專(zhuān)利名稱(chēng)：作為脂肪酸氧化抑制劑的雜芳基烷基哌嗪衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及哌嗪衍生物，包含一種或多種該衍生物的治療劑，以及治療哺乳動(dòng)物疾病的方法，特別是，在人類(lèi)中選自下列疾病的治療包括保護(hù)骨骼肌免受由創(chuàng)傷導(dǎo)致的損傷，保護(hù)肌肉或全身性疾病如間歇性跛行(intermittentclaudication)之后的骨骼肌，治療休克疾病，保護(hù)移植中使用的供體組織和器官，以及治療心血管疾病包括心房和心室心律不齊，Prinzmetal’s(變異)絞痛，穩(wěn)定性絞痛，和運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的絞痛，充血性心臟病，和心肌梗塞。
2.現(xiàn)有技術(shù)美國(guó)專(zhuān)利4,567,264，其說(shuō)明書(shū)插入此引作參考，公開(kāi)了一類(lèi)取代的哌嗪化合物，包括已知化合物拉洛來(lái)靜(ranolazine)，即(±)-N-(2，6-二甲基苯基)-4-[2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)-丙基]-1-哌嗪乙酰胺，及其藥用鹽，以及它們?cè)谥委熜难芗膊?，包括心律不齊，變異(variant)，運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的絞痛，和心肌梗塞中的用途。
美國(guó)專(zhuān)利5,506,229，其說(shuō)明書(shū)插入此引作參考，公開(kāi)了拉洛來(lái)靜及其藥用鹽和酯在治療經(jīng)歷物理或化學(xué)損傷的組織，包括心臟麻痹，氧不足或再灌注對(duì)心臟或骨骼肌或腦組織損傷，和用于移植物中的用途。特別是，拉洛來(lái)靜通過(guò)部分抑制心臟脂肪酸的氧化具體可用于治療心律不齊，變異和運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的絞痛，和心肌梗塞。該專(zhuān)利還公開(kāi)了常規(guī)的口服和非腸道給藥的拉洛來(lái)靜制劑，包括控釋制劑。特別地，美國(guó)專(zhuān)利5,506,229的實(shí)施例7D描述了膠囊形式的控釋制劑，該制劑包含拉洛來(lái)靜微球和采用控制釋放的聚合物包衣的微晶纖維素。
盡管拉洛來(lái)靜作為非常有用的心血管治療劑是一重大發(fā)現(xiàn)，但仍然需要開(kāi)發(fā)具有比拉洛來(lái)靜更長(zhǎng)的半衰期并且至少具有與拉洛來(lái)靜類(lèi)似活性的具有部分脂肪酸氧化抑制劑功能的化合物。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明包括具有部分脂肪酸氧化抑制劑活性且具有良好治療半衰期的新的雜芳基烷基哌嗪衍生物。
本發(fā)明也包括新的取代哌嗪化合物，該化合物可以給哺乳動(dòng)物服用以保護(hù)骨骼肌免受創(chuàng)傷導(dǎo)致的損傷，保護(hù)肌肉或全身性疾病如間歇性跛行之后的骨骼肌，治療休克疾病，保護(hù)移植中使用的供體組織和器官，以及治療心血管疾病包括心房和心室心律不齊，Prinzmetal(變異)氏絞痛，穩(wěn)定絞痛，和運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的絞痛，充血性心臟病，和心肌梗塞。
本發(fā)明包括一類(lèi)具有下列結(jié)構(gòu)式的取代的哌嗪化合物 其中m＝1或2或3；q＝NH，O，或S；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，C1-15烷基，C2-15鏈烯基，C2-15炔基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22和SO2R22，且其中R1和R2或R2和R3或R3和R4或R4和R5可以與和它們相連的碳原子一起形成6-元芳香環(huán)并且該環(huán)可以任選被烷基，三氟烷基，烷氧基或鹵素取代；R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或C1-3烷基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，CO2R20，CON(R20)2，C1-4烷基，或芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，CF3，CN，OR20，N(R20)2，CO2R20，CON(R20)2或芳基，其中R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，或R13和R14可以一起形成羰基，或R15和R16可以一起形成羰基，或者R11和R13或R9和R15或R9和R11或R11和R15或R9和R13可以連接在一起形成包含1至3個(gè)碳原子的環(huán)；R17是任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代的雜芳基氫，鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR2OCO2R22，NR20CON(R20)2，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，C1-15烷基，C2-15鏈烯基，C2-15炔基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22或SO2R22；R20選自H，C1-15烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，烷基，單--或二烷基氨基，烷基，CN，--O--C1-6烷基，或CF3；和R22選自C1-15烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自鹵素，烷基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷基酰氨基，芳基酰氨基，雜芳基酰氨基，CN，O-C1-6烷基，CF3，或雜芳基的取代基取代。
在另一個(gè)方案中本發(fā)明是選自下列的取代哌嗪化合物N-(2，6-二甲基-苯基)-2-(4-{2-羥基-3-[2-(3-三氟甲基苯基)苯并噁唑-5-基氧]-丙基}哌嗪-1-基)乙酰胺，2-{4-[3-(苯并噻唑-2-基氧)-2-羥基-丙基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]哌嗪-1-基}乙酰胺，4-(3-{4-[(2，6-二甲基苯基氨基甲?；?-甲基]-哌嗪-1-基}-2-羥基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，2-{4-[3-(苯并噻唑-6-基氧)-2-羥基-丙基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6-二甲基-苯基)乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]-3，5-二甲基-哌嗪-1-基}乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}-N-(4-羥基-苯基)乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基-苯并噁唑-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基-苯并噻唑-7-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]-2-氧-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-(4-{2-羥基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并噁唑-5-基氧]-丙基}-哌嗪-1-基)乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(喹噁啉-2-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(吡啶-3-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(喹啉-4-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(異喹啉-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(喹啉-6-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-喹啉-7-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，2-{4-[3-(苯并噻唑-2-基氨基)-2-羥基丙基]哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[3-(苯并噁唑-2-基氨基)-2-羥基丙基]哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]2，5-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2R)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]2，6-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-3，3-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{(3S)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{(2R)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2R)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，6-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基](1，4-diazaperhydroepinyl)}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(4-羥基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，6-二甲基哌嗪基}-N-(4-甲酰氨基苯基)乙酰胺，2-{(3S)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2R)-2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(2，6-二甲基-4-羥基苯基)乙酰胺，2-{5-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(4-磺酰胺基苯基)乙酰胺，2-{(3S)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-苯基苯并噁唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-萘基乙酰胺，N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-苯基乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，4，5-三氯苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙基]哌嗪基}-N-(3，4，5-三氯苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基-N-(2-氯-4-甲基苯基)-乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，4，5-三氯苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，5-二氯苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，4-二氯苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-[(3，5-二氯)苯基]乙酰胺，和2-{4-[2-羥基-3-(2-((1E)丁-1，3-二鏈烯基)苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-[4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基]乙酰胺。
在另外一個(gè)方案中，本發(fā)明涉及一種給予哺乳動(dòng)物服用一種或多種本發(fā)明組合物的方法，該方法用于治療選自下述的疾病保護(hù)骨骼肌免受創(chuàng)傷導(dǎo)致的損傷，保護(hù)肌肉或全身性疾病如間歇性跛行之后的骨骼肌，治療休克疾病，保護(hù)移植中使用的供體組織和器官，和治療心血管疾病包括心房和心室心律不齊，Prinzmetal(變異)氏絞痛，穩(wěn)定絞痛，和運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的絞痛，充血性心臟病，和心肌梗塞。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明包括一類(lèi)具有下列結(jié)構(gòu)式的取代哌嗪化合物 其中m＝1，2，或3；q＝NH，O，或S；
R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，C1-15烷基，C2-15鏈烯基，C2-15炔基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22和SO2R22，且其中R2和R2或R3和R4或R4和R5可以與和它們相連的碳原子一起形成6-元芳香環(huán)并且該環(huán)可以任選被烷基，三氟烷基，烷氧基或鹵素取代；R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或C1-3烷基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，CO2R20，CON(R20)2，C1-4烷基，或芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，CF3，CN，OR20，N(R20)2，CO2R20，CON(R20)2或芳基，其中R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，或R13和R14可以一起形成羰基，或R15和R16可以一起形成羰基，或者R11和R13或R9和R15或R9和R11或R11和R15或R9和R13可以連接在一起形成包含1至3個(gè)碳原子的環(huán)；R17是任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代的雜芳基氫，鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，C1-15烷基，C2-15鏈烯基，C2-15炔基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22或SO2R22；R20選自H，C1-15烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，烷基，單-或二烷基氨基，烷基，CN，-O-C1-6烷基，或CF3；和R22選自C1-15烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自鹵素，烷基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷基酰氨基，芳基酰氨基，雜芳基酰氨基，CN，O-C1-6烷基，CF3，或雜芳基的取代基取代。
在優(yōu)選的方案中，q＝NH或O。
在優(yōu)選的方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，SO2N(R20)2，CO2R20，CON(R20)2，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，雜環(huán)基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，或者SO2R22。在另一個(gè)優(yōu)選的方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，OR20，C1-5烷基，C2-5鏈烯基，C2-5炔基，其中烷基取代基可任選被CF3取代。在又一個(gè)優(yōu)選的方案中，R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，OR20，或者C1-3烷基，其中烷基取代基可任選被CF3取代。更優(yōu)選地，R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，CF3，OR20，或者C1-2烷基，更優(yōu)選氫，OR20，或者甲基，且氫或甲基是最優(yōu)選的。
在另一優(yōu)選的方案中，任意一對(duì)R1和R2或者R2和R3或者R3和R4或者R4和R5可以與和它們相連的碳原子一起形成可任選被烷基，三氟烷基，烷氧基，或者鹵素取代的六元芳香環(huán)，而其余取代基定義如前文。在此方案中，最優(yōu)選的是R2和R3與和它們相連的碳原子一起形成六元芳香環(huán)。
在優(yōu)選的方案中，R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或者C1-3烷基，且最優(yōu)選為氫或者甲基。
在優(yōu)選的方案中，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，CON(R20)2，C1-4烷基，或R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，或R13和R14可以一起形成羰基，或R15和R16可以一起形成羰基。在另一方案中，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫或者C1-2烷基，其中R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，或R13和R14可以一起形成羰基，或R15和R16可以一起形成羰基。在更優(yōu)選的方案中，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，或者甲基，其中R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，或R13和R14可以一起形成羰基，或R15和R16可以一起形成羰基。在另一方案中，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫或者C1-2烷基，其中烷基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代N(R20)2，或者芳基，或者其中R9和R10可以一起形成羰基。在另一優(yōu)選的方案中，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫或者C1-2烷基，或者其中R9和R10可以一起形成羰基。在更優(yōu)選的方案中，R11和R15各自獨(dú)立地選自氫或者甲基，R9，R10，R12，R13，R14和R16各自為氫，且R9和R10可以一起形成羰基。在另一優(yōu)選的方案中，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自為氫。
在一個(gè)優(yōu)選的方案中，R17為可任選被1-2個(gè)選自下列的取代基取代的雜芳基氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-3烷基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素，CF3，OR20，或者N(R20)2。在另一方案中，R17是稠合的含有1至5個(gè)雜原子的6，5元環(huán)系的雜芳基，所述雜原子選自N，O，或S，并且可以被1至3個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，C1-15烷基，C2-15鏈烯基，C2-15炔基，雜環(huán)基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，或者SO2R22。在此方案中，R17優(yōu)選是稠合的含有1至3個(gè)雜原子的6，5元環(huán)系的雜芳基，所述雜原子選自N，O，或S，并且可以被1至2個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，CF3，OR20，或者N(R20)2。更優(yōu)選地R17是稠合的含有1至2個(gè)雜原子的6，5元環(huán)系的雜芳基，所述雜原子選自N，O，或S，并且可以被1至2個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-3烷基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自鹵素，CF3或者OR20取代基取代。甚至在更優(yōu)選的方案中，R17是選自下列的稠合6，5元環(huán)系的雜芳基吲哚，苯并噻唑和苯并噁唑，并且可任選被1-2個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-3烷基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列的取代基所取代鹵素，CF3或者OR20。在此優(yōu)選的方案中，R17優(yōu)選是可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代的苯并噻唑氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-3烷基，或者芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自鹵素或者CF3的取代基取代。在更優(yōu)選的方案中，R17是2-位可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代的苯并噻唑氫，甲基或者苯基。在另一優(yōu)選的方案中，R17是可任選被選自下列的取代基取代的5-取代苯并噻唑氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-3烷基，或者芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自鹵素或者CF3的取代基取代。5-取代苯并噻唑優(yōu)選在2-位被一個(gè)選自氫、甲基或苯基的取代基取代。
在另一優(yōu)選的方案中，R17是含有1-4個(gè)N原子的6，6元稠合環(huán)系的雜芳基，并且可任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，C1-15烷基，C2-15鏈烯基，C2-15炔基，雜環(huán)基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可各自獨(dú)立地任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，或者SO2R22。更優(yōu)選地，R17是含有1至3個(gè)N原子的稠合6，6元環(huán)系的雜芳基，并且可任選被1-2個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可各自獨(dú)立地任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，CF3，OR20，或者N(R20)2。最優(yōu)選地，R17是含有1-2個(gè)N原子的稠合6，6元環(huán)系的且可任選被甲基取代的雜芳基。
在又一優(yōu)選的方案中，R17是含有1-3個(gè)雜原子的5或6元環(huán)，所述雜原子選自N，S，或O，并且可任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，C1-15烷基，C2-15鏈烯基，C2-15炔基，雜環(huán)基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可各自獨(dú)立地任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，或者SO2R22。更優(yōu)選地，R17是含有1-3個(gè)雜原子的5或6元環(huán)，所述雜原子選自N，S，或O，并且可任選被1至2個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可各自獨(dú)立地任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，CF3，OR20，或者N(R20)2。更優(yōu)選地，R17是含有1至2個(gè)氮原子的6元環(huán)，并且可任選被1至2個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可各自獨(dú)立地任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，CF3，OR20，或者N(R20)2。在本方案中最優(yōu)選地R17是一個(gè)可任選被甲基取代的含有1至2個(gè)氮原子的6元環(huán)。
在又一個(gè)優(yōu)選的方案中，R17是選自苯并噻唑和苯并噁唑的稠合6，5元環(huán)系的雜芳基，并且可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代氫，CF3，OR20，C1-3烷基，或者芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)鹵素或者CF3取代，優(yōu)選可任選被一個(gè)甲基取代。
在一個(gè)優(yōu)選的方案中，R20選自H，C1-15烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，烷基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷基氰基，-O-C1-6烷基，或CF3；R20選自H，C1-5烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，-OMe，CF3。在更優(yōu)選的方案中，R20選自H，C1-3烷基，或芳基，其中烷基和芳基可任選被1個(gè)分別選自鹵素，-OMe，或CF3的取代基取代。最優(yōu)選地，R20選自H或者C1-3烷基且最優(yōu)選H或者甲基。
在優(yōu)選的方案中，R22選自C1-15烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，烷基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷基酰氨基，芳基酰氨基，雜芳基酰氨基，CN，O-C1-6烷基，CF3，或雜芳基。
在最優(yōu)選的方案中，本發(fā)明是選自下列的取代哌嗪化合物N-(2，6-二甲基-苯基)-2-(4-{2-羥基-3-[2-(3-三氟甲基苯基)苯并噁唑-5-基氧]-丙基}哌嗪-1-基)乙酰胺，2-{4-[3-(苯并噻唑-2-基氧)-2-羥基-丙基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]哌嗪-1-基}乙酰胺，4-(3-{4-[(2，6-二甲基苯基氨基甲?；?-甲基]-哌嗪-1-基}-2-羥基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，2-{4-[3-(苯并噻唑-6-基氧)-2-羥基-丙基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6-二甲基-苯基)乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧)-丙基]哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]-3，5-二甲基-哌嗪-1-基}乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}-N-(4-羥基-苯基)乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基-苯并噁唑-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基-苯并噻唑-7-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]-2-氧-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-(4-{2-羥基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并噁唑-5-基氧]-丙基}-哌嗪-1-基)乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(喹噁啉-2-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(吡啶-3-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(喹啉-4-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(異喹啉-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(喹啉-6-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-喹啉-7-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，2-{4-[3-(苯并噻唑-2-基氨基)-2-羥基丙基]哌嗪基}N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[3-(苯并噁唑-2-基氨基)-2-羥基丙基]哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，5-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2R)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，6-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]3，3-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{(3S)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{(2R)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2R)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，6-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基](1，4-diazaperhydroepinyl)}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(4-羥基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，6-二甲基哌嗪基}-N-(4-甲酰氨基苯基)乙酰胺，2-{(3S)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2R)-2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(2，6-二甲基-4-羥基苯基)乙酰胺，2-{5-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(4-磺酰胺基苯基)乙酰胺，2-{(3S)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-苯基苯并噁唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-萘基乙酰胺，N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-苯基乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，4，5-三氯苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙基]哌嗪基}-N-(3，4，5-三氯苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基-N-(2-氯-4-甲基苯基)-乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，4，5-三氯苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，5-二氯苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，4-二氯苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-[3，5-二氯]苯基}乙酰胺，和2-{4-[2-羥基-3-(2-((1E)丁-1，3-二鏈烯基)苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-[4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基]乙酰胺。
此處所用術(shù)語(yǔ)具有下列定義。
“鹵代”或“鹵素”-單獨(dú)或者結(jié)合指所有的鹵素原子，即氯(Cl)，氟(F)，溴(Br)，碘(I)。
“羥基”是指基團(tuán)-OH。
“硫醇基”或“巰基”是指基團(tuán)-SH。
“烷基”-單獨(dú)或者結(jié)合是指含有1-20個(gè)碳原子，優(yōu)選1-15個(gè)碳原子(除非具體定義)的烷烴-衍生的基團(tuán)。可以是直鏈烷基、支鏈烷基或者環(huán)烷基。優(yōu)選地，為含有1-15個(gè)，更優(yōu)選1至8個(gè)，甚至更優(yōu)選1-6，再優(yōu)選1-4個(gè)，最優(yōu)選1-2個(gè)碳原子的直鏈或者支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等等。此處所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”正如上述定義的直鏈烷基。優(yōu)選地，環(huán)烷基是每個(gè)環(huán)為3-8、優(yōu)選為3-6元環(huán)的單環(huán)、雙環(huán)、或者三環(huán)系，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基等等。烷基也包括包含或被環(huán)烷基部分間隔的直鏈或支鏈烷基。直鏈或者支鏈烷基可以連接在任何有效點(diǎn)以生產(chǎn)穩(wěn)定的化合物。其實(shí)例包括但不限于4-(異丙基)-環(huán)己基乙基或2-甲基-環(huán)丙基戊基。取代烷基是指分別被1-3個(gè)下列基團(tuán)或取代基取代的前述定義的直鏈或支鏈烷基，或環(huán)烷基鹵素，羥基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；Ｑ趸?，芳氧基，雜芳氧基，任選被烷基、芳基、或者雜芳基單取代或者雙取代的氨基，脒基，任選被烷基、芳基、雜芳基、或者雜環(huán)取代的脲基，任選被烷基、芳基、或者雜芳基N-單取代或者N，N-二取代的氨基磺?；?，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，雜芳基磺酰氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基等等。
“鏈烯基”單獨(dú)或者結(jié)合指含有2-20個(gè)，優(yōu)選2-17個(gè)，更優(yōu)選2-10個(gè)，甚至更優(yōu)選2-8個(gè)，最優(yōu)選2至4個(gè)碳原子且至少具有一個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)，更優(yōu)選1-2個(gè)且最優(yōu)選1個(gè)碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環(huán)狀烴。對(duì)于環(huán)烷基，多于1個(gè)碳碳雙鍵的共軛并不因此賦予該環(huán)芳香性。碳碳雙鍵可以包含在除環(huán)丙基之外的環(huán)烷基部分，也可以在直鏈或支鏈部分。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基，丙稀基，異丙稀基，丁烯基，環(huán)己烯基，環(huán)己烯基烷基等等。取代鏈烯基是指分別被1-3個(gè)下列的基團(tuán)或者取代基取代的上述定義的直鏈烯基、支鏈烯基或者環(huán)烯基鹵素，羥基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；?，酰氧基，芳氧基，雜芳氧基，任選被烷基、芳基、或者雜芳基單取代或者雙取代的氨基，脒基，任選被烷基、芳基、雜芳基或者雜環(huán)取代的脲基，任選被烷基、芳基、或者雜芳基N-單取代或者N，N-二取代的氨基磺?；?，烷基磺酰氨基，芳基磺酰氨基，雜芳基磺酰氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基、雜芳基羰基氨基，羧基，烷氧羰基，芳氧羰基，雜芳氧羰基等，并且可以在任何有效點(diǎn)連接以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。
“炔基”-單獨(dú)或結(jié)合是指含有2-20，優(yōu)選2-17，更優(yōu)選2-10，再優(yōu)選2-8，最優(yōu)選2-4個(gè)碳原子，且具有至少一個(gè)，優(yōu)選1個(gè)碳-碳三鍵的直鏈，支鏈，或環(huán)烴基。炔基的實(shí)例包括乙炔基，丙炔基，丁炔基等等。取代的炔基是指分別被1至3個(gè)下列基團(tuán)或取代基取代前述定義的直鏈炔基或支鏈炔基鹵素，羥基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；Ｑ趸?，芳氧基，雜芳氧基，任選單或二烷基、芳基或雜芳基取代的氨基，酰氨基，任選被烷基，芳基或雜芳基或雜環(huán)基取代的脲，任選被N-單或N，N-二烷基、芳基或雜芳基取代的氨基磺?；?，烷基磺?；被?，芳基磺?；被?，雜芳基磺酰基氨基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜芳基羰基氨基等等并且連接在任意可以產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的有效點(diǎn)上。
“烷基鏈烯基”是指基團(tuán)-R-CR’＝CRR””，其中R是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基，R’，R，R””分別為氫，鹵素，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，?；?，芳基，取代的芳基，雜芳基，或取代雜芳基，這些基團(tuán)如下面定義。
“烷基炔基”是指-RC≡CR’其中R是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基，R’是氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，?；?，芳基，取代的芳基，雜芳基，或取代的雜芳基，這些基團(tuán)如下面所定義。
“烷氧基”是指基團(tuán)-OR，其中R是低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，?；蓟?，取代的芳基，芳烷基，取代的芳烷基，雜烷基，雜芳基烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)烷基，或取代的雜環(huán)烷基，這些基團(tuán)如下面所定義。
“烷硫基”是指基團(tuán)-SR，-S(O)n＝1-2-R，其中R是低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，芳基，取代的芳基，芳烷基或取代的芳烷基，這些基團(tuán)如本文所定義。
“酰基”是指基團(tuán)-C(O)R，其中R是氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，芳基，取代的芳基等等，這些基團(tuán)如本文所定義。
“芳氧基”是指基團(tuán)-OAr，其中Ar是芳基，取代的芳基，雜芳基，或取代的雜芳基，這些基團(tuán)如本文所定義。
“氨基”是指基團(tuán)NRR’，其中R和R’各自獨(dú)立地為氫，或者如本文定義的低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，或者?；?。
“酰氨基”是指基團(tuán)-C(O)NRR’，其中R和R’分別是氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，這些基團(tuán)如本文所定義。
“羧基”是指基團(tuán)-C(O)OR，其中R是氫，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，芳基，取代的芳基，雜芳基，或取代的雜芳基，這些基團(tuán)如本文所定義。
“芳基”單獨(dú)或結(jié)合是指苯基或萘基，任選與優(yōu)選5-7，更優(yōu)選5-6元環(huán)烷基稠合和/或任選被1至3個(gè)選自下列的基團(tuán)或取代基取代鹵素，羥基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺?；?，烷基磺?；Ｑ趸?，芳氧基，雜芳氧基，任選單或二烷基、芳基或雜芳基取代的氨基，脒基，任選被烷基，芳基或雜芳基或雜環(huán)基取代的脲，任選被N-單或N，N-二烷基、芳基或雜芳基取代的氨基磺?；榛酋；被?，芳基磺酰基氨基，雜芳基磺?；被?，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜芳基羰基氨基等等。
“取代的芳基”是指任選被1至多個(gè)功能基取代的芳基，所述功能基如鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，烷硫基，乙炔基(acetylene)，氨基，酰氨基，羧基，羥基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺酰氨基等等。
“雜環(huán)基”是指飽和，不飽和或芳香碳環(huán)基，具有單環(huán)(如嗎啉基，吡啶基或呋喃基)或多個(gè)稠合環(huán)(如萘基吡啶基(naphthpyridyl)，喹噁啉基，喹啉基，吲哚啉基(indolizinyl)或苯并[b]噻吩基)并且環(huán)中具有至少一個(gè)雜原子，如N，O或S，并任選未取代或被下列基團(tuán)取代鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，烷硫基，乙炔基，氨基，酰氨基，羧基，羥基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺酰胺基等等。
“雜芳基”-單獨(dú)或結(jié)合是指具有5或6個(gè)環(huán)原子的單環(huán)芳香環(huán)結(jié)構(gòu)，或具有8至10個(gè)原子的雙環(huán)芳香基，含有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1-4個(gè)，更優(yōu)選1-3個(gè)，最優(yōu)選1-2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)，S，和N的雜原子，并任選被1至3個(gè)選下列基團(tuán)或取代基取代鹵素，羥基，烷氧基，烷硫基，烷基亞磺酰基，烷基磺?；?，酰氧基，芳氧基，雜芳氧基，任選單或二烷基、芳基或雜芳基取代的氨基，脒基，任選被烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基取代的脲，任選被烷基、芳基或雜芳基N-單或N，N-二取代的氨基磺酰基，烷基磺?；被?，芳基磺酰基氨基，雜芳基磺?；被?，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，雜芳基羰基氨基等等。雜芳基也包括氧化的S或N，如亞磺酰基，磺?；褪瀛h(huán)氮原子的N-氧化物。碳或氮原子是雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)以保持穩(wěn)定的芳香環(huán)結(jié)構(gòu)。雜芳基的實(shí)例包括吡啶基，噠嗪基，吡嗪基，喹唑啉基，嘌呤基，喹啉基，異喹啉基，嘧啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，噻吩基，異噁唑基，氧雜噻二唑基，異噻唑基，四唑基，咪唑基，三唑基，呋喃基，苯并呋喃基，吲哚基，苯并噻唑基，苯并噁唑基等等。取代的雜芳基包含連接在有效的可產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的碳或氮上的取代基。
“雜環(huán)基”-單獨(dú)或結(jié)合是指具有5-10個(gè)原子的非芳香環(huán)烷基，其中環(huán)上的1至3個(gè)碳原子被O，S或N的雜原子置換，并任選苯并稠合或與5-6元雜芳基稠合和/或在環(huán)烷基情況下任選被取代。雜環(huán)基也可包括氧化的S或N，如亞磺酰基，磺酰基和叔環(huán)氮的N-氧化物。連接點(diǎn)在碳原子或氮原子上。雜環(huán)基的實(shí)例包括四氫呋喃基，二氫吡啶基，哌啶基，吡咯烷基，哌嗪基，二氫苯并呋喃基，二氫吲哚基，等等。取代的雜環(huán)基含有連接在可產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的碳或氮原子上的取代的氮。
“取代的雜芳基”是指任選被1個(gè)或多個(gè)例如下列的功能基單或多取代的雜環(huán)基鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，烷硫基，乙炔基，氨基，酰氨基，羧基，羥基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺酰胺基等等。
“芳烷基”是指基團(tuán)-R-Ar，其中Ar是芳基，R是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基。芳基任選未取代或被如下基團(tuán)取代鹵素，低級(jí)烷基，烷氧基，烷硫基，乙炔基，氨基，酰氨基，羧基，羥基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺酰胺基等等。
“雜烷基”是指基團(tuán)-R-Het，其中Het是雜環(huán)基且R是低級(jí)烷基。雜烷基可以任選未取代或被如下基團(tuán)取代鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，烷硫基，乙炔基，氨基，酰氨基，羧基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺酰胺基等等。
“雜芳基烷基”是指基團(tuán)-R-HetAr其中HetAr是雜芳基且R是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基。雜芳基烷基可以任選未取代或被如下基團(tuán)取代鹵素，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，烷氧基，烷硫基，乙炔基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺酰胺基等等。
“環(huán)烷基”是指含有3-15個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)或多環(huán)烷基。
“取代的環(huán)烷基”是指含有一個(gè)或多個(gè)下列取代基的環(huán)烷基鹵素，低級(jí)烷基，取代的低級(jí)烷基，烷氧基，烷硫基，乙炔基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺酰胺基等等。
“雜環(huán)烷基”指一個(gè)或者多個(gè)環(huán)碳原子被雜原子(如N，O，S或者P)取代的環(huán)烷基。
“取代雜環(huán)烷基”指含有一個(gè)或者多個(gè)如下取代基的本文定義的雜環(huán)烷基鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，烷硫基，乙炔基，氨基，酰氨基，羧基，羥基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺酰胺基等等。
“烷基環(huán)烷基”是指基團(tuán)-R-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是環(huán)烷基且R是低級(jí)烷基或取代的低級(jí)烷基。環(huán)烷基可任選未取代或被下列基團(tuán)取代鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，烷硫基，乙炔基，氨基，酰氨基，羧基，羥基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺酰胺基等等。
“烷基雜環(huán)烷基”指基團(tuán)-R-雜環(huán)烷基，其中R是低級(jí)烷基或者取代低級(jí)烷基。雜環(huán)烷基可任選未取代或被下列基團(tuán)取代鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，烷硫基，氨基，酰氨基，羧基，乙炔基，羥基，芳基，芳氧基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，雜芳基，取代的雜芳基，硝基，氰基，硫醇基，磺酰胺基等等。
“任選的”或“任選地”是指隨后描述的事件或情況可以出現(xiàn)或不出現(xiàn)。且說(shuō)明包括其中事件或情況出現(xiàn)的情況和其中不出現(xiàn)的情況。例如，“任選的藥用賦形劑”是指所述制劑可以包括，也可以不包括賦形劑，而不是特指所述情況出現(xiàn)，并且所述制劑包括其中任選的賦形劑存在的情況和它們不存在的情況。
“治療”和“處理”是對(duì)哺乳動(dòng)物，特別是人的疾病的任何治療，包括(i)預(yù)防有患疾病的傾向但還未被診斷出患有疾病的患者出現(xiàn)疾病。
(iii)抑制疾病，如阻止疾病發(fā)展；或(iii)減輕疾病，即導(dǎo)致疾病消退。
所有的上述方案包括其藥用酸加成鹽，特別是單和二鹽酸鹽，和其混合物。
具有通式Ia(q＝O)或者Ic(q＝S)的化合物可以用反應(yīng)路線1-5所概括的方法制備。本發(fā)明化合物的常規(guī)合成概括于反應(yīng)路線1?；衔颕V可以通過(guò)取代的苯胺II與2-取代的氯代乙酰氯III的N-?；苽??；衔颕I可以商購(gòu)或通過(guò)相應(yīng)的硝基苯衍生物的還原容易地制備(酸/SnCl2或催化氫化，見(jiàn)Advanced Organic Chemistry，Ed.J.March(1992)A，Wiley Interscience)。某些可商購(gòu)的相應(yīng)于通式結(jié)構(gòu)II的取代苯胺包括2，6-二甲基苯胺，2，3-二甲基苯胺，2-甲基苯胺，4-甲基苯胺，4-甲基苯胺，2，4-二氯苯胺，3，4-二氯苯胺，2，5-二氯苯胺，2，4-二氯苯胺，2-氯苯胺，3-氯苯胺，2，6-二氟苯胺，2，5-二氟苯胺，3，4-二氟苯胺，2-氟苯胺，4-氟苯胺，3-氟苯胺，2-氟-6-氯苯胺，4-氟-3-氯苯胺，4-乙酰氧基苯胺。
反應(yīng)路線1 化合物VI可以通過(guò)將化合物IV與N-保護(hù)的取代哌嗪V在適宜的溶劑(如DMF，EtOH)中加熱反應(yīng)而得到?；衔颲氮原子的保護(hù)是僅當(dāng)其用于控制化合物V與化合物IV加成時(shí)的區(qū)域化學(xué)時(shí)才需要。在某些情況下，化合物V可以從商業(yè)途徑獲得。可商購(gòu)的與通式結(jié)構(gòu)V相應(yīng)的化合物實(shí)例包括2-甲基哌嗪，2，5-二甲基哌嗪，2，6-二甲基哌嗪，2，3，5，6-四甲基哌嗪，哌嗪-2-羧酸，全氫喹噁啉(perhydroquinoxaline)，2-氨基甲基-6-甲基哌嗪，2-氨基甲基哌嗪，2-(鄰-氯苯基)哌嗪，2-(間-氯苯基)哌嗪。式VI化合物的脫保護(hù)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行(如Boc用TFA，CBz和芐基用氫化)?；衔颕a或Ic可以通過(guò)將式VII化合物與環(huán)氧化物VIII在適宜的溶劑(乙醇，DMF，CHCl2，THF)中加熱，或者在鑭系元素(lanthamide)(III)的路易斯酸存在下室溫?cái)嚢?Chini，Met al.，Tetrahedron Lett.，35433-36(1994))反應(yīng)而制備。
反應(yīng)路線2 環(huán)氧化物VIII(其中m＝1，2或3)可以按反應(yīng)路線2所述制備。將取代的苯酚或者硫代苯酚IX與氯環(huán)氧丙烷，溴環(huán)氧丙烷或者4-溴-1，2-環(huán)氧丁烷和碳酸鉀在丙酮或者氫化鈉的DMF溶液中加熱可以得到環(huán)氧化物VIII?；衔颕X可通過(guò)商業(yè)途徑得到?？梢陨藤?gòu)的式XI化合物包括2-甲基-5-羥基苯并噻唑，2-羥基苯并噻唑，8-羥基喹啉(8-hydroquinolidine)，6-羥基喹啉，4-羥基喹啉，5-羥基異喹啉，3-羥基吡啶，2-喹噁啉醇(2-quinoxalinol)，和4-(咪唑-1-基)苯酚。在某些情況下，式VIII化合物可以通過(guò)商業(yè)途徑獲得。可商購(gòu)的與通式結(jié)構(gòu)VIII相應(yīng)的化合物包括4-縮水甘油氧基-2-吲哚甲酰胺(4-glycidyloxy-2-indolecarboxamide)。
化合物IX可以通過(guò)用如反應(yīng)路線3所示將相應(yīng)的甲基或者芐基醚(X)用路易斯酸脫保護(hù)而制備(BBr3，BF3等-見(jiàn)Advanced Organic Chemistry，Ed.J.March(1992)A.Wiley Interscience，p 434)。芐基醚也可以通過(guò)在乙醇/環(huán)己烯中與氫氧化鈀一起回流進(jìn)行脫保護(hù)(見(jiàn)Catalytic hydrogenation over platinummetals，P.N.Rylander，Academic Press，New York，NY，(1976)p 464)?？缮藤?gòu)的甲基醚包括6-甲氧基-2-甲基-苯并噻唑。
反應(yīng)路線3 Y＝CH3，芐基化合物IX也可以如反應(yīng)路線4所示通過(guò)將相應(yīng)的氨基化合物(XI)重氮化而制備(Boggust，W.A and Cocker，W.J.Chem.Soc.1949，355)?？缮藤?gòu)的胺類(lèi)包括6-氨基苯并噻唑。
反應(yīng)路線4 化合物X的6，5稠合環(huán)系可以通過(guò)將可商購(gòu)的2-氨基苯酚類(lèi)，2-氨基苯硫酚，或2-氨基苯胺類(lèi)化合物(XII)的醚與原酸酯類(lèi)(orthoesters)化合物(XIII)(Musser，J.H.et al.，J.Med.Chem.1985，28，1255-1259)或酰亞胺酸酯(imidates)(XIV)(Gregory，G.I.et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1973，47-51)進(jìn)行環(huán)化制備，分別如反應(yīng)路線5和反應(yīng)路線6所述?？缮藤?gòu)的氨基酚類(lèi)的醚包括4-甲氧基-2-氨基酚，可以商購(gòu)的原酸酯類(lèi)包括原甲酸三甲基酯(trimethylorthoformate)，原乙酸三甲基酯(trimethyl orthoacetate)，酰亞胺酸酯包括乙酰亞胺酸乙酯(ethyl acetimidate)鹽酸鹽，苯甲酰亞胺酸乙酯(ethyl benzimidate)鹽酸鹽。
反應(yīng)路線5 X＝O，S，NH Y＝Me，芐基Z＝H，C1-4 alk-yl，aryl反應(yīng)路線6 X＝O，S，NH Y＝Me，芐基Z＝C1-4烷基，芳基化合物XII的苯硫酚類(lèi)似物可以通過(guò)用過(guò)硫化鈉水合物處理可商購(gòu)的化合物XV，然后用錫和鹽酸還原(Dannley，R.L.and Zazaris，D.A；Can.J.Chem.1965，43，2610-2612)而制備，如反應(yīng)路線7所示?？缮藤?gòu)的硝基化合物包括3-硝基-4-氯苯甲醚。
反應(yīng)路線7 Hal＝Cl，Br，I；Y＝Me，芐基如反應(yīng)路線8所示，酰亞胺酸酯(imidate)XIV可以通過(guò)向可商購(gòu)的腈XVI的醇溶液中吹入HCl氣泡而制備?？缮藤?gòu)的腈包括苯基腈，4-三氟甲基苯基腈和3-三氟甲基苯基腈。
反應(yīng)路線8 W＝Me，Et Z＝C1-4烷基，芳基化合物X的含硫6，5稠合環(huán)系可以從可商購(gòu)的苯胺XVII的醚制備(Stevens，M.F.G.et al.，J.Med.Chem.1994，37，1689-1695)，如反應(yīng)路線9所示。硫代酰胺XX可以通過(guò)Lawesson’s試劑與酰胺XIX反應(yīng)而得到，而酰胺則可以通過(guò)化合物XVII與化合物XVIII反應(yīng)制備。在堿性條件下將化合物XX用氰亞鐵酸鉀環(huán)合而得到化合物XXI?？缮藤?gòu)的苯胺的醚包括芐氧基苯胺和甲氧基苯胺。
反應(yīng)路線9 本發(fā)明中化合物XXV的一般制備概括在反應(yīng)路線10中?；衔颴XIV可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)條件下將化合物XXIII脫保護(hù)而制備。(如BOC基團(tuán)用TFA，CBZ和芐基用氫化)。化合物XXIII則依次可以通過(guò)可商購(gòu)的被保護(hù)的單酮哌嗪類(lèi)化合物XXII與化合物IV以及氫化鈉在合適的溶劑(DMF，THF)中反應(yīng)制備?？缮藤?gòu)的單酮哌嗪包括4-芐氧羰基哌嗪-2-酮。
反應(yīng)路線10 本發(fā)明中化合物Ib(q＝NH)的一般合成概括于反應(yīng)路線11和12中。化合物XXVII可以通過(guò)化合物VII與環(huán)氧化合物XXVI在合適的溶劑(乙醇，THF)中回流而制備?；衔颴XVII的脫保護(hù)可以在標(biāo)準(zhǔn)的條件下進(jìn)行(如DOC基團(tuán)用TFA；CBZ用氫化或者Pd(OH)2)?；衔颕b可以通過(guò)化合物XXVIII與化合物XXIX在合適的溶劑(乙醇，THF)中回流而制備?？缮藤?gòu)的化合物XXIX包括2-氯苯并噻唑，2-氯苯并噁唑，2-氯吡啶，2-氯嘧啶，2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶，和氯吡嗪。
反應(yīng)路線11 環(huán)氧化物XXVI可按照反應(yīng)路線12的方案依次制備?？缮藤?gòu)的化合物XXX可在標(biāo)準(zhǔn)的條件下進(jìn)行保護(hù)(BOC保護(hù)可用BOC酸酐，CBZ保護(hù)用CBZ-Cl)?；衔颴XV可以通過(guò)化合物XXXI與間-氯過(guò)苯甲酸在合適的溶劑(如二氯甲烷)中反應(yīng)而制備?？缮藤?gòu)的化合物XXX的實(shí)例但不限于烯丙胺。
反應(yīng)路線12
化合物V可以如反應(yīng)路線13所述制備。如Pohlman等(J.Org.Chem.(1977)，62，1016-1022)所述，用t-BuLi作為堿將化合物XXXII用烷基鹵化物烷基化可以得到化合物XXXIII，在用三氟乙酸(TFA)對(duì)N-Boc進(jìn)行脫保護(hù)后用二硼烷對(duì)XXXIV還原可以得到N-芐基保護(hù)形式的化合物V[二硼烷還原見(jiàn)Jacobson等J.Med.Chem，1999，42，1123-1144]。
反應(yīng)路線13 化合物V也可以通過(guò)D或L氨基酸的標(biāo)準(zhǔn)偶合(如EDC或PyBroP)和標(biāo)準(zhǔn)的脫保護(hù)而制備，如反應(yīng)路線14的所述(Cledera，P.等，Tetrahedron，1998，p.12349-12360；Smith，R.A.等，Bioorg.Med.Chem.Lett.1998，p2369-2374)。將二酮哌嗪XXXVII用二硼烷還原可以得到N-芐基保護(hù)形式的化合物V。
反應(yīng)路線14 化合物V也可以如反應(yīng)路線15所示制備。醛XXXVIII溴化后再與乙二胺(ethylene diamine)反應(yīng)可得亞胺XLI。催化氫化化合物XLI可得到化合物V(Bogeso，K.P.，et al，J.Med.Chem.1995，38，p 4380-4392)。可商購(gòu)的醛包括異丁醛。
反應(yīng)路線15
化合物V也包括哌嗪的雙環(huán)同系物(1S，4S)(+)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷83，3，8-二氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷84，和2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷85。
可商購(gòu)的雙環(huán)同系物包括(1S，4S)(+)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷83；化合物84，85以及83的(1R，4R)異構(gòu)體可以通過(guò)已公開(kāi)的方法制備(對(duì)于84和85見(jiàn)Sturm，P.A.等，J.Med.Chem.1974，17，481-487；對(duì)于83見(jiàn)Barish，T.F.和Fox，D.E.J.Org.Chem.，1990，55，1684-1687)。
與上述一般反應(yīng)路線相應(yīng)的制備化合物的具體實(shí)施例公開(kāi)于反應(yīng)路線16-29中，這些反應(yīng)路線是進(jìn)一步說(shuō)明制備本發(fā)明化合物可以替換的方法的實(shí)例。特別地，將2，6-二甲基苯胺在飽和碳酸氫鹽和乙醚(1∶1)作為堿和助溶劑的條件下用2-氯乙酰氯2酰化，相應(yīng)得到氯代乙酰胺衍生物3。進(jìn)一步將化合物3與哌嗪通過(guò)在乙醇中加熱反應(yīng)得到化合物5。將化合物5與環(huán)氧化物6均在乙醇中加熱回流反應(yīng)得到哌嗪衍生物7，如反應(yīng)路線16所示?；衔?可通過(guò)將氯環(huán)氧丙烷和苯酚8在丙酮中在K2CO3存在下加熱而制備，如反應(yīng)路線17所示。
反應(yīng)路線16
反應(yīng)路線17 如反應(yīng)路線18所示，苯并噁唑衍生物8通過(guò)將化合物13脫保護(hù)而制備?；衔?0通過(guò)將2-氨基-4-甲氧基苯酚12縮合而得到?；衔?2可以通過(guò)將可商購(gòu)的4-甲氧基-2-硝基苯酚11催化氫化而得到，如反應(yīng)路線19所示。化合物13利用3-三氟甲基苯基腈14通過(guò)Pinner反應(yīng)而得到(乙醇/無(wú)水HCl)。
反應(yīng)路線18 反應(yīng)路線19
反應(yīng)路線20 用于制備本發(fā)明所述化合物的關(guān)鍵中間體的合成如反應(yīng)路線21-25所示?；衔?6通過(guò)可商購(gòu)的6-氨基苯并噻唑的重氮化反應(yīng)而制備，如反應(yīng)路線21所示。
反應(yīng)路線21 化合物19通過(guò)化合物12與原乙酸三甲酯(trimethyl orthoacetate)18縮合反應(yīng)制備，如反應(yīng)路線22所示。
反應(yīng)路線22 化合物22可以通過(guò)將化合物21用錫和鹽酸還原而制備，如反應(yīng)路線23所示?；衔?1通過(guò)化合物20與過(guò)硫化鈉水合物反應(yīng)而制備。
反應(yīng)路線23
如反應(yīng)路線24所示，化合物26通過(guò)將化合物25與Lawesson’s試劑反應(yīng)而制備?；衔?5通過(guò)苯胺23與苯甲酰氯24反應(yīng)而制備。硫代酰胺26用氰亞鐵酸鉀在氫氧化鈉水溶液中環(huán)化得到化合物27和28的混合物?；衔?7和28通過(guò)柱層析分離。
反應(yīng)路線24 化合物27的脫芐基反應(yīng)通過(guò)在乙醇/環(huán)己烯中用Pearlmann’s催化劑進(jìn)行轉(zhuǎn)移氫解而進(jìn)行，如反應(yīng)路線25所示。
反應(yīng)路線25 本發(fā)明中化合物34的合成如反應(yīng)路線26所示。酰胺3可以如反應(yīng)路線16所述制備。化合物3與通過(guò)在DMF中用氫化鈉處理而形成的哌嗪?jiǎn)瓮?0的陰離子manion反應(yīng)得到化合物31?；衔?4通過(guò)在乙醇中加熱化合物32和環(huán)氧化物33而得到?；衔?2通過(guò)對(duì)化合物31催化脫氫進(jìn)行脫保護(hù)而制備。環(huán)氧化物33可以用與在反應(yīng)路線17所述的化合物6相同的方法制備。
反應(yīng)路線26
本發(fā)明中的具體化合物39的合成如反應(yīng)路線27所示。化合物5的合成如前所述(反應(yīng)路線16)。將化合物5與環(huán)氧化物35在乙醇中加熱回流得到化合物36。將化合物36和氫氧化鈀在乙醇/環(huán)己烯中在回流條件下脫保護(hù)得到胺37。最終化合物39通過(guò)將化合物37和2-氯苯并噻唑在乙醇和三乙胺(TEA)中反應(yīng)而制備。
反應(yīng)路線27 環(huán)氧化物35的合成如反應(yīng)路線28所示。烯丙基胺40和氯甲酸芐基酯在二氯甲烷中反應(yīng)得到化合物42。間氯過(guò)苯甲酸與化合物42反應(yīng)得到環(huán)氧化物35。
反應(yīng)路線28 可以將本發(fā)明化合物的酸加成鹽用適宜的堿，如碳酸鉀或氫氧化鈉，典型地在水溶劑存在下，在約0度至100度的溫度下處理而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離堿。游離堿可以通過(guò)常規(guī)方法分離，如用有機(jī)溶劑萃取。
本發(fā)明化合物的鹽可以利用不同的溶解性和揮發(fā)性，或通過(guò)用適宜地承載的離子交換樹(shù)脂而相互轉(zhuǎn)換。這種轉(zhuǎn)換在約0℃至用作反應(yīng)介質(zhì)的溶劑沸點(diǎn)之間的溫度進(jìn)行?；钚曰衔锖捅疚乃鳆}的服用可以通過(guò)用于治療劑服用的任意可接受的方式進(jìn)行。該方法包括口服，非腸道，經(jīng)皮，皮下和其它全身給藥模式。除在患者自己不能攝取任何藥物的情況外，優(yōu)選的服藥方法是口服。在此情況下需要服用非腸道組合物。
根據(jù)所需給藥方式，組合物可以是固體形式，半固體形式或液體制劑形式，如片劑，栓劑，丸劑，膠囊，粉末，液體，懸浮液等等，優(yōu)選地以適宜單劑量服用精確劑量的單位劑量形式。組合物可以包括一種或多種常規(guī)的藥物賦形劑和至少一種本發(fā)明的活性化合物或其藥用鹽，并且還可以包括其它醫(yī)藥劑，藥劑，載體，輔料，稀釋劑等等。
服用的活性化合物的量當(dāng)然根據(jù)所治療的患者，患者的體重，疾病的嚴(yán)重程度，服藥方式和處方醫(yī)生的判斷來(lái)決定。但是，有效的劑量范圍在0.1-30mg/kg/天，優(yōu)選0.5-20mg/kg/天。對(duì)于平均70kg的人來(lái)說(shuō)，服用量為每天7-2100mg，優(yōu)選35-1400mg/天。由于本發(fā)明化合物的許多作用(保護(hù)骨骼肌免受創(chuàng)傷導(dǎo)致的損傷，保護(hù)肌肉或全身性疾病如間歇性跛行之后的骨骼肌，治療休克疾病，保護(hù)移植中使用的供體組織和器官，和治療心血管疾病包括心房和心室心律不齊，Prinzmetal(變異)氏絞痛，穩(wěn)定性絞痛，運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的絞痛，充血性心臟病，和心肌梗塞)是通過(guò)相似的機(jī)理(部分脂肪酸氧化抑制)取得的，劑量(和服用形式)通常都是相同的且優(yōu)選在所有這些用途范圍中。
對(duì)于固體組合物，可以使用的常規(guī)的無(wú)毒固體包括，例如藥物級(jí)的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石粉，纖維素，葡萄糖，蔗糖，碳酸鎂，等等。上述定義的活性化合物可以用例如聚亞烷基二醇(polyalkyleneglycols)，如丙二醇作為載體配制成栓劑?？伤幱玫囊后w藥物組合物可以通過(guò)例如將上述定義的活性化合物和任選的藥物輔料溶解，分散在賦形劑，例如水，鹽水，葡萄糖水溶液，甘油，乙醇等中，以形成溶液或懸浮液。如果需要，服用的藥物組合物可以含有少量無(wú)毒輔料，如潤(rùn)濕劑或乳化劑，pH緩沖劑等，如乙酸鈉，脫水山梨糖醇單月桂酸酯，三乙醇胺乙酸鈉，三乙醇胺油酸酯等。制備這類(lèi)劑量形式的實(shí)際方法是已知的，或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的；例如，參見(jiàn)Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，第15版，1975。服用的組合物或制劑無(wú)論如何，含有的活性化合物的量是治療有效量，即可有效減輕所治療患者的癥狀的劑量。對(duì)于口服，藥用無(wú)毒組合物通過(guò)加入任何常用的賦形劑而制成，如，藥物級(jí)的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸鎂，糖精鈉，滑石粉，纖維素，葡萄糖，蔗糖，碳酸鎂，等等。這類(lèi)組合物可以是溶液，懸浮液，片劑，丸劑，膠囊，粉末，緩釋制劑等等。這類(lèi)組合物可以含有10％-95％，優(yōu)選1-70％的活性成分。
非腸道給藥一般是以注射為特征的，或者皮下，肌肉或者靜脈。注射劑可以以常規(guī)形式制備，或者為液體溶液或懸浮液，適宜在注射前制成液體溶液或懸浮液的固體形式，或乳液。適宜的賦形劑是，例如水，鹽水，葡萄糖，甘油，乙醇等等。此外，如果需要，服用的藥物組合物也可以含有少量無(wú)毒輔助物質(zhì)，如潤(rùn)濕劑或乳化劑，pH緩沖劑，如乙酸鈉，脫水山梨糖醇單月桂酸酯，三乙醇胺油酸酯等。
最近發(fā)明的非腸道給藥途徑是用緩釋或控釋系統(tǒng)的植入，以保持劑量的恒定水平。見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利3,710,795，插入此引作參考。在另一種最近的方式中，本發(fā)明組合物可以用美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)09/321,522，申請(qǐng)日1999年5月27日公開(kāi)的組合物和/或方法以控釋的劑量形式口服給藥，該專(zhuān)利的說(shuō)明書(shū)插入此引作參考。
給哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人通過(guò)其它已知的藥物劑型服用一種或多種本發(fā)明化合物是在本發(fā)明范圍內(nèi)的，包括但不限于通過(guò)大丸劑(bolus)，靜脈注射，經(jīng)皮給藥，通過(guò)吸入，皮下給藥，或其它的本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的治療劑給藥方法或途徑。
下列實(shí)施例是本發(fā)明的代表，但不能被理解為是對(duì)權(quán)利要求范圍的限定。
實(shí)施例1N-(2，6-二甲基-苯基)-2-(4-{2-羥基-3-[2-(3-三氟甲基苯基)苯并噁唑-5-基氧]-丙基}-哌嗪-1-基)乙酰胺(7) 部分A.
N-(2，6-二甲基苯基)-2-氯乙酰胺(3)的合成將2，6-二甲基苯胺(9.8g，81.2mmol)溶解在乙醚(100mL)和飽和NaHCO3(100mL)水溶液中并將反應(yīng)混合物在冰/水浴中冷卻。用2小時(shí)向該冷卻溶液中滴加氯乙酰氯2(9.17g，81.2mmol)。將混合物加熱至室溫保持14小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯(3×50)萃取。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并濃縮。將殘余物用乙醚研制并過(guò)濾得到白色固體化合物3。
部分BN-(2，6-二甲基苯基)-哌嗪-1-基-乙酰胺(5)的合成在化合物3(5g，25.2mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入哌嗪4(2.1g，25.0mmol)和N，N-二異丙基胺(3.2g，25.2mmol)。將反應(yīng)混合物加熱回流24小時(shí)。將混合物真空濃縮并將殘余物通過(guò)柱色譜純化(10∶1，DCM∶MeOH)得到化合物5。
部分C5-(環(huán)氧乙烷-2-基-甲氧基)-2-[(3-三氟甲基)苯基]苯并噁唑(6)的合成1. 2-氨基-4-甲氧基苯酚(12)的合成將4-甲氧基-2-硝基苯酚11(10g，59.1mmol)的溶液和鈀/碳(1.0g)的甲醇(100mL)溶液放到帕爾振蕩器(Parr shaker)，通H2(50psi)60分鐘。將反應(yīng)混合物用Celite521過(guò)濾，濾餅用甲醇洗滌。濾出液在真空蒸餾得到褐色固體化合物12。
2. 3-三氟甲基-苯甲亞胺酸(benzimidic acid)乙酯鹽酸鹽的合成(13)向α，α，α-三氟甲基間甲苯基氰14(1g，5.84mmol)的乙醇(10mL，無(wú)水)溶液中通入HCI(氣體，無(wú)水)氣泡10分鐘，溶液攪拌過(guò)夜。蒸餾溶劑得到白色固體化合物13。得到的固體不需純化可用于下一步反應(yīng)。
3. 5-甲氧基-2-(3-三氟甲基苯基)-苯并噁唑(10)的合成化合物13和化合物12(850mg，6.13mmol)的THF(10mL)溶液加熱回流并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻，THF在真空蒸餾。將殘余物溶解于乙酸乙酯并用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并用活性炭NoritA處理。混合物用Celite521過(guò)濾，真空蒸餾。將殘余物用柱色譜純化(20％乙酸乙酯/己烷)得到淺黃色固體化合物10。
4. 2-[(3-三氟甲基)苯基]苯并噁唑-5-酚(8)的合成化合物10(200mg，0.68mmol)溶于5ml二氯甲烷，滴加BBr3(1M二氯甲烷溶液，1mL，1mmol)。反應(yīng)液攪拌48小時(shí)。蒸餾(真空)除溶劑，并將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用飽和的NaHCO3洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空蒸餾，將殘余物用柱色譜純化(30％乙酸乙酯/己烷)得到白色固體化合物8。
5. 5-(環(huán)氧乙烷-2-基-甲氧基)-2-[(3-三氟甲基)苯基]苯并噁唑(6)的合成向溶于DMF(2mL無(wú)水)的NaH(7mg，60％分散在油中，0.18mmol)中滴加化合物8(54mg，0.19mmol)的DMF(2ml，無(wú)水)溶液，反應(yīng)液攪拌15分鐘。向上述反應(yīng)液中滴加環(huán)氧氯丙烷(50μL，0.63mmol)，攪拌過(guò)夜。蒸餾(真空)除溶劑，殘余物溶于水中，用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，蒸餾得到透明油狀化合物6。
部分DN-(2，6-二甲基苯基)-2-(4-{2-羥基-3-[2-(3-三氟甲基苯基)苯并噁唑-5-基氧]-丙基}-哌嗪-1-基)乙酰胺(7)的合成化合物5(183mg，0.73mmol)和化合物6溶于乙醇(2mL)和三乙基胺(0.2mL)，加熱到90℃，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻，蒸餾(真空)除溶劑得到油狀物。將油狀物用制備TLC純化(5/0.5/94.5甲醇/氫氧化胺/二氯甲烷)得白色固體化合物7質(zhì)譜(MH+)＝583.4。
實(shí)施例22-{4-[3-(苯并噻唑-2-基氧)-2-羥基-丙基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6二甲基苯基)乙酰胺(43) 2-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)苯并噻唑(44)的合成 化合物44的制備方法與化合物6同，用2-羥基苯并噻唑代替實(shí)施例1中部分C-5的化合物8。
化合物43的制備方法與化合物7同，用化合物44代替化合物7的制備中部分D的化合物6即可質(zhì)譜(MH+)＝455.3實(shí)施例3N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-[2-甲基-苯并噻唑-5-基氧]-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺(45) 2-甲基-5-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)苯并噻唑(33)的合成 化合物33的制備方法與化合物6同，用2-甲基苯并噻唑-5-酚代替實(shí)施例1中部分C-5的化合物8。
化合物45的制備方法與化合物7同，用化合物33代替化合物7的制備中部分D的化合物6即可質(zhì)譜(MH+)＝469.3實(shí)施例44-(3-[4-[(2，6-二甲基苯基氨基甲?；?-甲基]-哌嗪-1-基]-2-羥基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸酰胺(46) 化合物19制備方法與化合物7同，用商購(gòu)的4-縮水甘油氧基-2-吲哚甲酰胺(4-glycidyloxy-2-indolecarboxamide)代替化合物7的部分D的化合物6質(zhì)譜(MH+)＝480.4實(shí)施例52-{4-[3-(苯并噻唑-6-基氧)-2-羥基-丙基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6二甲基苯基)乙酰胺(47) 苯并噻唑-6-酚(16)的合成 6-氨基苯并噻唑(1.0g，6.66mmol)溶于水(22mL)和硫酸(16mL)，在5℃加入亞硝酸鈉(460mg，6.72mmol)水溶液(水的量為13mL)，保持溫度低于5℃。反應(yīng)液攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物加熱到160℃，緩慢加入硫酸(50mL)和水(38mL)配成的溶液。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)?；旌衔锢鋮s后，加入50％的氫氧化鈉水溶液，使得PH＝7?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，并用鹽水洗滌。合并有機(jī)層并用硫酸鎂干燥，蒸餾得半固體。將半固體用柱色譜純化(40％乙酸乙酯/己烷)得灰白色固體化合物苯并噻唑-6-酚16。
6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)苯并噻唑(48)的合成 化合物48的制備方法與化合物6同，用化合物16代替實(shí)施例1中部分C-5的化合物8。
化合物47的制備方法與化合物7同，用化合物48代替化合物7的制備中部分D的化合物6即可質(zhì)譜(MH+)＝455.3實(shí)施例6N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-[2-甲基-苯并噻唑-6-基氧]-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺(49) 2-甲基苯并噻唑-6-酚(50)的合成 如實(shí)施例1部分C-4所述，化合物50由可商購(gòu)的6-甲氧基-2甲基苯并噻唑制備。
2-甲基-6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)苯并噻唑(51)的合成 化合物51的制備方法與化合物6同，用化合物50代替實(shí)施例1中部分C-5的化合物8。
化合物49的制備方法與化合物7同，用化合物51代替化合物7的制備中部分D的化合物6即可質(zhì)譜(MH+)＝469.3。
實(shí)施例7N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-[2-甲基-苯并噻唑-5-基氧]-丙基]-3，5-二甲基哌嗪-1-基}乙酰胺(52) N-(2，6-二甲基苯基)-2-(3，5-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(53)的合成 化合物53的制備方法與化合物3相同，用2，6-二甲基哌嗪代替實(shí)施例1中部分A的哌嗪。
化合物52的制備方法與化合物7同，在化合物7制備的部分D，用化合物33代替化合物6，用化合物53代替化合物5即可質(zhì)譜(MH+)＝497.4。
實(shí)施例82-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}-N-(4-羥基-苯基)乙酰胺(54) 乙酸4-氨基苯基酯(55)的合成 化合物55的制備方法與化合物12同，用乙酸4-硝基苯基酯代替實(shí)施例1中部分C-1的化合物11。
乙酸4-(2-氯乙酰胺基)苯基酯(56)的合成 化合物56的制備方法與化合物3同，用化合物55代替實(shí)施例1中部分A的化合物1。
乙酸4-(2-哌嗪基乙酰胺基)苯基酯(57)的合成 化合物57的制備方法如實(shí)施例1中B部分所示，用化合物56代替化合物3。
化合物54的制備方法與化合物7同，在化合物7制備的部分D，用化合物33代替化合物6，用化合物57代替化合物5即可質(zhì)譜(MH+)＝457.5。
實(shí)施例9N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺(58) 苯基-N-[3-(苯基甲氧基)苯基]甲酰胺(25)的合成
向3-苯甲氧基苯胺23(1.0g，5.0mmol)和TEA(0.74mL，5.3mmol)的二氯甲烷溶液中滴加苯甲酰氯(0.61mL，5.26mmol)，混合物攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水稀釋?zhuān)婵者^(guò)濾收集所得固體。固體空氣中干燥，得到白色固體化合物25。
苯基-{[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基}甲烷-1-硫酮(26)的合成 化合物25(455mg，1.5mmol)和Lawesson’s試劑(0.6mol，等量)溶于氯苯(15mL)，加熱到120℃，攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)物冷卻后蒸餾(真空)除溶劑。將殘余物用柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷1∶9)得到黃色固體化合物26。
2-苯基-5(苯基甲氧基)苯并噻唑(27)的合成 化合物26(960mg，3mmol)溶于乙醇(5mL)，加入氫氧化鈉水溶液(30％，8mol等量)?；旌衔镉盟?6mL)稀釋?zhuān)罱K溶液為10％的氫氧化鈉水溶液。在90℃將反應(yīng)液加入攪拌過(guò)的鐵氰化鉀(4mol等量)和等量水(1mL)配制的溶液，所得反應(yīng)混合物加熱30min。反應(yīng)混合物冷卻，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層干燥蒸餾。殘留物為化合物27和28的混合物，用柱色譜純化(乙酸乙酯/己烷，1∶99)得白色固體化合物27。
2-苯基苯并噻唑-5-酚(29)的合成 氫氧化鈀(100mg)加入化合物27(260mg，0.8mmol)的乙醇/環(huán)己烷(5mL/2mL)溶液中，然后加熱回流16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，Celite過(guò)濾除去催化劑。蒸餾除溶劑得白色固體化合物29。
5-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-2-苯基苯并噻唑(59)的合成 化合物59的制備方法與化合物6同，用化合物29代替實(shí)施例1中部分C-5的化合物8。
化合物58的制備方法與化合物7同，用化合物59代替化合物7的制備中部分D的化合物6即可質(zhì)譜(MH+)＝531.6。
實(shí)施例10N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基-苯并噁唑-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺(60) 5-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-2-苯基苯并噁唑(61)的合成 化合物61的制備方法與化合物6同，用苯甲酰亞胺酸乙酯(ethylbenzimidate)鹽酸鹽代替實(shí)施例1中部分C1-5的化合物13。
化合物60的制備方法與化合物7同，用化合物61代替化合物7的制備中部分D的化合物6即可質(zhì)譜(MH+)＝515.3。
實(shí)施例11N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基-苯并噻唑-7-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基乙酰胺(62) 7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-2-苯基苯并噻唑(63)的合成 化合物63的制備方法與化合物59同，用脫保護(hù)的化合物28代替實(shí)施例9中化合物29。
化合物62的制備方法與化合物7同，用化合物63代替化合物7的制備中部分D的化合物6即可質(zhì)譜(MH+)＝531.3。
實(shí)施例12N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]-2-氧-哌嗪-1-基}乙酰胺(64) 4-{[N-(2，6-二甲基苯基)氨基甲?；鵠甲基}-3-氧哌嗪基羧酸苯基甲基酯(31)的合成
化合物30(252mg，1.3mmol)的THF(13mL)溶液和NaH(62mg，1.6mmol)加入化合物13(300mg，1.3mmol)中。溶液充氮條件下攪拌過(guò)夜。用水(0.1mL)終止反應(yīng)并用硫酸鈉干燥。溶液濃縮，用柱色譜純化，得固體化合物31。N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-氧哌嗪基)乙酰胺(32)的合成 化合物31的甲醇(10mL)溶液加入10％鈀碳。反應(yīng)容器通入氫氣(40p.s.i)攪拌4小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，濾液濃縮，用柱色譜純化(1∶15 MeOH∶DCM)，得半固體化合物32。
化合物64的制備方法與化合物7同，在化合物7制備的部分D，用化合物33代替化合物6，用化合物32代替化合物5即可質(zhì)譜(MH+)＝483.3。
實(shí)施例13N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺(65) 5-甲氧基-2-甲基-苯并噁唑(19)的合成 2-氨基-4-甲氧基苯酚17(8g，57.4mmol)加入50mL三甲基原醋酸酯(trimethyl orthoacetate)18中加熱回流，攪拌24小時(shí)。反應(yīng)冷卻后，蒸餾(真空)除過(guò)量的化合物18，殘留物溶于乙酸乙酯并用水洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后用活性炭NoritA處理。所得反應(yīng)液用Celite521過(guò)濾，蒸餾得油狀物。油狀物經(jīng)硅膠色譜(20％乙酸乙酯/環(huán)己烷)得淡黃色固體化合物19。
2-甲基-5-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基苯并噁唑(67)的合成 化合物67的制備方法與化合物6同，用6-羥基-2-甲基苯并噁唑66代替實(shí)施例1中部分C-5的化合物8。
化合物66如實(shí)施例1的部分C-4所示可通過(guò)化合物19的脫保護(hù)制備。
化合物65的制備方法與化合物7同，用化合物67代替化合物7的制備中部分D的化合物6即可質(zhì)譜(MH+)＝543.4。
實(shí)施例14N-(2，6-二甲基苯基)-2-(4-{2-羥基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并噁唑-5-基氧]-丙基}-哌嗪-1-基)乙酰胺(68) 5-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)-2-(4-三氟甲基-苯基)苯并噁唑(69)的合成 化合物69的制備方法與化合物6同，用4-三氟甲基benzimidic酸乙酯鹽酸鹽代替實(shí)施例1中部分C1-5的化合物13。
化合物68的制備方法與化合物7同，用化合物69代替化合物7的制備中部分D的化合物6即可質(zhì)譜(MH+)＝583.4。
實(shí)施例15N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(喹噁啉-2-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺(70) 2-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹噁啉(71)的合成 化合物71的制備方法與化合物6同，用喹噁啉2-酚代替實(shí)施例1中部分C-5的化合物8。
化合物70的制備方法與化合物7同，用化合物71代替化合物7的制備中部分D的化合物6即可質(zhì)譜(MH+)＝450.9。
實(shí)施例16N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(吡啶-3-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺(72) 3-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)吡啶(73)的合成
化合物73的制備方法與化合物6同，用3-羥基-吡啶代替實(shí)施例1中部分C-5的化合物8即可。
化合物72的制備方法與化合物7同，用化合物73代替化合物7的制備中D部分的化合物6即可質(zhì)譜(MH+)＝399.4。
實(shí)施例17N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(喹啉-4-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺(74) 4-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹啉(75)的合成 化合物75的制備方法與化合物6同，用4-羥基-喹啉代替實(shí)施例1中部分C-5的化合物8。
化合物74的制備方法與化合物7同，用化合物75代替化合物7的制備中部分D的化合物6即可質(zhì)譜(MH+)＝449.4。
實(shí)施例18N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(異喹啉-5-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺(76)
5-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)異喹啉(77)的合成化合物77的制備方法與化合物6同，用5-羥基異喹啉代替實(shí)施例1中部分C-5的化合物8。
化合物76的制備方法與化合物7同，用化合物77代替化合物7的制備中部分D的化合物6即可質(zhì)譜(MH+)＝449.4。
實(shí)施例19N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(喹啉-6-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺(78) 6-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹啉(79)的合成 化合物79的制備方法與化合物6同，用6-羥基-喹啉代替實(shí)施例1中部分C-5的化合物8。
化合物78的制備方法與化合物7同，用化合物79代替化合物7的制備中部分D的化合物6即可質(zhì)譜(MH+)＝449.4。
實(shí)施例20N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-喹啉-7-基氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺(80)
2-甲基-7-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)喹啉(81)的合成 化合物81的制備方法與化合物6同，用7-羥基-2-甲基-喹啉代替實(shí)施例1中部分C-5的化合物8。
化合物80的制備方法與化合物7同，用化合物81代替化合物7的制備中部分D的化合物6即可質(zhì)譜(MH+)＝463.5。
實(shí)施例212-{4-[3-(苯并噻唑-2-基氨基)-2-羥基丙基]-哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺(39) (苯甲氧基)-N-丙-2-乙基甲酰胺(42)的合成 在0℃向烯丙胺(3.34g，5.85mmol)的二氯甲烷(100mL)和三乙胺(16mL)溶液中加入苯甲基氯甲酸酯(8.25ml，5.78mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌2小時(shí)，再在室溫?cái)嚢?0分鐘。蒸餾除去溶劑，將殘留物用閃式柱色譜(30％EtOAc/己烷)純化得透明油狀化合物42。
N-(環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基)(苯基甲氧基)甲酰胺(35)的合成 化合物42(5.0g，2.61mmol)與間-氯過(guò)苯甲酸(11.71g，9.1mmol)在二氯甲烷(110mL)中室溫反應(yīng)18小時(shí)。蒸餾除去二氯甲烷得粘稠油狀物，用閃式柱色譜(30％EtOAc/己烷)純化得透明油狀化合物35。
N-(2，6-二甲基苯基)-2-(4-{2-羥基-3-[苯基甲氧基]甲酰胺]丙基}哌嗪)乙酰胺(36)的合成 化合物42(2.5g，1.2mmol)和化合物5(5.94g，2.4mmol)在乙醇(100ml)和三乙胺(3.34ml)中的溶液回流18小時(shí)。除去溶劑，將殘留物用閃式柱色譜(乙酸乙酯)純化得白色固體化合物36。
2-[4-(3-氨基-2-羥基丙基)哌嗪]-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺(37)的合成 化合物36(3.0g，0.66mmol)的甲醇(70mL)溶液在10％鈀碳(0.337g)存在下，攪拌通氫氣16小時(shí)。過(guò)濾除去催化劑，然后濃縮得粘稠固體化合物37。
化合物37(75mg)的乙醇(2mL)溶液中加入三乙胺(0.13mL)和2-氯苯并噻唑(87mg)，加熱回流16小時(shí)。反應(yīng)混合物濃縮后用制備TLC(5％MeOH/二氯甲烷)純化得白色固體化合物39。質(zhì)譜(MH+)＝454.4。
實(shí)施例222-{4-[3-(苯并噁唑-2-基氨基)-2-羥基丙基]哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺(82)； 化合物82的制備方法與化合物39的制備方法同，用2-氯-苯并噁唑代替實(shí)施例21中的2-氯-苯并噻唑。質(zhì)譜(MH+)＝438.4。
下列化合物的制備方法與實(shí)施例1-21所述的制備方法相同，所有下列化合物都具有滿(mǎn)意的質(zhì)譜數(shù)據(jù)(MH+)。
2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，5-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺2-{4-[(2R)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，6-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-3，3-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺2-{(3S)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺2-{(2R)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺2-{4-[(2R)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，6-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺
2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基](1，4-diazaperhydroepinyl)}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(4-羥基苯基)乙酰胺2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，6-二甲基哌嗪基}-N-(4-甲酰氨基苯基)乙酰胺2-{(3S)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺2-{4-[(2R)-2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(2，6-二甲基-4-羥基苯基)乙酰胺2-{5-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(4-磺酰胺基苯基)乙酰胺2-{(3S)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-苯基苯并噁唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-萘基乙酰胺N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}乙酰胺2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-苯基乙酰胺2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，4，5-三氯苯基)乙酰胺2-{4-[2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙基]哌嗪基-N-(3，4，5-三氯苯基)-乙酰胺2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基-N-(2-氯-4-甲基苯基)-乙酰胺2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，4，5-三氯苯基)乙酰胺2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，5-二氯苯基)乙酰胺2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，4-二氯苯基)乙酰胺2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-[3，5-二氯]苯基}乙酰胺2-{4-[2-羥基-3-(2-((1E)丁-1，3-二鏈烯基)苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-[4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基]乙酰胺。
實(shí)施例23線粒體試驗(yàn)用Nedergard和Cannon(Methods in Enzymol.，55，3，1979)等方法分離大鼠心臟線粒體。
棕櫚酰基輔酶A氧化反應(yīng)--棕櫚?；o酶A氧化反應(yīng)在總體積100毫升含有下列的試劑中進(jìn)行110mMKCl，33mM pH為8的Tris緩沖液，2mM KPi，2mMMgCl2，0.1mM EDTA，14.7mM脫脂BSA，0.5mM蘋(píng)果酸，13mM肉毒堿，1mMADP，52毫克線粒體蛋白，和16mM 1-C14棕櫚?；o酶A(Sp.活性60mCi/mmole；20microCi/ml，每一試驗(yàn)用5毫升)。將溶于DMSO中的本發(fā)明化合物以下列濃度加入100microM，和50microM。在每次試驗(yàn)中，使用DMSO作對(duì)照。在30℃保持15分鐘后，將酶反應(yīng)物離心(20,000g，1分鐘)，取70毫升上清液加入活化的反相硅酸柱(約0.5ml硅酸)。將該柱用2ml水洗脫，并用0.5ml洗脫液作閃爍計(jì)數(shù)以測(cè)定以C14的捕獲量作為C14標(biāo)記的碳酸氫鹽離子的量。
表1用棕櫚?；鵆oA作為底物的線粒體脂肪酸氧化的抑制-兩種濃度的化合物與對(duì)照對(duì)比的％和IC50


實(shí)施例25代謝穩(wěn)定性將本發(fā)明的化合物與人肝S-9微粒體碎片一起溫孵，以測(cè)定代謝穩(wěn)定性。在37℃保溫30分鐘后，用LC質(zhì)譜測(cè)定殘余的母體藥物的量。每個(gè)化合物的響應(yīng)因子(response factors)通過(guò)建立標(biāo)準(zhǔn)曲線并在樣品分析期間使用內(nèi)標(biāo)而測(cè)定。5個(gè)試驗(yàn)中在30分鐘的時(shí)間點(diǎn)殘余的拉洛來(lái)靜(ranolazine)百分?jǐn)?shù)的平均值是57％。本發(fā)明化合物在如下方案中測(cè)定并且用殘余的母體百分?jǐn)?shù)除以殘余的拉洛來(lái)靜的平均值(57％)得到代謝穩(wěn)定因子(metabolic stabilityfactor)。穩(wěn)定因子大于1.2的化合物在肝S-9測(cè)定中比拉洛來(lái)靜穩(wěn)定，穩(wěn)定因子在1.2和0.8之間的化合物在肝S-9測(cè)定的穩(wěn)定性與拉洛來(lái)靜相當(dāng)。穩(wěn)定因子小于0.8的化合物在肝S-9測(cè)定中比拉洛來(lái)靜的穩(wěn)定性差。
該試驗(yàn)的目的是為了比較在人肝S9部分保溫30分鐘后本發(fā)明化合物的

有效代謝物進(jìn)行樣品分析。根據(jù)上述方法獲得本發(fā)明化合物與拉洛來(lái)靜比較的相對(duì)穩(wěn)定性因子，見(jiàn)表3。
表3

權(quán)利要求
1.具有下列結(jié)構(gòu)式的取代哌嗪化合物 其中m＝1，2，或3；q＝NH，O，或S；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，C1-15烷基，C2-15鏈烯基，C2-15炔基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22和SO2R22，且其中R1和R2或R2和R3或R3和R4或R4和R5可以與和它們相連的碳原子一起形成6-元芳香環(huán)并且該環(huán)可以任選被烷基，三氟烷基，烷氧基或鹵素取代；R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或C1-3烷基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，CO2R20，CON(R20)2，C1-4烷基，或芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，CF3，CN，OR20，N(R20)2，CO2R20，CON(R20)2或芳基，其中R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，或R13和R14可以一起形成羰基，或R15和R16可以一起形成羰基，條件是R11和R13或R9和R15或R9和R11或R11和R15或R9和R13可以連接在一起形成包含1至3個(gè)碳原子的環(huán)；R17是任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代的雜芳基氫，鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，C1-15烷基，C2-15鏈烯基，C2-15炔基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22或SO2R22；R20選自H，C1-15烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，烷基，單-或二烷基氨基，烷基，CN，-O-C1-6烷基，或CF3；和R22選自C1-15烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自鹵素，烷基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷基酰氨基，芳基酰氨基，雜芳基酰氨基，CN，O-C1-6烷基，CF3，或雜芳基的取代基取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中q＝NH或O；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，SO2N(R20)2，CO2R20，CON(R20)2，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，雜環(huán)基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，或者SO2R22；R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或者C1-3烷基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，CON(R20)2，或C1-4烷基，或者其中R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，或R13和R14可以一起形成羰基，或R15和R16可以一起形成羰基；R17是任選被1至3個(gè)選自下列的取代基取代的雜芳基氫，鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，C1-15烷基，C2-15鏈烯基，C2-15炔基，雜環(huán)基，芳基，和雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22和SO2R22；和R20選自H，C1-15烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，烷基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷基氰基，-O-C1-6烷基，或CF3。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，OR20，C1-5烷基，C2-5鏈烯基，或C2-5炔基，其中烷基可任選被CF3所取代；R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或者C1-3烷基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，CON(R20)2，或者C1-4烷基，其中R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，或R13和R14可以一起形成羰基，或R15和R16可以一起形成羰基；R17是任選被1至2個(gè)選自下列的取代基取代的雜芳基氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，CF3，OR20，或者N(R20)2；和R20選自H，C1-8烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，-O-C1-3烷基，或CF3。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，OR20，C1-3烷基，C2-3鏈烯基，或C2-3炔基，其中烷基可任選被CF3所取代；R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或甲基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫或者C1-2烷基，其中R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，或R13和R14可以一起形成羰基，或R15和R16可以一起形成羰基；R17是任選被1至2個(gè)選自下列的取代基取代的雜芳基氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-5烷基，C2-3鏈烯基，C2-3炔基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，CF3，OR20，或者N(R20)2；和R20選自H，C1-5烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，-OMe，或CF3。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中m＝1；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，OR20，或C1-3烷基，其中烷基可任選被CF3所取代；R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或甲基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫或者甲基，其中R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，或R13和R14可以一起形成羰基，或R15和R16可以一起形成羰基；R17是任選被1至2個(gè)選自下列的取代基取代的雜芳基氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-3烷基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，CF3，OR20，或者N(R20)2；和R20選自H，C1-3烷基，或芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，-OMe，或CF3。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R17是稠合的含有1至5個(gè)選自N，O，或S的雜原子的6，5元環(huán)系的雜芳基，并且可以被1至3個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，C1-15烷基，C2-15鏈烯基，C2-15炔基，雜環(huán)基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，或者SO2R22。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中q＝NH，O；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，SO2N(R20)2，CO2R20，CON(R20)2，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，雜環(huán)基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，或者SO2R22；R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或C1-3烷基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，CON(R20)2，C1-4烷基，或芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，或芳基，其中R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，或R13和R14可以一起形成羰基，或R15和R16可以一起形成羰基，條件是R11和R13或R9和R15或R9和R11或R11和R15或R9和R13可以連接在一起形成環(huán)；R17是稠合的含有1至4個(gè)選自N，O，或S的雜原子的6，5元環(huán)系的雜芳基，并且可以被1-3個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，C1-15烷基，C2-15鏈烯基，C2-15炔基，雜環(huán)基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，或者SO2R22；和R20選自H，C1-15烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，烷基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷基-CN，-O-C1-6烷基，或CF3。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中q＝NH或O；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，OR20，C1-5烷基，C2-5鏈烯基，或C2-5炔基，其中烷基可任選被CF3所取代或者其中R1和R2或R2和R3或R3和R4或R4和R5可以與和它們相連的碳原子一起形成6-元芳香環(huán)，并且該環(huán)可以任選被烷基，三氟烷基，烷氧基或鹵素取代；R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或C1-3烷基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，CON(R20)2，C1-3烷基，或芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，N(R20)2，和芳基，或者其中R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，條件是R11和R13或R9和R15或R9和R11或R11和R15或R9和R13可以連接在一起形成環(huán)；R17是稠合的含有1至3個(gè)選自N，O，或S的雜原子的6，5元環(huán)系的雜芳基，并且可任選被1至2個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，CF3，OR20，或者N(R20)2；和R20選自H，C1-8烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，-O-C1-3烷基，或CF3。
9.權(quán)利要求6的化合物，其中q＝NH或者O；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，OR20，C1-3烷基，C2-3鏈烯基，C2-3炔基，其中烷基可任選被CF3所取代；R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或甲基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，CON(R20)2，C1-3烷基，或芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，N(R20)2，或者芳基，其中R9和R10可以一起形成羰基，條件是R11和R13或R9和R15或R9和R11或R11和R15或R9和R13可以連接在一起形成環(huán)；R17是稠合的含有1至2個(gè)選自N，O，或S的雜原子的6，5元環(huán)系的雜芳基，并且可以被1至2個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-4烷基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，CF3，或OR20；和R20選自H，C1-5烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，-OMe，或CF3。
10.權(quán)利要求6的化合物，其中q＝NH或者O；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，OR20，或C1-3烷基，其中烷基可任選被CF3所取代，并且其中R2和R3可以與和它們相連的碳原子一起形成6-元芳香環(huán)，并且該環(huán)可以任選被烷基，三氟烷基，烷氧基或鹵素取代；R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或甲基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，或C1-2烷基，其中烷基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代N(R20)2，或者芳基，或者其中R9和R10可以一起形成羰基；R17是稠合的含有1至2個(gè)選自N，O，或S的雜原子的6，5元環(huán)系的雜芳基，并且可以被1至2個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-3烷基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，CF3，或OR20；和R20選自H，C1-3烷基，或芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，-OMe，或CF3。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中q＝O；和R17是選自吲哚，苯并噻唑，苯并噁唑的稠合6，5元環(huán)系的雜芳基，并且可以被1至2個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-3烷基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素，CF3或者OR20。
12.權(quán)利要求10的組合物，其中q＝O；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，CF3，OR20，或C1-2烷基，且其中R2和R3可以與和它們相連的碳原子一起形成6-元芳香環(huán)，并且該環(huán)可以任選被烷基，三氟烷基，烷氧基或鹵素取代；R6，R7和R8各自獨(dú)立地為自氫；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，C1-2烷基，或者其中R9和R10可以一起形成羰基；R17是選自吲哚，苯并噻唑，苯并噁唑的稠合6，5元環(huán)系的雜芳基，并且可以被1個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-3烷基，或者芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素，或CF3；和R20選自H，或C1-3烷基；
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R17是可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代的苯并噻唑氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-3烷基，或者芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素或者CF3。
14.權(quán)利要求12的化合物，其中R17是2-位可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代的苯并噻唑氫，甲基、或苯基。
15.權(quán)利要求12的化合物，其中R17是可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代的5-取代苯并噻唑氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-3烷基，或者芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素或者CF3；R20選自H或甲基；
16.權(quán)利要求12的化合物，其中R17是2-位可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代的5-取代苯并噻唑氫，甲基、苯基；和R20選自H或甲基；
17.權(quán)利要求12的化合物，其中q＝O；R1，R2，R3，R2和R5各自獨(dú)立地選自氫，OR20，或甲基；R6，R7和R8各自為氫；R11和R15各自獨(dú)立地選自氫或者甲基，R9，R10，R12，R13，R14和R16各自為氫，且R9和R10可以一起形成羰基。R17是2-位被甲基取代的5-取代苯并噻唑；和R20為H。
18.權(quán)利要求12的化合物，其中q＝O；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，OR20，或甲基；R6，R7和R8各自為氫；R11和R15各自獨(dú)立地選自氫或者甲基，R9，R10，R12，R13，R14和R16各自為氫，且R9和R10可以一起形成羰基；R17是2-位被苯基取代的5-取代苯并噻唑；和R20為H。
19.權(quán)利要求12的化合物，其中q＝O；R1，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，OR20，或甲基，且其中R2和R3可以與和它們相連的碳原子一起形成6-元芳香環(huán)，并且該環(huán)可以任選被烷基，三氟烷基，烷氧基或鹵素取代；R6，R7和R8各自為氫；R11和R15各自獨(dú)立地選自氫或者甲基，R9，R10，R12，R13，R14和R16各自為氫，且R9和R10可以一起形成羰基；R17是2-位被甲基取代的5-取代苯并噻唑；和R20為H。
20.權(quán)利要求6或7或8或9或10或11或者權(quán)利要求12或13或14或15或16的化合物，其中R17是2-位被甲基取代的5-取代苯并噻唑；
21.權(quán)利要求6或7或8或9或10或11或12或13或14或15，或權(quán)利要求16的化合物，其中R17是2-位被苯基取代的5-取代苯并噻唑；
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R17是含有1-4個(gè)N原子的6，6-元稠合環(huán)系的雜芳基，并且可任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，C1-15烷基，C2-15鏈烯基，C2-15炔基，雜環(huán)基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，或者SO2R22。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中q＝O；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，SO2N(R20)2，CO2R20，CON(R20)2，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，雜環(huán)基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，或者SO2R22；R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或C1-3烷基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，CON(R20)2，C1-4烷基，或芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2或芳基，其中R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，或R13和R14可以一起形成羰基，或R15和R16可以一起形成羰基，條件是R11和R13或R9和R15或R9和R11或R11和R15或R9和R13可以連接在一起形成環(huán)；R20選自H，C1-15烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，烷基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷基-CN，-O-C1-6烷基，或CF3；
24.權(quán)利要求22的化合物，其中q＝O；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，OR20，C1-5烷基，C2-5鏈烯基，或C2-5炔基，其中烷基可任選被CF3取代；R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或C1-3烷基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，CON(R20)2，C1-3烷基，或芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，N(R20)2，和芳基，或者其中R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，條件是R11和R13或R9和R15或R9和R11或R11和R15或R9和R13可以連接在一起形成環(huán)；R17是含有1至3個(gè)N原子的6，6-元稠合環(huán)系的雜芳基，并且可任選被1-2個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，CF3，OR20，或者N(R20)2；和R20選自H，C1-8烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，-O-C1-3烷基，或CF3。
25.權(quán)利要求22的化合物，其中q＝O；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，OR20，或者甲基；R6，R7和R8各自為氫；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，C1-2烷基，或者R9和R10可以一起形成羰基；R17是任選被甲基取代的含有1至2個(gè)N原子的6，6-元稠合環(huán)系的雜芳基；和R20為H。
26.權(quán)利要求22的化合物，其中q＝O；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫或者甲基；R6，R7和R8各自為氫；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自為氫；R17是任選被甲基取代的含有1至2個(gè)N原子的6，6-元稠合環(huán)系的雜芳基。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R17是含有1-3個(gè)選自N，S，或O的雜原子的5或6元環(huán)，并且可任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，C1-15烷基，C2-15鏈烯基，C2-15炔基，雜環(huán)基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，或者SO2R22。
28.權(quán)利要求27的化合物，其中q＝O；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，SO2N(R20)2，CO2R20，CON(R20)2，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，雜環(huán)基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，或者SO2R22；R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或C1-3烷基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，CON(R20)2，C1-4烷基，或芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2或芳基，其中R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，或R13和R14可以一起形成羰基，或R15和R16可以一起形成羰基，條件是R11和R13或R9和R15或R9和R11或R11和R15或R9和R13可以連接在一起形成環(huán)；R17是含有1-3個(gè)選自N，S，或O的雜原子的5或6元環(huán)，并且可任選被1-3個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，SO2R22，SO2N(R20)2，NR20CO2R22，NR20CON(R20)2，COR20，CO2R20，CON(R20)2，NR20SO2R22，C1-15烷基，C2-15鏈烯基，C2-15炔基，雜環(huán)基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，NO2，CF3，CN，OR20，SR20，N(R20)2，S(O)R22，或者SO2R22；R20選自H，C1-15烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，烷基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷基-CN，-O-C1-6烷基，或CF3；和R22選自C1-15烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，烷基，單烷基氨基，二烷基氨基，烷基酰氨基，芳基酰氨基，雜芳基酰氨基，CN，O-C1-6烷基，CF3，或雜芳基。
29.權(quán)利要求27的化合物，其中q＝O；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，鹵素，CF3，OR20，C1-5烷基，C2-5鏈烯基，或C2-5炔基，其中烷基可任選被CF3取代；R6，R7和R8各自獨(dú)立地選自氫或C1-3烷基；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，CON(R20)2，C1-3烷基，或芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被一個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，N(R20)2，和芳基，或者其中R9和R10可以一起形成羰基，或R11和R12可以一起形成羰基，條件是R11和R13或R9和R15或R9和R11或R11和R15或R9和R13可以連接在一起形成環(huán)；R17是含有1-3個(gè)選自N，S，或O的雜原子的5或6元環(huán)，并且可任選被1-2個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，CF3，OR20，或者N(R20)2；和R20選自H，C1-8烷基，芳基，或雜芳基，其中烷基和芳基取代基可任選被1個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，-O-C1-3烷基，或CF3。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中R17是含有1-2氮原子的6元環(huán)，并且可任選被1-2個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-8烷基，C2-8鏈烯基，C2-8炔基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)獨(dú)立選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，CF3，OR20，或者N(R20)2。
31.權(quán)利要求30的化合物，其中q＝O；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，OR20，或者甲基；R6，R7和R8各自為氫；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫，C1-2烷基，或者R9和R10可以一起形成羰基；R17是可任選被甲基取代的含有1-2個(gè)氮原子的6元環(huán)；和R20為H。
32.權(quán)利要求30的化合物，其中q＝O；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫或者甲基；R6，R7和R8各自為氫；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自為氫；和R17為可任選被甲基取代的含1個(gè)N原子的6元環(huán)。
33.權(quán)利要求10的組合物，其中q＝NH；和R17是含有1-2個(gè)選自N，O，或S的雜原子的6，5-元稠合環(huán)系的雜芳基，并且可任選被1-2個(gè)選自下列的取代基取代氫，鹵素，CF3，OR20，N(R20)2，CON(R20)2，C1-3烷基，芳基或者雜芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基取代鹵素，CF3，OR20，或者N(R20)2；
34.權(quán)利要求10的組合物，其中q＝NH；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫，CF3，OR20，或者C1-2烷基；R6，R7和R8各自為氫；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自獨(dú)立地選自氫或者C1-2烷基，或者R9和R10可以一起形成羰基；R17為選自苯并噻唑和苯并噁唑的6，5-元稠合環(huán)系的雜芳基，并可任選被1個(gè)選自下列的取代基取代氫，CF3，OR20，C1-3烷基，或者芳基，其中烷基和芳基可任選被一個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基所取代鹵素或者CF3；和R20選自H或者C1-3烷基。
35.權(quán)利要求10的組合物，其中q＝NH；R1，R2，R3，R4和R5各自獨(dú)立地選自氫或者甲基；R6，R7和R8各自為氫；R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15和R16各自為氫；和R17是選自苯并噻唑和苯并噁唑的6，5-元稠合環(huán)系的雜芳基，且可任選被甲基取代。
36.選自下列的化合物N-(2，6-二甲基-苯基)-2-(4-{2-羥基-3-[2-(3-三氟甲基苯基)苯并噁唑-5-基氧]-丙基}哌嗪-1-基)乙酰胺，2-{4-[3-(苯并噻唑-2-基氧)-2-羥基-丙基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]哌嗪-1-基}乙酰胺，4-(3-{4-[(2，6-二甲基苯基氨基甲酰基)-甲基]-哌嗪-1-基}-2-羥基-丙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸酰胺，2-{4-[3-(苯并噻唑-6-基氧)-2-羥基-丙基]-哌嗪-1-基}-N-(2，6-二甲基-苯基)乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-6-基氧)-丙基]哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]-3，5-二甲基-哌嗪-1-基}乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}-N-(4-羥基-苯基)乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基-苯并噁唑-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基-苯并噻唑-7-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧)-丙基]-2-氧-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-苯并噁唑-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-(4-{2-羥基-3-[2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并噁唑-5-基氧]-丙基}-哌嗪-1-基)乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(喹噁啉-2-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(吡啶-3-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(喹啉-4-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(異喹啉-5-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(喹啉-6-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，N-(2，6-二甲基苯基)-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基-喹啉-7-基氧)-丙基]-哌嗪-1-基}乙酰胺，2-{4-[3-(苯并噻唑-2-基氨基)-2-羥基丙基]哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[3-(苯并噁唑-2-基氨基)-2-羥基丙基]哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]2，5-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2R)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，6-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-3，3-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{(3S)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{(2R)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2R)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，6-二甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基](1，4-diazaperhydroepinyl)}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(4-羥基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，6-二甲基哌嗪基}-N-(4-甲酰氨基苯基)乙酰胺，2-{(3S)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2R)-2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(2，6-二甲基-4-羥基苯基)乙酰胺，2-{5-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基}-N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[(2S)-2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(4-胺磺酰基苯基)乙酰胺，2-{(3S)-4-[(2S)-2-羥基-3-(2-苯基苯并噁唑-5-基氧)丙基]-3-甲基哌嗪基}N-(2，6-二甲基苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-萘基乙酰胺，N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}N-苯基乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，4，5-三氯苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(4-甲氧基苯基)丙基]哌嗪基-N-(3，4，5-三氯苯基)-乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基N-(2-氯-4-甲基苯基)-乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，4，5-三氯苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，5-二氯苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-(3，4-二氯苯基)乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，2-{4-[2-羥基-3-(2-苯基苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-[3，5-二氯]苯基}乙酰胺，和2-{4-[2-羥基-3-(2-((1E)丁-1，3-二鏈烯基)苯并噻唑-5-基氧)丙基]哌嗪基}-N-[4-氯-2-甲氧基-5-甲基苯基]乙酰胺。
37.一種治療方法，包括給需要下列治療的哺乳動(dòng)物服用治療有效量的權(quán)利要求1的化合物保護(hù)骨骼肌抵抗由創(chuàng)傷導(dǎo)致的損傷，保護(hù)肌肉或全身性疾病之后的骨骼肌，治療休克疾病，保護(hù)移植中使用的供體組織和器官，或治療心血管疾病。
38.權(quán)利要求37的方法，其中心血管疾病選自心房和心室心律不齊，Prinzmetal(變異)氏絞痛，穩(wěn)定性絞痛，運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的絞痛，充血性心臟病，或者心肌梗塞。
39.權(quán)利要求37或者38的方法，其中治療有效量的范圍在約0.01至約100mg/kg哺乳動(dòng)物體重。
40.權(quán)利要求37或者38的方法，其中哺乳動(dòng)物是人。
41.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1的組合物和一種或多種藥物賦形劑。
42.權(quán)利要求41的藥物組合物，其中藥物組合物是溶液形式。
43.權(quán)利要求41的藥物組合物，其中藥物組合物為片劑或膠囊形式。
全文摘要
通式(I)的新化合物及其藥用酸加成鹽其中化合物用于保護(hù)骨骼肌免受由外傷引起的損害或保護(hù)在肌肉或全身性疾病如間歇性跛行之后的骨骼肌，治療休克疾病，保護(hù)用于移植的供體組織或器官的治療中，用于心血管疾病包括心房或心室心律不齊，Prinzmetal(變異性)絞痛，穩(wěn)定性絞痛，和運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的絞痛，充血性心臟病和心肌梗塞的治療中。
文檔編號(hào)C07D295/15GK1628107SQ01817770
公開(kāi)日2005年6月15日 申請(qǐng)日期2001年10月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月23日
發(fā)明者杰夫·A·扎布沃茨基, 卜拉布罕·N·易卜拉欣, 凱文·申克, 埃費(fèi)提·埃爾策英, 文卡塔·帕勒 申請(qǐng)人:Cv治療公司