MeNH2(2.55ml，40％H2O溶液)，混合物于40℃加熱30分鐘。冷卻后，將混合物真空濃縮。含水殘余物用異丙醇稀釋，然后真空濃縮。再重復(fù)兩次，得到3.55g(定量)淺黃色油狀物。步驟3甲基-(3-甲硫基甲氧基-芐基)-胺將步驟2的化合物(3.546g，18.16mmol)溶于EtOH(50mL)中，冷卻至0℃。加入NaBH4(859mg，22.70mmol)，使混合物攪拌4小時。用水小心淬滅反應(yīng)物。真空除去EtOH。含水殘余物用CH2Cl2萃取。有機萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到2.044g(57％)澄清黃色油狀物。步驟4(3-甲基亞磺?；籽趸?芐基)-甲基-胺將步驟3的化合物(592mg，3.00mmol)溶于冰乙酸(4mL)中，冷卻至0℃。逐滴加入H2O2(0.34mL，3.00mmol)。使混合物攪拌6小時。然后用CH2Cl2稀釋混合物，用K2CO3中和。濾出固體。濾液經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到640mg(定量)黃色結(jié)晶固體。步驟52-[(3-甲基亞磺酰基甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮將步驟4的化合物(213mg，1.00mmol)和2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮(254mg，1.00mmol)溶于無水DMSO中。加入Et3N(0.14mL，1.00mmol)，混合物于120℃加熱過夜。冷卻后，將混合物倒入水中，用乙醚萃取。醚萃取液經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮。殘余物從MeOH中重結(jié)晶，得到54mg(12.53％)上述實施例F-2化合物，為白色結(jié)晶粉末。mp191.0-193.5℃；1HNMR(DMSO-d6，2.49)δ2.59(s，3H)，2.60(s，3H)，3.03(s，3H)，3.62(s，3H)，3.84(s，3H)，4.79(s，2H)，5.02(d，1H，J＝10.6)，5.22(d，1H，J＝10.6)，6.64(s，1H)，6.90(d，1H，J＝7.6)，7.01(m，2H)，7.30(t，1H，J＝7.9)；13CNMR(DMSO-d6，39.50)δ13.90，34.66，35.59，51.90，55.93，60.23，84.92，104.81，108.46，114.18，115.02，121.22，130.13，131.94，140.10，142.90，150.63，150.97，157.71，157.97，163.67；MS(ES+)m/z432(M+H)；分析.(C21H25N3O5S)C計算值，58.45；實測值，58.32；H計算值，5.84；實測值，5.74；N計算值，9.74；實測值，9.77.實施例F-36，7-二-甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(嘧啶-2-基氧基)-芐基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮步驟1將3-羥基苯甲醛(2.00g，16.38mmol)、2-氯嘧啶(1.88g，16.38mmol)和iPr2NEt(5.71mL，32.75mmol)的混合物在N2氛圍下于105℃加熱24小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。粗品進(jìn)行柱色譜法(硅膠，含20％EtOAc的己烷)，得到1.62g所需芳基醚(1)，為灰白色固體。步驟2于室溫向步驟1的芳基醚(1)(1.00g，5.00mmol)和MeNH2(3.00mL，2.0MTHF溶液，5.99mmol)的MeOH(75mL)溶液中加入NaCNBH3(377mg，5.99mmol)。將反應(yīng)物攪拌7小時，然后減壓濃縮。將殘余物溶于1NHCl水溶液(20mL)和CH2Cl2(5mL)的混合物中。分離水層，調(diào)節(jié)pH為10，用CH2Cl2萃取。將CH2Cl2萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并濃縮。殘余物經(jīng)柱色譜法純化(硅膠，含10％MeOH的CH2Cl2)，得到363mg芐基胺(2)，為淺色油狀物。步驟3將步驟2的芐基胺(2)(152mg，0.71mmol)、2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-喹唑啉-4-酮(150mg，0.59mmol)和iPr2NEt(205μL，1.18mmol)在無水EtOH(5mL)中的混合物在密閉試管中于65℃加熱16小時，然后緩慢冷卻至室溫。抽濾收集沉淀，用EtOH洗滌，在烘箱中于60℃干燥，得到57mg實施例F-3的化合物，為灰白色固體。Mp224.0-227.8℃；TLCRf0.52(含5％MeOH的CH2Cl2)。1HNMR(DMSO-d6，2.49)δ2.60(s，3H)，3.05(s，3H)，3.62(s，3H)，3.83(s，3H)，4.85(s，2H)，6.62(brs，1H)，7.08-7.13(m，3H)，7.24(t，1H，J＝4.8Hz)，7.40(t，1H，J＝7.7Hz)，8.60(d，2H，J＝4.8Hz)，10.84(brs，1H)；MS(ES+)m/z434(M+H)；分析。(C23H23N5O4·2HCl·0.5H2O)C計算值，53.60；實測值，53.55；H計算值，13.58；實測值，13.52；N計算值，5.08；實測值，4.48.實施例F-4至F-16按照實施例F-1至F-3所述相同或相似的方法制備表6中其中Y是-CH2-的式Ic化合物。表6按照實施例F-1至F-3方法所制備的其它化合物見表11。實施例G-1N′-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒將實施例B-1的苯胺(600mg，1.7mmol)、DMF的二甲基縮醛(330mg，2.23mmol)和DMF(2mL)在100℃保持35分鐘，然后于環(huán)境溫度儲存16小時。收集所沉淀的產(chǎn)物，用乙醚洗滌，得到340mg產(chǎn)物。將該產(chǎn)物通過色譜法進(jìn)一步純化(EMScience硅膠60；含3％MeOH的DCM，含有0.5％氫氧化銨)，得到250mg(35％)上述化合物，為白色固體。Mp174.4-174.8℃；ms424(M+H)。如下制備上述化合物的鹽酸鹽將600mg(1.4mmol)游離堿與8mL熱EtOH混和，然后向該溶液中加入2.7mL1.4MHCl的EtOH(3.7mmol)溶液。加入乙醚使鹽酸鹽結(jié)晶。收集產(chǎn)物，于80℃真空干燥，得到620mg。Mp170.6-172.5℃；分析。(C23H29N5O3·2HCl·0.5H2O)計算值C，54.65；H，6.38；N，13.86.實測值C，54.40；H，6.14；N，13.81。實施例G-2至G-55按照實施例G-1所述相同或相似的方法，制備表7中其中R和R′和R10是甲基的式I化合物。表7按照實施例G-1方法所制備的其它化合物見表11。實施例H-15，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮步驟1于0℃向苯胺(1)(1.39g，5.88mmol)和iPr2NEt(1.13mL，6.42mmol)在THF(7mL)中的溶液中逐滴加入4-氯丁酰氯(659μL，5.88mmol)在THF(3mL)中的溶液。然后使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時，然后倒入EtOAc和飽和NH4Cl水溶液中。分離有機層，減壓濃縮，得到酰胺中間體(2)粗品。步驟2于室溫向步驟1的酰胺中間體(2)在MeCN(150mL)中的溶液中逐滴加入50％NaOH水溶液(0.94mL，11.76mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后減壓濃縮。殘余物在EtOAc和H2O之間分配。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，并濃縮。將殘余物純化(硅膠，EtOAc)，得到1.80g內(nèi)酰胺(3)，為無色油狀物。步驟3于0℃將三氟乙酸(375μl，4.87mmol)經(jīng)注射器加入攪拌的步驟2的化合物(3)(189mg，0.62mmol)的溶液中。3小時后，減壓濃縮溶液，然后真空抽空1小時。將殘余物粗品溶于EtOH(2mL)中，加入含有2-氯-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮(132mg，0.49mmol)、二異丙基乙胺(425μl，2.44mmol)和EtOH(3mL)的密閉試管中?；鞈乙河?10℃加熱2小時。然后冷卻至室溫，攪拌過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)色譜法純化，得到128mg(60％)上述實施例H-1化合物，為奶油色固體。mp165.5-166.5℃；TLCRf0.5(5％MeOH/DCM)；IR(KBr)vmax3429，2933，1657，1592，1481，1452，1120，1047，933；1HNMR(DMSO-d6，2.49)2.04(m，2H)，2.50(t，2H，J＝1.9)，3.03(s，3H)，3.70(s，3H)，3.77(s，1H)，3.81(t，2H，J＝6.9)，3.84(s，3H)，4.81(s，2H)，6.57(s，2H)，6.99(d，1H，J＝7.7)，7.32(t，1H，J＝7.8)，7.49(dd，1H，J＝2.1，7.4)，7.65(s，1H)，10.83(s，1H)；MS(ES+)m/z439(M+H)；分析.(C23H26N4O5w/0.25MCH2Cl2)計算值60.75；實測值60.65；H計算值，5.81；實測值5.79；N計算值，12.19；實測值，11.98).實施例H-26，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(1-甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-芐基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮步驟1將二異丙基乙胺(0.82ml，4.71mmol)加入2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-喹唑啉-4-酮(1.0g，3.92mmol)和N-甲基-(3-氰基-芐基)-胺(0.68g，4.71mmol)在EtOH(50mL)中的混合物中。于120℃在密閉試管中加熱1.5小時。冷卻后，過濾所得白色固體，用MeOH洗滌。mp279.9-281.5℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.6(s，3H)，3.05(s，3H)，3.62(s，3H)，3.84(s，3H)，4.86(s，2H)，6.62(s，1H)，7.5-7.7.78(m，4H)；13CNMR(DMSO-d6)δ13.89，35.58，51.52，55.93，60.22，104.79，111.78，119.15，130.12，131.19，131.28，131.96，132.51，140.04，142.96，150.51，157.71；步驟2將α-溴-間氰基甲苯(1.0g，5.1mmol)在2MMeNH2/MeOH(25.5mL，51mmol)中回流1小時。蒸發(fā)大部分溶劑后，過濾所得固體。真空濃縮母液，經(jīng)色譜法純化。步驟3將數(shù)滴二硫化碳加入上述實施例B-2的芳基腈(0.08g，0.219mol)在1mLN-甲基乙二胺中的溶液中。使混合物于120℃攪拌2小時。減壓蒸發(fā)過量的胺，經(jīng)快速柱色譜法純化，得到上述實施例H-2的化合物。Mp145-148℃；IR(KBr)v最大2931，1660，1306cm-1；1HNMR(DMSO-d6)δ2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，3.05(s，3H)，3.45(t，2H)，3.62(s，3H)，3.68(t，2H)，3.84(s，3H)，4.86(s，2H)，6.65(s，1H)，7.3-7.45(m，4H)；13CNMR(DMSO-d6)δ13.89，35.60，36.48，39.05，39.33，39.60，39.88，51.82，52.54，53.90，55.93，60.23，127.01，127.10，128.97，129.04，131.40，131.98，138.36，142.94，167.08；MS(ES+)m/z422(M+H)；分析.(C23H27N5O3.0.30MCH2Cl2)C；計算值，62.61；實測值，62.71；H；計算值，6.22；實測值，6.28；N；計算值，15.67；實測值，15.83.實施例H-36，7-二甲氧基-5-甲基-2-(甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-芐基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮步驟14-(3-甲基氨甲?；交?哌啶-1-甲基甲酰胺向4-(3-羧基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，3.27mmol)在4mLDMF中的溶液中加入CDI(0.63g，3.92mmol)，反應(yīng)混合物于60℃溫?zé)?小時。之后，將混合物冷卻至0-5℃，經(jīng)注射器加入2M甲胺的THF溶液(4.91mL，9.82mmol)，使混合物于室溫溫?zé)徇^夜。將混合物倒入飽和氯化銨溶液中，用乙醚萃取產(chǎn)物(3×50mL)。有機層用水(3×30mL)和鹽水(1×15mL)洗滌，然后經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮。粗品濃液體未經(jīng)進(jìn)一步處理用于下一步驟。產(chǎn)量1.05g(100％)1HNMR(CDCl3，7.26)δ1.48(s，9H)，1.63(m，2H)，1.75(m，2H)，2.69(m，1H)，2.80(m，2H)，3.01(d，3H)，4.23(brs，2H)，6.15(brs，D2O，1H)，7.32(dt，1H，J＝6.87，1.71)，7.34(t，1H，J＝6.72)，7.55(dt，1H，J＝6.87，1.71)，7.64(t，1H，J＝1.71)；MS(ES+)m/z319(M+H)，341.2(M+Na).步驟2甲基-[3-(1-甲基哌啶-4-基)芐基]胺向4-(3-甲基-氨甲酰基苯基)哌啶-1-甲基甲酰胺(1.05g，3.29mmol)在50mLTHF中的溶液中分批加入LiAlH4(0.625g，16.48mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時，然后于50℃溫?zé)?4小時。然后將混合物冷卻至室溫，分批加入(非常緩慢)Na2SO4.10H2O(10g)，將混合物攪拌2小時。過濾(硅藻土墊)除去固體，用10％MeOH/CH2Cl2(100mL)沖洗，濃縮濾液。殘余物經(jīng)快速色譜法用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(60∶10∶1)洗脫純化。產(chǎn)量0.59g(81.9％)。1HNMR(CDCl3，7.26)δ1.64(brs，D2O，1H)，1.82(m，4H)，2.04(m，2H)，2.32(s，3H)，2.45(s，3H)，2.47(m，1H)，2.97(m，2H)，3.72(s，2H)，7.13-7.18(m，3H)，7.26(t，1H，J＝7.08)；MS(ES+)m/z219.2(M+H)。步驟36，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(1-甲基哌啶-4-基)芐基]氨基}-1H-喹唑啉-4-酮在厚壁壓力試管中，將甲基-[3-(1-甲基哌啶-4-基)芐基]胺(0.14g，0.64mmol)和2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮(0.155g，0.60mmol)在4mLEtOH中的混合物于120℃加熱5小時。除去溶劑后，殘余物經(jīng)快速色譜法用CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH(94.5∶5∶0.5)洗脫純化，將上述實施例H-3標(biāo)題化合物在CH2Cl2/環(huán)己烷中重結(jié)晶。mp155.7-158℃；IR(KBr)v最大2933，1651，1590cm-1；1HNMR(DMSO-d6，2.49)δ1.59-1.71(m，4H)，1.93(m，2H)，2.16(s，3H)，2.42(m，1H)，2.60(s，3H)，2.82(m，2H)，3.01(s，3H)，3.62(s，3H)，3.84(s，3H)，4.78(s，2H)，6.63(brs，1H)，7.03(d，1H，J＝7.44)，7.11-7.13(m，2H)，7.25(t，1H，J＝7.74)，10.81(brs，D2O，1H)；13CNMR(DMSO-d6，39.50)δ13.44，32.94，35.12，41.08，46.09，51.64，55.44，55.65，59.76，124.61，125.32，125.65，128.44，137.54，146.43；MS(ES+)m/z437(M+H)；分析.(C25H32N4O3·0.25H2O)C計算值，68.08；實測值，68.02；H計算值，7.43；實測值，7.19；N計算值，12.70；實測值，12.69.實施例H-4至H-47按照與實施例H-1至H-3相同或相似的方法，除了采用適宜的被取代的芐胺，制備表8中的式I化合物，其中R、R′和R10是甲基且Y是-CH2-。表8按照實施例H-1至H-3方法所制備的其它化合物見表11。實施例I-16，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(4-吡咯烷-1-基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮步驟1向甲胺(6.15mL，12.3mmol)在MeOH中的2N溶液中加入4-氯-2-氯甲基吡啶(0.2g，1.23mmol)。使所得溶液于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑后，4-氯-2-甲氨基甲基吡啶經(jīng)快速柱色譜法純化。原料(4-氯-2-氯甲基吡啶)按照Tamura等人，Chem.Pharm.Bull.481514-1518(2000)中所述來制備。步驟2將二異丙基乙胺(0.15mL，0.86mmol)加入2-氯-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮(0.2g，0.78mmol)和4-氯-2-甲氨基-甲基吡啶(0.13g，0.86mmol)在EtOH(8mL)中的混合物中。將混合物于90℃加熱5小時。冷卻后，將所得白色固體過濾，用MeOH洗滌，得到喹唑啉-吡啶化合物。步驟3將步驟2的4-氯吡啶化合物(20mg，0.05mmol)在吡咯烷(0.5mL)中于130℃在密閉試管中加熱過夜。過濾混合物，濃縮，經(jīng)制備型反相HPLC純化，得到上述實施例I-1的化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ2.0(br，2H)，2.62(s，3H)，3.15(s，3H)，3.50(m，2H)，3.62(s，3H)，3.84(s，3H)，4.90(s，2H)，6.72(m，1H)，6.79(dd，1H)，7.54(s，1H)，8.17(dd，1H)(astheTFAsalt).MS(ES+)m/z410(M+H)+.實施例I-2至I-13按照與實施例I-1相同或相似的方法，用所需取代物替換步驟3中的吡咯烷，制備表9中I-3至I-8和I-13的式I化合物，其中R、R′和R10是甲基且Y是-CH2-。剩余的化合物通過使適宜的胺與羰基化合物按照Abdel-Magid等人的J.OrganicChemistry613849-3862(1996)中的方法縮合來制備。表9按照實施例I-1方法所制備的其它化合物見表11。實施例J-1至J-7按照與上述相同或相似的方法制備表10中的式I化合物，其中R和R′是甲基，例如通過使具有所需芳基或雜芳基的化合物與2-氯-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮或2-氯-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮縮合來制備。表10實施例K-1N，N-二甲基-N′-(3-{[甲基-(6，7，8-三甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-1λ6-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙脒步驟16，7，8-三甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫-2H-1λ*6*-苯并[1，2，4]噻二嗪-3-酮向45mL硝基乙烷中加入異氰酸氯磺酰酯(3mL，34mmol)。將溶液冷卻至-70℃。在5分鐘內(nèi)加入三甲氧基苯胺(4.5g，24.5mmol)的硝基乙烷(15mL)溶液。使溶液溫度升至-64℃。從冰浴上移開溶液，溫?zé)嶂?5℃，同時形成大量沉淀。一次加入AlCl3(5g，37.6mmol)。當(dāng)溫度升至25℃時，沉淀溶于溶液。將所得溶液放入110℃油浴中并攪拌30分鐘。使所得混合物冷卻至室溫并倒入冰水中。從含有部分所需材料以及原料和副產(chǎn)物的所得黑色膠狀物中除去水層。將水層與EtOAc一起振搖，分離層。真空蒸發(fā)有機層，殘余物從少量EtOAc中結(jié)晶，得到6，7，8-三甲氧基苯并噻二嗪-3-酮-1，1-二氧化物(3.4g)。mp220-223℃；MS(ES+)m/z289(M+H)；1HNMR(DMSO-d6，2.49))，3.75(s，3H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，6.58(s，1H)，11(s，1H)。步驟26，7，8-三甲氧基-3-氯-苯并噻二嗪-3-1，1-二氧化物向6，7，8-三甲氧基苯并噻二嗪-3-酮-1，1-二氧化物(2.4g，8.3mmol)中加入氧氯化磷(22mL)。將所得混合物冷卻至5℃，加入N，N-二乙基苯胺(2.6mL，20mmol)。使混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后?0℃加熱8小時。減壓蒸餾除去溶劑。所得漿狀液倒入冰水中?？焖贁嚢韬?，過濾沉淀。用二氯甲烷萃取含水母液。所得有機層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾除去干燥劑，并減壓除去溶劑，得到920mg6，7，8-三甲氧基-3-氯-苯并噻二嗪-3-1，1-二氧化物。MS(ES+)m/z307(M+H)；1HNMR(DMSO-d62.49))，3.75(s，3H)，3.83(s，3H)，3.89(s，3H)，6.58(s，1H)，11(s，1H)。步驟3將在EtOH(5mL)中的步驟B的氯苯并噻二嗪二氧化物(130mg，0.42mmol)和N，N-二甲基-N′-(3-甲氨基甲基-苯基)-乙脒(90mg，0.43mmol)在密閉試管中于100℃加熱18小時。將混合物冷卻，過濾混懸液。在濾餅和母液中均發(fā)現(xiàn)有所需產(chǎn)物，因此將兩者合并，減壓除去溶劑。將所得物質(zhì)進(jìn)行硅膠色譜法，得到部分純化的級分，然后將其通過反相HPLC進(jìn)一步純化，得到上述實施例K-1的標(biāo)題化合物。(M+H)+477。實施例K-2N′-(3-{[(6，7-二甲氧基-1，1-二氧代-1，4-二氫苯并[1，2，4]噻二嗪-3-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒步驟16，7-二甲氧基-3-(甲氨基甲基-3-硝基苯基)苯并噻二嗪-3-酮-1，1-二氧化物將3-氯-6，7-二甲氧基-4H-苯并[1，2，4]噻二嗪1，1-二氧化物(404mg，1.5mmol)、甲基-(3-硝基芐基)-胺鹽酸化物(400mg，2mmol)、DBU(0.25mL，過量)和二甲氧基乙醇(5mL)的溶液于80℃加熱18小時。減壓除去溶劑。將所得膠狀物在含有3％MeOH的DCM中進(jìn)行硅膠色譜法，得到白色結(jié)晶(250mg)MS(ES+)m/z407(M+H)。如WO02/053558A1中所述制備被取代的2H-苯并[1，2，4]噻二嗪-1，1-二氧化物。將硝基化合物(250mg，0.6mmol)、10％Pd/C(32mg)和EtOH(60mL)在Parr裝置中于45psi氫化18小時。然后在氮氣下經(jīng)玻璃纖維紙過濾反應(yīng)混合物，減壓除去溶劑，得到苯胺，為白色固體(210mg)。MS(ES+)m/z377(M+H)。步驟2將步驟1的苯胺(210mg，0.56mmol)、二甲基乙酰胺二甲基縮醛(80μL，過量)和二甲基乙酰胺(2mL)于80℃加熱18小時。減壓除去溶劑。將所得膠狀物溶于DCM中，在含有4％MeOH的DCM中進(jìn)行硅膠色譜法，得到上述實施例K-2的標(biāo)題化合物，為灰白色固體。本發(fā)明的代表性化合物及其相應(yīng)的熔點或低分辨率質(zhì)譜數(shù)據(jù)見表11。表11分析實施例實施例L-1用表達(dá)腎上腺素受體亞型α1A-215、α1B或α1D的CHO-K1細(xì)胞通過采用αScreen測定cAMP聚集來測定本發(fā)明化合物作為α1A/B拮抗劑的效力和選擇性。在補充有10％FBS和G418(25mg/ml)的Ham′sF12營養(yǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)CHO-α1克隆細(xì)胞，完成細(xì)胞的制備，在80％匯合時收集，用溫的PBS×2洗滌，于37℃用依地酸分離5分鐘。然后將所培養(yǎng)的細(xì)胞重新懸浮于40mL刺激緩沖液(含5mMhepes的HBSS，0.1％BSA)中，于500-100rpm離心5分鐘。將所得片狀物重新懸浮于刺激緩沖液(含0.5MIBMX)中，計數(shù)細(xì)胞。將細(xì)胞稀釋至所需數(shù)目的細(xì)胞/毫升(α1A為3×106/ml，α1B為15×106/ml且α1D為20×106/ml)。將所測試化合物在刺激緩沖液(含0.5MIBMX)中稀釋，為10-5至10-11(最終)稀釋度，11個點。將5μl每種化合物分配在96孔面積板中，一式三份。將5μl刺激緩沖液分配在去甲腎上腺素(NE)板中。將10μl細(xì)胞與抗-cAMP受體珠一起加入各板的刺激緩沖液中，于RT孵育15分鐘(暗處或蓋有黑色板)。然后將5μlNE加入拮抗劑板中，α1A和1B為1μM，α1D為100nM，然后將5μlNE的系列稀釋液加入NE板中。將板于RT孵育30分鐘(暗處或蓋有黑色板)，加入在溶解緩沖液(5mMHepes，0.54％Tween-20，0.1％BSA)中的10μlDonor珠+生物素-cAMP。將板于室溫和輕微振搖下孵育3小時(暗處或蓋有黑色板)。采用αSreencAMP檢測盒(PerkinElmer，目錄號6760600)的試劑將板在αScreen融合分析器(Fusionanalyzer)中進(jìn)行讀數(shù)。參比化合物去甲腎上腺素、哌唑嗪和載體在每個實驗中進(jìn)行。在各個板中，在第12欄，A-D孔僅加有細(xì)胞來定義總計數(shù)，E-H孔加有NE1μM(總-NE1μM)來定義100％NE活性。將板上的各個實驗孔所測定的值除以(總計數(shù)-NE1μM)以測定NE活性％。所有數(shù)據(jù)通過GraphPadPrism采用非線性曲線擬合描繪，得到去甲腎上腺素的pEC50(pEC50是EC50的負(fù)對數(shù)，即產(chǎn)生對激動劑最大可能響應(yīng)50％的激動劑的摩爾濃度)和哌唑嗪及測試化合物的pKb(其中Kb是競爭性拮抗劑的平衡解離常數(shù)，在功能分析中測定，相當(dāng)于在平衡中占受體50％的拮抗劑濃度，單位＝moll-1，pKb是Kb的負(fù)對數(shù))。(αScreencAMP測試盒，來自PerkinElmerLifeSciences)。實施例I-2[3H]哌唑嗪結(jié)合(α腎上腺素受體)分析將采用Chang等人，F(xiàn)EBSLett.，422279-283(1998)中所述的方法制備的α1A、α1B和α1D腎上腺素受體轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞在T-162組織培養(yǎng)瓶中于37℃和7％CO2中在Ham’sF-12培養(yǎng)基中生長至匯合，其中所述培養(yǎng)基補充有10％胎牛血清、遺傳霉素(150μg/mL)和鏈霉素/青霉素(30μg/mL/30μg/mL)。通過用含有30μMEDTA的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)于37℃溫育5至10分鐘收集細(xì)胞。于500×g離心5分鐘使細(xì)胞成片狀物，將片狀細(xì)胞在10體積(w/v)50mMTris，1mMEDTA(勻漿緩沖液，pH7.4，4℃)中勻化(Polytron均漿器)。將勻漿于45,000×g離心20分鐘。將片狀物重新懸浮在勻漿緩沖液中并重新勻化。將所得勻漿于45,000×g離心20分鐘。將片狀物重新懸浮在50mMTris緩沖液(pH7.4，4℃)中，分成等分試樣，冷凍，于-80℃儲存?zhèn)溆谩⒛び谑覝厝诨?，稀釋?7℃的分析緩沖液(50mMTris緩沖液，pH4)中，采用Polytron組織碎裂器勻化。將膜用放射性配體([3H]哌唑嗪，NEN，0.1-0.5nM)和測試化合物于37℃溫育30分鐘。然后將膜經(jīng)聚乙烯亞胺-處理的GF/Bunifilter板采用PackardFiltermateHarvester過濾，用冰冷的50mMTris-HCl，1mMEDTA緩沖液洗滌(3×3秒洗滌)。向過濾板中加入閃爍合劑，通過液閃分光光度法測定所結(jié)合的放射性配體。對于各實驗，測定總結(jié)合(當(dāng)不存在任何測試或參比化合物時)和非特異性結(jié)合(10μM酚妥拉明)。對于每個所測試的樣品，采用Kaleidagraph(協(xié)同作用軟件)或其它適宜軟件通過迭代非線性曲線擬合技術(shù)測定產(chǎn)生結(jié)合50％抑制的濃度(IC50)和Hill斜率(nH)。如果放射性配體KD是已知的，按照Cheng和Prusoff[Biochem.Pharmacol.，，22，3099-3108(1973)]中的方法測定每種配體的抑制解離常數(shù)(KI)。如實施例L-2中進(jìn)行，測試式I化合物，發(fā)現(xiàn)其為選擇性α1A/B-腎上腺素受體拮抗劑。實施例I-3犬體內(nèi)尿道內(nèi)壓力和血壓分析下文描述了在麻醉犬中測定測試化合物對腹下神經(jīng)刺激誘導(dǎo)的尿道內(nèi)壓力增加和去氧腎上腺素誘導(dǎo)的舒張壓增加的相對作用的體內(nèi)分析。雄性Mongrel犬(10至20kg)禁食12至18小時，用苯巴比妥鈉(36mg/kg，i.v.)麻醉。插入氣管內(nèi)插管，之后將肺用室內(nèi)空氣機械通氣。分離右股靜脈，插入兩支聚乙烯管，一支連續(xù)輸注苯巴比妥鈉(5至10mg/kg/小時)，另一支快速單次輸注測試物質(zhì)。分離右股動脈，向腹主動脈插入充滿液體的聚乙烯管，該管與外部壓力傳感器連接，用于監(jiān)測舒張期動脈壓(DAP)。膀胱經(jīng)腹中線剖腹術(shù)被暴露出，用22號針頭排空尿。膀胱經(jīng)穿刺切口插入充滿水的氣囊式導(dǎo)管，該導(dǎo)管與外部壓力傳感器連接，用于監(jiān)測前列腺尿道內(nèi)壓力(IUP)。小心分離右腹下部神經(jīng)(HGN)，與Dastre′s電極連接，進(jìn)行神經(jīng)刺激。使標(biāo)本穩(wěn)定至少20-30分鐘，在開始分析方案之前必須獲得不少于15分鐘的穩(wěn)定基線IUP。刺激HGN(20-50V，10Hz，10毫秒脈沖，進(jìn)行10秒)以產(chǎn)生可測定的IUP增加，接著經(jīng)快速單次輸注(6μg/kg，i.v.)施用去氧腎上腺素(PE)以產(chǎn)生可測定的DAP增加。每5分鐘重復(fù)HGN刺激和PE快速單次輸注，直至獲得IUP和DAP的三次連續(xù)可重現(xiàn)的增加。施用測試化合物，10分鐘后重復(fù)HGN刺激和PE快速單次輸注。約每20分鐘施用測試化合物，增加劑量至獲得IUP和DAP增加的最大或接近最大的抑制。如實施例L-3中進(jìn)行，對式I化合物進(jìn)行測試，發(fā)現(xiàn)其選擇性地抑制HGN刺激誘導(dǎo)的IUP增加。與之對照，哌唑嗪以相似方式抑制IUP和DAP增加。在上述分析中式I化合物具有活性。下表給出了一些解釋性化合物的相應(yīng)數(shù)據(jù)。雖然已經(jīng)參考其具體實施方案描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可進(jìn)行各種變化和替換等價物，而不背離本發(fā)明的宗旨和范圍。另外，可根據(jù)具體情形、物質(zhì)、組合物、方法、方法步驟對本發(fā)明的目標(biāo)宗旨和范圍進(jìn)行多種修改。所有這些修改意欲落入所附的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。權(quán)利要求1.式(I)化合物或其異構(gòu)體或其可藥用的鹽、水合物或前藥，其中Y是任選被取代的C1-4亞烷基、C2-4亞烯基、亞雜環(huán)基或雜環(huán)基C1-4亞烷基；Z是-C(＝O)-或-S(＝O)2-；R和R′是烷基；R5選自氫、鹵素、氰基、羥基、-R6和-OR6；R6選自烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基；R10選自氫、烷基、羥基烷基、氨基烷基和芳烷基；Ar是任選被取代的芳基或雜芳基，前提是如果R5是氫，則Y-Ar一起不是(i)未被取代的芐基，(ii)具有選自羥基和CO2H的對位取代基的芐基，或(iii)具有羥基間位取代基的芐基。2.權(quán)利要求1的化合物，選自N’-{3-[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苯基}-N，N-二甲基-乙脒，2-{[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮，2-{[3-(4，5-二氫-唑-2-基)-芐基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，2-({4-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-芐基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮，5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-芐基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮，6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮，和2-{[3-(1-二甲氨基-乙基)-芐基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮。3.權(quán)利要求1的化合物，選自5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(4-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙基)-氨基]-甲基}-芐基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[4-(2-羥基-3-甲氧基-丙氧基)-芐基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[3-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-4-甲氧基-芐基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；1-[1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-1，3，3-三甲基-脲；[1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸甲酯；2-{[3-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-4-甲氧基-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[3-(2，3-二羥基-丙氧基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；5，6，7-三甲氧基-2-{[3-((S)-4-甲氧基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；(4-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-芐基)-甲基-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；N-(4-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-芐基)-N-甲基-甲磺酰胺；2-{[3-(4，5-二氫-唑-2-基)-芐基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[4-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-烯丙基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[4-(2，3-二羥基-丙氧基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[4-(3-羥基-2-羥基甲基-丙氧基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-[(3-{2-[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-乙氧基}-4-甲氧基-芐基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；N-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-芐基)-N-甲基-甲磺酰胺；5，6，7-三甲氧基-2-{[2-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-{[2-(2-甲氧基-乙基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基]-甲基-氨基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；N-甲基-N-(4-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-芐基)-甲磺酰胺；2-{[3-(3-羥基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[4-(2-甲氨基-乙基)-芐基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[3-((S)-4-羥基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；2-({4-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙氧基]-3-甲氧基-芐基}-甲基-氨基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；N-[1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-N-甲基-甲磺酰胺；2-{[3-((S)-4-羥基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-({4-[2-(乙基-甲基-氨基)-乙基]-芐基}-甲基-氨基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-{[3-甲氧基-4-(2-甲氨基-乙氧基)-芐基]-甲基-氨基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-[(4-{[乙基-(2-羥基-乙基)-氨基]-甲基}-芐基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[4-(2-羥基-乙氧基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-[(4-{[乙基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-芐基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；2-[(3-{[(2-羥基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-芐基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；5，6，7-三甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-芐基]-甲基-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；2-({4-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-芐基}-甲基-氨基)-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-({4-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-芐基}-甲基-氨基)-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-{[3-(3-甲氧基-吡咯烷-1-基甲基)-芐基]-甲基-氨基}-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[3-(4-羥基-哌啶-1-基甲基)-芐基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[3-(4-羥基-哌啶-1-基甲基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[4-(3-羥基-吡咯烷-1-基甲基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-[(4-氨基甲基-芐基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-[(3-乙基氨基甲基-芐基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(2-甲基-2，3-二氫-1H-異吲哚-5-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮；5，6，7-三甲氧基-2-[甲基-(3-吡咯烷-1-基甲基-芐基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮；2-[(3-氮雜環(huán)丁烷-1-基甲基-芐基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[4-(3-二甲氨基-丙氧基)-芐基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[3-(3-羥基-吡咯烷-1-基甲基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[3-(1，3-二甲基-亞咪唑烷-2-基氨基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[3-(3-羥基-吡咯烷-1-基甲基)-芐基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；N-[1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-N-甲基-2-甲氨基-乙酰胺；N′-(3-{[(5-氰基-6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒；6，7-二甲氧基-2-[(3-{1-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-乙基}-芐基)-甲基-氨基]-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-5-甲基-2-[甲基-(4-甲氨基甲基-芐基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮；2-[(3-二甲氨基甲基-芐基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-[(3-二甲氨基甲基-芐基)-甲基-氨基]-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；1，5-二甲基-3-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮；1-甲基-3-(3-{[甲基-(5，6，7-三甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-氨基]-甲基}-苯基)-咪唑烷-2，4-二酮；3-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-1-甲基-咪唑烷-2，4-二酮；2-{[3-(1-二甲氨基-乙基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[3-(1-二甲氨基-乙基)-芐基]-甲基-氨基}-5，6，7-三甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(1-甲氨基-乙基)-芐基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(1-甲氨基-乙基)-芐基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；1-(3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-3-甲基-吡咯烷-2，5-二酮；2-[(3-環(huán)丙基氨基甲基-芐基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[3-(異丙基氨基-甲基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-5-甲基-2-(甲基-{3-[(甲基-丙基-氨基)-甲基]-芐基}-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-5-甲基-2-(3-甲氨基甲基-芐基氨基)-1H-喹唑啉-4-酮；N′-(3-{[(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒；2-({3-[(乙基-甲基-氨基)-甲基]-芐基}-甲基-氨基)-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；N′-{3-[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基氨基)-甲基]-苯基}-N，N-二甲基-乙脒；5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(3-甲基-2-氧代-吡咯烷-1-基)-芐基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-5-甲基-2-{甲基-[3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)-芐基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-({3-[(2-甲氧基-乙基氨基)-甲基]-芐基}-甲基-氨基)-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；5，6，7-三甲氧基-2-{甲基-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-芐基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮鹽酸化物；6，7-二甲氧基-2-[甲基-(3-吡咯烷-1-基-芐基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮二鹽酸化物；2-[芐基-(1-芐基-哌啶-4-基)-氨基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[甲基-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-{甲基-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基]-氨基}-1H-喹唑啉-4-酮；6，7-二甲氧基-2-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-芐基氨基]-1H-喹唑啉-4-酮；2-(芐基-異丙基-氨基)-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；N′-(3-{[(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-甲脒；2-{[3-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基氨基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；N-(3-{[(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-乙脒；2-{[3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[3-(4，4-二甲基-4，5-二氫-咪唑-1-基)-芐基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；N’-(3-{2-[(6，7-二甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-乙基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒；6，7-二甲氧基-2-(甲基-{2-[3-(嘧啶-2-基氨基)-苯基]-乙基}-氨基)-1H-喹唑啉-4-酮；2-[(2-{3-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-苯基}-乙基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；2-{[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-氨基}-6，7-二甲氧基-1H-喹唑啉-4-酮；2-[(3-氨基-芐基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；3-{[(6，7-二甲氧基-5-甲基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-芐腈；2-[芐基-(2-二甲氨基-乙基)-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；2-[(3-溴-芐基)-甲基-氨基]-6，7-二甲氧基-5-甲基-1H-喹唑啉-4-酮；和N’-(3-{[(7-氯-6-甲氧基-4-氧代-1，4-二氫-喹唑啉-2-基)-甲基-氨基]-甲基}-苯基)-N，N-二甲基-乙脒。4.權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物，用作治療活性物質(zhì)。5.藥物組合物，包含治療有效量的至少一種權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物和至少一種可藥用載體。6.治療患者中經(jīng)α-1A/B腎上腺素受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)的方法，其中所述方法包括給需要該治療的受治療者施用治療有效量的至少一種權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物。7.權(quán)利要求6的方法，其中所述疾病狀態(tài)選自泌尿道的紊亂和癥狀、性功能障礙、良性前列腺肥大癥和疼痛。8.權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物包含權(quán)利要求1或權(quán)利要求3的化合物，用于治療患者中經(jīng)α-1A/B腎上腺素受體介導(dǎo)的疾病狀態(tài)。9.制備中間體式(II)喹唑啉二酮的方法，其中R、R′和R5如權(quán)利要求1中所述，該方法包括(a)將式(8)硝基-苯甲酸化合物溶于加有堿的水中，其中R、R′和R5如權(quán)利要求1中所述；(b)向化合物(4)的堿性水溶液中加入在惰性載體上的貴金屬催化劑，并將溶液暴露于氫氣環(huán)境中，得到式(9)胺化合物，(c)使式(9)胺化合物與氰酸鹽和酸反應(yīng)，得到式(10)脲化合物，以及(d)加入堿并加熱使式(10)脲化合物環(huán)化，得到式(II)喹唑啉二酮，其中由式(8)硝基-苯甲酸化合物制備式(II)喹唑啉二酮的二酮的操作在基于水的溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行。10.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及可用作α－1A/B腎上腺素受體拮抗劑的式(I)化合物、治療與α－1A/B腎上腺素受體活性有關(guān)的病癥的方法以及制備所述化合物的方法，其中Ar、Z、R、R’、R文檔編號C07D405/12GK1845924SQ200480025034公開日2006年10月11日申請日期2004年6月28日優(yōu)先權(quán)日2003年7月2日發(fā)明者T·J·康諾利,P·F·凱茲,李銀京,J·李,F·J·羅裴茨-塔比阿,P·F·麥加里,C·R·梅爾維爾,D·尼燦,C·奧揚,F·帕迪利亞,K·K·威恩哈特申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司