專利名稱：磺酰苯甲酰胍鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下面式I所代表的化合物的酸加成鹽的制備方法 其中，R1，R2和R3各自分別代表具有1～12個(gè)碳原子的烷基，其特征在于在步驟A中，以常規(guī)方法將下面式II所代表的化合物 其中R1和R2的定義同上，X為氟、氯、溴、烷基-或芳基-磺酸酯或過氟烷基磺酸酯，轉(zhuǎn)化為下面式III所代表的酯類 其中的R1，R2和X的定義同上，R4為具有1～10個(gè)碳原子的烷基；在步驟B中，在烷基亞磺酸鹽存在的條件下將所述化合物轉(zhuǎn)化為下面式IV所代表的化合物 其中的R1，R2，R3和R4的定義同上，在步驟C中，將所生成的式IV所代表的化合物與胍反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式I的相應(yīng)化合物；在步驟D中，用合適的酸處理這些式I化合物以形成其酸加成鹽。
磺酰苯甲酰胍類是已知的，并在，例如EP 0 758 644 A1號(hào)歐洲專利中描述過。這類物質(zhì)是細(xì)胞Na+/H+離子通道的抑制劑，即，它們作為有效成分可以抑制細(xì)胞中的Na+/H+離子交換機(jī)制(Düsing et al.，Med.Klin.1992，87 ，367-384)，因此是良好的抗心律不齊劑，特別適用于治療因缺氧引起的心律不齊。
這類物質(zhì)表現(xiàn)有良好的保護(hù)心臟的作用，因此特別適用于治療急性心肌梗死、梗塞預(yù)防、梗塞后處理、慢性心肌缺血、以及治療心絞痛。它們還能緩解病理性低血氧癥和局部缺血性損害，從而使原發(fā)或繼發(fā)的癥狀得以治療。這類活性成分也特別適合用做預(yù)防性投藥。
由于這類物質(zhì)對(duì)病理性低血氧癥或局部缺血狀態(tài)具有保護(hù)作用，因此還可將其用在外科手術(shù)中以保護(hù)暫時(shí)減少了供血的器官，用在器官移植中以保護(hù)移植的器官，用在血管成形術(shù)或心臟手術(shù)、神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血、休克狀態(tài)的治療以及預(yù)防原發(fā)性高血壓。
式I化合物還可進(jìn)一步用做治療藥，治療因細(xì)胞增生引起的疾病，例如動(dòng)脈硬化，糖尿病和糖尿病晚期的并發(fā)癥、腫瘤、纖維性病變，特別是肺臟、肝臟和腎臟的纖維性病變，以及器官肥大和增生。此外，這些化合物還適用于診斷，用來識(shí)別例如在紅細(xì)胞、血小板或白細(xì)胞中因Na+/H+離子通道活性增加引起的疾病。
因此這類化合物可被用做人用藥和獸用藥的活性成分。它們還可被用做制備進(jìn)一步的藥物活性成分的中間體。
式I所代表的這類化合物可按，例如，EP 0 758 644號(hào)歐洲專利所述方法制備。迄今所知的這類化合物的合成都是將烷基砜基團(tuán)引入一種相應(yīng)的芳族羧酸的環(huán)中，(流程中)包括大量單個(gè)的步驟，在一些時(shí)候收率還不盡人意。這些已知的方法所需的反應(yīng)條件還有不適于工業(yè)生產(chǎn)的缺點(diǎn)。而且，例如，通過用烷基硫烷對(duì)適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)進(jìn)行親核取代再進(jìn)行氧化而將烷基砜基團(tuán)引入一種芳族羧酸的環(huán)中是有問題的，因?yàn)橥榛蛲榧词褂幸稽c(diǎn)點(diǎn)泄漏也會(huì)產(chǎn)生刺鼻的、長久的難聞氣味。
若用烷基亞磺酸酯對(duì)適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)進(jìn)行親核取代的方法將烷基磺?；鶊F(tuán)直接引入一種芳族羧酸的環(huán)中，即便用強(qiáng)極性溶劑，(反應(yīng))溫度至少也需要120℃，以保證達(dá)到足夠的反應(yīng)速率。在這種溫度下雖然觀察到有緩慢的分解反應(yīng)發(fā)生，但隨著溫度的升高這種分解反應(yīng)會(huì)大大增加，并會(huì)大量放熱。由于分解反應(yīng)會(huì)大量放熱，在進(jìn)行大批量反應(yīng)時(shí)就會(huì)有反應(yīng)溫度失控的危險(xiǎn)。因而出于安全方面的考慮，在工業(yè)生產(chǎn)中就不能應(yīng)用這種反應(yīng)。
因此，本發(fā)明的目的就是提供一種制備式I所代表的化合物及其酸加成鹽的改進(jìn)的方法，這種方法可以防止發(fā)生上面提到的那些有問題的反應(yīng)，并有較滿意的收率。
應(yīng)用具有權(quán)利要求1特征的本發(fā)明的這種方法可以達(dá)到這個(gè)目的。我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，比起以前的方法中使用相應(yīng)的游離酸的情況，本發(fā)明方法中式III所代表的酯中的離去基團(tuán)X的交換反應(yīng)進(jìn)行得快得多，或者可以在較低的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，從而使收率也提高很多。因此本發(fā)明的方法能夠使用芳族環(huán)上具有氯取代基作為離去基團(tuán)的廉價(jià)的起始原料并獲得非常好的結(jié)果。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，按照本發(fā)明的方法可以依次進(jìn)行步驟A、B、C和D步驟而不必對(duì)每一步的反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理，從而避免了收率的損失和復(fù)雜的后處理步驟。
在式I、II、III和IV所代表的化合物中，所述基團(tuán)具有以下優(yōu)選的定義R1，R2，R3和R4各自優(yōu)選地可代表甲基、乙基、正丙基、正丁基或正戊基。更優(yōu)選地代表甲基或乙基，特別是甲基。
X優(yōu)選地代表氟、CF3SO2或氯，特別優(yōu)選地代表氯。
本發(fā)明的方法特別適于制備式I所代表的化合物的酸加成鹽，其中R1，R2和R3同時(shí)都是甲基(式IA所代表的化合物)。特別優(yōu)選的酸加成鹽是鹽酸鹽。
因此本發(fā)明的方法特別適于制備式V代表的化合物 本發(fā)明的方法中的反應(yīng)很簡單，步驟A，先用常規(guī)的酯化方法將式II的起始化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯，常規(guī)的酯化方法是文獻(xiàn)中已知的，例如用一種相應(yīng)的醇(例如甲醇或乙醇)在過量的醇做溶劑存在的情況下，或者在一種合適的共溶劑存在的情況下進(jìn)行酸催化酯化反應(yīng)，或用式II化合物的羧酸鹽與一種合適的烷基化劑(例如二烴基硫酸鹽)進(jìn)行反應(yīng)，或者用其游離酸與原酸酯進(jìn)行反應(yīng)。
再一種可能的酯化反應(yīng)是將酸先轉(zhuǎn)化成?；u，再與相應(yīng)的醇反應(yīng)生成酯。
優(yōu)選的酯化反應(yīng)是用式II化合物的羧酸鹽與合適的烷基化劑(例如硫酸二烷基酯)進(jìn)行反應(yīng)，或者用式II化合物與一種原酸酯進(jìn)行反應(yīng)。
羧酸鹽與烷基化劑的反應(yīng)最好通過下法進(jìn)行，向溶于一種惰性溶劑的羧酸鹽中加入硫酸二烷基酯，該羧酸鹽最好是現(xiàn)場制備的，即通過加入一種堿，例如堿金屬的碳酸鹽，碳酸氫鹽，氫氧化物或醇鹽，特別是一種醇鹽，例如叔-丁醇鉀，或一種氫氧化物，例如氫氧化鈉；并且使反應(yīng)物在室溫或高于室溫的溫度下及在(通常的)大氣壓下進(jìn)行反應(yīng)。特別優(yōu)選的烷基化劑為硫酸二甲酯和硫酸二乙酯。
式II所代表的預(yù)備酯化的羧酸或其鹽與烷基化劑的摩爾比率，優(yōu)選的為1∶1～1∶8，特別優(yōu)選的比率是1∶2～1∶4。
特別優(yōu)選的酯化作用是通過使相應(yīng)的酸與一種原酸酯(例如三烷基原乙酸酯，四烷基原碳酸酯或原硅酸酯)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。優(yōu)選的原酸酯為三甲基或三乙基原酸酯，四甲基或四乙基原酸酯或原硅酸酯。特別優(yōu)選三甲基原酸酯。酯化反應(yīng)最好是在升高的溫度下在一種惰性溶劑中進(jìn)行，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為30℃～180℃，特別優(yōu)選的反應(yīng)溫度為80℃～120℃。
式II所代表的預(yù)備酯化的羧酸與原酸酯的摩爾比率，優(yōu)選的為1∶1～1∶5，特別優(yōu)選的比率是1∶1.5～1∶3。
用于步驟A中反應(yīng)的優(yōu)選的惰性溶劑為酰胺類，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四甲基脲，環(huán)狀脲類，例如N，N-二甲基咪唑烷酮，或六甲基磷三酰胺，或1-甲基-2-吡咯烷酮(N-甲基吡咯烷酮，NMP)。如果是用一種原酸酯進(jìn)行酯化作用，優(yōu)選的是用醚類，如乙醚，四氫呋喃或二噁烷，或烴類，如甲苯，苯，己烷或庚烷，特別優(yōu)選的是用NMP。
同樣也可使用所說的溶劑的混合物。
完成步驟A反應(yīng)所需的時(shí)間決定于所選擇的反應(yīng)條件。一般地這個(gè)反應(yīng)時(shí)間為0.5小時(shí)～2天，優(yōu)選的是1～15小時(shí)。
在步驟B反應(yīng)中，式III所代表的化合物與烷基亞磺酸鹽反應(yīng)，優(yōu)選與堿金屬的烷基亞磺酸鹽反應(yīng)，優(yōu)選地在極性非質(zhì)子傳遞溶劑中，于30℃～150℃溫度范圍下進(jìn)行反應(yīng)，優(yōu)選的溫度范圍為50℃～110℃，最優(yōu)選的溫度范圍為80℃～90℃。
優(yōu)選使用的堿金屬的烷基亞磺酸鹽為烷基亞磺酸鈉或烷基亞磺酸鉀，特別是甲基亞磺酸鈉或甲基亞磺酸鉀。
式III所代表的化合物與堿金屬的烷基亞磺酸鹽的摩爾比率，優(yōu)選的為1∶1～1∶4，特別優(yōu)選的比率是1∶1.5～1∶3。
適用于步驟B反應(yīng)的極性非質(zhì)子傳遞溶劑優(yōu)選二甲基亞砜，環(huán)丁砜(四氫1，1-二氧化噻吩)，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，四甲基脲，環(huán)狀脲類，例如N，N-二甲基咪唑烷酮，或六甲基磷三酰胺，或N-甲基-吡咯烷酮(NMP)。特別優(yōu)選NMP。
同樣也可使用所說的溶劑的混合物。
完成步驟B反應(yīng)所需的時(shí)間決定于所選擇的反應(yīng)條件。一般地這個(gè)反應(yīng)時(shí)間為0.5小時(shí)～2天，優(yōu)選的是1～25小時(shí)。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)例中，在進(jìn)行完步驟A反應(yīng)后，不必對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行后處理而直接進(jìn)行步驟B反應(yīng)。步驟B反應(yīng)的最后，如上所述使式II化合物與烷基化劑反應(yīng)進(jìn)行酯化作用，或優(yōu)選地是與原酸酯在一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑(該溶劑也可用于步驟B反應(yīng)，優(yōu)選NMP)中反應(yīng)進(jìn)行酯化作用。其后向生成的反應(yīng)混合物中加入烷基亞磺酸鹽，該混合物還可按上述步驟B反應(yīng)的方式進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)。
在步驟C中，將式IV化合物與胍反應(yīng)，反應(yīng)優(yōu)選地在一種有機(jī)溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溫度范圍為20℃～+60℃，優(yōu)選的范圍為10℃～+30℃，在大氣壓下反應(yīng)。這一步反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑優(yōu)選醚類，如四氫呋喃或二噁烷，或醇類，如甲醇，乙醇，正丙醇或異丙醇。同樣也可使用所說的這些溶劑的混合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例中，這一步所用的胍是從其酸加成鹽(例如氯化胍)中釋放出來的將氯化胍溶于其中一種溶劑中，加入一種堿，如堿金屬的氫氧化物或醇鹽，例如甲醇鈉，其后再與式IV化合物進(jìn)行反應(yīng)。
所用的式IV化合物與胍的摩爾比率，優(yōu)選的為1∶1～1∶6，特別優(yōu)選的比率是1∶2～1∶4。
完成步驟C反應(yīng)所需的時(shí)間決定于所選擇的反應(yīng)條件。一般地這個(gè)反應(yīng)時(shí)間為0.5～20小時(shí)，優(yōu)選的是1～5小時(shí)。
在步驟D中，將式I化合物用相應(yīng)的酸進(jìn)行處理生成酸加成鹽。那些可與式I化合物生成生理學(xué)上可接受鹽的酸適于被優(yōu)先選用。
為此目的可優(yōu)選使用無機(jī)酸，例如硫酸，硝酸，氫鹵酸類的鹽酸或氫溴酸，磷酸類的正磷酸，氨基磺酸，此外，有機(jī)酸，特別是脂族的，脂環(huán)族的，芳香族的或雜環(huán)族的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，丁二酸，庚二酸，反丁烯二酸，順丁烯二酸，乳酸，酒石酸，蘋果酸，苯甲酸，水楊酸，2-苯丙酸或3-苯丙酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異煙酸，甲磺酸或乙磺酸，乙二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對(duì)-甲苯磺酸，萘磺酸和萘二磺酸，或十二烷基硫酸。特別優(yōu)選鹽酸。
用酸處理最好是將式I化合物溶解在一種溶劑中，在適當(dāng)?shù)娜軇┲屑尤氲饶柫康臍鈶B(tài)或液態(tài)的酸或這種酸的溶液。
在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)例中，在步驟C反應(yīng)之后進(jìn)行步驟D反應(yīng)時(shí)，不必預(yù)先處理該反應(yīng)混合物，即不必分離出式I化合物，此處，直接進(jìn)行步驟D反應(yīng)。其中，為了生成酸加成鹽，可將相應(yīng)的酸直接加到步驟C反應(yīng)所得到的反應(yīng)混合物中。在這種情況下，式I化合物的酸加成鹽會(huì)以結(jié)晶形式從溶液中沉淀出來。
步驟A、B、C和D反應(yīng)各自所用溶劑的量并不是很嚴(yán)格的，用于反應(yīng)的每克式I、II、III、IV所代表的化合物優(yōu)選地可以加入10g～500g的溶劑。
式I、II、III、IV所代表的化合物可用常規(guī)的后處理方法得到，例如除去溶劑后在反應(yīng)混合物中加水再進(jìn)行提取。這之后最好再進(jìn)行蒸餾或結(jié)晶以純化產(chǎn)物。
毋庸置疑，熟悉本專業(yè)的人員都能在更廣泛的范圍內(nèi)使用上述方法。因此，上述一切僅僅是為了做描述性的公開，而絲毫不意味著僅限于上述的范圍。
下面的實(shí)施例是為了說明本發(fā)明，而非限定本發(fā)明的范圍。除非另有說明，百分比都指重量百分比。所有溫度均以攝氏溫度表示。
文中用到了下面的縮寫THF 四氫呋喃KOtBu 叔-丁醇鉀RT 室溫MTBE 甲基叔-丁基醚h 小時(shí)d 天將THF(87.4ml)邊攪拌邊加到甲醇鈉(50.4g)的甲醇溶液(30％)中。隨后加入28.95g氯化胍。在16～24℃下將此懸液攪拌2小時(shí)后使之冷卻到10℃，再向混合物中加入30.8g 4，5-雙甲磺?；?2-甲基苯甲酸甲酯。將此混合物在10℃下攪拌1小時(shí)后，加入相應(yīng)量的鹽酸溶液。常規(guī)后處理，得到N-(4，5-雙甲磺?；?2-甲基苯甲?；?胍鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1.制備式I化合物的酸加成鹽的方法 其中，R1，R2和R3各自分別代表具有1～12個(gè)碳原子的烷基，其特征在于在步驟A中，以常規(guī)方法將下式II化合物 其中R1和R2的定義同上，X為氟、氯、溴、烷基-或芳基-磺酸酯或過氟烷基磺酸酯，轉(zhuǎn)化為下式III的酯類 其中的R1，R2和X的定義同上，R4為具有1～10個(gè)碳原子的烷基；在步驟B中，在烷基亞磺酸鹽存在的下將該酯轉(zhuǎn)化為下式IV化合物 其中的R1，R2，R3和R4的定義同上；在步驟C中，將所生成的式IV化合物與胍反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式I的相應(yīng)化合物；和在步驟D中，用合適的酸處理式I化合物，形成其酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于在步驟B中，在步驟A反應(yīng)使式II化合物酯化之后，不進(jìn)行反應(yīng)混合物的后處理，直接進(jìn)行將式III化合物轉(zhuǎn)化為式IV化合物的反應(yīng)。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于在步驟D中，在步驟C將式IV化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槭絀化合物之后，不事先進(jìn)行該反應(yīng)混合物的后處理，直接用一種合適的酸處理式I化合物，生成其酸加成鹽。
4.權(quán)利要求1、2或3的方法，其特征在于式II中的X為Cl。
5.前述任一權(quán)利要求的方法，其特征在于在步驟A中通過用式II相應(yīng)的酸與一種原酸酯反應(yīng)完成酯化反應(yīng)。
6.前述任一權(quán)利要求的方法，其特征在于使用1-甲基-2-吡咯烷酮做為步驟A和B中的溶劑。
7.前述任一權(quán)利要求的方法，其特征在于步驟B在50℃～110℃的溫度下進(jìn)行。
8.前述任一權(quán)利要求的方法，其特征在于步驟D所用的酸為鹽酸。
9.前述任一權(quán)利要求的方法，該方法用于制備下式IA化合物的酸加成鹽
10.前述任一權(quán)利要求的方法，該方法用于制備下式V的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備式(I)化合物的酸加成鹽的方法，式(I)中R
文檔編號(hào)C07C315/04GK1429207SQ01809405
公開日2003年7月9日 申請(qǐng)日期2001年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月12日
發(fā)明者E·巴爾特曼恩, M·基爾希鮑姆 申請(qǐng)人:默克專利股份公司