專利名稱：抗抑郁的雜環(huán)稠合的苯并二噁烷的哌啶衍生物的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2002年9月12日遞交的美國(guó)申請(qǐng)No.60/410,033的權(quán)益，其全部公開內(nèi)容在此引作參考。
背景技術(shù)：
重性抑郁癥是影響5％以上人群的嚴(yán)重健康問題，一生中的發(fā)病率為15-20％。
選擇性的血清素再攝取抑制劑在治療抑郁和相關(guān)疾病方面已獲得成功，成為最主要的處方藥。不過其仍具有作用開始慢，常常需數(shù)周才能達(dá)到充分的療效這樣的缺陷。此外，它們只對(duì)不到三分之二的患者有效。
眾所周知，血清素選擇性再攝取抑制劑(SSRIs)用于治療抑郁癥和其他疾病。SSRIs發(fā)揮作用是通過阻斷血清素的神經(jīng)再攝取，從而提高突觸空間中血清素的濃度，并從而增強(qiáng)突觸后血清素受體的活化作用。
然而，盡管單劑量的SSRI可抑制神經(jīng)血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體(認(rèn)為其增加突觸血清素)，但在獲得臨床改進(jìn)前仍需要長(zhǎng)期治療。
有人提出SSRIs增加含血清素的細(xì)胞體周圍的血清素水平，過量的血清素激活體樹突的自身受體，5HT1A受體，引起主前腦區(qū)中血清素釋放的減少。這種負(fù)反饋限制了可由抗抑郁藥物誘發(fā)的突觸血清素的增量。
5HT1A拮抗劑限制該負(fù)反饋，并將改善血清素再攝取機(jī)理的效力(Perez，V.等，The Lancet，3491594-1597(1997))。認(rèn)為這樣的組合療法能加速血清素再攝取抑制劑的作用。
因此，非常希望提供既能抑制血清素再攝取，又是5HT1A受體拮抗劑的改進(jìn)化合物。
發(fā)明描述本發(fā)明提供了一組新的式I的化合物或其藥物可接受的鹽 其中，R1、R2和R3獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、2-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烷?；?、2-6個(gè)碳原子烷酰氧基、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的一-或二-烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺?；蛘?-6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰氨基；X和Y獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、2-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烷?；?、2-6個(gè)碳原子烷酰氧基、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的一-或二-烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺?；蛘?-6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰氨基，或者X和Y一起形成-N＝C(R4)-C(R5)＝N-、-N＝C(R4)-C(R6)＝CH-、-N＝C(R4)-N＝CH-、-N＝C(R4)-O-、-NH-C(R7)＝N-或-NH-C(R8)＝CH-；R4和R5獨(dú)立地為氫、鹵素、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的一-或二-烷基氨基或者1-6碳原子的烷基；R6為氫或1-6碳原子的烷基；
R7為氫、鹵素、三氟甲基、五氟乙基、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的一-或二-烷基氨基或者1-6碳原子的烷基；R8為氫、鹵素、三氟甲基、五氟乙基或者1-6碳原子的烷基；虛線表示任選的雙鍵；Z為氧或硫；Q為碳或氮；n為0或1。
R1優(yōu)選為氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基或者1-6個(gè)碳原子的烷氧基。R1更優(yōu)選為氫、鹵素或者1-6個(gè)碳原子的烷氧基。在本發(fā)明尤其更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為氫。
R2和R3獨(dú)立地優(yōu)選選自氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、1-6碳原子的烷基或者1-6個(gè)碳原子的烷氧基。在本發(fā)明尤其更優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立地優(yōu)選選自氫、氰基或鹵素。
R4和R5獨(dú)立地優(yōu)選為氫、氨基或者1-6碳原子的烷基。R4和R5獨(dú)立地更優(yōu)選為氫或者1-3碳原子的烷基。
R7和R8獨(dú)立地優(yōu)選選自氫、三氟甲基、五氟乙基或者1-6碳原子的烷基。R7和R8獨(dú)立地更優(yōu)選為氫、三氟甲基或者1-3碳原子的烷基。
R6優(yōu)選為氫或1-3碳原子的烷基，Z優(yōu)選為硫，Q優(yōu)選為碳，n優(yōu)選為0，虛線表示雙鍵。
本發(fā)明其他優(yōu)選實(shí)施方案提供式Ia的化合物
其中R1、R2、R3、R4和R6如上所述。
本發(fā)明其他優(yōu)選實(shí)施方案還提供式Ib的化合物 其中R1、R2、R3和R8如上所述。
本發(fā)明涉及苯并二噁烷甲胺的R型和S型立體異構(gòu)體以及R型和S型立體異構(gòu)體的混合物。在本申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容中，本發(fā)明產(chǎn)物的名稱(未指明本發(fā)明化合物的絕對(duì)構(gòu)型)包含獨(dú)立的R和S對(duì)映體以及兩者的混合物。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，優(yōu)選S對(duì)映體。對(duì)于本發(fā)明的某些化合物(即，X和Y形成咪唑)可存在互變異構(gòu)形式。因此本申請(qǐng)包括本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式。
當(dāng)優(yōu)選為一種立體異構(gòu)體時(shí)，一些實(shí)施方案可提供基本上不含相應(yīng)對(duì)映體的立體異構(gòu)體。因此，基本上不含相應(yīng)對(duì)映體的對(duì)映體是指一種化合物，通過分離技術(shù)分離或離析出來或制備出來時(shí)不含相應(yīng)的對(duì)映體。文中使用的“基本上不含”意思指該化合物是由很大比例的一種立體異構(gòu)體組成。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該化合物是由至少約90％重量的優(yōu)選立體異構(gòu)體組成的。在本發(fā)明其他實(shí)施方案中，該化合物是由至少約99％重量的優(yōu)選立體異構(gòu)體組成的。優(yōu)選的立體異構(gòu)體可由本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法(包括高效液相色譜法(HPLC)和形成并結(jié)晶手性鹽)從外消旋混合物分離，或者由此處描述的方法制備。參見，例如，Jacques等，Enantiomers，Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.，Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions，268頁(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。
文中使用的“烷基”是指脂肪烴鏈，包括直鏈和支鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基。低級(jí)烷基是指有1-3個(gè)碳原子的烷基。
文中使用的“鏈烷酰氨基”是指R-C(＝0)-NH-基團(tuán)，其中R是1-5個(gè)碳原子的烷基。
文中使用的“烷?；笔侵窻-C(＝0)-基團(tuán)，其中R是1-5個(gè)碳原子的烷基。
文中使用的“烷酰氧基”是指R-C(＝0)-O-基團(tuán)，其中R是1-5個(gè)碳原子的烷基。
文中使用的“鏈烷磺酰氨基”是指R-S(O)2-NH-基團(tuán)，其中R是1-6個(gè)碳原子的烷基。
文中使用的“鏈烷磺?；笔侵窻-S(O)2-基團(tuán)，其中R是1-6個(gè)碳原子的烷基。
文中使用的“烷氧基”是指R-O-基團(tuán)，其中R是1-6個(gè)碳原子的烷基。
文中使用的“酰胺基”是指NH2-C(＝0)-基團(tuán)。
文中使用的“烷氧羰基”是指R-O-C(＝0)-基團(tuán)，其中R是1-5個(gè)碳原子的烷基。
文中使用的“鹵素”(或“鹵”)是指氯、溴、氟和碘。
藥物可接受的鹽是那些由有機(jī)酸和無機(jī)酸衍生的鹽，如乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、蘋果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、羥基乙酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、安息香酸和類似的公知可接受的酸。
式I化合物的特別實(shí)例是2-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉；2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉；2-[4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉；2-[4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉；2-[4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉；2-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉；2-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-2，3-二氫-7H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚；2-[4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2，3-二氫-7H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚；8-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-7，8-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑；2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉；2-(4-苯并呋喃-2-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉；2-(4-苯并呋喃-2-基-哌啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉；2-[4-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉；2-(4-苯并噁唑-2-基-哌啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉；根據(jù)以下的一般性描述和特定實(shí)施例制備本發(fā)明的化合物。除非有其他說明，所用變量如式I所定義。具體而言(圖解1)，如下所示，在溶劑如二甲亞砜中，當(dāng)加熱到70-100℃溫度達(dá)幾小時(shí)情況下，適當(dāng)取代的哌啶(2)與適當(dāng)取代的苯并二噁烷甲基甲苯磺酸酯或溴化物(1)化合?；蛘?，適當(dāng)取代的哌啶可用適當(dāng)取代的苯并二噁烷羧酸氯化物進(jìn)行?；?，所得的酰胺用合適的還原劑如氫化鋁鋰或硼烷/THF還原為胺。在還原劑如氰基硼氫鈉存在下，哌啶也可與適當(dāng)取代的苯并二噁烷烷醛化合。
圖解1或者(圖解2)，適當(dāng)取代的吡啶(3)可用適當(dāng)取代的苯并二噁烷甲基甲苯磺酸酯或溴化物(1)烷基化，通過在高沸點(diǎn)極性溶劑如二甲亞砜中加熱該混合物，產(chǎn)生吡啶鎓離子(4)。該吡啶鎓離子通過用乙醇中合適的還原劑如硼氫化鈉處理可被還原為四氫吡啶，或者通過合適催化劑如鈀/炭上的氫處理可直接還原為哌啶。
圖解2苯并二噁烷甲基甲苯磺酸酯或鹵化物(1)是已知化合物，或者可通過以下圖解3描述的方法(a)從適當(dāng)取代的水楊醛制備。水楊醛(5)在適當(dāng)?shù)膲A存在下用表鹵代醇或芳基磺酸縮水甘油酯烷基化。然后由Baeyer-Villager法將醛部分轉(zhuǎn)化為酚，并用堿如碳酸鉀處理環(huán)化為苯并二噁烷甲醇(7)。該醇用對(duì)甲苯磺酰氯和叔胺堿處理得到甲苯磺酸酯(1)，或者被處理為溴化物?；蛘?b)，取代的水楊醛(8)可用合適的保護(hù)基如芐基進(jìn)行保護(hù)，該醛(9)轉(zhuǎn)化為酚(10)，如上所述。用表鹵代醇或芳基磺酸縮水甘油酯處理將酚轉(zhuǎn)化為縮水甘油醚(11)后，在碳酸氫鈉存在下經(jīng)由轉(zhuǎn)移氫化在單一步驟中完成去保護(hù)和環(huán)化。如上所述制備溴化物或甲苯磺酸酯。苯并二噁烷溴代甲烷或者通過以上表示的方法(c)可從適當(dāng)取代的愈創(chuàng)木酚(12)制得。如上所述，愈創(chuàng)木酚用芳基磺酸縮水甘油酯或表鹵代醇進(jìn)行烷基化。然后用48％HBr處理使甲醚(13)裂解；這也將環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化為溴代醇(14)。由Mitsonobu法直接環(huán)化為苯并二噁烷溴代甲烷(1)。
圖解3本發(fā)明中R4為H的2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基胺或者如以下圖解4所示進(jìn)行制備。特別是在適當(dāng)堿如氫化鈉存在下，用烯丙基溴使適當(dāng)取代的硝基愈創(chuàng)木酚(15)烷基化，然后由試劑如氫氧化鈉進(jìn)行去甲基反應(yīng)。再在堿如氫化鈉存在下，利用甲苯磺酸縮水甘油酯或表鹵代醇使得到的4-硝基-2-烯丙氧基苯酚(17)烷基化，在高沸點(diǎn)溶劑如1，3，5-三甲基苯或二甲苯中加熱，從而使烯丙基基團(tuán)重排并環(huán)化二噁烷環(huán)。通過在叔胺或吡啶存在下與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)使得到的伯醇(19)轉(zhuǎn)化為甲苯磺酸酯，或者該伯醇與跟三苯基膦結(jié)合的四溴化碳或四氯化碳反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為鹵化物。然后通過在回流的二氯甲烷或苯中的催化劑雙乙腈氯化鈀(II)處理，使烯丙基側(cè)鏈異構(gòu)化。在回流的二氧六環(huán)/水中用二氧化硒使20進(jìn)行烯丙基氧化，得到鄰硝基肉桂醛，在乙酸中用鐵還原，將之環(huán)化為2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-甲基甲苯磺酸酯(21)或鹵化物。在某些高沸點(diǎn)溶劑如二甲亞砜中，用適當(dāng)取代的哌啶置換甲苯磺酸酯或鹵化物，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
圖解4本發(fā)明中R4為烷基的2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基胺可在以下方法(圖解5)中從以上描述的硝基烯烴制備。重排的烯烴(20)相繼用臭氧和叔胺或者用四氧化鋨和高碘酸鈉處理，得到鄰硝基苯甲醛(22)。在Wittig條件下用適當(dāng)?shù)娜交鶃喠柞；?phosphorylidene)酮縮合，產(chǎn)生鄰硝基肉桂酮(23)，在乙酸中用鐵還原，環(huán)化為相應(yīng)的2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-甲基甲苯磺酸酯(24)。如上所述用適當(dāng)取代的哌啶置換甲苯磺酸酯，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。在以上Wittig過程中用三甲基膦酰乙酸酯代替三苯基亞磷?；?，然后用氯化錫(II)還原硝基，并在酸中環(huán)化，得到本發(fā)明中R4為羥基的化合物。用無機(jī)酸氯化物(如磷酰氯)或溴化物處理羥基衍生物，得到本發(fā)明中R4為鹵素的化合物。在以上Wittig過程中用氰基甲基膦酸二乙酯代替三苯基亞磷酰基酮，然后用氯化錫(II)還原硝基，并在酸中環(huán)化，得到本發(fā)明中R4為氨基的化合物。
圖解5本發(fā)明中R1連在2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基胺6位的化合物或者可按照以下圖解6通過Skraup喹啉合成法來制備。在溶劑如二氯乙烷中，在標(biāo)準(zhǔn)條件下用硝酸硝化適當(dāng)取代的苯并二噁烷甲基甲苯磺酸酯(25)，所得的硝基化合物(26)在催化劑如鉑/硫化碳存在下通過氫處理進(jìn)行還原。所得的苯胺(27)在鹽酸和氧化劑如p-氯醌或萘醌存在下用丙烯醛處理，得到相應(yīng)的2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉(28)。如上所述用適當(dāng)取代的哌啶置換甲苯磺酸酯，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
圖解6如下所示(圖解7)制備本發(fā)明的2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹唑啉-2-基甲基胺。在合適的堿如乙酸鈉存在下，通過用鹽酸羥胺處理，將以上描述的鄰硝基苯甲醛(22)轉(zhuǎn)化為肟(29)，通過鈀/炭上進(jìn)行的氫化將硝基還原為氨基。按照Ostrowski法(Heterocycles，43卷，2期，389頁，1996)，通過用適當(dāng)?shù)脑狨ミM(jìn)行回流處理，使之環(huán)化為喹唑啉N-氧化物。通過合適的還原劑如Raney-鎳上的氫氣，可將喹唑啉N-氧化物還原為喹唑啉(30)?；蛘咴谠狨ブ醒娱L(zhǎng)回流時(shí)間，直接由歧化反應(yīng)得到還原的喹唑啉，由柱色譜可分離2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹唑啉-2-甲基甲苯磺酸酯或鹵化物。在一些高沸點(diǎn)溶劑如二甲亞砜中用適當(dāng)取代的哌啶置換甲苯磺酸酯或鹵化物，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
圖解7本發(fā)明的2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹唑啉-2-基甲基胺或者可通過以下圖解8所示的方法由以上描述的重排烯烴制備。在回流的乙酸乙酯中，用合適的還原劑如氯化亞錫二水合物處理使硝基烯烴(20)首先還原為苯胺，使所得的胺用適當(dāng)?shù)孽｛u或酸酐進(jìn)行?；?。然后在過量的高碘酸鈉存在下，用催化劑四氧化鋨裂解，將烯烴(31)轉(zhuǎn)化為醛(32)。通過用氨處理酰氨基醛(32)，直接將之環(huán)化為2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹唑啉-2-甲基甲苯磺酸酯(30)或鹵化物，如上所述，在一些高沸點(diǎn)溶劑如二甲亞砜中用適當(dāng)取代的哌啶置換甲苯磺酸酯或鹵化物，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
圖解8如以下圖解9所示制備本發(fā)明的2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹喔啉-2-基甲基胺。通過合適的氧化劑如三氧化鉻(Jones氧化)或亞氯酸鈉將以上描述的鄰硝基苯甲醛(22)氧化為鄰硝基苯甲酸(33)，在三級(jí)堿如二異丙基乙基胺存在下，用二苯基磷?；B氮化物(DPPA)將該酸轉(zhuǎn)化為鄰硝基苯胺(34)。用氫和鈀/炭將得到的硝基苯胺還原為二胺(35)，并用適當(dāng)?shù)亩驶衔?例如乙二醛、2，3-丁二酮、3，4-己二酮)處理進(jìn)行環(huán)化，得到2，3-二氫-1，4-二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹喔啉-2-甲基甲苯磺酸酯(36)或鹵化物。在-些高沸點(diǎn)溶劑如二甲亞砜中用適當(dāng)取代的哌啶置換甲苯磺酸酯或鹵化物，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
圖解9上述化學(xué)中使用的鄰硝基苯甲醛(22)或者可如以下圖解10所示進(jìn)行制備。將合適的單烯丙基化的兒茶酚(37)用上述甲苯磺酸縮水甘油酯處理，并在回流的1，3，5-三甲基苯中重排。在乙醇中用碳酸氫鈉處理，使之環(huán)化為苯并二噁烷甲醇(39)，如上所述將該醇轉(zhuǎn)化為甲苯磺酸酯(40)或鹵化物。如上所述，在回流的二氯甲烷中用催化劑雙乙腈氯化鈀(II)處理使雙鍵重排并用臭氧或四氧化鋨/高碘酸鈉裂解后，所得的醛(41)被硝酸和氯化錫(IV)的混合物區(qū)域性選擇硝化。
圖解10如以下圖解11所示制備本發(fā)明的7，8-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基甲基胺。在高碘酸鈉存在下通過用催化劑四氧化鋨處理，使圖解8中所述的酰胺基烯烴(31)裂解為相應(yīng)的鄰酰胺基苯甲醛(32)。在Baeyer-Villager反應(yīng)中用間氯過苯甲酸處理，將該醛轉(zhuǎn)化為酚(42)，并在回流下用合適的脫水劑如原酸酯或酸催化劑如對(duì)甲苯磺酸處理，使之環(huán)化為7，8-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑(43)。在一些高沸點(diǎn)溶劑如二甲亞砜中，用適當(dāng)取代的哌啶置換甲苯磺酸酯或鹵化物，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
圖解11或者(圖解12)，如上述圖解8中所述，硝基烯烴(20)可用氯化錫(II)進(jìn)行還原，并用合適的保護(hù)基團(tuán)如芐氧羰基(Cbz)進(jìn)行保護(hù)，然后通過用四氧化鋨/高碘酸鈉處理，將烯烴裂解為醛(45)，并經(jīng)Baeyer-Villager過程將該醛轉(zhuǎn)化為酚(46)。通過用鈀/炭上的氫處理去保護(hù)，得到鄰氨基酚(47)，用合適的原酸酯、羧酸或酐處理，將其環(huán)化為7，8-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑(43)。用溴化氰或氯化氰或者適當(dāng)取代的氨基甲酰氯處理鄰氨基酚，形成本發(fā)明中R4為氨基的化合物。用羰基二咪唑處理鄰氨基酚，得到噁唑酮，通過用無機(jī)酸酐如磷酰氯或磷酰溴處理該噁唑酮，可形成本發(fā)明中R4為鹵素的化合物。如上所述，用適當(dāng)取代的哌啶置換甲苯磺酸酯，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
圖解12根據(jù)以下圖解13可最方便地制備本發(fā)明中R1為氫并且R4為烷基的化合物。在堿如碳酸鈉存在下，適當(dāng)?shù)?’，3’，4’-三羥基酰基苯基酮(48)用甲苯磺酸縮水甘油酯或表鹵代醇進(jìn)行區(qū)域性選擇烷基化，得到相應(yīng)的7-酰基-8-羥基苯并二噁烷-2-甲醇(49)。通過與鹽酸羥胺和醋酸鈉反應(yīng)將酮轉(zhuǎn)化為肟(50)后，在合適的二甲基鏈烷酸酰胺中，用磷酰氯處理，將其環(huán)化為噁唑(51)。所得的7，8-二氫-1，6，9-三氧-3-氮-環(huán)戊[a]萘-8-甲醇在吡啶中用對(duì)甲苯磺酰氯處理，轉(zhuǎn)化為甲苯磺酸酯(52)，如上所述與合適的哌啶化合，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
圖解13本發(fā)明的7，8-二氫-3H-6，9-二氧-1，3-二氮-環(huán)戊[a]萘如以下圖解14所示進(jìn)行制備。圖解9中所述的二胺35通過回流下用合適的羧酸處理而環(huán)化，得到咪唑(53)。在高沸點(diǎn)羧酸中回流二胺二鹽酸鹽有時(shí)引起氯化物置換甲苯磺酸基團(tuán)。在一些高沸點(diǎn)溶劑如二甲亞砜中用適當(dāng)取代的哌啶置換甲苯磺酸酯或鹵化物，得到本發(fā)明中R7為氫、全氟烷基或烷基的7，8-二氫-3H-6，9-二氧-1，3-二氮-環(huán)戊[a]萘。用溴化氰或氯化氰或者適當(dāng)取代的氨基甲酰氯處理以上描述的二胺，形成本發(fā)明中R7為氨基的化合物。用羰基二咪唑處理二胺，得到咪唑酮，通過用無機(jī)酐如磷酰氯或磷酰溴處理該咪唑酮，可形成本發(fā)明中R7為鹵素的化合物。用上述適當(dāng)取代的哌啶置換甲苯磺酸酯，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
圖解14本發(fā)明的2，3-二氫-7H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚如以下圖解15所示進(jìn)行制備。具體而言，來自圖解4所述Claisen重排的伯醇(19)在叔胺或吡啶存在下通過與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)轉(zhuǎn)化為甲苯磺酸酯(54)，或者通過與跟三苯基膦結(jié)合的四溴化碳或四氯化碳反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為鹵化物。通過在低溫下用臭氧處理，之后用三級(jí)堿如二異丙基乙基胺或三乙胺處理，或者通過用催化劑四氧化鋨和高碘酸鈉處理，將烯丙基側(cè)鏈裂解為醛(55)。用氧化鉑上的氫還原硝基，直接形成其中R8為氫的吲哚(56)?；蛘呖稍诜C存在下用合適的烷基格林試劑或者三氟甲基三甲硅烷處理該醛，然后用合適的氧化劑如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)或者Swern試劑將其氧化為酮，并通過氧化鉑上的氫氣進(jìn)行還原，得到其中R8為烷基或三氟甲基的吲哚。在一些高沸點(diǎn)溶劑如二甲亞砜中用適當(dāng)取代的哌啶置換甲苯磺酸酯或鹵化物，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
圖解15本發(fā)明的2，3-二氫-7H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚或者可由以下方法(圖解16)從硝基醛21制備。在合適的堿性催化劑存在下，鄰硝基苯甲醛(22)與合適的硝基烷縮合，產(chǎn)生相應(yīng)的o，β-二硝基苯乙烯(57)。環(huán)化的同時(shí)用鈀/炭上的氫氣還原兩個(gè)硝基，形成吲哚(58)。用上述適當(dāng)取代的哌啶置換甲苯磺酸酯，得到本發(fā)明的標(biāo)題化合物。
圖解16本發(fā)明的化合物可以用常規(guī)方法拆分為其對(duì)映體，或者優(yōu)選地，在以上過程中，代替表鹵代醇或外消旋的甲苯磺酸縮水甘油酯，通過3-硝基苯-磺酸(2R)-(-)-縮水甘油酯或甲苯磺酸酯(用于S型苯并二噁烷甲胺)或者3-硝基苯-磺酸(2S)-(+)-縮水甘油酯或甲苯磺酸酯(用于R型對(duì)映體)的取代，可直接制備各個(gè)對(duì)映體。
在又一方法中，可按照?qǐng)D解17制備本發(fā)明的雜環(huán)稠合的苯并二噁烷?；衔颕的合成包括以下步驟從鹵代59(其中R’為1-6個(gè)碳原子的烷基)開始，在乙腈中用試劑如N-鹵代琥珀酰亞胺，得到60(其中Hal為鹵素，如Br、Cl或I)。在合適的溶劑如二氯甲烷中用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化鋁、氯化鐵或碘化三甲基甲硅烷，或者用強(qiáng)質(zhì)子酸如HBr和HCl使60去保護(hù)，得到鹽61。游離堿61可通過在極性溶劑如乙醇或甲醇中用Amberlyst A-21樹脂漿料中和而獲得。
在堿如碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺存在下，在合適的極性溶劑如DMSO、DMF或DMA中，用芐基或取代芐基保護(hù)的縮水甘油醚 其中R”為芐基、取代芐基如4-溴芐基、3，4-二甲氧基芐基、2-或4-硝基芐基或者4-甲氧基芐基)使游離堿形式或鹽形式的61烷基化，得到62。然后在堿如NaH、LiH、KH、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈦、碳酸銫、叔丁醇鉀或磷酸三鉀存在下，在合適的溶劑如甲苯中，使用鈀催化劑如三(二亞芐基丙酮)二鈀、四(三苯膦)鈀、或者乙酸鈀，具有選自(±)BINAP及其單獨(dú)的對(duì)映體、(±)Tol-BINAP及其單獨(dú)的對(duì)映體的配體；1-1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、1，3-雙(二苯基膦基)丙烷和1，2-雙(二苯基膦基)乙烷使62環(huán)化，或者，在堿如NaH、LiH、KH存在下，在合適的溶劑如甲苯中，用銅催化劑如碘化銅進(jìn)行環(huán)化，得到63。
圖解17在合適的溶劑如二氯甲烷中用路易斯酸如三溴化硼、三氯化硼、三氯化鋁、氯化鐵或碘化三甲基甲硅烷使喹啉63去保護(hù)，或者用強(qiáng)質(zhì)子酸如HBr和HCl，或者在還原裂解條件下使用Pd催化劑和氫轉(zhuǎn)移試劑如氫氣、環(huán)己烯、甲基環(huán)己烯或甲酸銨進(jìn)行去保護(hù)，得到雜環(huán)稠合的苯并二噁烷甲醇64。在堿如三乙胺或吡啶存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷、THF或甲苯中，64的羥基部分可用芳基-或烷基磺酰氯如對(duì)甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、2-，3-或4-硝基苯磺酰氯或者2-或4-溴苯磺酰氯進(jìn)行活化，得到65，其中R’’’為磺酸基如對(duì)甲苯磺酸基、甲磺酸基、2-，3-或4-硝基苯磺酸基或者2-或4-溴苯磺酸基。最后，在堿如Hünig堿(二異丙基乙基胺)、碳酸鉀或碳酸鈉存在下，在極性溶劑如THF、二氧六環(huán)、DMSO、DMF或DMA中，65與適于本發(fā)明的哌啶偶合，得到式I的化合物。
適于上述化學(xué)的酚、愈創(chuàng)木酚、兒茶酚、2’，3’，4’-三羥基?；交捅讲⒍f烷甲基甲苯磺酸酯是已知的化合物，或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行制備。適當(dāng)取代的哌啶和四氫吡啶是已知的化合物，或者易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員制備，例如，如以下圖解18所示制備4-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶。用三氟甲磺酸酐和三級(jí)堿如三乙胺處理適當(dāng)取代的苯并呋喃酮(66)，將之轉(zhuǎn)化為三氟甲磺酸酯(67)。在三級(jí)堿和合適的鈀催化劑如[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)存在下，用4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷(dioxaborolane)處理，將其轉(zhuǎn)化為二氧硼烷(68)。在包括鈀催化劑如四(三苯基膦)鈀(O)的Suzuki條件下，二氧硼烷(68)與適當(dāng)保護(hù)的氮雜環(huán)三氟甲磺酸酯耦合，得到(69)，將其去保護(hù)后得到適于制備本發(fā)明某些化合物的取代的四氫吡啶(70)。通過催化劑如鈀/炭上進(jìn)行的氫化將70中的雙鍵還原，得到制備本發(fā)明其他化合物所需的取代的哌啶。
圖解18適合于圖解2的取代的吡啶是已知化合物，或者易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過以下圖解19所示用于制備4苯并[b]噻吩-7-基-吡啶的方法進(jìn)行制備。在包括鈀催化劑如[1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II)的Suzuki條件下，適當(dāng)取代的溴苯并噻吩或溴苯并呋喃(71)可與吡啶-4硼酸耦合，得到用于制備本發(fā)明化合物的中間體(72)。
圖解19使用與Cheetham等所用類似的方法(Neuropharmacol.32737，1993)來測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體的親和力。測(cè)定化合物從雄鼠額葉皮質(zhì)膜排代3H-帕羅西汀的能力，用Tom Tech過濾裝置從游離3H-帕羅西汀中分離結(jié)合的3H-帕羅西汀，使用Wallac 1205 Beta Plate計(jì)數(shù)器來測(cè)定結(jié)合放射性。由此測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)臨床抗抑郁藥物的Ki為氟西汀是1.96nM，米帕明是14.2nM，齊美利定是67.6nM。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在大鼠額葉皮質(zhì)中結(jié)合的3H-帕羅西汀和3H-血清素?cái)z取抑制之間有強(qiáng)相關(guān)性。
根據(jù)Hall等，J.Neurochem.44，1685(1985)的改進(jìn)方法(其利用了用人類5-HT1A受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞)，通過測(cè)量要求保護(hù)的化合物從5-HT1A血清素受體排代[3H]8-0HDPAT(二丙基氨基1，2，3，4-四氫化萘)的能力來確定對(duì)血清素5-HT1A受體的高親和力。本發(fā)明化合物的5-HT1A親和力如以下Ki的報(bào)道。
類似于Lazareno和Birdsall使用的方法(Br.J.Pharmacol.1091120，1993)，該方法測(cè)定了所測(cè)試化合物影響35S-GTPγS結(jié)合到含有克隆的人類5-HT1A受體的膜的能力，通過使用35S-GTPγS結(jié)合法來確定對(duì)5-HT1A受體的拮抗劑活性。激動(dòng)劑使結(jié)合增強(qiáng)，但拮抗劑不增強(qiáng)，而是使標(biāo)準(zhǔn)激動(dòng)劑8-OHDPAT的作用逆反。測(cè)試化合物的最大抑制作用表示為Imax，而其效力由IC50定義。
前三段描述的三種標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)測(cè)試方法的結(jié)果如下5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力 5-HT1A受體親和力 5-HT1A功能化合物KI(nM)KI(nM)IC50(nM)(Imax)實(shí)施例1 9.25 4.89 498.5(100)實(shí)施例2 78.00 21.59實(shí)施例3 18.50 15.88 436.6(87.4)實(shí)施例4 70.00 2.66 167.3(91.0)實(shí)施例5 35.00 23.43 1000.0(30.0)實(shí)施例6 8.50 14.53 145.5(100)
5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體親和力 5-HT1A受體親和力 5-HT1A功能化合物KI(nM)KI(nM)IC50(nM)(Imax)實(shí)施例7 2.48 4.74 25.8(100)實(shí)施例8 33.00 3.45 146.9(100)實(shí)施例9 13.00 20.20 1978.0(50.0)實(shí)施例10 10.00 34.87 391.9(40.5)實(shí)施例11 213.0015.71 15530.0(70.0)實(shí)施例12 109.008.67 589.6(100)實(shí)施例13 94.00 134.902516.0(100)實(shí)施例14 17.00 19.75 166.8(100)如同抗抑郁藥物氟西汀、帕羅西汀和舍曲林，本發(fā)明化合物具有有效阻斷再攝取腦神經(jīng)遞質(zhì)血清素的能力。因此它們用于治療通常通過用血清素選擇性再攝取抑制劑(SSRI)抗抑郁藥物給藥而治療的疾病，這樣的疾病如抑郁(非限定性地包括重性抑郁疾病、兒童抑郁癥和情緒不良)、焦慮、恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前煩躁癥(也稱為月經(jīng)前綜合癥)、注意渙散障礙(伴有和不伴有多動(dòng)癥)、強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥(非限定性地包括拔毛狂)、強(qiáng)迫性強(qiáng)迫自閉癥(spectrum disorder)(非限定性地包括孤獨(dú)癥)、社交恐懼癥、泛化性焦慮癥、肥胖、飲食疾病如神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥、血管舒縮潮紅、可卡因和酒癮、性機(jī)能障礙(非限定性地包括早泄)、失禁(非限定性地包括大便失禁、緊急失禁、溢流性失禁、被動(dòng)性失禁、反射失禁、壓迫性尿失禁、泌尿勞累性失禁和尿失禁)以及相關(guān)疾病。此外，本發(fā)明化合物對(duì)腦5HT1A血清素受體具有有效的親和力和拮抗劑活性。近年來使用藥物混合物(如氟西汀和吲哚洛爾)的臨床實(shí)驗(yàn)已表明，抗抑郁藥物對(duì)治療組合的SSRI活性和5HT1A拮抗作用有更速效的效力(Blier和Bergeron，1995；F.Artigas等，1996；M.B.Tome，等，1997)。因此，本發(fā)明化合物治療抑郁性疾病是非常有利和有用的。
因此，本發(fā)明提供治療、預(yù)防、抑制或減輕哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人所罹患的上述每種疾病的方法，該方法包括向需要本發(fā)明化合物的哺乳動(dòng)物提供藥學(xué)有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還包括用于治療或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)或情形的藥物組合物，包含至少一種式I化合物、其混合物和或其藥學(xué)上的鹽以及藥物可接受的載體。這樣的組合物根據(jù)可接受的藥學(xué)方法進(jìn)行制備，如Remington’sPharmaceutical Sciences，17th edition，ed.Alfonso R.Gennaro，MackPublishing Company，Easton，PA(1985)中所述方法。藥物可接受的載體是與制劑中其他成分可相容的并且生物學(xué)可接受的那些載體。
本發(fā)明化合物可通過口服或非腸道給藥，可施用純的化合物或與常規(guī)藥物載體結(jié)合給藥?？蓱?yīng)用的固體載體包括一種或多種物質(zhì)，該物質(zhì)也可用作香味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、助流劑、壓縮助劑、粘合劑、片劑崩解劑或膠囊材料。在粉劑中，載體是磨細(xì)的固體，該固體與磨細(xì)的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有必要的壓縮性能的載體以適當(dāng)?shù)谋壤旌?，壓成所需的形狀和體積。粉劑和片劑優(yōu)選含有高至99％的活性成分。合適的固體載體包括如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)蠟以及離子交換樹脂。
液體載體可用來制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。本發(fā)明的活性成分可溶解或懸浮在藥物可接受的液體載體如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或藥物可接受的油或脂中。液體載體可含有其他合適的藥物添加劑如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、香味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或嗅覺調(diào)節(jié)劑。合適的用于口服或非腸道給藥的液體載體實(shí)例包括水(特別是含有上述添加劑如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，如丙三醇)及其衍生物，以及油(如分級(jí)椰子油和花生油)。對(duì)于非腸道給藥，載體可以是油狀酯如油酸乙酯和十四烷酸異丙酯。無菌液體載體用于非腸道給藥的無菌液體形式的組合物。
無菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可通過如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、或皮下注射給藥。無菌溶液也可以通過靜內(nèi)給藥?？诜o藥可以是液體或固體組合物形式。
藥物組合物優(yōu)選單位劑量形式，如片劑、膠囊、粉劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或栓劑。在這些形式中，組合物被分成含有適當(dāng)活性成分量的單位劑量；該單位劑量形式可以是包裝的組合物，如包裝粉劑、小瓶劑、安瓿劑、預(yù)填注射器或含液體的香囊。單位劑量形式可以是如膠囊或片劑本身，或者是任何這類組合物的適當(dāng)數(shù)量的包裝形式。
提供給患者的量可根據(jù)施用物、給藥目的(如預(yù)防或治療)以及患者的狀態(tài)、給藥方式等變化。在治療應(yīng)用中，向已患病的患者提供本發(fā)明化合物的量足以治愈或至少部分改善疾病及其并發(fā)癥的癥狀。足以達(dá)到該目標(biāo)的量被定義為“治療有效量”。用于治療特定疾病的劑量必須由主治醫(yī)師判斷確定。確定的依據(jù)包括特定疾病和患者的體重、年齡和響應(yīng)形式。一般而言，人的開始劑量為大約每天5mg，然后每天的劑量逐漸增加至大約每天150mg，這樣將會(huì)提供所需的劑量水平。
文中使用的提供是指直接用本發(fā)明的化合物或組合物給藥，或者用能在體內(nèi)形成等量的活性化合物或物質(zhì)的前體藥物、衍生物或類似物進(jìn)行給藥。
本發(fā)明包括式I、Ia和Ib化合物的前體藥物。文中使用的前體藥物是指在體內(nèi)由新陳代謝方式(如通過水解)可轉(zhuǎn)化為式I化合物的化合物。前體藥物的不同形式在本領(lǐng)域是已知的，例如在Bundgaard，(ed.)，Design ofProdrugs，Elsevier(1985)；Widder等(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等，(ed).Design andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，Chapter 5，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug DeliverReviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285 et seq.(1988)；以及Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as NovelDrug Delivery Systems，American Chemical Society(1975)中所討論的。
下述實(shí)施例說明了本發(fā)明有代表性化合物的制備。
中間體13-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯將97.5g(0.51mol)5-硝基愈創(chuàng)木酚的鈉鹽溶解在一升DMF中，加入1.5當(dāng)量烯丙基溴。反應(yīng)加熱至65℃，持續(xù)2小時(shí)，在此之后褪去大部分暗色，薄層色譜(1∶1 CH2Cl2/己烷)表明起始原料已消耗。真空濃縮溶劑，用水洗滌殘留物。過濾分離并真空干燥產(chǎn)物。得到112g淺黃色固體。由甲醇重結(jié)晶的樣品的m.p.為93-94℃。
中間體22-烯丙氧基-4-硝基苯酚向1升二甲亞砜中加入750mL 2N氫氧化鈉水溶液，將混合物加熱至65℃。在30分鐘內(nèi)分批地加入上述制得的淺黃色固體3-烯丙氧基-4-甲氧基硝基苯，然后升溫至95℃，并維持3小時(shí)，此時(shí)間后起始原料已消耗掉。冷卻混合物，倒入1L冰和1L 2N HCl的混合物中。通過過濾分離得到73克粗制的但是均勻的(薄層色譜，1∶1 CH2Cl2/己烷)所需產(chǎn)物，為淺褐色固體。然后將該材料溶解在1∶1己烷/二氯甲烷中，通過硅膠過濾得到68g淺黃色固體，由乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶后，m.p.為61-62℃。用2L乙酸乙酯萃取上述最初的結(jié)晶含水母液。在硫酸鈉上干燥，過濾并蒸發(fā)得到暗色油狀物。硅膠柱色譜純化(用1∶1 CH2Cl2/己烷)，得到另外的12g標(biāo)題化合物，為黃色固體。用含2％MeOH的CHCl3洗脫，得到12g暗色油狀物，其緩慢地在真空中結(jié)晶。
證明是Claisen產(chǎn)物3-烯丙基-4-硝基兒茶酚。
中間體32-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷將20g(0.50mol)60％NaH/礦物油置于兩升的燒瓶中，用500mL己烷洗滌。先加入1L DMF，接著加入77g(0.40mol)上一步驟制得的2-烯丙氧基-4-硝基苯酚，苯酚的加入是在氬氣中分批進(jìn)行的。在氬氣下，在室溫下攪拌混合物30分鐘后，加入108g(0.48mol)的(R)-甲苯磺酸縮水甘油酯，氮?dú)庵性?0-75℃溫度下加熱混合物過夜。冷卻，真空除去DMF，用一升二氯甲烷替代。用多份500mL的2N HCl、飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥。過濾混合物，真空濃縮得到油狀物。用1∶1己烷/二氯甲烷洗脫，進(jìn)行硅膠柱色譜，得到43g有少量?jī)煞N起始原料污染的產(chǎn)物，隨后得到21g純產(chǎn)物，為淺黃色固體。由1.2L 10％乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶不純產(chǎn)物，得到34g純(利用1∶1己烷/二氯甲烷，硅膠薄層色譜均化)的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷(m.p.64℃)。
元素分析C12H13NO5計(jì)算值C，57.37；H，5.21；N，5.58實(shí)測(cè)值C，57.50；H，5.21；N，5.43中間體4(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲醇氮?dú)庵?，?，3，5-三甲基苯中將上文制得的(R)-2-(2-烯丙氧基-4-硝基苯氧基甲基)-環(huán)氧乙烷(20g，80mmol)在155℃下加熱24小時(shí)，過濾生成的黑色固體，得到1.5g強(qiáng)極性材料。真空蒸發(fā)溶劑，然后用二氯甲烷洗脫，硅膠柱色譜純化得到10g回收的起始原料和7.5g所需的重排的(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲醇，其在真空中靜置緩慢地結(jié)晶(m.p.67℃)?；诨厥掌鹗荚系牡寐蕿?5％。
元素分析C12H13NO5計(jì)算值C，57.37；H，5.21；N，5.58實(shí)測(cè)值C，57.26；H，5.20；N，5.35中間體5甲苯-4-磺酸8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基甲酯將9.55g(38.0mmol)的(S)-(8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基)-甲醇溶解在465mL吡啶中，加入29.0g(152mmol)對(duì)甲苯磺酰氯，在氮?dú)庵杏谑覝叵聰嚢杌旌衔镞^夜。然后加入水猝滅過量的甲苯磺酰氯，真空除去溶劑，并用二氯甲烷替代該溶劑。用2N HCl、飽和碳酸氫鈉和飽和食鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥。過濾，真空蒸發(fā)并利用1∶1己烷/二氯甲烷洗脫，硅膠柱色譜純化得到12.6g(92％)甲苯-4-磺酸(R)-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基甲酯，其靜置緩慢地結(jié)晶成褐色固體(m.p.60-62℃)。
元素分析C19H19NO7S計(jì)算值C，56.29；H，4.72；N，3.45實(shí)測(cè)值C，56.13；H，4.58；N，3.44中間體6
{7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯向10.0g(24.0mmol)的(R)-[8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯在700mL苯的溶液中加入1.03g的二(乙腈)二氯化鈀(II)，將混合物在氮?dú)庀禄亓?8小時(shí)。然后過濾除去催化劑，并將濾液真空濃縮為棕色油狀物。用二氯甲烷洗脫，硅膠柱色譜純化得到7.2g的標(biāo)題化合物，為E和Z異構(gòu)體的混合物。通過蒸發(fā)含有純E異構(gòu)體的部分獲得樣品{(2R)-7-硝基-8[(E)-1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯，為黃色固體(m.p.105-106℃)。
元素分析C19H19NO7S計(jì)算值C，56.29；H，4.72；N，3.45實(shí)測(cè)值C.56.12；H.4.64；N，3.39中間體7{7-硝基-8-[3-氧代-1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯將{(2R)-7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(6.15g，15.2mmol)溶解在180mL的二氧六環(huán)中。接著加入二氧化硒(4.20g，37.9mmol)，然后加入0.70mL的水。氮?dú)庵谢亓骷訜岱蔷嗷旌衔?小時(shí)。冷卻后，過濾反應(yīng)物，真空濃縮得到深黃色固體。將其溶于少量乙酸乙酯中，用己烷中30％的乙酸乙酯洗脫，硅膠柱色譜純化得到5.75g的標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映體，為淺黃色固體(m.p.138-140℃)。
元素分析C19H17NO8S計(jì)算值C，54.41；H，4.09；N，3.34實(shí)測(cè)值C，54.10；H，3.85；N，3.31
中間體82，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯向{(2R)-7-硝基-8-[3-氧代-1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(3.50g，8.35mmol)在200mL乙酸/乙醇(1∶1)的溶液中加入2.35g(42.1mmol)鐵粉，氮?dú)庵性诨亓飨录訜峄旌衔?小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入150mL水，并通過硅藻土墊片過濾混合物。用飽和碳酸氫鈉中和濾液，并用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上干燥萃取液、過濾并真空蒸發(fā)。用梯度洗脫(從20％乙酸乙酯/己烷開始，到70％乙酸乙酯/己烷結(jié)束)，硅膠柱色譜純化殘留物，得到1.85g的目標(biāo)混合物的(R)-對(duì)映體，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)雙峰8.8δ(1H)；雙峰8.2δ(1H)；雙峰7.8δ(2H)；雙峰7.6δ(1H)；多峰7.35δ(1H)；多峰7.25δ(3H)；多峰4.6δ(1H)；多峰4.3-4.4δ(3H)；多峰4.2δ(1H)；單峰2.4δ(3H)。
中間體9(8-甲?；?7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯在-78℃下用過量臭氧處理溶于400mL二氯甲烷中的{(2R)-7-硝基-8-[1-丙烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(10.5g，25.9mmol)。然后在30分鐘內(nèi)逐滴加入二異丙基乙基胺(11.5mL，66.0mmol)，使混合物回到室溫，并在氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。然后用二氯甲烷將混合物稀釋到600mL，用多份100mL的2N HCl(溶液)洗三次，用多份200mL的碳酸氫鈉飽和溶液和用200mL的飽和食鹽水洗兩次。溶液在硫酸鎂上干燥、過濾并真空濃縮為粗的棕色油狀物，使用10％己烷/二氯甲烷洗脫，硅膠柱色譜純化，得到7.52g的標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映體，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)雙峰7.8δ(2H)；雙峰7.62δ(1H)；雙峰7.4δ(2H)；雙峰7.0δ(1H)；多峰4.4-4.6δ(2H)；多峰4.2δ(3H)；單峰2.4δ(3H)。
中間體10{7-硝基-8-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯向3.00g(7.37mmol)的[(2R)-8-甲?；?7-硝基-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯在250mL甲苯的溶液中加入2.90g(9.10mmol)的1-三苯基亞磷?；?2-丙酮。氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢杌旌衔?小時(shí)，在此期間一些產(chǎn)物從溶液中沉淀出來。真空除去溶劑，用二氯甲烷洗脫，硅膠柱色譜純化粗殘留物，得到3.0g的標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映體，為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)雙峰7.8δ(2H)；雙峰7.6δ(1H)；雙峰7.5δ(2H)；雙峰7.4δ(2H)；雙峰6.95δ(1H)；雙峰6.6δ(1H)；多峰4.5δ(1H)；雙峰的雙峰4.0δ(1H)；多峰4.2δ(3H)；單峰2.45δ(3H)；單峰2.4δ(3H)。
中間體11(8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯向{(2R)-7-硝基-8-[(E)-3-氧代-1-丁烯基]-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(3.40g，7.83mmol)在200mL乙酸/乙醇(3∶2)的溶液中加入2.25g(40.2mmol)鐵粉，氮?dú)庵性诨亓飨录訜峄旌衔?小時(shí)。反應(yīng)完成后，加入150mL水，并通過硅藻土片過濾混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和濾液，并用乙酸乙酯萃取。在硫酸鎂上干燥萃取液，過濾并真空蒸發(fā)。用梯度洗脫(從20％乙酸乙酯/己烷開始，到70％乙酸乙酯/己烷結(jié)束)，硅膠柱色譜純化殘留物，得到2.5g標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映體，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3)雙峰8.1δ(1H)；雙峰7.6δ(2H)；雙峰7.45δ(1H)；多峰7.2δ(4H)；多峰4.6δ(1H)；多峰4.3δ(3H)；多峰4.1δ(1H)；單峰2.5δ(3H)；單峰2.4δ(3H)。
中間體12[7-硝基-8-(2-氧乙基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯在干冰/異丙醇浴中冷卻4.2g(10mmol)甲苯-4-磺酸(2R)-8-烯丙基-7-硝基-2，3-二氫-苯并(1，4)二氧雜環(huán)己烯-2-基甲酯在400mL二氯甲烷中的溶液，并用臭氧飽和。然后用氧氣吹掃，并加入2.6g(20mmol)的二異丙基乙基胺。使混合物恢復(fù)至室溫并在氮?dú)庀聰嚢?4小時(shí)。接著用多份300mL的2N HCl(水溶液)、水和飽和食鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮，得到3.8g標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映體，為白色固體，四分之一水合物，m.p.116-120℃。
元素分析C18H17NO8S·0.25 H2O計(jì)算值C，52.49；H，4.28；N，3.40實(shí)測(cè)值C，52.33；H，3.92；N，3.36中間體132，3-二氫-7H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚-2-基甲基4-甲基苯磺酸酯在Parr氫化儀器上用45psi氫氣處理3.75g(9.2mmol)[(2R)-7-硝基-8-(2-氧乙基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-2-基]甲基4-甲基苯磺酸酯和3.0g氧化鉑在50mL乙酸乙酯中的混合物達(dá)6小時(shí)。然后通過硅藻土過濾混合物并真空濃縮。用硅膠柱色譜純化殘留物，先用10％己烷/二氯甲烷，接著用1％甲醇/二氯甲烷，最后用2％甲醇/二氯甲烷洗脫，得到1.50g標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映體，為白色固體，四分之一水合物，m.p.145℃。
元素分析C18H17NO5S·0.25H2O計(jì)算值C，59.41；H，4.85；N，3.85實(shí)測(cè)值C，59.41；H，4.57；N，3.72中間體141-[5-羥基-3-(羥基甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基]-1-乙酮向2’，3’，4’-三羥基乙酰苯基酮(10.6g，63.0mmol)在DMF(75mL)的溶液中加入碳酸鉀(17.4g，126mmol)。5分鐘后加入(R)-甲苯磺酸縮水甘油酯(9.67g，42.3mmol)，然后將非均相混合物加熱到70℃，持續(xù)3小時(shí)。真空除去溶劑后，將殘留物放入水(800mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(4×300mL)。合并的有機(jī)層在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)至干。由此得到的粗棕色油狀物用40％己烷/乙酸乙酯洗脫，硅膠柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映體，為黃色油狀物，靜置固化(7.5g，78％)。MS(ESI)m/z 223(M-H)-。
元素分析C11H12O5·0.10 H2O計(jì)算值C，58.46；H，5.44實(shí)測(cè)值C，58.02；H，5.09中間體151-[5-羥基-3-(羥基甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基]-1-乙酮肟將鹽酸羥胺(2.38g，34.2mmol)在1∶1乙醇/吡啶(100mL)的溶液加入1-[(3S)-5-羥基-3-(羥基甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基]-1-乙酮(1.92g，8.57mmol)在乙醇(200mL)的溶液中。然后在氮?dú)庵性诨亓飨录訜?小時(shí)。冷卻，除去溶劑，并用乙酸乙酯代替。然后用水(200mL)和2N HCl水溶液(100mL)洗滌溶液，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到1.89g(93％)標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映體，為灰色固體，m.p.162℃。MS(ESI)m/z 240(M+H)+。
元素分析C11H13NO5·0.35 H2O計(jì)算值C，53.81；H，5.62；N，5.71實(shí)測(cè)值C，53.51；H，5.30；N，5.58中間體16[2-甲基-7，8-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲醇將3.03g(12.6mmol)1-[(3S)-5-羥基-3-(羥基甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基]-1-乙酮肟溶于1∶3 N，N-二甲基乙酰胺/乙腈的混合物(100mL)中。在冰/水浴中冷卻該溶液，并加入到磷酰氯(1.26mL，35mmol)在1∶3 N，N-二甲基乙酰胺/乙腈(30mL)的溶液中。氮?dú)庵袛嚢璺磻?yīng)混合物超過48小時(shí)。然后將其加入冰冷、飽和的乙酸鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)。所得的粗油狀物用硅膠柱色譜純化，用60％己烷/乙酸乙酯除去雜質(zhì)，用40％己烷/乙酸乙酯洗脫產(chǎn)物。真空蒸發(fā)溶劑后，得到2.08g(75％)標(biāo)題化合物的(S)-對(duì)映體，為白色固體，m.p.120℃。MS(ESI)m/z 222(M+H)+。
元素分析C11H11NO4·0.20 H2O計(jì)算值C，58.77；H，5.11；N，6.23實(shí)測(cè)值C，58.93；H，4.91；N，6.14中間體17[2-甲基-7，8-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲基4-甲基苯磺酸酯向[(8S)-2-甲基-7，8-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3g][1，3]苯并噁唑-8-基]甲醇(1.80g，8.14mmol)在二氯甲烷(100mL)的溶液中加入對(duì)甲苯磺酰氯(3.90g，20.4mmol)。在冰浴中冷卻混合物，然后逐滴加入二異丙基乙基胺(3.55mL，20.4mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，隨后加入二甲基氨基吡啶(0.65g，5.30mmol)。使溶液升溫至室溫，并在氮?dú)庵袛嚢柽^夜。用二氯甲烷將反應(yīng)稀釋到500mL體積，然后用2N HCl溶液(200mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)和食鹽水(150mL)洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空蒸發(fā)為黃色油狀物。粗油狀物用硅膠柱色譜純化，用二氯甲烷除去雜質(zhì)，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫標(biāo)題化合物的(R)-對(duì)映體，在真空下成為白色固體(2.56g，84％)，m.p.123℃。MS(ESI)m/z 376(M+H)+。
元素分析C18H17NO6S·0.20 H2O計(jì)算值C，57.04；H，4.63；N，3.70實(shí)測(cè)值C，56.75；H，4.62；N，3.51中間體185-溴-6-甲氧基-2-甲基喹啉將6-甲氧基-2-甲基喹啉(177g，1.02mol)在乙腈(1.77L)中的溶液冷卻到0-3℃，然后在保持同樣溫度下，在30分鐘以上時(shí)間分批加入N-溴-琥珀酰亞胺(200g，1.12mol)。所得棕色漿液升溫至環(huán)境溫度，再攪拌6小時(shí)。然后通過10％NaHSO3溶液(211mL)使反應(yīng)猝滅。將反應(yīng)混合物濃縮到600mL體積，然后緩慢倒入0.1N NaOH(2.5L)中。漿液(pH＝9)在室溫下攪拌1小時(shí)，然后過濾，用水(2×1L)洗滌，在真空烘箱中干燥，得到253g(98.6％)標(biāo)題化合物，為棕色固體。Rf＝0.39(3∶7)EtOAc∶庚烷；1H NMR(DMSO)δ8.30(d，J＝6.5Hz，1H)，7.98(d，J＝6.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.0Hz，1H)，7.47(d，J＝6.5Hz，1H)，4.02(S，3H)，2.66(s，3H)；元素分析C11H10NOBr計(jì)算值C，52.40；H，3.97；N，5.56實(shí)測(cè)值C，52.13；H，3.94；N，5.61中間體195-溴-2-甲基-6-羥基喹啉將5-溴-2-甲基-6-甲氧基喹啉(30g，0.12mol)在48％HBr(135mL)中的混合物在回流下加熱7小時(shí)，然后在1小時(shí)內(nèi)冷卻到5℃，得到棕色的稠漿液。在0-5℃攪拌漿液1小時(shí)，然后過濾，用EtOAc洗滌(2×50mL)，在真空烘箱中干燥，得到34.9g(92％)標(biāo)題化合物的氫溴酸鹽，為棕色固體。1H NMR(DMSO)δ8.26(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85(d，J＝9.1Hz，1H)，7.56(d，J＝9.1Hz，1H)，7.45(d，J＝8.7Hz，1H)，2.64(s，3H)。在室溫下攪拌5-溴-2-甲基-6-羥基喹啉的氫溴酸鹽(3.4g，10.5mmol)和Ambelyst A-21離子交換樹脂(1.7g，用MeOH預(yù)洗，然后在烘箱中干燥)在MeOH(35mL)中的漿液達(dá)3小時(shí)。然后將混合物過濾和真空濃縮，得到2.5g(100％)的黃色固體。Rf＝0.36(1∶1)EtOAc∶庚烷；1H NMR(DMSO)δ8.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(d，J＝9.3Hz，1H)，7.47(t，J＝9.1Hz，2H)，2.66(s，3H)。
中間體20(2S)-1-(芐氧基)-3-[(5-溴-2-甲基-6-喹啉基)氧基]-2-丙醇將5-溴-2-甲基-6-羥基喹啉(30.1g，126mmol)、(R)-芐基縮水甘油醚(24.9g，152mmol)和三乙胺(17.4g，172mmol)在DMA(200mL)中的溶液在95-98℃的油浴中加熱2天。在攪拌的同時(shí)，冷卻該溶液并將之倒入水(300mL)中。過濾所形成的褐色沉淀，用水(100mL)洗滌，在真空烘箱中干燥，得到37g(73％)的標(biāo)題化合物，為褐色固體。Rf＝0.35(EtOAc)；1H NMR(DMSO)δ8.31(d，J＝8.8Hz，1H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，7.72(d，J＝9.3Hz，1H)，7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25-7.36(m，5H)，5.28(d，J＝5.1Hz，1H)，4.56(s，2H)，4.22-4.29(m，2H)，4.08-4.15(m，1H)，3.61-3.73(m，2H)，2.66(s，3H)；比旋光度＝+6.2°(c＝1，CH3OH)；元素分析C20H20BrNO3計(jì)算值C，59.66；H，4.97；N，3.48實(shí)測(cè)值C，59.43；H，4.97；N，3.55中間體21(2S)-2[(芐氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉在30-35℃下，在20分鐘以上時(shí)間內(nèi)向(2S)-1-(芐氧基)-3-[5-溴-2-甲基-6-喹啉基)烴氧基]-2-丙醇(100g，0.249mol)和碘化銅(I)(47.4g，0.249mol)在甲苯(2L)的混合物中分批加入NaH(10.9g，0.45mol)。反應(yīng)混合物保持35℃達(dá)30分鐘，然后緩慢加熱到110℃。30分鐘后，將反應(yīng)冷卻到60℃，加入另外的NaH(10.9g，0.45mol)。將其升溫到110℃，持續(xù)2小時(shí)，然后在逐滴加入水(200mL)之前冷卻到室溫。攪拌15分鐘后，通過硅藻土床過濾混合物，然后用甲苯(3×50mL)和水(50mL)洗滌。分離兩層。有機(jī)層用水(100mL)、NH4OH(100mL)、25％NaCl(100mL)萃取，真空濃縮，得到387.6g粗產(chǎn)物，為棕色漿液。純化前將粗產(chǎn)物送入脫芐基步驟。
中間體22[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲醇向(2S)-2[(芐氧基)甲基-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉(0.16g，0.5mmol)在EtOH(1mL)的溶液中加入環(huán)己烷(0.5mL)，然后加入10％Pd/C(0.016g，10mol％)。N2中在回流下加熱混合物達(dá)18小時(shí)，然后冷卻并過濾。用甲醇沖洗催化劑并真空濃縮濾液，得到0.113g(98％)標(biāo)題醇，為灰白色固體。
1H NMR(CD3OD)δ8.46(m，1H)，7.47(m，1H)，7.38-7.31(m，2H)，4.40(m，1H)，4.36(m，1H)，4.18(m，1H)，3.91(m，2H)，2.68(s，3H)。
中間體23[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯在60℃下攪拌[(2S)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲醇(4.0g，17.3mmol)、對(duì)溴苯磺酰氯(4.86g，19.0mmol)、二甲基氨基吡啶(20mg，0.16mmol)和三乙胺(3.62mL，25.8mmol)在甲苯(40mL)中的溶液達(dá)6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后加入水(20mL)。30分鐘后，分離兩層。用8％NaHCO3(20mL)和H2O(20mL)萃取有機(jī)層，并在Na2SO4上干燥，過濾并真空濃縮。所得固體在80℃下溶于異丙醇(50mL)和甲苯(10mL)中，1小時(shí)以上時(shí)間內(nèi)冷卻到室溫，然后過濾，用(5∶1)IPA∶甲苯洗滌(2×5mL)，在真空烘箱中干燥，得到5.99g(76.9％)標(biāo)題化合物，為灰白色固體。13CNMR(CDCl3)δ157.9，144.3，138.1，134.7，132.9，129.7，129.6，129.0，122.4，121.7，121.3，118.8，70.7，67.6，64.5，25.4實(shí)施例12-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3，-f]喹啉向[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-甲苯磺酸酯(0.87g，2.3mmol)和4-苯并[b]噻吩-3-基-1，2，3，6-四氫-吡啶(0.48g，2.2mmol)的混合物中加入3mL二甲亞砜。在97℃下攪拌混合物達(dá)18小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物分配在各500mL的二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間。用500mL水洗滌一次二氯甲烷層，并在無水硫酸鎂上干燥。過濾并真空濃縮，得到0.91g油狀物。硅膠色譜純化該油狀物，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫。收集產(chǎn)物部分，得到0.059g游離堿，為純的黃色油狀物。將其溶于乙醇并加熱。加入在乙醇中的草酸二水合物(0.0125g，0.0991mmol)。冷卻混合物后，過濾得到0.0619g標(biāo)題化合物的S對(duì)映體，為橙色草酸鹽，m.p.129-133℃。
元素分析C26H24N2O2S·C2H2O4·2/3H2O計(jì)算值C，63.38；H，5.19；N，5.28實(shí)測(cè)值C，63.48；H，4.97；N，5.08實(shí)施例22-(4-苯并[b]噻吩-2-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉向[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-甲苯磺酸酯(0.638g，1.66mmol)和4-苯并[b]噻吩-2-基-1，2，3，6-四氫-吡啶(0.46g，2.1mmol)的混合物中加入12mL二甲亞砜。在90℃下攪拌混合物達(dá)18小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘留物分配在各500mL的二氯甲烷和飽和的碳酸氫鈉水溶液之間。用水洗滌兩次二氯甲烷層，并在無水硫酸鎂上干燥。蒸發(fā)溶劑得到0.98g油狀物。硅膠色譜純化該油狀物，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫。收集產(chǎn)物部分并真空濃縮，得到0.39g標(biāo)題化合物，是接近純的淺黃色油狀物。與乙醇一同研磨，得到0.2563g標(biāo)題化合物的S對(duì)映體，為淺黃色固體，m.p.174-176℃。
元素分析C26H24N2O2S·1/4H2O計(jì)算值C，72.11；H，5.70；N，6.47實(shí)測(cè)值C，72.01；H，5.42；N，6.32實(shí)施例32-[4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉向[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-甲苯磺酸酯(0.50g，1.1mmol)、4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶(0.35g，1.5mmol)、21mL THF和21mL DMF的溶液中加入NaHCO3(0.45g，5.4mmol)。回流下攪拌該混合物達(dá)18小時(shí)。真空除去溶劑并將殘留物分配在各500mL的二氯甲烷和水之間。二氯甲烷層用水洗滌3次，在無水硫酸鎂上干燥。過濾并真空濃縮，得到0.62g暗色油狀物。硅膠色譜純化該油狀物，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，得到0.12g游離堿，為純的淺黃色油狀物。該油狀物溶于乙醇，加入到草酸二水合物(0.0400g，0.317mmol)在乙醇的溶液中。過濾得到0.087lg標(biāo)題化合物的S對(duì)映體，為黃色草酸鹽，m.p.197-201℃。
元素分析C26H23FN2O2S·C2H2O4·2H2O計(jì)算值C，58.73；H，5.10；N，4.89實(shí)測(cè)值C，58.78；H，4.46；N，4.63中間體24三氟-甲磺酸7-甲氧基-苯并呋喃-3-基酯向3.3g(20mmol)的7-甲氧基-苯并呋喃酮在30mL二氯甲烷的冷溶液(-20C)中加入8.3mL(6.0mmol)三乙胺。向該冷混合物中逐滴加入8.5g(30mmol)三氟甲磺酸酐在20ml二氯甲烷中的溶液。溫度保持在-20℃達(dá)1小時(shí)。然后用100mL飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)，并用二氯甲烷萃取(2×150mL)。合并的有機(jī)萃取物在硫酸鎂上干燥并真空濃縮，得到5.6g所需產(chǎn)物。MS(ES)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)265(M+H，100)；中間體252-(7-甲氧基苯并[b]呋喃-3-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，2]氧硼烷向三氟-甲磺酸7-甲氧基-苯并呋喃-3-基酯(0.660g，2.23mmol))在三乙胺(1ml)的混合物中先加入在THF中的3.75mL(3.75mmol)1N頻哪醇(pinacole)硼烷，然后加入0.10g[1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)/二氯甲烷1∶1配合物。反應(yīng)在微波中在150℃下加熱3分鐘。真空除去溶劑。殘留物溶于300mL水中并用乙醚萃取(2×200mL)。在硫酸鎂上干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾并真空除去溶劑。通過50mL硅膠過濾殘留物，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.350g標(biāo)題化合物。1H NMR(300 MHz，CDCl3)；δ1.36(s，12H)，4.01(s，3H)，6.81(d，1H)，7.18(t，1H)，7.52(d，1H)，7.95(s，1H)。
中間體264-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯向2-(7-甲氧基苯并[b]呋喃-3-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，2]氧硼烷(1.10g，4.0mmol)在二甲氧基乙烷(1mL)的溶液中加入CsCO3(0.650g，2.0mmol)、H2O(1mL)、4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.480g，1.45mmol)、LiCl(0.10g，2.4mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(0.06g，0.05mmol)。反應(yīng)在微波中在150℃下加熱5分鐘。真空除去溶劑，將殘留物溶于300mL二氯甲烷中，用多份200mL的飽和碳酸鈉水溶液和1NNH4OH(水溶液)洗滌。在無水硫酸鈉上干燥，過濾并真空濃縮。通過150mL硅膠過濾殘留物，用15％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.50g標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ1.5(s，9H)，2.51(t，2H)，3.66(t，2H)，4.04(s，3H)，4.12(dd，2H)，6.24(br s，1H)，6.91(d，1H)，7.17(t，1H)，7.39(d，1H)，7.59(s，1H)，MS(ES)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)330(M+H，100)。
中間體274-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-1，2，3，6-四氫-吡啶向4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g，1.5mmol)在二氯甲烷(10mL)的溶液中逐滴加入TFA(1mL)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)一小時(shí)，然后用250mL二氯甲烷稀釋，用1N NaOH(100mL)和飽和食鹽水洗滌，在硫酸鎂上干燥，過濾并真空濃縮，得到0.30g標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)；δ2.5(t，2H)，3.19(t，2H)，3.64(dd，2H)，4.01(s，3H)，6.30(br s，1H)，7.10 (d，1H)，7.21(t，1H)，7.52(d，1H)，7.64(s，1H)；MS(ES)m/z(相對(duì)強(qiáng)度)230(M+H，100)。
實(shí)施例42-[4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉氮?dú)庵?，[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(0.173g，0.38mmol)、4-(7-甲氧基苯并呋喃-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶(0.10g，0.44mmol)和碳酸鉀(0.145g，1.0mmol)在2mLN，N-二甲基甲酰胺中的混合物在室溫下攪拌2天，然后在60℃攪拌6小時(shí)。加入水并過濾所得的沉淀，干燥并在100mL硅膠柱色譜上純化，先用己烷中的50％乙酸乙酯洗脫，然后用75％乙酸乙酯/己烷洗脫。將產(chǎn)物部分合并并濃縮，得到0.015g標(biāo)題化合物的S對(duì)映體，為黃色固體。MS(ESI)m/z 443(M+H)+。
實(shí)施例52-[4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉向[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-甲苯磺酸酯(0.51g，1.4mmol)、4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-1，2，3，6-四氫-吡啶(0.39g，1.7mmol)、24mL THF和24mL DMF的溶液中加入NaHCO3(0.50g，5.9mmol)。攪拌混合物并在回流下加熱18小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，將殘留物分配在每份500mL的乙酸乙酯和水之間。水洗乙酸乙酯層并在無水硫酸鎂上干燥。過濾并真空濃縮，得到0.731g油狀物。硅膠色譜純化該油狀物，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫。只合并純度足以使用的部分。將其濃縮，得到0.13g游離堿，為油狀物。將其溶于乙醇中。加入草酸二水合物(0.0410g，0.325mmol)在乙醇中的溶液。過濾得到0.11g標(biāo)題化合物的S對(duì)映體，為淺黃色草酸鹽，m.p.183-185℃。
元素分析C25H21FN2O2S·C2H2O4·H2O計(jì)算值C，59.99；H，4.66；N，5.18實(shí)測(cè)值C，60.05；H，4.39；N，4.97實(shí)施例62-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉向[(2R)-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基甲苯磺酸酯(0.43g，1.2mmol)、4-苯并[b]噻吩-3-基-1，2，3，6-四氫-吡啶(0.31g，1.4mmol)、21mL THF和21mL DMF的溶液中加入NaHCO3(0.43g，5.1mmol)。攪拌混合物并在60℃加熱2天，然后在室溫下靜置一天。真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯層用水洗四次，然后在無水硫酸鎂上干燥。過濾并真空濃縮，得到0.24g油狀物。硅膠色譜純化該油狀物，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，得到0.06g游離堿，為油狀物。將其溶于乙醇中，并加到草酸二水合物(0.021g，0.17mmol)在乙醇的溶液中。過濾得到0.042g標(biāo)題化合物的S-對(duì)映體，為黃色草酸鹽，m.p.178-180℃。
元素分析C25H22N2O2S·C2H2O4·1.6H2O計(jì)算值C，60.80；H，5.14；N，5.25實(shí)測(cè)值C，60.59；H，4.79；N，5.00實(shí)施例72-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-2，3-二氫-7H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚向[(2R)-7，8-二氫-3H-6，9-二氧-3-氮-環(huán)戊[a]萘-8-基]甲基甲苯-4-磺酸酯(0.6g，2mol)、4-苯并[b]噻吩-3-基-1，2，3，6-四氫-吡啶(0.04g，0.2mmol)、30mL THF和25mL DMF的溶液中加入NaHCO3(0.6g，7mmol)。攪拌混合物并在70℃加熱1天，然后在室溫下靜置3天。真空蒸發(fā)溶劑。將殘留物分配在各500mL的乙酸乙酯和水之間。乙酸乙酯層用水洗四次，并在無水硫酸鎂上干燥。過濾并真空濃縮，得到0.86g油狀物。用硅膠色譜純化該油狀物，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，得到0.25g游離堿，為很淺的褐色油狀物。將其溶于乙醇。加入草酸二水合物(0.085g，0.675mmol)在乙醇中的溶液。過濾得到0.1436g標(biāo)題化合物的S對(duì)映體，為稀奶油色非結(jié)晶的草酸鹽。
元素分析C24H22N2O2S·C2H2O4計(jì)算值C，63.36；H，4.91；N，5.68實(shí)測(cè)值C，63.22；H，4.86；N，5.50實(shí)施例82-[4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2，3-二氫-7H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚向[(2R)-7，8-二氫-3H-6，9-二氧-3-氮-環(huán)戊[a]萘-8-基]甲基4-甲苯磺酸酯(0.67g，1.9mmol)、4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-1，2，3，6-四氫-吡啶(0.48g，2.1mmol)和Na2CO3(0.80g，7.5mmol)的混合物中加入21mL二甲亞砜。攪拌下將混合物在70℃加熱18小時(shí)。硅膠上TLC顯示大部分甲苯磺酸酯未反應(yīng)。在80℃下繼續(xù)攪拌并加熱18小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物分配在每份500mL的乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯層水洗五次，并在無水硫酸鎂上干燥。過濾并真空濃縮，得到0.86g暗色油狀物。硅膠色譜純化該油狀物，用己烷中40％乙酸乙酯洗脫，得到0.29g游離堿，為淺褐色油狀物。將其溶于乙醇，并加到草酸二水合物(0.0978g，0.776mmol)的溶液中。過濾得到0.1049g標(biāo)題化合物的S對(duì)映體，為淺灰色非結(jié)晶的草酸鹽。
元素分析C24H21FN2O2S·C2H2O4·0.2H2O計(jì)算值C，60.74；H，4.59；N，5.45實(shí)測(cè)值C，60.72；H，4.34；N，5.26實(shí)施例98-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-7，8-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑向[(2R)-2-甲基-7，8-二氫-1，6，9-三氧-3-氮-環(huán)戊[a]萘-8-基]甲基4-甲苯磺酸酯(0.3081g，0.8207mmol)和4-苯并[b]噻吩-3-基-1，2，3，6-四氫-吡啶(0.54g，2.5mmol)的混合物中加入10mL二甲亞砜。攪拌溶液并在85℃加熱4.5小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物分配在各500mL的乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液中。乙酸乙酯層水洗四次。在硫酸鎂上干燥，過濾并蒸發(fā)溶劑，得到0.55g油狀物。用梯度的己烷和乙酸乙酯將其從硅膠上洗脫下來，得到0.09g游離堿，為油狀物。使之溶于EtOH，并加到草酸二水合物(0.0304g，0.241mmol)在乙醇的溶液中。過濾得到0.0948g標(biāo)題化合物的S對(duì)映體，為純白的草酸鹽，m.p.126-129℃。
元素分析C24H22N2O3S·C2H2O4·0.5H2O計(jì)算值C，60.34；H，4.87；N，5.41實(shí)測(cè)值C，60.36；H，4.99；N，5.26中間體284-苯并[b]噻吩-7-基-吡啶向7-溴-苯并[b]噻吩(5.28g，24.7mmol)中加入吡啶-4-硼酸(2.734g，22.24mmol)、K3PO4(12.0g，56.5mmol)、37.5mL 1，4-二噁烷和3.8mL水。該混合物在真空下放置幾分鐘，并用氮?dú)鉀_洗。如此重復(fù)5次。以同樣方式使用高真空吹掃Pd(dppF)Cl2·CH2Cl2(0.909g，1.11mmol)、PdCl2(0.1994g，1.124mmol)和1，1’’雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.6234g，1.124mmol)。向反應(yīng)燒瓶中加入催化劑，再對(duì)之吹掃3次。氮?dú)庀略?0℃攪拌混合物。1天后TLC顯示大量起始物質(zhì)存在。吹掃后加入額外的K3PO4(2.3g，10.8mmol)。氮?dú)庀略?0℃繼續(xù)攪拌12到14小時(shí)，然后在室溫下攪拌到第二天?；旌衔锓峙湓谒鸵宜嵋阴ブg，通過硅藻土過濾，并分離各層。真空濃縮有機(jī)層。殘留物再次溶于乙酸乙酯，用水洗滌并在硫酸鎂上干燥。真空濃縮得到6.06g暗色油狀物。用梯度的己烷和乙酸乙酯將之從硅膠上洗脫下來，得到2.43g標(biāo)題化合物，為褐色油狀物，其緩慢結(jié)晶，(m.p.71-72℃)。
元素分析C13H9NS·1/3H2O計(jì)算值C，71.86；H，4.48；N，6.45實(shí)測(cè)值C，71.93；H，4.37；N，5.66中間體254-溴-苯磺酸S-4-苯并[b]噻吩-7-基-1-(8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-吡啶鎓向[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(1.00g，2.22mmol)和4-苯并[b]噻吩-7-基-吡啶(0.58g，2.7mmol)的混合物中加入4mL苯。在75℃攪拌混合物18小時(shí)，此時(shí)間后大部分溶劑已被蒸發(fā)。硅膠上TLC顯示大量起始物質(zhì)存在。反應(yīng)混合物在室溫下靜置并在大氣中暴露幾天。殘留的焦油在52℃與丙酮一同研磨，得到固體。使固體分散開，并通過蒸發(fā)使體積減小到約為20mL。過濾得到0.6581g標(biāo)題化合物，為灰色固體，(dec.＞175℃)。
元素分析C32H25BrN2O5S2·2H2O計(jì)算值C，55.09；H，3.61；N，4.02實(shí)測(cè)值C，55.13；H，3.88；N，3.77實(shí)施例102-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉向在冰浴中冷卻的4-溴-苯磺酸S-4-苯并[b]噻吩-7-基-1-(8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基甲基)-吡啶鎓(0.5060g，0.7648mmol)在攪拌的4.5mL EtOH的懸浮液中加入硼氫化鈉(0.045g，1.2mmol)。攪拌直到差不多升溫至室溫。硅膠上的TLC顯示出產(chǎn)物和可能的一些起始物質(zhì)。向在0℃攪拌的混合物中加入稍微過量的硼氫化鈉。攪拌反應(yīng)并熱至室溫過夜。減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物分配在乙酸乙酯和水之間。乙酸乙酯層用水洗滌兩次并在無水硫酸鎂上干燥。過濾并真空濃縮，得到0.31g油狀物。硅膠色譜純化該油狀物，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，得到0.1307g游離堿，為油狀物。將其溶于EtOH，加到草酸二水合物(0.0426g，0.338mmol)在乙醇的溶液中。過濾得到0.1237g標(biāo)題化合物的S對(duì)映體，為白色固體草酸鹽，m.p.183-185℃。
元素分析C26H24N2O2S·C2H2O4·1/3H2O計(jì)算值C，64.11；H，5.12；N，5.34實(shí)測(cè)值C，64.01；H，5.05；N，5.28實(shí)施例112-(4-苯并呋喃-2-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(0.18g，0.40mmol)、4-苯并呋喃-2-基-1，2，3，6-四氫吡啶(0.15g，0.75mmol)和碳酸鉀(0.21g，1.5mmol)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在氮?dú)庵性?0℃下攪拌24小時(shí)?；旌衔锓峙湓诟?50mL的水和乙酸乙酯之間。在硫酸鎂上干燥有機(jī)部分，過濾并真空濃縮。在50mL硅膠的柱色譜上純化殘留物，先有己烷中的25％乙酸乙酯洗脫，然后用己烷中的50％乙酸乙酯洗脫。合并并濃縮產(chǎn)物部分，得到0.025g標(biāo)題化合物的S對(duì)映體，為淡黃色固體，m.p.149-150℃。
元素分析C26H24N2O3·0.5H2O
計(jì)算值C，74.09；H，5.98；N，6.65實(shí)測(cè)值C，73.96；H，5.89；N，6.43實(shí)施例122-(4-苯并呋喃-2-基-哌啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(0.18g，0.40mmol)、4-苯并呋喃-2-基-哌啶(0.103g，0.51mmol)和碳酸鉀(0.21g，1.5mmol)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?天，然后在60℃下攪拌6小時(shí)?；旌衔锓峙湓诟?50mL的水和乙酸乙酯之間。在硫酸鎂上干燥有機(jī)部分，過濾并真空濃縮。在50mL硅膠的柱色譜上純化殘留物，先用己烷中的25％乙酸乙酯洗脫，然后用己烷中的50％乙酸乙酯洗脫。合并并濃縮產(chǎn)物部分，得到0.060g標(biāo)題化合物的S對(duì)映體，為淡黃色固體，m.p.103-104℃。
元素分析C26H26N2O3·0.25H2O計(jì)算值C，74.53；H，6.37；N，6.69實(shí)測(cè)值C，74.52；H，6.49；N，6.63中間體264-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-吡啶向3-溴-5-氯-苯并[b]噻吩(9.80g，39.6mmol)中加入吡啶-4-硼酸(4.445g，36.2mmol)、K3PO4(19.5g，91.9mmol)、61mL1，4-二噁烷和6mL水?；旌衔镏糜谑?house)真空下幾分鐘，并用氮?dú)鉀_洗。如此重復(fù)5次。以同樣方式吹掃Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(2.71g，3.31mmol)、PdCl2(0.0563g，0.318mmol)和1，1’’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(0.1747g，0.3151mmol)。將催化劑加入反應(yīng)燒瓶中，用氮?dú)庠俅祾?次。混合物在80℃攪拌(攪拌棒)22小時(shí)。TLC顯示幾乎未改變。在80℃下機(jī)械攪拌混合物4小時(shí)。將混合物分配在水和乙酸乙酯之間，通過硅藻土過濾，并分開各層。蒸發(fā)有機(jī)層。殘留物溶于乙酸乙酯，用水洗滌兩次。第二此加入飽和食鹽水，以更快使各層分開。在硫酸鎂上干燥有機(jī)溶液。過濾并真空濃縮，得到11.35g黑色油狀物。用梯度的己烷和乙酸乙酯將之從硅膠上洗脫下來，得到3.86g回收的起始物質(zhì)和4.28g標(biāo)題化合物，為淺棕色晶體，m.p.90-91℃。
元素分析C13H8ClNS計(jì)算值C，63.54；H，3.28；N，5.70實(shí)測(cè)值C，63.19；H，3.26；N，5.46實(shí)施例132-[4-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉向[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(0.92g，2.0mmol)和4-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-吡啶(0.50g，2.0mmol)的混合物中加入8mL丙酮?；亓骰旌衔?小時(shí)，在室溫下攪拌過夜，并再回流5小時(shí)。緩慢蒸發(fā)溶劑，需要時(shí)補(bǔ)足溶劑。室溫下靜置過夜后已形成一些晶體。向其中加入15mL甲乙酮?；亓骰旌衔镞^夜。硅膠上的TLC顯示為起始物質(zhì)，無明顯的產(chǎn)物。蒸發(fā)溶劑。殘留物在130℃攪拌過夜。稠混合物已固化。使其分散開并壓碎。向其中加入12mL乙醇。在冰浴中攪拌該多相混合物。最初加入硼氫化鈉(0.12g，3.2mmol)。加入量稍微過量，以確保消耗掉吡啶鎓鹽。攪拌反應(yīng)并熱至室溫過夜。減壓下蒸發(fā)溶劑。殘留物分配在乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯層用水洗滌3次并在無水硫酸鎂上干燥。過濾并真空濃縮，得到0.84g暗色油狀物。硅膠色譜純化該油狀物，用乙酸乙酯和己烷梯度洗脫，得到0.29g游離堿，為油狀物。將其溶于乙醇并加入到草酸二水合物(0.0811g，0.643mmol)在乙醇的溶液中。過濾得到0.2659g標(biāo)題化合物的S對(duì)映體，為白色草酸鹽，m.p.203-207℃。
元素分析C26H23ClN2O2S·C2H2O4·2/3H2O計(jì)算值C，59.52；H，4.70；N，4.96實(shí)測(cè)值C，59.5 9；H，4.40；N，4.74實(shí)施例142-(4-苯并噁唑-2-基-哌啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉[(2R)-8-甲基-2，3-二氫[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉-2-基]甲基4-溴苯磺酸酯(0.18g，0.40mmol)、2-哌啶-4-基-苯并噁唑(0.121g，0.59mmol)和碳酸鉀(0.21g，1.5mmol)在3mL N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在氮?dú)庵性谑覝叵聰嚢?天，然后在60℃下攪拌6小時(shí)?；旌衔锓峙湓诟?50mL的水和乙酸乙酯之間。在硫酸鎂上干燥有機(jī)部分，過濾并真空濃縮。在50mL硅膠的柱色譜上純化該殘留物，先用己烷中的50％乙酸乙酯，然后用75％乙酸乙酯/己烷洗脫。合并并濃縮產(chǎn)物部分，得到0.040g標(biāo)題化合物的S對(duì)映體，為暗色米色固體，m.p.128-130℃。
元素分析C25H25N3O3·0.25H2O計(jì)算值C，71.49；H，6.12；N，10.00實(shí)測(cè)值C，71.60；H，6.06；N，10.19當(dāng)文中使用的范圍用于物理性質(zhì)如分子量或者化學(xué)性質(zhì)如化學(xué)式時(shí)，是指包括其中特定實(shí)施方案的所有組合或次組合。
本文中引用或描述的每個(gè)專利、專利申請(qǐng)和出版物的全部公開內(nèi)容在此引作參考。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，可以對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案進(jìn)行多種變化和改進(jìn)，而且該變化和改進(jìn)并不背離本發(fā)明的精神。因此，要求所附權(quán)利要求涵蓋了落入本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的所有等價(jià)的方案。
權(quán)利要求
1.式I的化合物或其藥物可接受的鹽 其中，R1、R2和R3獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、2-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烷?；?、2-6個(gè)碳原子烷酰氧基、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的一-或二-烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺?；蛘?-6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰氨基；X和Y獨(dú)立地為氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、2-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的烷?；?-6個(gè)碳原子烷酰氧基、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的一-或二-烷基氨基、2-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺?；蛘?-6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰氨基，或者X和Y一起形成-N＝C(R4)-C(R5)＝N-、-N＝C(R4)-C(R6)＝CH-、-N＝C(R4)-N＝CH-、-N＝C(R4)-O-、-NH-C(R7)＝N-或-NH-C(R8)＝CH-；R4和R5獨(dú)立地為氫、鹵素、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的一-或二-烷基氨基或者1-6碳原子的烷基；R6為氫或1-6碳原子的烷基；R7為氫、鹵素、三氟甲基、五氟乙基、氨基、每個(gè)烷基有1-6個(gè)碳原子的一-或二-烷基氨基或者1-6碳原子的烷基；R8為氫、鹵素、三氟甲基、五氟乙基或者1-6碳原子的烷基；虛線表示任選的雙鍵；Z為氧或硫；Q為碳或氮；和n為0或1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Q為碳并且Z為硫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中X和Y一起形成-N＝C(R4)-C(R6)＝CH-或-NH-C(R8)＝CH-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ia化合物 或其藥物可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任何之一的化合物，其中R6為氫或1-3碳原子的烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的式Ib化合物 或其藥物可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何之一的化合物，其中R1為氫、鹵素、氰基、三氟甲基、1-6碳原子的烷基或者1-6個(gè)碳原子的烷氧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何之一的化合物，其中R1為氫、鹵素或者1-6個(gè)碳原子的烷氧基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6任何之一的化合物，其中R1為氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任何之一的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、羥基、鹵素、氰基、酰胺基、1-6碳原子的烷基或者1-6個(gè)碳原子的烷氧基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-9任何之一的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、氰基或鹵素。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任何之一的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地為氫、氨基或者1-6碳原子的烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11任何之一的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地為氫或者1-3碳原子的烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任何之一的化合物，其中R7和R8獨(dú)立地選自氫、三氟甲基、五氟乙基或者1-6碳原子的烷基。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任何之一的化合物，其中R7和R8獨(dú)立地為氫、三氟甲基或者1-3碳原子的烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15任何之一的化合物，其中n為0并且虛線表示雙鍵。
17.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受的鹽。
18.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-(4-苯并[b]噻吩-2-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受的鹽。
19.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-[4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受的鹽。
20.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-[4-(7-甲氧基-苯并呋喃-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受的鹽。
21.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-[4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受的鹽。
22.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受的鹽。
23.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-2，3-二氫-7H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚或其藥物可接受的鹽。
24.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-[4-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-2，3-二氫-7H-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-e]吲哚或其藥物可接受的鹽。
25.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為8-(4-苯并[b]噻吩-3-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-2-甲基-7，8-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-g][1，3]苯并噁唑或其藥物可接受的鹽。
26.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-(4-苯并[b]噻吩-7-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受的鹽。
27.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-(4-苯并呋喃-2-基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受的鹽。
28.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-(4-苯并呋喃-2-基-哌啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受的鹽。
29.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-[4-(5-氯-苯并[b]噻吩-3-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-基甲基]-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受的鹽。
30.權(quán)利要求1的化合物，該化合物為2-(4-苯并噁唑-2-基-哌啶-1-基甲基)-8-甲基-2，3-二氫-[1，4]二氧雜環(huán)己烯并[2，3-f]喹啉或其藥物可接受的鹽。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-30任何之一的化合物，該化合物為S對(duì)映體，基本上不合所述化合物的R對(duì)映體。
32.一種治療罹患選自抑郁癥、焦慮、恐慌癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前煩躁癥、注意渙散障礙、強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥、社交恐懼癥、泛化性焦慮癥、肥胖、飲食疾病、血管舒縮潮紅、可卡因和酒成癮以及性機(jī)能障礙疾病的主體的方法，該方法包括以下步驟向罹患所述疾病的所述主體施用治療有效量的如權(quán)利要求1-31任何之一要求的式I化合物或其藥物可接受的鹽。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述疾病是抑郁癥。
34.權(quán)利要求32的方法，其中所述疾病選自強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥、恐慌癥、泛化性焦慮癥和社交恐懼癥。
35.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1-31任何之一要求的式I化合物或其藥物可接受的鹽和藥物可接受的載體或賦形劑。
36.如權(quán)利要求1-31任何之一要求的化合物作為藥物的用途。
37.如權(quán)利要求1-31任何之一要求的化合物在制備用于治療抑郁癥、焦慮、恐慌癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前煩躁癥、注意渙散障礙、強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥、社交恐懼癥、泛化性焦慮癥、肥胖、飲食疾病、血管舒縮潮紅、可卡因和酒成癮以及性機(jī)能障礙的藥物中的用途。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的用途，其中所述疾病是抑郁癥。
39.根據(jù)權(quán)利要求37的用途，其中所述疾病選自強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥、恐慌癥、泛化性焦慮癥和社交恐懼癥。
全文摘要
通式化合物，該化合物用于治療抑郁癥(非限定性地包括重性抑郁癥、兒童抑郁癥和情緒不良)、焦慮、恐慌癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、月經(jīng)前煩躁癥(也稱為月經(jīng)前綜合癥)、注意渙散障礙(伴有和不伴有多動(dòng)癥)、強(qiáng)迫性神經(jīng)官能癥、社交恐懼癥、泛化性焦慮癥、肥胖、飲食疾病如神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥、血管舒縮潮紅、可卡因和酒成癮、性機(jī)能障礙以及相關(guān)疾病。
文檔編號(hào)C07D498/04GK1681820SQ03821468
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2003年9月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月12日
發(fā)明者邁克爾·拜倫·韋布, 加里·保爾·斯塔克, 瑪格達(dá)·阿瑟蘭, 德博拉·安·埃夫拉德 申請(qǐng)人:惠氏公司