專利名稱：3h－喹唑啉－4－酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3H-喹唑啉-4-酮衍生物、它們的制備方法、包含它們的藥物組合物和它們作為選擇性單胺氧化酶B抑制劑的用途。
第一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物 其中R1為-(CH2)n-CO-NR5R6；-(CH2)n-COOR7；-(CH2)n-NR5R6；-(CH2)n-CN；-(CH2)n-OR8；或苯基，其為未取代的或被1至3個選自鹵素和氟代(C1-C6)-烷基的取代基取代；R2為氫、鹵素或C1-C6-烷基；R3為氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基或芐基；R4為鹵素、氟代(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或氟代(C1-C6)-烷氧基；R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或C1-C6-烷基；R7為氫或C1-C6-烷基；R8為氫或C1-C6-烷基；m為1、2或3；且n為0、1或2；以及它們的可藥用鹽。
另一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物，其中R1為-(CH2)n-CO-NR5R6；-(CH2)n-COOR7；-(CH2)n-NR5R6；-(CH2)n-CN；-(CH2)n-OR8；或苯基，其為未取代的或被1至3個選自鹵素和氟代
(C1-C6)-烷基的取代基取代；R2為氫或C1-C6-烷基；R3為氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基或芐基；R4為鹵素、氟代(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或氟代(C1-C6)-烷氧基；R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或C1-C6-烷基；R7為氫或C1-C6-烷基；R8為氫或C1-C6-烷基；m為1、2或3；且n為0、1或2；以及它們的可藥用鹽。
已發(fā)現(xiàn)通式I的化合物是選擇性單胺氧化酶B抑制劑。
單胺氧化酶(MAO，EC1.4.3.4)是一種含黃素酶，負(fù)責(zé)對內(nèi)源性單胺神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺、5-羥色胺、腎上腺素或去甲腎上腺素和痕量胺例如苯基乙胺以及許多胺異生素進(jìn)行氧化脫氨。該酶以兩種形式存在，即MAO-A和MAO-B，它們由不同的基因編碼[Bach等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 854934-4938(1998)]，并且在組織分布、結(jié)構(gòu)和底物專屬性方面有差異。MAO-A對5-羥色胺、章魚胺、腎上腺素和去甲腎上腺素具有更高的親和性；而MAO-B的天然底物是苯基乙胺和酪胺。認(rèn)為這兩種同工型均可氧化多巴胺。MAO-B廣泛分布于包括腦在內(nèi)的多個器官中[Cesura和Pletscher，Prog.Drug Research 38171-297(1992)]。腦MAO-B的活性似乎隨年齡增長而增加。該活性增加已被歸因于與衰老相關(guān)的神經(jīng)膠質(zhì)增生[Fowler等，J.Neural.Transm.491-20(1980)]。此外，MAO-B的活性在阿爾茨海默病患者的腦中顯著升高[Dostert等，Biochem.Pharmacol.38555-561(1989)]，而且已發(fā)現(xiàn)其在老年斑周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞中被高度表達(dá)[Saura等，Neuroscience 70755-774(1994)]。在此方面，由于MAO對一級單胺的氧化脫氨作用產(chǎn)生NH3、醛和H2O2，均為具有已確定的或潛在毒性的物質(zhì)，因此這表明用選擇性MAO-B抑制劑治療癡呆和帕金森病具有理論依據(jù)。抑制MAO-B導(dǎo)致多巴胺的酶失活減少，從而使多巴胺能神經(jīng)元中的神經(jīng)遞質(zhì)的有效性延長。與衰老、阿爾茨海默病和帕金森病相關(guān)的變性過程也可歸因于由于MAO活性增加及因此由MAO-B導(dǎo)致的H2O2形成增加所造成的氧化應(yīng)激。因此，MAO-B抑制劑可通過減少氧自由基的形成和升高腦中單胺水平來發(fā)揮作用。
考慮到在上述神經(jīng)系統(tǒng)病癥中涉及MAO-B，人們對獲得可控制該酶活性的有效和選擇性抑制劑非常關(guān)注。一些已知的MAO-B抑制劑的藥理學(xué)例如被Bentué-Ferrer等在CNS Drugs 6217-236(1996)中討論。不可逆性和非選擇性MAO抑制劑活性的一個主要限制是需要遵守飲食注意事項，因為當(dāng)攝入食用酪胺時存在誘發(fā)高血壓危象的危險并且存在與其它藥物相互作用的可能性[Gardner等，J.Clin.Psychiatry 5799-104(1996)]，而這些不良事件較少與MAO、特別是MAO-B的可逆性和選擇性抑制劑相關(guān)。因此，需要對該酶具有高選擇性且無低選擇性的不可逆性MAO抑制劑的典型不良副作用的MAO-B抑制劑。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的式I化合物和它們的可藥用鹽為潛在的高選擇性MAO-B抑制劑。另外，本發(fā)明的主題還有制備式I化合物的方法、基于本發(fā)明的化合物的藥物和它們的制備方法以及這些化合物在控制或預(yù)防由單胺氧化酶B抑制劑介導(dǎo)的疾病中的用途和這些化合物分別在制備相應(yīng)藥物中的用途。
無論所述的術(shù)語是單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)，本專利申請中所用的通用術(shù)語的以下定義均適用。必須指出除非上下文中明確指出，否則說明書和所附權(quán)利要求中所用的單數(shù)形式也包括復(fù)數(shù)形式。
本申請中所用的術(shù)語“C1-C6-烷基”(“低級烷基”)表示含1至6個碳原子、優(yōu)選含1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。
“鹵素-(C1-C6)-烷基”意指在任何位置上被一個或多個本文中所定義的鹵素原子取代的本文中所定義的低級烷基。鹵素烷基的實(shí)例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和1，1，1-三氟丙基等。
“C1-C6-烷氧基”意指殘基-O-R，其中R為本文中所定義的低級烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等。
化合物的“可藥用的鹽”意指藥學(xué)可接受的鹽，它們通常安全、無毒且在生物學(xué)上或其它方面符合需要，并且具有所需的母體化合物的藥理學(xué)活性。這些鹽衍生自無機(jī)或有機(jī)的酸或堿。應(yīng)當(dāng)理解的是，所有對可藥用鹽的指代均包括該酸加成鹽的溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R1為-(CH2)n-CO-NH2且n為0或1的式I化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R1為-(CH2)n-COOR7、其中R7為氫或C1-C6-烷基且n為0、1或2的式I化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R1為-(CH2)n-COOR7、其中R7為C1-C6-烷基且n為0的式I化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R1為-(CH2)n-NH2且n為1或2的式I化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R1為-(CH2)n-CN且n為0、1或2的式I化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R1為-CN的式I化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R1為被鹵素取代的苯基的式I化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R2為氫或C1-C6-烷基的式I化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R2為氫或甲基的式I化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R3為C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基或芐基的式I化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R3為C3-C6-環(huán)烷基的式I化合物。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R3為芐基的式I化合物。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了其中R4為鹵素且m為1的式I化合物。
在本發(fā)明的化合物中，優(yōu)選某些式I化合物或其可藥用鹽。
優(yōu)選的式I化合物是其中R3為氫的那些。
還優(yōu)選其中R3為(C1-C6)-烷基的式I化合物。特別優(yōu)選的是其中R3為甲基的那些。
其中R3為C3-C6-環(huán)烷基或芐基的式I化合物也是優(yōu)選的。
優(yōu)選的式I化合物還有其中R1為-(CH2)n-CO-NR5R6、其中R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或C1-C6烷基且n為0、1或2的那些。特別優(yōu)選的是其中R5和R6為氫且n為0、1或2的那些化合物。
甚至更優(yōu)選的是其中R1為-(CH2)n-CO-NR5R6、其中R5和R6為氫且n為0的式I化合物。
以下化合物是其實(shí)例2-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，2-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺，2-[7-(4-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，2-[7-(4-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺，2-[7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，和2-[2-環(huán)丙基-7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺。
還優(yōu)選其中R1為-(CH2)n-OR8、其中R8為氫或C1-C6烷基且n為0、1或2的式I化合物。特別優(yōu)選的是其中R8為甲基且n為1的那些化合物。
以下化合物是其實(shí)例7-(3-氟-芐氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮，7-(4-氟-芐氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮，和7-(3-氟-芐氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮。
還優(yōu)選其中R1為-(CH2)n-CO-NR5R6、其中R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或C1-C6-烷基且n為0、1或2的式I化合物。在這組化合物中特別優(yōu)選的是其中R5和R6為氫且n為0、1或2的那些。
以下化合物是其實(shí)例3-(2-氨基-乙基)-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2鹽酸鹽，3-(3-氨基-丙基)-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2鹽酸鹽，3-(2-氨基-乙基)-7-(4-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶1鹽酸鹽，和2-[7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基-氯化銨。
優(yōu)選的式I化合物特別是其中R4為鹵素或氟代(C1-C6)-烷基的那些。更優(yōu)選R4為氟。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了選自以下的式I化合物2-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，2-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺，2-[7-(4-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，2-[7-(4-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺，2-[7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，2-[2-環(huán)丙基-7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，7-(3-氟-芐氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮，7-(4-氟-芐氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮，7-(3-氟-芐氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮，3-(2-氨基-乙基)-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2鹽酸鹽，3-(3-氨基-丙基)-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2鹽酸鹽，3-(2-氨基-乙基)-7-(4-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶1鹽酸鹽，和2-[7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基-氯化銨。
另一方面，本發(fā)明提供了制備式I化合物及其可藥用鹽的方法，該方法包括使式IV化合物
其中R3為氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基或芐基；R4為鹵素、氟代(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或氟代(C1-C6)-烷氧基；且m為1、2或3與式V化合物反應(yīng) 其中R1為-(CH2)n-CO-NR5R6；-(CH2)n-COOR7；-(CH2)n-NR5R6；-(CH2)n-CN；-(CH2)n-OR8；或苯基，其為未取代的或被1至3個選自鹵素和氟代(C1-C6)-烷基的取代基取代；R2為氫、鹵素或C1-C6-烷基；R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或C1-C6-烷基；R7為氫或C1-C6-烷基；R8為氫或C1-C6-烷基；且n為0、1或2；并任選地將所得的式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
在一個實(shí)施方案中，通式I的化合物和它們的可藥用鹽可通過以下方法制備使式II化合物 其中R3為氫，與式III化合物反應(yīng)
以獲得式IV化合物 其中R3為氫，然后使式IV化合物與式V化合物反應(yīng) 以獲得式I化合物，并且如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽，或者，使式VI化合物 與式VII化合物反應(yīng) 以獲得式IV化合物，然后使式IV化合物與式V反應(yīng)以獲得式I化合物，并且如果需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
根據(jù)本發(fā)明，通式I的化合物可按照以下流程

圖1制備將2-氨基-4-氟苯甲酸VIII于乙酸甲脒IX存在下加熱，在反應(yīng)介質(zhì)堿化后得到IIa型化合物。然后與X型芐醇的鈉鹽反應(yīng)，得到IVa型化合物，然后將該化合物溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中并用氫化鈉和式V的親電子試劑處理，得到式I化合物，其中R3為氫。
流程圖1 或者，通式I的化合物可根據(jù)以下的流程圖2制備將4-氟-2-硝基-芐腈XI于HBr存在下加熱并將所得的酸XII用酸性甲醇酯化，得到式XIII的化合物。然后與X型芐醇的鈉鹽反應(yīng)，得到XIV型化合物，然后將該化合物氫化為式VI的苯胺。于堿(通常為甲醇鈉)中用VII型乙亞胺酸酯鹽酸鹽處理，形成喹唑啉酮IV，然后用V型化合物將其烷基化，形成式I的目標(biāo)化合物。
流程圖2 根據(jù)本身已知的方法并考慮待轉(zhuǎn)化為鹽的化合物的性質(zhì)，可以容易地制備式I化合物的可藥用鹽。無機(jī)酸或有機(jī)酸如例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等適合用于形成堿性式I化合物的可藥用鹽。含堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鈣、鎂等的化合物、堿性胺或堿性氨基酸適合用于形成酸性化合物的可藥用鹽。
正如以上已提及的，式I化合物和其可藥用鹽是單胺氧化酶B抑制劑，可用于治療或預(yù)防MAO-B抑制劑對其可能有益的疾病。這些疾病包括急性和慢性神經(jīng)系統(tǒng)病癥、認(rèn)知障礙和記憶缺陷?？芍委煹纳窠?jīng)系統(tǒng)病癥有例如神經(jīng)系統(tǒng)的創(chuàng)傷性或慢性變性過程，如阿爾茨海默病、其它類型的癡呆、輕微認(rèn)知損傷(minimal cognitive impairment)或帕金森病。其它適應(yīng)癥包括精神疾病如抑郁癥、焦慮癥、驚恐發(fā)作、社交恐怖、精神分裂癥、進(jìn)食和代謝障礙如肥胖癥，以及預(yù)防和治療濫用酒精、尼古丁和其它成癮性藥物誘發(fā)的戒斷綜合征。其它可治療的適應(yīng)癥可以是獎勵缺乏綜合征(reward deficiency syndrome)(WO 01/34172)、癌癥化療引起的外周神經(jīng)病(WO 97/33572)或治療多發(fā)性硬化癥(WO 96/40095)和其它神經(jīng)炎性疾病。
用以下方法檢驗了所述化合物的藥理學(xué)活性使用Schlaeger和Christensen[Cytotechnology，151-13(1998)]所述的方法，將編碼人MAO-A和MAO-B的cDNA瞬時轉(zhuǎn)染到EBNA細(xì)胞中。轉(zhuǎn)染后，將細(xì)胞用Polytron勻漿器在含有0.5mM EGTA和0.5mM苯基甲磺酰氟的pH 8.0的20mMTris HCl緩沖液中進(jìn)行均化。通過在45,000×g下離心得到細(xì)胞膜，用含有0.5mM EGTA的pH 8.0的20mM Tris HCl緩沖液洗滌兩次后，最后將細(xì)胞膜重新懸浮于上述緩沖液中，并將等分試樣貯存在-80℃下備用。
使用由Zhou和Panchuk-Voloshina[Analytical Biochemistry，253169-174(1997)]所述的方法改進(jìn)得到的分光光度測定法在96孔板上測定MAO-A和MAO-B的酶活性。簡言之，將膜的等分試樣在pH7.4的0.1M磷酸鉀緩沖液中于37℃下溫育30分鐘，存在或不存在各種濃度的化合物。之后，通過加入MAO底物酪胺以及1U/ml的辣根過氧化物酶(RocheBiochemicals)和80μM N-乙?；?3，7-二羥基吩噁嗪(Amplex Red，Molecular Probes)引發(fā)酶反應(yīng)。將樣品以200μl的終體積在37℃下再溫育30分鐘，然后使用SpectraMax讀板儀(Molecular Devices)在570nm波長下測定吸收度。對于MAO-A在10μM的氯吉靈存在下或者對于MAO-B在10μM的L-鹽酸司來吉蘭存在下測定背景(非特異性)吸收。通過用計算機(jī)程序?qū)?shù)據(jù)擬合為四參數(shù)對數(shù)方程由用一式兩份的9個抑制劑濃度獲得的抑制曲線確定IC50值。
本發(fā)明的化合物是特異性MAO-B抑制劑。在上述測定法中測得的式I化合物的活性為10μM或更小，通常為1μM或更小，理想地為0.3μM或更小。
式I化合物和它們的可藥用鹽可用作藥物，例如以藥用制劑形式用作藥物。所述藥物制劑可以口服施用，例如以片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑或混懸劑形式口服施用。但是，也可以經(jīng)直腸施用，例如以栓劑形式經(jīng)直腸施用，或經(jīng)胃腸外施用，例如以注射用溶液劑形式經(jīng)胃腸外施用。
可以將式I化合物和它們的可藥用鹽用藥學(xué)惰性的無機(jī)或有機(jī)載體進(jìn)行加工以制備藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可用作例如片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊劑的載體。用于軟明膠膠囊劑的適宜載體是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；但是，取決于活性物質(zhì)的性質(zhì)，對于軟明膠膠囊劑，通常不需要載體。用于制備溶液劑和糖漿劑的適宜載體有例如水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。輔劑如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性鹽的水性注射用溶液劑，但通常不是必需的。用于栓劑的適宜載體有例如天然或硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
另外，藥物制劑可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以包含其它治療上有價值的物質(zhì)。
如上所述，包含式I化合物或其可藥用鹽和治療上惰性的賦形劑的藥物也是本發(fā)明的目的，本發(fā)明的目的還包括制備所述藥物的方法，該方法包括使一種或多種式I化合物或其可藥用鹽以及如果需要，一種或多種其它治療上有價值的物質(zhì)與一種或多種治療上惰性的載體形成蓋侖制劑。
劑量可以在寬的限度內(nèi)變化，并且當(dāng)然要符合每個特定病例中的個體需求。一般而言，用于口服或胃腸外施用的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，優(yōu)選的劑量為0.1-10mg/kg/天，適用于所有所述的適應(yīng)癥。對于體重70kg的成年人而言，日劑量相應(yīng)地為每天0.7-1400mg，優(yōu)選每天7至700mg。
提供以下實(shí)施例以舉例說明本發(fā)明。它們不應(yīng)被認(rèn)為是對本發(fā)明范圍的限制，而僅僅是本發(fā)明的代表。術(shù)語“室溫”縮寫為“rt”。
實(shí)施例12-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺a)7-氟-3H-喹唑啉-4-酮將2-氨基-4-氟-苯甲酸(14.6g，94mmol)和乙酸甲脒(19.6g，18.8mmol)在2-甲氧基乙醇(110ml)中的混合物在130℃下加熱18小時。冷卻后，將混合物蒸發(fā)一半，形成灰白色固體。將混合物用氨(25％，10ml，在90ml水中)稀釋，濾出固體并用水洗滌。然后將固體用己烷洗滌并于高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(12.5g，81％)，為灰白色固體。MSm/e＝165.2(M+H+)。
b)7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮將鈉(1.8g，78.6mmo1)逐份加入3-氟芐醇中并將所得混合物在氬氣下于80-90℃加熱4小時。將所得混懸液冷卻至室溫，加入7-氟-3H-喹唑啉-4-酮(3.2g，19.5 mmol)并將所得混合物在130-140℃下加熱14小時。然后將形成的固體用水(400ml)溶解并用HCl(4N)將混合物酸化至pH 3-4。然后濾出產(chǎn)生的沉淀物并用水(100ml)和乙醚(100ml)洗滌。用四氫呋喃∶乙酸乙酯(1∶1)重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(3.2g，61％)，為白色晶體。MSm/e＝271.3(M+H+)。
c)2-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3基]-乙酰胺將7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)和氫化鈉(55％，36mg，0.81mmol)在N-甲基吡咯烷酮(5ml)中的混合物在60℃下加熱1小時。然后加入溴乙酰胺(117mg，0.85mmol)并將所得混合物在80℃下加熱1小時。冷卻至室溫后，加入水(50ml)并將所得沉淀物用甲醇和乙醚洗滌，然后于高真空下干燥，得到標(biāo)題化合物(200mg，83％)，為灰白色固體。MSm/e＝328.3(M+H+)。
實(shí)施例22-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺如實(shí)施例1c中所述，將7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(190mg，75％)(使用2-溴丙酰胺代替溴乙酰胺)，得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝342.3(M+H+)。
實(shí)施例37-(3-氟-芐氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮如實(shí)施例1c中所述，將7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(165mg，68％)[使用(2-溴甲基)甲基醚代替溴乙酰胺]，用乙醚∶庚烷結(jié)晶后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝342.3(M+H+)。
實(shí)施例43-(2-氨基-乙基)-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2鹽酸鹽a){2-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯如實(shí)施例1c中所述，將7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(175mg，57％)[使用2-(Boc-氨基)乙基溴代替溴乙酰胺]，用乙醚庚烷結(jié)晶后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝342.3(M+H+)。
b)3-(2-氨基-乙基)-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2鹽酸鹽將{2-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.36mmol)和HCl在二噁烷(4N，3ml)中的混合物在室溫下攪拌72小時。濾出沉淀物并用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(120mg，86％)，為白色固體。MSm/e＝314.3(M+H+)。
實(shí)施例5[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酸乙酯如實(shí)施例1c中所述，將7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(170mg，65％)[使用溴乙酸乙酯代替溴乙酰胺]，得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝357.3(M+H+)。
實(shí)施例6氟-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酸乙酯如實(shí)施例1c中所述，將7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(100mg，36％)[使用溴氟乙酸乙酯代替溴乙酰胺]，通過色譜法(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3/MeOH 99∶1至9∶1)和用乙醚∶庚烷結(jié)晶進(jìn)行純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝375.4(M+H+)。
實(shí)施例72-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酸乙酯如實(shí)施例1c中所述，將7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(240mg，88％)[使用2-溴-丙酸乙酯代替溴乙酰胺]，通過色譜法(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3/MeOH 99∶1至9∶1)純化后得到的標(biāo)題化合物為無色油狀物。MSm/e＝371.3(M+H+)。
實(shí)施例8[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酸叔丁酯如實(shí)施例1c中所述，將7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(277mg，97％)[使用溴乙酸叔丁酯代替溴乙酰胺]，通過色譜法(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3/MeOH 99∶1至9∶1)純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝385.3(M+H+)。
實(shí)施例92-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酸叔丁酯如實(shí)施例1c中所述，將7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(245mg，83％)[使用2-溴丙酸叔丁酯代替溴乙酰胺]，通過色譜法(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3/MeOH 99∶1至9∶1)純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝385.3(M+H+)。
實(shí)施例103-(3-氨基-丙基)-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2鹽酸鹽a){3-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯如實(shí)施例1c中所述，將7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(312mg，99％)[使用3-(Boc-氨基)丙基溴代替溴乙酰胺]，通過色譜法(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3/MeOH 99∶1至9∶1)純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝428.5(M+H+)。
b)3-(3-氨基-丙基)-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2鹽酸鹽將{3-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(275mg，0.64mmol)和HCl在二噁烷(4N，8ml)中的混合物在室溫下攪拌16小時。濾出沉淀物并用EtOH∶乙醚重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(120mg，47％)，為白色固體。MSm/e＝328.3(M+H+)。
實(shí)施例113-(3-氟-芐基)-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮如實(shí)施例1c中所述，將7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(253mg，90％)[使用3-氟芐基溴代替溴乙酰胺]，通過色譜法(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3/MeOH 99∶1至9∶1)純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝379.3(M+H+)。
實(shí)施例122-[7-(4-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺a)7-(4-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮將氫化鈉(55％，3.2g，73mmol)、4-氟芐醇(9.2g，73mmol)和7-氟-3H-喹唑啉-4-酮(3.0g，18mmol)在DMF(75ml)中的混合物在140℃下加熱2小時。將所得混懸液冷卻至室溫，用HCl(濃)將混合物酸化至pH3。濾出產(chǎn)生的沉淀物，用水和乙醚洗滌。通過硅膠色譜法部分純化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.2g，66％)，為灰白色固體。MSm/e＝271.3(M+H+)。
b)2-[7-(4-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺如實(shí)施例1c中所述，將7-(4-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(實(shí)施例12a，200mg，0.74mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(20mg，8％)，通過用AcCN/0.1％TFA/水洗脫的HPLC(Waters Xterra RP18(5μm×50×19mm))純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝328.3(M+H+)。
實(shí)施例132-[7-(4-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺如實(shí)施例1c中所述，將7-(4-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(400mg，1.5mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(37mg，7％)[使用2-溴丙酰胺代替溴乙酰胺]，通過用AcCN/0.1％TFA/水洗脫的HPLC(Waters Xterra RP18(5μm×50×19mm))純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝340.2(M+H+)。
實(shí)施例14[7-(4-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酸乙酯如實(shí)施例1c中所述，將7-(4-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(400mg，1.5mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(83mg，16％)[使用溴乙酸乙酯代替溴乙酰胺]，通過用AcCN/0.1％TFA/水洗脫的HPLC(Waters Xterra RP18(5μm×50×19mm))純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝357.3(M+H+)。
實(shí)施例152-[7-(4-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酸乙酯如實(shí)施例1c中所述，將7-(4-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(400mg，1.5mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(32mg，6％)[使用2-溴丙酸乙酯代替溴乙酰胺]，通過用AcCN/0.1％TFA/水洗脫的HPLC(Waters Xterra RP18(5μm×50×19mm))純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝371.3(M+H+)。
實(shí)施例167-(4-氟-芐氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮如實(shí)施例3中所述，將7-(4-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(400mg，1.5mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(115mg，24％)，通過用AcCN/0.1％TFA/水洗脫的HPLC(Waters Xterra RP18(5μm×50×19mm))純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝329.1(M+H+)。
實(shí)施例173-(2-氨基-乙基)-7-(4-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶1鹽酸鹽a){2-[7-(4-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；如實(shí)施例10a中所述，將7-(4-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(300mg，1.1mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(105mg，23％)，通過用AcCN/0.1％TFA/水洗脫的HPLC(Waters Xterra RP18(5μm×50×19mm))純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝414.5(M+H+)。
b)3-(2-氨基-乙基)-7-(4-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶1鹽酸鹽如實(shí)施例10b中所述，將{2-[7-(4-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(102mg，0.25mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(84mg，97％)，得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝314.2(M+H+)。
實(shí)施例183-[7-(4-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺如實(shí)施例1c中所述，將7-(4-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(300mg，1.1mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(72mg，19％)[使用3-溴丙酰胺代替溴乙酰胺]，通過用AcCN/0.1％TFA/水洗脫的HPLC(Waters Xterra RP18(5μm×50×19mm))純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝342.1(M+H+)。
實(shí)施例192-[7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺a)4-氟-2-硝基-苯甲酸將4-氟-2-硝基-芐腈(12.2g，73.7mmol)混懸在HBr(48％，74.5ml，664mmol)中的混合物在130℃C下加熱6.5小時。冷卻至室溫后，加入水(1L)并將所得的沉淀物用水和己烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(11.0g，81％)，為淺棕色固體。MSm/e＝183.9(M-H)。
b)4-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯將含有硫酸(1.8g，18.7mmol)的4-氟-2-硝基-苯甲酸(10.9g，58.8mmol)在甲醇(120ml)中的混合物在回流下加熱41小時。冷卻至室溫后，將混合物傾入碳酸氫鈉(飽和的，250ml)中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。將合并的萃取液用鹽水(100ml)洗滌、干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(10.7g，91％)，為淺棕色液體。MSm/e＝199.0(M-H)。
c)4-(3-氟-芐氧基)-2-硝基-苯甲酸(3-氟-芐基)酯和4-(3-氟-芐氧基)-2-硝基-苯甲酯甲酯將4-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(9.2g，46.3mmol)、3-氟芐醇(16.7g，132.4mmol)和碳酸鉀(12.8g，92.6mmol)在DMF(210ml)中的混合物在65℃下加熱48小時。冷卻至室溫后，將混合物傾入水(400ml)中并用乙醚(3×100ml)萃取。將合并的萃取液用鹽水(100ml)洗滌、干燥并蒸發(fā)。通過硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(14.0g，76％)，為淺黃色液體。
d)4-(3-氟-芐氧基)-2-硝基-苯甲酸將含有氫氧化鋰一水合物(2.94g，70.1mmol)的4-(3-氟-芐氧基)-2-硝基-苯甲酸(3-氟-芐基)酯和4-(3-氟-芐氧基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(14.0g，35.0mmol)在THF(120ml)和水(120ml)中的混合物在室溫下攪拌48小時。然后將混合物傾入氫氧化鈉(2N，50ml)中并用乙醚(3×150ml)萃取該混合物。然后將水相用HCl調(diào)至pH2。然后將混合物傾入氫氧化鈉(2N，50ml)中并將水相用HCl調(diào)至pH5.2，然后用乙醚(3×100ml)萃取混合物。然后將合并的萃取液用鹽水(100ml)洗滌、干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(6.6g，65％)，為淺黃色固體。MSm/e＝290.0(M-H)。
e)2-氨基-4-(3-氟-芐氧基)-苯甲酸將4-(3-氟-芐氧基)-2-硝基-苯甲酸(7.2g，24.8mmol)在乙酸乙酯(150ml)中的混合物于Pt/C(5％，1.0g)存在下、在室溫和壓力下氫化3.5小時。然后將混合物過濾并蒸發(fā)濾液。用二氯甲烷(DCM)研磨所得淺棕色固體，得到標(biāo)題化合物(5.2g，80％)，為灰白色固體。MSm/e＝260.1(M-H)。
或者，將4-(3-氟-芐氧基)-2-硝基-苯甲酸(6.6g，22.8mmol)在乙酸乙酯(140ml)中的混合物于Pd/C(5％，1.0g)存在下、在室溫和壓力下氫化3.5小時。然后將混合物過濾并蒸發(fā)濾液。用DCM研磨所得淺棕色固體，得到標(biāo)題化合物(5.1g，87％)，為灰白色固體。
f)7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮向2-氨基-4-(3-氟-芐氧基)-苯甲酸(2.0g，7.7mmol)和乙亞胺酸乙酯HCl(1.9g，15.3mmol)在甲醇(30ml)中的混合物中加入甲醇鈉(5.4M，0.83g，15.3mmol)并將所得混合物在回流下加熱19小時。此后加入乙亞胺酸乙酯HCl(1.9g，15.3mmol)和甲醇鈉(5.4M，0.83g，15.3mmol)并將所得混合物再加熱1小時。冷卻至室溫后，將混合物傾入水(40ml)中，然后將所得沉淀物攪拌2小時、濾出，得到標(biāo)題化合物(2.1g，97％)，為灰白色固體。MSm/e＝283.1(M-H)。
g)2-[7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺如實(shí)施例1c中所述，將7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(250mg，0.88mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(218mg，73％)，用二氯甲烷(DCM)研磨后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝342.1(M+H+)。
實(shí)施例207-(3-氟-芐氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮如實(shí)施例3中所述，將7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(250mg，0.88mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(150mg，45％)，通過色譜法(SiO2，EtOAc∶庚烷1∶3至2∶1)純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝343.1(M+H+)。
實(shí)施例212-[7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基-氯化銨a){2-[7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯如實(shí)施例4a中所述，將7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(250mg，0.88mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(72mg，18％)，通過色譜法(SiO2，EtOAc∶庚烷1∶4至2∶1)純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝428.3(M+H+)。
b)2-[7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基-氯化銨如實(shí)施例4b中所述，將{2-[7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-]乙基}-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(45mg，85％)，通過色譜法(SiO2，EtOAc∶庚烷1∶4至2∶1)純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝328.2(M+H+)。
實(shí)施例222-[7-(3-氟-芐氧基)-2-異丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺a)7-(3-氟-芐氧基)-2-異丙基-3H-喹唑啉-4-酮如實(shí)施例19f中所述，將2-氨基-4-(3-氟-芐氧基)-苯甲酸(1g，3.8mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(196mg，16％)[使用異丙基亞胺酸乙酯HCl代替乙亞胺酸乙酯HCl]，通過色譜法(SiO2，二氯甲烷∶MeOH 95∶5至85∶15)純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝330.1(M+NH4+)。
b)2-[7-(3-氟-芐氧基)-2-異丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺如實(shí)施例1c中所述，將7-(3-氟-芐氧基)-2-異丙基-3H-喹唑啉-4-酮(80mg，0.26mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(84mg，89％)，用二氯甲烷研磨后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝370.2(M+H+)。
實(shí)施例23[7-(3-氟-芐氧基)-2-異丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙腈向2-[7-(3-氟-芐氧基)-2-異丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺(50mg，0.14mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)、二氯甲烷(2ml)中的混合物中加入N-乙基-N，N-二異丙基胺(26.2mg，0.2mmol)并將所得混合物冷卻至-78℃。然后加入三氟甲磺酸酐(49.6mg，0.18mmol)并于30分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物升溫至室溫。然后將所得混合物傾入碳酸氫鈉(飽和的，5ml)中并用乙醚(3×5ml)萃取混合物。然后將合并的萃取液用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)，得到淺黃色固體。通過色譜法(SiO2，EtOAc∶庚烷1∶1至85∶15)純化，得到標(biāo)題化合物(26mg，55％)，為白色固體。MSm/e＝352.2(M+H+)。
實(shí)施例242-[2-環(huán)丙基-7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺a)2-環(huán)丙基-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮如實(shí)施例19f中所述，將2-氨基-4-(3-氟-芐氧基)-苯甲酸(1.0g，3.8mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(607mg，49％)[使用環(huán)丙基亞胺酸乙酯HCl代替乙亞胺酸乙酯HCl]，用乙醚研磨后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝311.2(M+H+)。
b)2-[2-環(huán)丙基-7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺如實(shí)施例1c中所述，將2-環(huán)丙基-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(80mg，0.26mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(98mg，65％)，通過色譜法(SiO2，二氯甲烷∶MeOH 98∶2至9∶1)純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝368.1(M+H+)。
實(shí)施例252-環(huán)丙基-7-(3-氟-芐氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮如實(shí)施例3中所述，將2-環(huán)丙基-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(150mg，0.48mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(15mg，8％)，通過色譜法(SiO2，二氯甲烷∶MeOH 95∶5)純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝369.2(M+H+)。
實(shí)施例26[2-環(huán)丙基-7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酸甲酯如實(shí)施例1c中所述，將2-環(huán)丙基-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(100mg，0.3mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(33 mg，27％)[使用溴乙酸甲酯代替溴乙酰胺]，通過色譜法(SiO2，EtOAc∶庚烷1∶9至1∶1)純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝383.3(M+H+)。
實(shí)施例272-[2-芐基-7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺a)2-芐基-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮如實(shí)施例19f中所述，將2-氨基-4-(3-氟-芐氧基)-苯甲酸(1.0g，3.8mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(731mg，53％)[使用芐基亞胺酸乙酯HCl代替乙亞胺酸乙酯HCl]，用乙醚研磨后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝361.2(M+H+)。
b)2-[2-芐基-7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺如實(shí)施例1c中所述，將2-芐基-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(150mg，0.42mmol)轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物(94mg，54％)，通過色譜法(SiO2，二氯甲烷∶MeOH 99∶1至9∶1)純化后得到的標(biāo)題化合物為白色固體。MSm/e＝418.2(M+H+)。
實(shí)施例A片劑通過常規(guī)方法制備具有以下組成的片劑mg/片活性成分 100粉狀乳糖 95白玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂 2片重250
實(shí)施例B片劑通過常規(guī)方法制備具有以下組成的片劑mg/片活性成分 200粉狀乳糖 100白玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂 4片重400實(shí)施例C膠囊劑制備具有以下組成的膠囊劑mg/膠囊活性成分50結(jié)晶乳糖60微晶纖維素 34滑石粉 5硬脂酸鎂1膠囊填充重量150將具有適宜粒度的活性成分、結(jié)晶乳糖和微晶纖維素彼此混合均勻、過篩，然后混合入滑石粉和硬脂酸鎂。將終混合物填充入適宜大小的硬明膠膠囊中。
實(shí)施例D注射液注射液可以具有以下組成并用常規(guī)方法制備
活性物質(zhì)1.0mg1N HCl 20.0μl乙酸0.5mgNaCl8.0mg苯酚10.0mg1N NaOH 適量加至pH5H2O適量加至1ml
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1為-(CH2)n-CO-NR5R6；-(CH2)n-COOR7；-(CH2)n-NR5R6；-(CH2)n-CN；-(CH2)n-OR8；或苯基，其為未取代的或被1至3個選自鹵素和氟代(C1-C6)-烷基的取代基取代；R2為氫、鹵素或C1-C6-烷基；R3為氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基或芐基；R4為鹵素、氟代(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或氟代(C1-C6)-烷氧基；R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或C1-C6-烷基；R7為氫或C1-C6-烷基；R8為氫或C1-C6-烷基；m為1、2或3；且n為0、1或2；以及它們的可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為-(CH2)n-CO-NR5R6；-(CH2)n-COOR7；-(CH2)n-NR5R6；-(CH2)n-CN；-(CH2)n-OR8；或苯基，其為未取代的或被1至3個選自鹵素和氟代(C1-C6)-烷基的取代基取代；R2為氫或C1-C6-烷基；R3為氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基或芐基；R4為鹵素、氟代(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或氟代(C1-C6)-烷氧基；R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或C1-C6-烷基；R7為氫或C1-C6-烷基；R8為氫或C1-C6-烷基；m為1、2或3；且n為0、1或2；以及它們的可藥用鹽。
3.權(quán)利要求1的式I化合物，其選自2-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，2-[7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺，2-[7-(4-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，2-[7-(4-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺，2-[7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，2-[2-環(huán)丙基-7-(3-氟-芐氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，7-(3-氟-芐氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮，7-(4-氟-芐氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮，7-(3-氟-芐氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮，3-(2-氨基-乙基)-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2鹽酸鹽，3-(3-氨基-丙基)-7-(3-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2鹽酸鹽，3-(2-氨基-乙基)-7-(4-氟-芐氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶1鹽酸鹽，和2-[7-(3-氟-芐氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基-氯化銨。
4.制備權(quán)利要求1的式I化合物及其可藥用鹽的方法，該方法包括使式IV化合物 其中R3為氫、C1-C6-烷基、C3-C6-環(huán)烷基或芐基；R4為鹵素、氟代(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或氟代(C1-C6)-烷氧基；且m為1、2或3與式V化合物反應(yīng) 其中R1為-(CH2)n-CO-NR5R6；-(CH2)n-COOR7；-(CH2)n-NR5R6；-(CH2)n-CN；-(CH2)n-OR8；或苯基，其為未取代的或被1至3個選自鹵素和氟代(C1-C6)-烷基的取代基取代；R2為氫、鹵素或C1-C6-烷基；R5和R6彼此獨(dú)立地為氫或C1-C6-烷基；R7為氫或C1-C6-烷基；R8為氫或C1-C6-烷基；且n為0、1或2；并任選地將所得的式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
5.用于治療和預(yù)防單胺氧化酶B抑制劑介導(dǎo)的疾病的藥物，其含有權(quán)力要求1的式I化合物或其可藥用鹽以及可藥用的賦形劑。
6.權(quán)力要求5的藥物，其是用于治療和預(yù)防阿爾茨海默病和老年性癡呆的藥物。
7.用權(quán)利要求4的方法制備的權(quán)力要求1的式I化合物或其可藥用鹽。
8.用于治療或預(yù)防疾病的權(quán)力要求1的式I化合物及其可藥用鹽。
9.權(quán)力要求1的式I化合物及其可藥用鹽在制備治療和預(yù)防單胺氧化酶B抑制劑介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
10.權(quán)力要求9的用途，其中所述的疾病為阿爾茨海默病或老年性癡呆。
11.以上本文中所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及說明書和權(quán)力要求中所定義的3H－喹唑啉－4－酮衍生物、它們的制備方法、含有它們的藥物組合物以及它們作為選擇性單胺氧化酶B抑制劑的用途。
文檔編號C07D239/90GK1720237SQ200380105298
公開日2006年1月11日 申請日期2003年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月13日
發(fā)明者R·M·羅德里格斯薩爾米恩托, A·W·托馬斯, R·懷勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司