專利名稱：一類1－甲基－3－取代哌嗪化合物及它的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哌嗪類化合物及制備哌嗪類化合物的改進方法，更具體地說涉及1-甲基-3-苯基哌嗪類化合物及其它的制備方法改進。
背景技術(shù)：
米氮平(US 4062848)是美國Organon公司開發(fā)的抗抑郁藥物，它是選擇性的5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)。哌嗪衍生物1-甲基-3-苯基哌嗪是制備米氮平的關(guān)鍵中間體，但現(xiàn)有方法存在成本高、反應(yīng)收率低、后處理及分離復(fù)雜等缺點。如Roderick，W.R.et al.J.Med.Chem 1966，9，181-185和Schmiesing，R.J.Hetercycles 1989，29，359-363最后一步用碘甲烷甲基化，成本高，副產(chǎn)物多，產(chǎn)物難于純化。WO 00163185反應(yīng)步驟較長。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類1-甲基-3-取代哌嗪化合物。
本發(fā)明的目的另一目的是提供一條原料廉價、反應(yīng)收率高、分離純化簡便的制備哌嗪衍生物包括1-甲基-3-苯基哌嗪的新方法。本發(fā)明所涉及的化合物可由下式表示 其中R1代表H、取代或非取代烷基、烷氧基、芳基、烷基或芳基?；?、烷基或芳基磺酰基；R2代表H、取代或非取代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基；R3代表苯基或取代的苯基、具有芳香性的雜環(huán)。這些化合物是制備代表許多有用藥物如抗抑郁藥物米氮平的重要中間體。
本發(fā)明的化合物通過以下主要步驟實施 X為氯、溴等離去基團。A.在醇鈉或醇鉀等強堿條件下α-鹵代芳酸酯和二乙胺在極性質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑中縮合得到化合物1。B.化合物1與鹵芐或取代的鹵芐在非極性溶劑，如甲苯、苯；有機堿，如三乙胺、吡啶等或無機堿，如碳酸鉀、碳酸鈉中反應(yīng)得化合物2。C.化合物2在無水非極性溶劑中，如四氫呋喃，乙醚等，用四氫鋁鋰等負氫離子還原劑還原得到化合物3。D.化合物3用甲醛與甲酸回流甲基化得化合物4。E.化合物4用鈀碳或Raney-Ni做催化劑在醇或乙酸或水中催化氫解脫掉芐基或取代芐基得化合物5。本發(fā)明通過以下更詳細步驟實施步驟A.
R3可以是苯基或取代得苯基，具有芳香性的雜環(huán)，X＝Cl、Br。反應(yīng)溶劑為極性質(zhì)子性溶劑如乙醇，甲醇，異丙醇等，最好是乙醇。反應(yīng)采用的強堿是醇鈉或醇鉀，最好是乙醇鈉。反應(yīng)溫度從室溫到溶劑回流溫度，優(yōu)選的溫度是60-70℃，反應(yīng)時間一般為3-10小時。重結(jié)晶可選用丙酮、乙酸乙酯或他們的混合溶劑，優(yōu)選的溶劑是丙酮。
步驟B.
R2代表取代或非取代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基，X＝Cl、Br。反應(yīng)溶劑可使用苯、甲苯、丙酮等，最好是甲苯。堿可以用有機堿如三乙胺、吡啶、二乙胺等，無機堿如碳酸鉀、碳酸鈉等，最佳的是三乙胺。反應(yīng)溫度從室溫到溶劑回流溫度均可，最好在溶劑回流溫度。反應(yīng)時間3-10小時，優(yōu)選5-6小時。
步驟C.
還原劑為負氫離子還原劑如四氫鋁鋰、硼氫化鉀或硼氫化鈉加氯化鋅等，優(yōu)選四氫鋁鋰。溶劑為無水惰性醚類溶劑如乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)等，最好是無水四氫呋喃。反應(yīng)溫度從0℃到溶劑回流溫度，最佳的反應(yīng)溫度是溶劑回流溫度。反應(yīng)時間從1小時到48小時?；衔?不需要精制即可用于下步反應(yīng)。
步驟D.
化合物3的甲基化選擇甲醛/甲酸方法，該方法和用碘甲烷甲基化相比可以避免生成季胺鹽等副反應(yīng)，反應(yīng)收率提高。反應(yīng)溫度由室溫到甲醛/甲酸混合溶劑的回流溫度。產(chǎn)物純化是用37％的濃鹽酸成鹽，除去溶劑后粗產(chǎn)品鹽酸鹽用乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、正己烷、正庚烷或他們的兩組分或多組分適當比例的混合溶劑重結(jié)晶，優(yōu)選的重結(jié)晶溶劑是乙醇和乙酸乙酯(體積比為1∶1)。化合物3和甲醛/甲酸的摩爾比可由1∶2到1∶20范圍之內(nèi)。
步驟E.
催化氫解的催化劑可選用10％或5％的鈀碳或其他含鈀的催化劑，或Raney-Ni，優(yōu)選的催化劑是10％的鈀碳。溶劑可選用低烷基醇如甲醇、乙醇、異丙醇等，也可選用其他溶劑如乙酸或水，最好的是甲醇。反應(yīng)時間從1小時到不再吸氫氣均可。反應(yīng)溫度從室溫到40℃均可，最好是室溫。反應(yīng)壓力從常壓到幾十個大氣壓均可，最好的條件是常壓。重結(jié)晶溶劑用乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、正己烷、正庚烷或他們的兩組分或多組分適當比例的混合溶劑重結(jié)晶，優(yōu)選的重結(jié)晶溶劑是乙醇和乙酸乙酯(體積比為1∶1)。
具體實施例方式
以下以實施例說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此實施例。
熔點用毛細管法測定，溫度計未經(jīng)校正；核磁共振儀為Gemini-2000(300MHz)。實施例1 2-氧-3-苯基-哌嗪[J.Med.Chem.，9，181]室溫下于乙二胺(68毫升)和-溴苯乙酸乙酯(122克)在乙醇(750毫升)中的混合物中滴加入乙醇鈉溶液(11.5克金屬鈉與100毫升乙醇反應(yīng)而得)。滴完后在60-70℃反應(yīng)5小時，減壓蒸餾除去乙醇及過量的乙二胺，剩余物用熱丙酮萃取四次，合并丙酮溶液用活性碳脫色，濃縮部分丙酮，放置重結(jié)晶得到2-氧-3-苯基-哌嗪(35.3克)。收率40％。Mp138-140℃。1H-NMR(CDCl3，δ)3.06(m，1H)；3.15(m，1H)；3.37(m，1H)；3.52ppm(m，1H)；4.58(s，3H)；7.26-7.43(m，5H).實施例2 2-氧-3-苯基4-芐基哌嗪室溫下將3-氧-2-苯基哌嗪(102克)，溴化芐(109.7克)，三乙胺(242毫升)，甲苯(1000毫升)混合，懸浮物加熱回流反應(yīng)6小時后濾集固體。固體懸浮在水(300毫升)中，攪拌1小時后過濾，固體用水洗滌，烘干得到白色粉末狀固體(131.3克)。Mp＞210℃。收率85.2％。1H-NMR(CDCl3，δ)2.53(m，1H)；3.01(m，1H)；3.23(m，2H)；3.54(m，1H)；3.76(m，1H)；4.09(m，1H)；7.19-7.31(m，5H)；7.37-7.40(m，3H)；7.55(d，J＝，2H).實施例3 1-芐基-2-苯基哌嗪冰水浴冷卻下將氫化鋁鋰(28.5克)懸浮于干燥的四氫呋喃(600毫升)中，分批加入2-氧-3-苯基-4-芐基哌嗪(80克)，加完后自然恢復(fù)至室溫，在室溫反應(yīng)1小時然后回流反應(yīng)20小時。過量的氫化鋁鋰用水(28.5毫升)和20％氫氧化鈉溶液(117毫升)在冰水浴條件下進行分解。過濾，蒸除溶劑后得到2-苯基1-芐基哌嗪粗品。不需精制即可進行下步反應(yīng)。實施例4 1-芐基-2-苯基-4-甲基哌嗪鹽酸鹽冰水浴冷卻下將甲醛(63.4毫升)和甲酸(88.8毫升)加入上述粗品中，加熱回流反應(yīng)12小時到無氣泡放出。冷卻至室溫后滴加入37％濃鹽酸(50毫升)。滴完后攪拌反應(yīng)1小時，減壓蒸去甲酸及過量的甲醛，剩余物用乙醇/乙酸乙酯(1∶1)混合溶劑重結(jié)晶。得到白色短針狀結(jié)晶(89.2克)。Mp＞200℃兩步總收率為98％。Mp＞200℃.1H-NMR(CDCl3，δ)2.17(t，J＝10.8Hz，1H)；2.28(s，3H)；2.30(m，1H)；2.80(m，1H)；2.84-2.90(m，4H)；3.46(dd，J＝2.93Hz，10.52Hz，1H)；3.81(d，J＝13.55Hz，1H)；7.20(m，1H)；7.22-7.30(m，5H)；7.35(t，J＝6.96Hz，2H)；7.50(d，J＝6.59Hz，2H).實施例5 1-甲基-3-苯基哌嗪鹽酸鹽室溫下將1-甲基-3-苯基-4-芐基哌嗪鹽酸鹽(89.2克)，10％鈀碳(4.0克)，甲醇(500毫升)混合，相同溫度下加氫反應(yīng)5小時后不再吸氫。過濾，蒸除濾液溶劑得到固體，固體用乙醇/乙酸乙酯＝1∶1混合溶劑重結(jié)晶，得到白色短針狀固體1-甲基-3-苯基哌嗪鹽酸鹽(59.7克)。收率95.3％。Mp＞200℃.1H-NMR(CDCl3，δ)2.38(s，3H)；2.52(m，2H)；2.93(m，2H)；3.08(m，2H)；4.07(dd，J＝10.71Hz，2.74Hz，1H)；7.26-7.34(m，3H)；7.47(m，2H)。
權(quán)利要求
1.一類具有如下通式的1-甲基-3-取代哌嗪類化合物 其中R1代表H、取代或非取代烷基、烷氧基、芳基、烷基或芳基酰基、烷基或芳基磺?；?；R2代表H、取代或非取代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基；R3代表苯基或取代的苯基、具有芳香性的雜環(huán)。
2.如權(quán)利要求1所述一類1-甲基-3-苯基哌嗪類化合物的制備方法，其特征在于化合物3和化合物4為關(guān)鍵中間體 其中R2、R3定義如前。
3.如權(quán)利要求1所述一類1-甲基-3-苯基哌嗪類化合物的制備方法，其特征在于通過化合物3和化合物4的步驟獲得A在醇鈉或醇鉀強堿條件下α-鹵代芳酸酯和二乙胺在極性質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑中縮合得到化合物1；B化合物1與鹵芐或取代的鹵芐在非極性溶劑，如甲苯、苯；有機堿，如三乙胺、吡啶等或無機堿，如碳酸鉀、碳酸鈉中反應(yīng)得化合物2；C化合物2在無水非極性溶劑中，如四氫呋喃，乙醚，用四氫鋁鋰等負氫離子還原劑還原得到化合物3；D化合物3用甲醛與甲酸回流甲基化得化合物4；E化合物4用鈀碳或Raney-Ni做催化劑在醇或乙酸或水中催化氫解脫芐基或取代芐基得化合物5；
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一類1-甲基-3-苯基哌嗪類化合物的制備方法，其特征在于步驟A反應(yīng)溶劑為乙醇，甲醇，異丙醇極性質(zhì)子性溶劑；反應(yīng)采用強堿如醇鈉或醇鉀，反應(yīng)溫度從室溫到溶劑回流溫度，重結(jié)晶可選用丙酮、乙酸乙酯或他們的混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一類1-甲基-3-苯基哌嗪類化合物的制備方法，其特征在于步驟B反應(yīng)溶劑為苯、甲苯、丙酮，有機堿為三乙胺、吡啶、二乙胺等，無機堿碳酸鉀、碳酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一類1-甲基-3-苯基哌嗪類化合物的制備方法，其特征在于步驟C采用四氫鋁鋰、硼氫化鉀或硼氫化鈉加氯化鋅為還原劑，溶劑為乙醚、四氫呋喃、二氧六環(huán)無水惰性醚類溶劑；反應(yīng)溫度從0℃到溶劑回流溫度，反應(yīng)時間從1小時到48小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一類1-甲基-3-苯基哌嗪類化合物的制備方法，其特征在于步驟D甲基化選擇甲醛/甲酸作甲基化試劑；化合物3和甲醛/甲酸的摩爾比可由1∶2到1∶20范圍之內(nèi)；反應(yīng)溫度由室溫到甲醛/甲酸混合溶劑的回流溫度。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一類1-甲基-3-苯基哌嗪類化合物的制備方法，其特征在于步驟D所得粗產(chǎn)品制成鹽酸鹽再用乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、正己烷、正庚烷或他們的兩組分或多組分適當比例的混合溶劑重結(jié)晶。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一類1-甲基-3-苯基哌嗪類化合物的制備方法，其特征在于步驟E催化氫解的催化為鈀碳的或其他含鈀的催化劑，或Raney-Ni，優(yōu)選的催化劑是10％的鈀碳；溶劑可選用低烷基醇甲醇、乙醇、異丙醇，也可選用其他溶劑如乙酸或水；反應(yīng)壓力從常壓到幾十個大氣壓均可。
全文摘要
本發(fā)明提供一種通式為右式的哌嗪類化合物的一種簡便制備方法，其中R1代表H、取代或非取代烷基、烷氧基、芳基、烷基或芳基酰基、烷基或芳基磺酰基；R2代表H、取代或非取代烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基；R3代表苯基或取代的苯基、具有芳香性的雜環(huán)及由α－鹵代芳酸酯和二乙胺縮合得化合物，再與鹵芐或取代鹵芐反應(yīng)，再經(jīng)還原、甲基化、脫芐基得目的物。
文檔編號C07D241/04GK1429818SQ01145560
公開日2003年7月16日 申請日期2001年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月29日
發(fā)明者楊玉社, 郭柏淑, 嵇汝運, 陳凱先 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所