專利名稱：具有殺蟲活性的噻唑衍生物的制備方法
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本發(fā)明涉及一種具有下列通式(I)化合物及其任選的E/Z-異構體、E/Z-異構體混合物和/或互變異構體的制備方法 其在每種情況下均為自由形式或鹽的形式，其中Q為CH或N；Y為NO2或CN；Z為CHR3、O、NR03或S；R1和R2或者分別獨立地為氫、未取代的或被R4-取代的C1-C8烷基，或者一起形成具有兩或三個碳原子的亞烷基橋，并且該橋任選包括一個選自NR5、O和S的雜原子，R3為H或未取代的或被R4-取代的C1-C12烷基，R4為未取代的或取代的芳基或雜芳基，以及R5為H或C1-C12烷基；其中a)將如下通式(II)的化合物與鹵化劑反應得到如下通式(III)的化合物或任選的互變異構體，其在每種情況下均為自由形式或鹽的形式， 該通式(II)化合物是已知的或者可以通過已知方法來制備，并且其中X為離去集團， 其中W為鹵素原子；和
b)將所形成的通式(III)化合物與如下通式(IV)的化合物反應 該通式(IV)化合物是已知的或可以通過本身已知的方法來制備，并且其中R1、R2、Y、Z和Q具有與上述針對通式(I)給出的相同的意義；其中按照方法步驟a)通式(III)化合物的制備包括純化步驟，在所述純化步驟中將所形成的粗產物用水在酸性pH范圍內處理；本發(fā)明還涉及按上述過程a)制備通式(III)的化合物的方法，以及通式(II)、(III)和(IV)的化合物在上文詳細描述的方法中的應用。
通式(I)的化合物是已知的有用的殺蟲劑，并且其制備方法在文獻中有描述。具體描述了通式(III)的主要化合物的各種制備方法。但已經發(fā)現在上述通式(III)化合物的純度方面，以及由文獻已知的這些制備方法得到的具有殺蟲活性的通式(I)的化合物都存在有相當大的問題。通式(III)的化合物的副產物只能通過具有很大產物損失、并借助于復雜耗時的措施的精餾方法分離。這嚴重削弱了通式(III)化合物的熱穩(wěn)定性，這將導致嚴重問題以及制備操作的長的循環(huán)周期。另外，通式(III)化合物純度的提高也對后續(xù)過程所達到的收率有積極作用。針對其它參數如通式(III)化合物的收率、貯存穩(wěn)定性、合成周期的持續(xù)時間、體積收率、從生態(tài)學和毒性觀點來看存在問題的廢物料的處理、未反應原料的再循環(huán)等，這些已知方法同樣具有相當多的缺點。因此需要提供一種改進的方法用來制備通式(I)的化合物以及具體為通式(III)的化合物。
為了純化通式(III)的化合物，在文獻中提出了各種方法，例如在有機溶劑中形成化合物(III)的氫氯化物，然后過濾并通過加入堿釋放所述化合物；由適當溶劑通過結晶純化通式(III)的粗化合物；通過溶劑的蒸發(fā)和后續(xù)在減壓下餾分精餾進行純化；用大量堿的水溶液將有機相產物洗出；或用大量水將固體有機相產物洗出。
這些方法具有缺點，它們經常造成通式(III)的化合物的收率相當低，并且其質量不足以用于后續(xù)步驟中。例如，在餾分精餾過程中，與通式(III)化合物沸騰行為類似的二次組分不能被分離掉。如果反應物與大量pH很高的水接觸，則可能會產生不希望的水解產物，其反過來會造成相當大的收率損失。另外，已經發(fā)現其不能遵守關于通式(I)的殺蟲活性化合物的政府法規(guī)甚至在通式(III)的化合物的制備過程中有高收率和較好質量的情況下，在后續(xù)步驟中應用迄今已知的化合物(III)的純化方法，所得到的通式(I)的化合物具有非常明顯的棕色并且以相當低的收率形成。令人驚奇的是，現在已經發(fā)現本發(fā)明所要求的通式(III)化合物的純化方法直接滿足產物外觀必須是純白色到米黃色這一標準。
上述的很難分離的其它副產物為下列通式的化合物 (V)，2，5，5-三氯-5，6-二氫-4H-[1，3]噻嗪；和 (VI)，2，5-二氯-6H-[1，3]噻嗪。
通式(V)的化合物通常是在通式(III)化合物的制備過程中產生的最重要的副產物。以通式(III)的化合物為基準，其形成量通常為6-10wt％。已經發(fā)現通式(V)和(VI)的化合物只能不徹底地被分離，即使通過多塔板或精餾塔精餾也是如此。它們干擾了通式(III)化合物的合成，并降低了其收率和質量。
令人驚訝的是，我們已經發(fā)現了一種簡單的方法，利用該方法在通式(III)化合物的制備過程中所形成的副產物可以相。對容易地被分離掉。所述過程主要包括使反應物與水在酸性pH值范圍內接觸，然后以適當方式分離想要的通式(III)的化合物，其中所述反應物包括通式(III)的化合物和可能未反應的如下通式的化合物。 在該過程中，向酸性反應物中加入酸性水溶液或者單純的水。本申請?zhí)貏e感興趣的是兩種具體的實施方案?；蛘遖1)在合成通式(III)的化合物后，用酸性水溶液，優(yōu)選為濃鹽酸處理反應物。具體當所應用的溶劑可溶于水時，有利的是在蒸發(fā)掉一些或全部其它溶劑后進行該步驟。將通式(III)的化合物從作為氫氯酸鹽形成的反應混合物中轉移到酸性水溶液相中。易于水解的副產物被破壞，而想要的產物保留下來。在該純化方法中，然后通過增加水溶液產物相的pH值，如通過用水稀釋或加入一些堿，并在有機溶劑中吸收釋放的通式(III)的化合物而回收產物。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，然后精餾所形成的通式(II)的化合物?；蛘遖2)在處理通式(III)的化合物之前，任選在精餾出一些溶劑后，向反應物中加入水。因為在通式(II)化合物與氯化劑反應過程中釋放出來酸，在該操作過程中在水相中形成低的pH值。然后水相可以再一次與有機相分離，或者在沒有相分離的情況下用溶劑精餾出來。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，加入的水量很少以致使其量剛好足以將所存在的可水解副產物轉化為低揮發(fā)性化合物。因此在該方法變體中，沒有水必須與溶劑分離或通過共沸精餾從溶劑中除去。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，然后精餾所形成的通式(II)的化合物。
通式(I)到(IV)的某些化合物含有不對稱碳原子，其結果造成所述化合物可以以旋光體產生。通式(I)到(IV)打算包括所有這些可能的異構體形式及其混合物，例如外消旋物或E/Z-異構體混合物。
如果不另外定義的話，上下文中所應用的通用術語具有下列意義如果不另外定義的話，在每種情況下含碳基團和化合物均含有1到8(包括8)個，優(yōu)選為1到6(包括6)個，主要為1到4(包括4)個，具體為1或2個碳原子。
本身作為基團以及作為其它基團和化合物例如鹵代烷基、芳烷基或羥烷基的結構單元的烷基，在適當考慮每種情況中在所包括的相應基團或化合物中存在的碳原子個數時，為直鏈的如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或者為支鏈的如異丙基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、異戊基、新戊基或異己基。
本身作為基團以及作為其它基團和化合物如鹵代烯基或芳烯基的結構單元的烯基，在適當考慮每種情況中在所包括的相應基團或化合物中存在的碳原子個數時，為直鏈的如乙烯基、1-甲基乙烯基、烯丙基、1-丁烯基或2-己烯基，或者為支鏈的如異丙烯基。
本身作為基團以及作為其它基團和化合物如鹵代炔基的結構單元的炔基，在適當考慮每種情況中在所包括的相應基團或化合物中存在的碳原子個數時，為直鏈的如炔丙基、2-丁炔基或5-己炔基，或支鏈的如2-乙炔基丙基或2-炔丙基異丙基。
C3-C6環(huán)烷基為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基，具體為環(huán)己基。
芳基為苯基或萘基，具體為苯基。
雜芳基按其意義理解為五-到七-元單環(huán)芳環(huán)，其含有一到三個選自N、O和S的雜原子，具體為N和S，或者為雙環(huán)雜芳基，其可以分別獨立地含有一個或多個選自N、O和S的雜原子，其雜原子可以在一個環(huán)上，例如喹啉炔基(quinolynyl)、喹喔啉炔基(quinoxalynyl)、吲哚炔基(indolynyl)、苯并硫苯基或苯并呋喃基，也可以在兩個環(huán)上例如蝶啶炔基(pteridynyl)或嘌呤炔基(purynyl)。優(yōu)選為吡啶基、嘧啶炔基、噻唑基和苯并噻唑基。
本身作為基團以及作為其它基團和化合物如鹵代烷基、鹵代烯基和鹵代炔基結構單元的鹵素，為氟、氯、溴或碘，具體為氟、氯或溴，特別為氯或溴，極特別為氯。
鹵素取代的含碳基團和化合物，例如鹵代烷基或鹵代烯基，可以部分鹵代或全鹵代。其中，在多鹵代的情況下，鹵素取代基可以相同也可以不同。本身作為基團以及作為其它基團和化合物如鹵代烯基的結構單元的鹵代烷基的例子為被氟、氯和/或溴一至三次取代的甲基，例如CHF2或CF3；被氟、氯和/或溴一至五次取代的乙基，例如CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；被氟、氯和/或溴一至七次取代的丙基或異丙基，例如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2；以及被氟、氯和/或溴一至九次取代的丁基或其一種異構體，例如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3。鹵代烯基例如CH2CH＝CHCl、CH2CH＝CCl2、CH2CF＝CF2或CH2CH＝CHCH2Br。
按其上下文意義離去集團X被理解為在化學反應中常見的所有合適的可分離基團，正如本領域熟練技術人員所已知的；具體為鹵素，例如氟、氯、溴、碘，-O-C(＝O)-A、-O-P(＝O)(-A)2、-O-Si(C1-C8烷基)3、-O-(C1-C8烷基)、-O-芳基、-O-S(＝O)2A、-S-P(＝O)(-A)2、-S-P(＝S)(-A)2、-S-(C1-C8烷基)、-S-芳基、-S(＝O)A、-S(＝O)2A或-O-C(＝O)-A，其中A為任選被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、任選被取代的芳基、任選被取代的苯甲基、C1-C8烷氧基或二-(C1-C8烷基)胺，其中烷基基團相互之間獨立；以及NO3、NO2或硫酸根、亞硫酸根、磷酸根、亞磷酸根、羧酸根、亞氨基酯、N2或氨基甲酸根。
通式(I)到(IV)的某些化合物可以以互變異構體存在。因此在上下文中這些化合物按其意義也可以理解為其相應的互變異構體，即使在每種情況下并沒有具體地提到后者。
具有至少一個堿性中心的通式(I)到(IV)的化合物可以形成例如酸加成鹽。這些化合物用如下酸來形成，例如強無機酸，例如無機酸如高氯酸、硫酸、硝酸、亞硝酸、磷酸或氫鹵酸，強有機羧酸，如任選被鹵素取代的C1-C4烷基羧酸，例如乙酸，如任選的不飽和二羧酸，例如草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸或鄰苯二甲酸，羥基羧酸例如抗壞血酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸或檸檬酸，或者如苯甲酸，或有機磺酸例如任選被鹵素-取代的C1-C4烷基-或芳基磺酸，例如甲烷-或p-甲苯磺酸。另外，具有至少一個酸性基團的通式(I)到(IV)的化合物可以與堿形成鹽。與堿的合適鹽的例子有金屬鹽，例如堿金屬或堿土金屬鹽，例如鈉、鉀或鎂鹽，或與氨或有機胺的鹽例如嗎啉、哌啶、吡咯烷、單-、二-或三-低級烷基胺例如乙基-、二乙基-、三乙基-或二甲基-丙基胺，或單-、二-或三羥基-低級烷基胺例如單-、二-或三羥基乙醇胺。另外，在某些情況下，可以形成相應的內鹽。在上下文中通式(I)到(IV)的化合物按意義可以被理解為為自由形式和其相應鹽的通式(I)到(IV)的化合物。相應的說明也適用于通式(I)到(IV)的化合物及其鹽的互變異構體。對于通式(I)和(III)的化合物來說，在每種情況下通常優(yōu)選自由形式的制備方法。
在本發(fā)明的范圍內，優(yōu)選為(1)制備通式(I)化合物的方法，其中在通式(I)和(IV)的化合物中，R1和R2相互獨立地為氫或C1-C4烷基，或者一起為二元-或三元-亞烷基橋，所述亞烷基橋任選含有來自NR5、O和S的雜原子，并且R5為H或C1-C4烷基；具體為氫，或者一起為二元-或三元-亞烷基橋，所述亞烷基橋任選含有來自NR5和O的雜原子，并且R5為C1-C4烷基；更具體地，R1和R2一起為-CH2-O-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH2-CH2-；(2)按上述(1)制備通式(I)的化合物的方法，其中Q為N；(3)按上述(1)和(2)制備通式(I)的化合物的方法，其中Y為NO2；(4)按上述(1)到(3)制備通式(I)的化合物的方法，其中Z為NR3且R3為H或C1-C4烷基；(5)按上述(1)到(4)方法，其中在過程步驟a)中，反應溫度范圍為-30℃至溶劑的沸點；具體為-20℃至+60℃；更具體為+40℃至+60℃，同樣優(yōu)選為+10℃至+30℃；(6)按上述(1)到(5)的方法，其中在通式(II)的化合物中X為鹵素，例如氟、氯、溴、碘、-O-C(＝O)-A、-O-P(＝O)(-A)2、-O-S(＝O)2A、-S-P(＝O)(-A)2、-S-P(＝S)(-A)2、-S(＝O)A或-S(＝O)2A，其中A為任選被取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、任選被取代的芳基、任選被取代的苯甲基、C1-C8烷氧基或二-(C1-C8烷基)胺，其中烷基之間相互獨立；具體地其中X為氯、溴或碘；更具體為氯或溴；特別優(yōu)選其中X為氯；(7)按上述(1)到(6)的方法，其中在通式(III)化合物的反應混合物的處理過程中水相的pH小于4；優(yōu)選小于2；具體為小于1。
(8)按上述(1)到(7)的方法，其中在變體a1)的操作過程中通式(III)化合物的提取是在以下酸的水溶液中進行的，包括鹽酸、氫溴酸或氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸或高氯酸；濃度為10-50wt％，具體為30-40wt％，更具體為37wt％的鹽酸水溶液是特別合適的。應用其陰離子與通式(III)化合物的基團W相對應的氫鹵酸也是優(yōu)選的。
(9)按上述(1)到(7)的方法，其中在進行變體a2)的情況下，以所應用的通式(II)的化合物為基準，向反應混合物中加入至多500mol％，具體為100mol％，優(yōu)選至多30mol％的水；非常具體地，以所應用的通式(II)的化合物為基準，向反應混合物中加入至多20mol％的水；特別優(yōu)選地，以通式(II)的化合物為基準，向反應混合物中加入至多10mol％的水。
(10)按上述(1)到(9)的方法，其中在通式(III)的化合物中W為氯；(11)按上述(1)到(10)制備thiamethoxam的方法，其中所述的thiamethoxam由WO 98/32747可知；以及制備Ti-435(clothianidin)的方法，所述化合物由EP-A-446913可知。
過程步驟a)在上下文中所描述的過程步驟a)的反應必要時要在密封容器中、在壓力下、在惰性氣體氣氛下和/或無水條件下進行。特別有利的反應條件在實施例中給出。
適合的氯化劑具體為氯、POCl3、PCl3、PCl5或SO2Cl2；優(yōu)選為氯或SO2Cl2，更具體為氯和SO2Cl2或氯和SO2的混合物。
在每種情況下反應劑可以以其自身形式相互反應，即不加入溶劑或稀釋劑例如在熔融狀態(tài)下進行反應。但在大多數情況下，加入在反應條件下為非質子性的溶劑或稀釋劑或其混合物是有利的。可以被提及的這種溶劑或稀釋劑的例子為芳香烴、脂族烴和環(huán)脂族烴以及鹵代烴，例如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、四氫化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、硝基苯、硝基甲烷、硝基乙烷、石油醚、己烷、環(huán)己烷； 二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷或四氯乙烯；醚如二乙醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、叔-丁基甲基醚、乙二醇二甲基醚、二甲氧基二乙基醚、四氫呋喃或二噁烷；酰胺類，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；腈類，例如乙腈或丙腈；以及亞砜類，例如二甲基亞砜；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；或這些溶劑的混合物。
特別優(yōu)選的溶劑為與水不混溶的、非極性-非質子溶劑，例如鹵代烴如鹵代烷烴和鹵代芳香烴，例如二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，2，3-三氯丙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、1，2-二氯乙烯、1-氯丙烷、氯苯或1，2-二氯苯；或這些溶劑的混合物。但其它的極性-非質子溶劑也是適合的；例如硝基甲烷或硝基苯；腈類，例如乙腈、丙腈或丁腈；碳酰胺類如甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N，N-二甲基己酰胺或1-甲基吡咯烷-2-酮；亞砜類如二甲基亞砜；環(huán)丁砜；六甲基磷酰胺；1，3-二甲基咪唑烷-2-酮；脲類衍生物，例如四甲基脲；或這些溶劑的混合物。
如果按過程步驟a)的反應是在與水混溶的溶劑中進行的，對于按變體a1)用酸進行的提取來說，必須另外加入不與水混溶并對酸惰性的溶劑。針對此目的合適的其它溶劑具體為上述優(yōu)選給出的不與水混溶的溶劑，以及芳香族溶劑，例如苯、甲苯或二甲苯。
提取后優(yōu)選對通式(III)的預-純化產物進行另外的純化步驟，例如通過精餾或結晶。
已經發(fā)現，非環(huán)化副產物和不帶堿性氮基團的化合物保留在溶液相中，并且可以用溶劑分離出來。在這方面，所述提取過程可以在提取塔中間歇或連續(xù)逆流進行。從水相中反向提取通式(III)的產物，例如用惰性的不與水混溶的溶劑進行。所述反向提取也可以間歇或連續(xù)進行。然后在減壓下精餾出溶劑，并且剩余的產物熔融物可直接用于后續(xù)合成步驟，或者如果需要的話，進行進一步的純化操作，例如通過精餾進行。
在操作變體a2)的情況下，在合成通式(III)化合物的過程中形成的反應混合物優(yōu)選在20-60℃下與水混合。也是在該操作變體情況下，然后溶劑有利地在減壓下精餾出，并且剩余的產物熔融物可直接用于后續(xù)合成步驟，或者經過進一步的純化操作進行后處理，例如通過塔頂精餾進行。
過程步驟b)在每種情況下反應劑可以以其自身形式相互反應，即不加入溶劑或稀釋劑例如在熔融狀態(tài)下進行反應。但在大多數情況下，加入惰性溶劑或稀釋劑或其混合物是有利的。這些溶劑或稀釋劑的例子有芳香烴、脂族烴和環(huán)脂族烴以及鹵代烴，例如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、四氫化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、硝基苯、硝基甲烷、石油醚、己烷、環(huán)己烷，二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；酯，例如乙基乙酸酯、甲基乙酸酯、二甲基碳酸酯、二乙基碳酸酯、乙氧基乙基乙酸酯、甲氧基乙基乙酸酯、乙基甲酸酯；醚，例如二乙醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、叔-丁基甲基醚、乙二醇單甲基醚、乙二醇單乙基醚、乙二醇二甲基醚、二甲氧基二乙基醚，四氫呋喃或二噁烷；酮，例如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇或甘油；酰胺類，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；腈類，例如乙腈或丙腈；以及亞砜類，例如二甲基亞砜；或這些溶劑的混合物。如果各反應是在堿存在下進行的，則過量應用的堿例如三乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉或N，N-二乙基苯胺，也可以用作溶劑或稀釋劑。在每種情況下適合的溶劑在實施例中給出。加入催化劑如相轉移催化劑也是有利的。
反應優(yōu)選在溫度為約0℃至約+180℃下進行，具體為約+10℃至約+80℃，在許多情況下為室溫和溶劑的回流(reflex)溫度之間。在過程步驟b)的一個特別優(yōu)選的實施方案中，通式(IV)的化合物在0℃至120℃下，具體為20℃至80℃下，優(yōu)選為30℃至70℃下，在一種酯中，具體為二甲基碳酸酯，并且優(yōu)選在一種堿具體為K2CO3存在下進行反應。
反應優(yōu)選在大氣壓下進行。反應時間并不關??；反應時間優(yōu)選為0.1到48小時，具體為0.5到12小時。應用常規(guī)方法如通過過濾、結晶、精餾或色譜或這些方法的任何適當組合來分離產物。所能達到的收率通常是很好的。經?？梢赃_到理論值為80％的收率。進行反應的優(yōu)選條件在實施例中給出。
通式(I)到(IV)化合物的鹽可以按本身已知的方法制備。因此，通過用合適的酸或合適的離子交換劑處理得到酸加成鹽，并用合適的堿或合適的離子交換劑處理得到與堿的鹽。
通式(I)到(IV)化合物的鹽可以按常規(guī)方式轉化為通式(I)到(IV)的自由化合物，如用合適的堿性試劑或合適的離子交換樹脂處理酸加成鹽，以及用合適的酸或合適的離子交換劑處理與堿的鹽。
通式(I)到(IV)化合物的鹽可以通過本身已知的方式轉化為通式(I)到(IV)的化合物的其它鹽，例如利用合適的金屬鹽如鈉、鋇或銀鹽、酸如乙酸銀在合適的溶劑中處理無機酸如氯化氫的鹽，將酸加成鹽轉化為其它的酸加成鹽，其中在適合的溶劑中形成無機鹽，并且所述無機鹽如氯化銀是不可溶的并因而從反應混合物中沉淀出來。
根據過程和反應條件，具有成鹽特性的通式(I)到(IV)的化合物可以以自由形式或以鹽的形式得到。
在每種情況下均為自由形式或其鹽形式的通式(I)到(IV)的化合物以及每種情況下其任選的互變異構體，可以為一種可能的異構體或其混合物的形式，例如根據在分子內出現的非對稱碳原子的個數、絕對和相對結構，和/或根據分子內出現的非芳族雙鍵的結構，為純異構體，例如對映體和/或非對映異構體，或為異構體混合物，例如對映異構體混合物，如外消旋物、非對映異構體混合物或外消旋物混合物；本發(fā)明涉及純異構體，也涉及所有可能的異構體混合物，并且在上下文中應如此來理解，即使在每種情況并沒有具體提及立體化學的細節(jié)。
按照本方法可得到的通式(I)到(IV)的化合物或其鹽的非對映異構體混合物和外消旋物混合物-根據初始原料和過程的選擇-或相反根據組分的物理化學性質不同之處為基礎，按已知的方法例如通過組分結晶、精餾和/或色譜法，可以被分離為純的非對映異構體或外消旋物。
相應得到的對映異構體混合物，例如外消旋物，可以通過已知的方法分離為旋光對映體，例如通過由旋光溶劑中重結晶，借助于適當微生物通過在色譜中應用手性吸收劑，如在高壓液相色譜(HPLC)中應用乙?；w維素，通過用特定的固定化酶形成內含化合物而解離，例如應用手性冠醚，其中僅有一種對映異構體被絡合，或通過轉化為非對映異構體的鹽，例如通過使堿性終端物質外消旋物與旋光酸，例如羧酸如樟腦酸、酒石酸或蘋果酸或磺酸如樟腦磺酸反應，并分離按這種方法得到的非對映異構體混合物，例如以它們不同的溶解度為基礎，通過組分結晶分離為非對映異構體，從該非對映映構體中可以通過適合的如堿性試劑作用釋放出想要的對映異構體。
除了通過分離相應的異構體混合物得到以外，按照本發(fā)明通過通常已知的非對映選擇性或對映選擇性合成方法也可能得到純的非對映異構體或對映異構體，如利用具有合適的適合立體化學結構的初始原料實施本發(fā)明的方法。
通式(I)到(IV)的化合物及其鹽也可以以其水合物的形式得到和/或包含例如任選用于化合物結晶的其它溶劑的固體形式。
本發(fā)明涉及所述方法的所有實施方案，按照這些實施方案在該方法的任一步驟得到的化合物作為初始原料或中間體產物，并且進行全部或部分省略的步驟，或初始原料以其衍生物或鹽和/或其外消旋物或對映體形式或具體在反應條件下的形式應用。
按照該方法或另外得到的通式(I)、(III)和(IV)的化合物可以按本身已知的方式轉化為其它相應的化合物。
在本發(fā)明的方法中，優(yōu)選那些應用在每種情況下均為自由形式或其鹽的形式的初始原料和中間體的方法，從而形成在開頭描述的特別有價值的通式(I)的化合物或其鹽。
本發(fā)明進一步提供按上述過程步驟a)由通式(II)的化合物制備通式(III)的化合物的方法。
具體地，本發(fā)明涉及在實施例中所描述的制備方法。
通式(II)和(IV)的化合物是已知的，例如作為制備殺蟲劑的中間體，或它們可以通過本身已知的方法來制備。
制備實施例實施例H1制備3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亞氨基-全氫-1，3，5-噁二嗪H1a)2-氯-5-氯甲基噻唑將40g來自前期實驗精餾過程的中間餾分，其中含有31.4g2-氯-5-氯甲基噻唑和8.9g 2-氯-3-氰硫基-1-丙烯，加入到160g氯苯中，加熱到110℃，并在110℃下攪拌一小時(在2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯中轉化2-氯-3-氰硫基-1-丙烯)。使反應混合物冷卻至45-50℃并補充125.3g新鮮的2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯和100g氯苯。在45-50℃下，在5小時內計量加入139g磺酰氯，然后將混合物在45-50℃下繼續(xù)攪拌一小時。然后將壓力調節(jié)至120mbar并且溫度調節(jié)至50-55℃，通過攪拌一小時完成反應，然后將所有的溶劑從反應物中精餾出來。然后采出40g中間餾分，并在后續(xù)進料中將其重新加入。在115℃/5-10mbar下對粗產物的餾分精餾得到124.4g含量為94.5％的2-氯-5-氯甲基噻唑，以新鮮應用的2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯為基準，其相應的理論收率為74.6％。
H1b)3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亞氨基全氫-1，3，5-噁二嗪向一個磺化燒瓶中加入在400g二甲基碳酸酯中的184g 100％的3-甲基-4-硝基亞氨基全氫-1，3，5-噁二嗪，以及168g 100％的2-氯-5-氯甲基噻唑，其中后者按照實施例H1a)中所描述的方法制備。將該混合物加熱到65℃。在60℃至70℃下攪拌的條件下，在60分鐘內計量加入含350g二甲基碳酸酯、4g四甲基銨氫氧化物五水合物和242g碳酸鉀粉末的混合物。攪拌反應混合物直到2-氯-5-氯甲基噻唑的轉化率超過99％(LC檢測)。
然后使反應混合物冷卻，并向其中加入600g水。用約260g 32％的鹽酸，調節(jié)pH到6.5，并靜置以使相分離，并分離出有機相。在60℃下在減壓條件下通過蒸發(fā)濃縮有機相至最終重量600g。將混合物慢慢冷卻到0-5℃并在該溫度下保持一小時。然后過濾所形成的懸浮物并干燥所形成的固體產物。所得到的產物的含量為97.5-98.5％，并且其顏色為深棕色。理論收率為70％。
實施例H2制備3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亞氨基全氫-1，3，5-噁二嗪H2a)2-氯-5-氯甲基噻唑將40g來自前期實驗精餾過程的中間餾分，其中含有31.4g2-氯-5-氯甲基噻唑和8.9g 2-氯-3-氰硫基-1-丙烯，加入到160g氯苯中，加熱到110℃并在110℃下攪拌一小時。使反應混合物冷卻至45-50℃并補充125.3g新鮮的2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯和100g氯苯。在45-50℃下，在5小時內計量加入139g磺酰氯，然后將混合物在45-50℃下繼續(xù)攪拌一小時。然后將壓力調節(jié)至120mbar并且溫度調節(jié)至50-55℃，通過在這些條件下攪拌一小時完成反應。然后在60-65℃/20-30mbar下將一半溶劑從反應物中精餾出來。在50-55℃下，向反應物中加入7g水，并且將混合物在該溫度下繼續(xù)攪拌一小時。然后，在60-65℃/20-30mbar下，精餾出殘余溶劑，然后精餾出40g中間餾分以及最終在115℃/5-10mbar下精餾出粗產物。這將得到121g含量為98％的2-氯-5-氯甲基噻唑，以2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯為基準，其相應的理論收率為70.5％，而針對新鮮應用的2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯的理論收率為75％。
H2b)3-(氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亞氨基全氫-1，3，5-噁二嗪應用按實施例H2a)中所描述的方法制備的2-氯-5-氯甲基噻唑，按照實施例H1b)中描述的相同的方法制備最終產物。所得到的產物的含量為98-99％，并且其顏色為微淺米黃色。理論收率為74-75％。
實施例制備3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亞氨基全氫-1，3，5-噁二嗪H3a)2-氯-5-氯甲基噻唑在20℃下向100ml乙腈中加入87.7g 2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯，并向反應混合物中加入8.9g磺酰氯(0.05mol)。然后在2小時內加入41.5g氯氣直到不能檢查到過量的初始原料，并且將反應溶液在40℃下繼續(xù)攪拌一小時，然后冷卻到室溫。在減壓條件下汽提掉氯化氫氣體并精餾出乙腈。從而得到112g含量為91％的2-氯-5-氯甲基噻唑，以2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯為基準，理論收率為84％。
H3b3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亞氨基全氫-1，3，5-噁二嗪應用按實施例H3a)中所描述的方法制備的2-氯-5-氯甲基噻唑，按實施例H1b)中描述的相同的方法制備最終產物。所得到的產物的含量為92-94％，并且其顏色為深棕色。理論收率為50-55％。
實施例H4制備3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亞氨基全氫-1，3，5-噁二嗪H4a)2-氯-5-氯甲基噻唑在20℃下向100ml乙腈中加入87.7g 2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯，并向反應混合物中加入8.9g磺酰氯(0.05mol)。然后在2小時內加入41.5g氯氣直到不能檢查到過量的初始原料，并且將反應溶液在40℃下攪拌一小時，然后在最終減壓為20mbar下精餾出大部分乙腈和HCl。向剩余的粗熔融物中加入200ml甲苯，并用共250g 37％的鹽酸分4份對甲苯產物溶液進行提取。將含有2-氯-5-氯甲基噻唑氯化氫的水溶液提取液純化，并且在加入200ml甲苯后，用250g 30％的氫氧化鈉溶液部分中和。在塔頂最終減壓至5-10mbar下，從甲苯相中依次精餾出甲苯和2-氯-5-氯甲基噻唑。從而得到86g含量為98％的2-氯-5-氯甲基噻唑。以2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯為基準，理論收率為76％。
H4b)3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亞氨基全氫-1，3，5-噁二嗪應用按實施例H4a)中所描述的方法制備的2-氯-5-氯甲基噻唑，按實施例H1b)中描述的相同的方法制備最終產物。所得到的產物的含量為98-99％，并且其顏色為米黃色。理論收率為76-77％。
實施例H5制備3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亞氨基全氫-1，3，5-噁二嗪H5a)2-氯-5-氯甲基噻唑在45-50℃下在5小時內向260g氯苯中的133.6g 2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯溶液中計量加入139g磺酰氯。然后將反應混合物在45-50℃下繼續(xù)攪拌一小時。然后將壓力調節(jié)至120mbar，且溫度調節(jié)至50-55℃，并且在這些條件下將混合物攪拌一小時從而除去氣體。將反應混合物冷卻到20-25℃并用共460g 37％的鹽酸分四份進行提取。每次均分離出水相。混合后的水相用580g水稀釋，并用共170g氯苯分兩份反向提取產物。然后在60-65℃/20-30mbar下精餾出溶劑，并在115℃/5-10mbar下精餾出粗產物。從而得到117.1g含量為99％的2-氯-5-氯甲基噻唑，以2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯為基準，相應的理論產率為69％。
H5b)3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亞氨基全氫-1，3，5-噁二嗪應用按實施例H5a)中所描述的方法制備的2-氯-5-氯甲基噻唑，按實施例H1b)中描述的相同的方法制備最終產物。所得到的產物的含量為98-99％，并且其顏色為淺米黃色。理論收率為77-78％。
實施例H6制備3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亞氨基全氫-1，3，5-噁二嗪H6a)2-氯-5-氯甲基噻唑在45-50℃下在4小時內向250g 1，2-二氯乙烷中的133.6g 2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯溶液中計量加入139g磺酰氯。然后將反應混合物在45-50℃下繼續(xù)攪拌2小時。將反應混合物冷卻到20-25℃，并且用共460g 37％的鹽酸分四份進行提取。每次均分離出水相?；旌虾蟮乃嘤?80g水稀釋，并用共170g 1，2-二氯乙烷分兩份反向提取產物。然后在60-65℃/20-30mbar下精餾出溶劑，并在115℃/5-10mbar下精餾出粗產物。從而得到119g含量為99％的2-氯-5-氯甲基噻唑，以2-氯-3-異氰硫基-1-丙烯為基準，相應的理論產率為70％。
H6b)3-(2-氯噻唑-5-基甲基)-5-甲基-4-硝基亞氨基全氫-1，3，5-噁二嗪應用按實施例H6a)中所描述的方法制備的2-氯-5-氯甲基噻唑，按實施例H1b)中描述的相同的方法制備最終產物。所得到的產物的含量為98-99％，并且其顏色為淺米黃色。理論收率為77-78％。
權利要求
1.一種制備如下通式(I)的化合物以及任選的其E/Z-異構體、E/Z-異構體混合物和/或互變異構體的方法，其在每種情況下均為自由形式或鹽的形式， 其中Q為CH或N；Y為NO2或CN；Z為CHR3、O、NR3或S；R1和R2相互獨立地為氫、未取代的或被R4-取代的C1-C8烷基，或者一起為含有兩個或三個碳原子的亞烷基橋，該亞烷基橋任選含有一個選自NR5、O和S的雜原子，R3為H或未取代的或被R4-取代的C1-C12烷基，R4為未取代的或取代的芳基或雜芳基，以及R5為H或C1-C12烷基；其中a)將如下通式(II)的化合物與鹵化劑反應得到如下通式(III)的化合物或任選的互變異構體， 該通式(III)的化合物是已知的或可以通過已知方法制備，并且其中X為離去基團， 其中W為鹵素原子，其在每種情況下均為自由形式或鹽的形式；以及b)將所形成的通式(III)化合物與如下通式(IV)的化合物反應， 其中R1、R2、Y、Z和Q具有與上述針對通式(I)化合物所給出的相同的意義；其中按照過程步驟a)制備通式(III)的化合物包括一個純化步驟，其中將所形成的粗產物用水在酸性pH范圍內處理。
2.權利要求1的方法，其中在過程步驟a)中對通式(III)的化合物的處理包括用濃度為10至50wt％的鹽酸提取通式(III)的化合物。
3.權利要求1的方法，其中在過程步驟a)中對通式(III)的化合物的處理包括以所使用的通式(II)化合物為基準，向反應物中加入至多500mol％的水。
4.權利要求1-3任一項的方法，其中過程步驟a)在非極性-非質子溶劑中進行。
5.一種制備如下通式(III)的化合物或任選的互變異構體的方法， 其在每種情況下均為自由形式或鹽的形式，其中如下通式(II)的化合物或其任選的互變異構體與氯化劑反應， 其在每種情況均為自由形式或鹽的形式，其中X為離去基團，其中制備通式(III)的化合物包括一個純化步驟，在所述純化步驟中將所形成的反應物用水在酸性pH范圍內處理。
全文摘要
一種制備通式(I)化合物的方法，其中Q、Y、Z、R
文檔編號C07D417/06GK1471518SQ01817985
公開日2004年1月28日 申請日期2001年10月25日 優(yōu)先權日2000年10月27日
發(fā)明者T·拉普德, G·賽弗特, M·森, T 拉普德, ぬ 申請人:辛根塔參與股份公司