專利名稱：胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種胺衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
下式所示的(2S，3S)-3-[[(1S)-1-異丁氧基甲基-3-甲基丁基]氨基甲?；鵠環(huán)氧乙烷-2-甲酸鈉(下文稱作化合物A)顯示出組織蛋白酶抑制作用，并且用作治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)疏松癥的藥物(專利文獻(xiàn)1WO99/11640小冊(cè)子) 專利文獻(xiàn)1描述了根據(jù)以下反應(yīng)方案制備化合物A的方法(見專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例48) 需要提供可在工業(yè)上使用的制備化合物A的合成方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種可用作合成化合物A的中間體化合物的胺衍生物。該胺衍生物是下式表示的(1S)-1-異丁氧基甲基-3-甲基丁胺 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備該胺衍生物的方法。
(1S)-1-異丁氧基甲基-3-甲基丁胺可根據(jù)以下反應(yīng)方案獲得
步驟1L-亮氨醇(leucinal)(2)→化合物(3)L-亮氨醇(2)與化合物(4)的反應(yīng)可以在諸如THF或DMSO的不參與反應(yīng)的溶劑中，于-30℃至回流溫度的溫度下，在堿存在下進(jìn)行。
在化合物(4)中由X代表的離去基團(tuán)的例子包括鹵素，如氯、溴和碘；對(duì)甲苯磺酰氧基；和甲磺酰氧基。
堿的例子包括堿金屬氫化物，如NaH、LiH和KH；堿土金屬氫化物，如CaH2；堿金屬醇鹽，如t-BuOK；無機(jī)堿，如NaOH和KOH；及有機(jī)堿，如三乙胺。
起始化合物，即L-亮氨醇可通過還原L-亮氨酸獲得(例如美國專利3,935,280)。
步驟2化合物(3)→化合物(1 )該反應(yīng)可以在諸如乙醇或乙酸的不參與反應(yīng)的溶劑中，于1-100atm的氫氣壓力下，使用0.1-20％諸如Pd/C或阮內(nèi)鎳的可用于催化雙鍵還原的催化劑進(jìn)行。
(1S)-1-異丁氧基甲基-3-甲基丁胺也可以根據(jù)以下反應(yīng)方案制備 (其中，X具有與上述相同的離去基團(tuán))。
上述化合物A可以由以上所獲得的(1S)-1-異丁氧基甲基-3-甲基丁胺根據(jù)以下反應(yīng)方案制備(見專利文獻(xiàn)1的實(shí)施例48和18a) 本發(fā)明方法能夠以高產(chǎn)率得到胺衍生物，即(1S)-1-異丁氧基甲基-3-甲基丁胺。能夠以高產(chǎn)率由該胺衍生物得到上述化合物A。
通過以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。
實(shí)施例1(1S)-1-(2-甲基-2-丙烯氧基甲基)-3-甲基丁胺向溶于無水THF(200mL)的L-亮氨醇(20.0g，0.17mol)溶液中分批加入60％的NaH(7.92g，0.198mol)。將所得混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，再在50℃攪拌2小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫。向所得懸浮液中滴加溶于無水THF(50mL)中的3-氯-2-甲基丙烯(15.45g，0.17mol)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。減壓下蒸除THF。向殘留物中連續(xù)加入冰水與乙醚的混合物。將該混合物在室溫下攪拌5分鐘，并分離有機(jī)相。用乙醚對(duì)水相進(jìn)行提取。將提取物與有機(jī)相合并。用1mol/L鹽酸水溶液(7mL)洗滌合并的有機(jī)相，并用1mol/L鹽酸水溶液(153mL)進(jìn)行提取。通過加入碳酸鉀使所得鹽酸提取物的pH為約10，并用乙醚進(jìn)行提取。用水洗滌有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓下放置以蒸除溶劑。得到油狀產(chǎn)物的目的化合物(20.22g，69.2％)。
1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝7Hz)，0.93(3H，d，J＝7Hz)，1.1-1.3(2H，m)，1.74(3H，s)，1.7-1.8(1H，m)，2.62(2H，寬峰s)，3.0-3.1(1H，m)，3.15(1H，dd，J＝8Hz& 9Hz)，3.38(1H，dd，J＝3Hz & 9Hz)，3.88(1H，d，J＝13Hz)，3.92(1H，d，J＝13Hz)，4.89(1H，s)，4.96(1H，s).
實(shí)施例2(1S)-1-異丁氧基甲基-3-甲基丁胺將(1S)-1-(2-甲基-2-丙烯氧基甲基)-3-甲基丁胺(51.9g，0.3mol)和5％Pd/C(10.4g)在乙醇(520mL)中的懸浮液在室溫于氫氣氣氛(1atm)下攪拌18小時(shí)。在冰浴冷卻下向所得反應(yīng)混合物中加入6mol/L鹽酸水溶液(52mL)。使用C鹽對(duì)含水混合物進(jìn)行過濾以除去不溶物，然后減壓下放置以蒸除溶劑。將殘留物溶解在水中，通過加入碳酸鉀使所得水溶液的pH為約10。用乙醚提取該溶液。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓下放置以蒸除溶劑。得到油狀化合物的目的化合物(48.6g，92.6％)。
bp66-67℃/5mmHg1H-NMR(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝6Hz)，0.90(3H，d，J＝6Hz)，0.91(3H，d，J＝6Hz)，0.93(3H，d，J＝6Hz)，1.1-1.2(2H，m)，1.50(2H，寬峰s)，1.6-1.8(1H，m)，1.8-1.9(1H，m)，3.0-3.1(1H，m)，3.11(1H，dd，J＝8Hz & 9Hz)，3.16(1H，dd，J＝7Hz & 9Hz)，3.23(1H，dd，J＝7Hz & 9Hz)，3.37(1H，dd，J＝3Hz & 9Hz).
權(quán)利要求
1.(1S)-1-異丁氧基甲基-3-甲基丁胺。
2.制備(1S)-1-異丁氧基甲基-3-甲基丁胺的方法，其包括將(1S)-1-(2-甲基-2-丙烯氧基甲基)-3-甲基丁胺還原。
3.制備(1S)-1-異丁氧基甲基-3-甲基丁胺的方法，其包括以下步驟在堿存在下使L-亮氨醇與具有下式的化合物反應(yīng) 其中X為離去基團(tuán)，得到(1S)-1-(2-甲基-2-丙烯氧基甲基)-3-甲基丁胺，和還原(1S)-1-(2-甲基-2-丙烯氧基甲基)-3-甲基丁胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作合成(2S，3S)－3－[[(1S)－1－異丁氧基甲基－3－甲基丁基]氨基甲?；鵠環(huán)氧乙烷－2－甲酸鈉的中間體的(1S)－1－異丁氧基甲基－3－甲基丁胺及其制備方法。該方法包括在堿存在下使L－亮氨醇與下式表示的化合物反應(yīng)并還原得到的(1S)－1－(2－甲基－2－丙烯氧基甲基)－3－甲基丁胺(其中X為離去基團(tuán))。
文檔編號(hào)C07C217/00GK1681769SQ0382157
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年9月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月11日
發(fā)明者天童溫, 高橋俊弘, 山川富雄 申請(qǐng)人:日本化學(xué)醫(yī)藥株式會(huì)社