專利名稱：三環(huán)氨基衍生物的新的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及三環(huán)氨基醇衍生物或其鹽的新的制備方法，它們可用于治療和預防糖尿病、肥胖、高脂血癥等，具有式(1)結構 其中R1代表低級烷基或芐基；*1代表不對稱碳原子；R2代表氫原子、鹵原子或羥基；A代表下列基團之一 其中X代表NH、O或S；R6代表氫原子、羥基、氨基或乙酰氨基；若R6不是氫原子，則*2代表不對稱碳原子。本發(fā)明也涉及可用于該制備方法的中間體。
解決問題的手段關于制備上述式(1)化合物的常規(guī)方法，由本發(fā)明人所進行的研究顯示了一些缺點，這些缺點是這些方法要求很多反應步驟和若干純化工序，例如色譜法，不一定提供良好的收率。另外，按照上述專利文獻所公開的合成途徑，如果最終所要獲得的是式(1)化合物的旋光異構體，例如R-型，那么在由下列通式(15)代表的手性助劑的存在下，用還原劑硼烷還原羰基 這種手性助劑是非常昂貴的，其制備方法是非常復雜的。而且，手性助劑是一種有害的可燃性物質，利用所述手性助劑的不對稱還原作用嚴格要求無水的條件、嚴格的溫度控制、復雜的工序等，當在工業(yè)上使用該手性助劑時將是成問題的。
為了解決上述問題，本發(fā)明人檢查了各種合成方法。結果，本發(fā)明人已經(jīng)成功地確定優(yōu)選的合成方法，并完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明的第一種合成途徑是式(1)化合物的制備方法 其中R1代表低級烷基或芐基；R2代表氫原子、鹵原子或羥基；*1代表不對稱碳原子；A代表下列基團之一 其中X代表NH、O或S；R6代表氫原子、羥基、氨基或乙酰氨基；若R6不是氫原子，則*2代表不對稱碳原子，該方法包括下列步驟(a)至(c)
(a)i)使式(4)化合物 其中R1定義同上；R21代表氫原子、鹵原子、羥基或被保護的羥基；R3代表氨基-保護基團或氫原子，與式(12)化合物反應 其中R4代表氨基-保護基團或氫原子；A’代表下列基團之一 其中X代表NH、O或S；R61代表氫原子、被保護的羥基、被保護的氨基或乙酰氨基；若R61不是氫原子，則*2代表不對稱碳原子，得到式(3)化合物 其中R1、R21、R3、R4和A’定義同上；或者ii)使式(4)化合物與式(14)化合物偶聯(lián) 其中R4定義同上，得到式(6)化合物 其中R1、R21、R3和R4定義同上；或者iii)進一步將式(6)化合物的伯羥基轉化為離去基團B3，得到式(5)化合物 其中R1、R21、R3和R4定義同上，B3代表離去基團；或者iv)進一步使所得式(5)化合物與由A’-OH代表的化合物反應，其中A’定義同上，得到式(3)化合物；(b)然后如下還原任意式(3)、(5)和(6)化合物之一，得到式(2)化合物i)還原式(3)化合物，得到式(2)氨基醇 其中R1、R21、R3、R4和A’定義同上，*1代表不對稱碳原子；或者ii)還原式(5)化合物，得到式(7)化合物 其中R1、R21、R3、R4和B3定義同上，*1代表不對稱碳原子；或者iii)還原式(6)化合物，得到式(8)化合物 其中R1、R21、R3和R4定義同上，*1代表不對稱碳原子，再將所得式(8)化合物的伯羥基轉化為離去基團B3，得到式(7)化合物，然后使通過上述任意一步驟所得式(7)化合物與由A’-OH代表的化合物反應，其中A’定義同上，得到式(2)氨基醇；
(c)通過任意上述方法之一同時或先后除去所得式(2)化合物的保護基團，得到式(1)化合物。
本發(fā)明的第一種合成途徑是上述通式(1)化合物的制備方法，該方法包括下列步驟(a)至(c)(a)使式(4)化合物 其中R1定義同上；R21代表氫原子、鹵原子、羥基或被保護的羥基；R3代表氨基-保護基團或氫原子，與式(12)化合物反應 其中R4代表氨基-保護基團或氫原子；A’代表下列基團之一 其中X代表NH、O或S；R61代表氫原子、被保護的羥基、被保護的氨基或乙酰氨基；若R61不是氫原子，則*2代表不對稱碳原子，得到式(3)化合物 其中R1、R21、R3、R4和A’定義同上；(b)還原所得式(3)化合物，得到式(2)氨基醇 其中R1、R21、R3、R4和A’定義同上，*1代表不對稱碳原子；
(c)同時或先后除去保護基團，得到式(1)化合物。
在上述第一種合成途徑中，由式(3)代表的化合物是第一種優(yōu)選的中間體，它是新穎的化合物，結晶性較好。所述化合物不一定需要柱色譜純化步驟，可以在受到重結晶處理等后用于后面的反應步驟。
由式(3)代表的化合物的具體實例包括2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙酮；2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙酮；2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-(4-芐氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙酮；2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-[4-芐氧基-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙酮；2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙酮；2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-[4-氯-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙酮；2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙酮；2-[N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-[4-溴-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙酮；2-[N-芐基-N-[2-(6-芐氧基-9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙酮；2-[N-芐基-N-[2-(6-芐氧基-9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-[4-芐氧基-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙酮；和2-[N-芐基-N-[2-(6-芐氧基-9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙酮。
所述實例也包括2-[N-芐基-N-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)]乙基]氨基-1-(4-芐氧基-3-甲磺酰氨基)苯基乙酮；2-[N-芐基-N-[2-(二苯并噻吩-3-基氧基)]乙基]氨基-1-[4-芐氧基-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙酮。
上述步驟中，其中還原式(3)化合物得到式(2)化合物的步驟是本方法特別有特色的。
另外，當上述步驟所要得到的是式(1)化合物的旋光異構體時，優(yōu)選地不對稱還原式(3)化合物。在這種情況下，分別得到式(2)氨基醇和式(1)化合物的旋光異構體之一。這也是本方法的特色。
進一步地在上述步驟中，其中使式(4)化合物與式(12)化合物反應得到式(3)化合物的步驟也是本方法的特色。
本發(fā)明的第二種合成途徑是上述通式(1)化合物的制備方法，該方法包括下列步驟使式(4)化合物與式(14)化合物反應 其中R4定義同上，得到式(6)化合物 其中R1、R21、R3和R4定義同上；(i)將式(6)化合物側鏈末端羥基(伯羥基)轉化為離去基團B3，得到式(5)化合物 其中R1、R21、R3和R4定義同上，B3代表離去基團；使式(5)化合物與由A’-OH代表的化合物反應，其中A’定義同上，得到式(3)化合物；或者(ii)按照Mitsunobu反應，使式(6)化合物與由A’-OH代表的化合物反應，得到式(3)化合物；然后使通過上述步驟得到的式(3)化合物受到上述連續(xù)反應步驟，經(jīng)由式(2)化合物得到式(1)化合物。
在上述第二種合成途徑中，由式(18)、包括式(6)和(5)代表的化合物是第二種優(yōu)選的中間體，它是新穎的化合物。所述化合物不一定需要柱色譜純化步驟，可以在受到重結晶處理等后用于后面的反應步驟。
由式(6)代表的化合物的具體實例包括2-[N-芐基-N-(2-羥基乙基)]氨基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙酮；2-[N-芐基-N-(2-羥基乙基)]氨基-1-[4-芐氧基-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙酮；2-[N-芐基-N-(2-羥基乙基)]氨基-1-[4-氯-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙酮；和2-[N-芐基-N-(2-羥基乙基)]氨基-1-[4-溴-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙酮。
進一步地，由式(5)代表的化合物實例包括2-[N-芐基-N-(2-溴乙基)]氨基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙酮；2-[N-芐基-N-(2-溴乙基)]氨基-1-[4-芐氧基-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙酮；2-[N-芐基-N-(2-溴乙基)]氨基-1-[4-氯-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙酮；2-[N-芐基-N-(2-溴乙基)]氨基-1-[4-溴-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙酮。
上述步驟中，其中使式(4)化合物與式(14)化合物反應得到式(6)化合物的步驟也是本方法的特色。
上述步驟中，其中按照Mitsunobu反應使式(6)化合物與由A’-OH代表的化合物反應得到式(3)化合物的步驟也是本方法的特色。
本發(fā)明的第三種合成途徑是上述通式(1)化合物的制備方法，該方法包括下列步驟還原式(5)化合物，得到式(7)化合物 其中R1、R21、R3、R4、B3和*1定義同上，然后與由A’-OH代表的化合物縮合，得到式(2)氨基醇。使氨基醇受到與上述相同的反應，得到式(1)化合物。
該合成途徑中，可以通過不對稱還原方法進行式(5)化合物的還原作用，得到式(7)化合物的旋光異構體之一，然后可以進行后面的步驟，得到每種式(2)與(1)化合物的旋光異構體之一。這些步驟是本方法的特色。
在上述第三種合成途徑中，包括在式(19)中的式(7)化合物是新穎的，是第三種優(yōu)選的中間體。該化合物不一定需要柱色譜純化步驟，可以在受到重結晶處理等后用于后面的反應步驟。
由式(7)代表的化合物的具體實例包括2-[N-芐基-N-(2-溴乙基)]氨基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇；2-[N-芐基-N-(2-溴乙基)]氨基-1-[4-氯-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇；2-[N-芐基-N-(2-溴乙基)]氨基-1-[4-溴-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇；和2-[N-芐基-N-(2-溴乙基)]氨基-1-[4-芐氧基-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇。
本發(fā)明的第四種合成途徑是上述通式(1)化合物的制備方法，該方法包括下列步驟還原式(6)化合物，得到式(8)化合物 其中R1、R21、R3、R4和*1定義同上；(i)將式(8)化合物側鏈末端羥基轉化為離去基團B3，得到上述通式(7)化合物，然后與由A’-OH代表的化合物縮合，得到式(2)化合物；或者(ii)按照Mitsunobu反應使式(8)化合物與由A’-OH代表的化合物反應，得到式(2)化合物；使通過上述步驟得到的式(2)化合物受到上述去保護處理，得到式(1)化合物。
該合成途徑中，可以通過不對稱還原方法進行式(6)化合物的還原作用，得到式(8)化合物的旋光異構體之一，然后可以進行后面的步驟，得到每種式(7)、(2)與(1)化合物的旋光異構體之一。這些步驟是本方法的特色。
在上述第四種合成途徑中，包括在式(19)中的式(8)化合物是新穎的，是第三種優(yōu)選的中間體。該化合物不一定需要柱色譜純化步驟，可以在受到重結晶處理等后用于后面的反應步驟。
由式(8)代表的化合物的具體實例包括2-[N-芐基-N-(2-羥基乙基)]氨基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇；2-[N-芐基-N-(2-羥基乙基)]氨基-1-[4-芐氧基-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇；2-[N-芐基-N-(2-羥基乙基)]氨基-1-[4-氯-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇；和2-[N-芐基-N-(2-羥基乙基)]氨基-1-[4-溴-3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇。
在上述第四種合成途徑中，其中按照Mitsunobu反應使式(8)化合物與由A’-OH代表的化合物反應得到式(2)化合物的步驟是本方法的特色，并且是優(yōu)選的。
此外，本發(fā)明的第五種合成途徑是上述通式(1)化合物的制備方法，該方法包括下列步驟使式(4)化合物與式(13)化合物縮合 其中B1和B2可以是相同或不同的，代表鹵原子，得到式(11)化合物 其中R1、R21、R3和B1定義同上；還原式(11)化合物，得到式(10)化合物 其中R1、R21、R3、B1和*1定義同上，用氨基-保護基團R5保護氨基，然后使該化合物與由A’-OH代表的化合物縮合，得到式(9)化合物 其中R1、R21、R3、A’和*1定義同上，R5代表氨基-保護基團；同時或先后除去保護基團，得到式(1)化合物。
該合成途徑中，可以通過不對稱還原方法進行式(11)化合物的還原作用，得到式(10)化合物的旋光異構體之一，然后可以受到后面的步驟，得到每種式(9)與(1)化合物的旋光異構體之一。這些步驟是本方法的特色。
在上述第五種合成途徑中，包括在式(18)中的式(11)化合物和包括在式(19)中的式(10)化合物是新穎的，是第四種和第五種優(yōu)選的中間體。這些化合物不一定需要柱色譜純化步驟，可以在受到重結晶處理等后用于后面的反應步驟。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方式本文所用的“鹵原子”包括氟、氯、溴和碘，其中氯、溴或碘一般是優(yōu)選的。氯和溴是特別優(yōu)選的。
R21和R2可以是氫原子、鹵原子或羥基(R21也可以是被保護的羥基)，氫是特別優(yōu)選的。作為R21和R2，鹵原子也是優(yōu)選的。鹵原子可以是氟、氯或溴，氯和溴是特別優(yōu)選的。
離去基團B1和B3例如可以是鹵原子或取代的磺酰氧基。鹵原子包括氯、溴和碘。取代的磺酰氧基包括甲磺酰氧基、對-甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基等。
B2是鹵原子，氯、溴和碘一般是優(yōu)選的。氯和溴是特別優(yōu)選的。
術語“低級烷基”表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴，可以優(yōu)選為直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基，或者是環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。甲基是特別優(yōu)選的。
R1可以優(yōu)選為上述低級烷基，甲基是特別優(yōu)選的。作為R1，芐基也可以是優(yōu)選的。
R3和R4可以是氫原子，優(yōu)選地是氨基-保護基團。氨基-保護基團的實例例如包括?；ⅤＱ趸鸵子诔サ姆纪榛?。易于除去的芳烷基可以是芐基、取代的芐基、萘基或取代的萘基等，芐基是特別優(yōu)選的。所用芳烷基例如可以是含有7至16個碳原子的芳烷基。其具體實例包括芐基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、(1-萘基)甲基、2-(1-萘基)乙基和2-(2-萘基)乙基，其中的苯基或萘基部分可以在適合的位置上具有適合的取代基，例如烷基、烷氧基和鹵原子。
氨基-保護基團R5例如可以是易于除去的酰基或酰氧基。?；蝓Ｑ趸缈梢允且阴；?、鹵代乙?；?、苯甲酰基、取代的苯甲?；?、叔丁氧羰基、芐氧羰基或9-芴基甲氧羰基，叔丁氧羰基是特別優(yōu)選的。
A’和A中的R61和R6可以是氫原子、羥基(在R61的情況下是被保護的羥基)、氨基(在R61的情況下是被保護的氨基)或乙酰氨基，氫是特別優(yōu)選的。另外，羥基(在R61的情況下是被保護的羥基)也可以是優(yōu)選的。*2代表不對稱碳原子，含有*2的化合物可以是旋光活性或外消旋化合物。
作為A，咔唑基是特別優(yōu)選的。
式中*1表示不對稱碳原子的每種式(1)、(2)、(7)、(8)、(9)和(10)化合物可以是兩種旋光異構體的形式。因此，不僅所述化合物的旋光純異構體、而且任意兩種異構體的混合物都涵蓋在本發(fā)明中。從藥理活性的觀點來看，不對稱碳的優(yōu)選構型可能是絕對構型R。
羥基-保護基團是沒有限制的，只要它是通常作為羥基-保護基團使用的。容易選擇性除去的保護基團的優(yōu)選實例一般例如包括三烷基甲硅烷基、烷氧基烷基和?；＿@些羥基-保護基團可以通過文獻指出的已知方法加以引入和除去(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，等，《有機合成中的保護基團》Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley-Interscience Publication)。例如，在酸清除劑的存在下，將醇用硅化劑處理，例如叔丁基二甲基氯代硅烷或叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯，可以向醇中引入叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)。硅化劑的加入量就1摩爾醇而言一般可以是約1.0至1.5摩爾。一般地，該反應優(yōu)選地在惰性介質中進行。惰性介質例如可以是二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈或吡啶。惰性介質可以優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺。惰性介質的用量就1g醇而言可以是約1至5mL。酸清除劑可以是三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶等。酸清除劑例如可以優(yōu)選為咪唑。酸清除劑的加入量就1摩爾醇而言一般可以是約1至3摩爾。一般地，該反應優(yōu)選地在約-20至80℃溫度下進行，特別是約0℃至室溫，例如進行1至5小時。
在酸清除劑的存在下，將醇用氯甲基芐基醚處理，可以向醇中引入芐氧甲基(BOM)。氯甲基芐基醚的加入量就1摩爾醇而言一般可以是約1.0至1.5摩爾。一般地，該反應優(yōu)選地在惰性介質中進行。惰性介質可以是四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺等。惰性介質可以優(yōu)選為二氯甲烷。惰性介質的用量就1g醇而言可以是約1至5mL。酸清除劑例如可以是三乙胺、吡啶或N，N-二甲氨基吡啶。酸清除劑可以優(yōu)選為N，N-二異丙基乙胺。酸清除劑的加入量就1摩爾醇而言一般可以是約1至3摩爾。一般地，該反應優(yōu)選地在約-20至80℃溫度下進行，特別是約0℃至室溫，例如進行1至5小時。
另外，在酸清除劑的存在下，將醇用乙?；瘎┨幚?，例如乙酸酐、乙酰氯等，可以向醇中引入乙酰基(Ac)。乙酰化劑的加入量就1摩爾醇而言一般可以是約1至3摩爾。一般地，該反應優(yōu)選地在惰性介質中進行。惰性溶劑例如可以優(yōu)選為四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷或吡啶。惰性介質的用量就1g醇而言可以是約1至5mL。酸清除劑例如可以優(yōu)選為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶或N，N-二甲氨基吡啶。酸清除劑的加入量就1摩爾醇而言一般可以是約1至3摩爾。一般地，該反應優(yōu)選地在約-20至80℃溫度下進行，特別是約0℃至室溫，例如進行1至5小時。
羥基-保護基團可以如下除去。例如，將叔丁基二甲基甲硅烷基醚用四丁基氟化銨處理，可以除去叔丁基二甲基甲硅烷基。四丁基氟化銨的加入量就1摩爾叔丁基二甲基甲硅烷基醚而言一般可以是約1至3摩爾。一般地，該反應優(yōu)選地在諸如四氫呋喃等介質中進行。介質的用量就1g醇而言一般可以是約1至5mL。一般地，該反應優(yōu)選地在約-20至60℃溫度下進行，特別是約0℃至室溫，例如進行1至5小時。該反應優(yōu)選地在乙酸的存在下進行。乙酸的加入量就1摩爾叔丁基二甲基甲硅烷基醚而言一般可以是約1至2摩爾。
例如，利用催化劑進行氫解反應，例如鈀/碳或氫氧化鈀/碳，可以除去芐氧甲基。催化劑的用量關于芐氧甲基醚而言一般可以是約5至20重量％。一般地，該反應優(yōu)選地在諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸等介質中進行。介質的用量就1g芐氧甲基醚而言一般可以是約1至5m L。一般地，該反應優(yōu)選地在約-10至50℃溫度下進行，特別是室溫，例如進行3至10小時。
利用一種堿進行乙酸酯的水解反應，例如碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，可以除去乙?；A的加入量就1摩爾乙酸酯而言一般可以是約0.1至10摩爾。一般地，該反應優(yōu)選地在諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃或1，4-二噁烷等介質、或其與水混合的介質中進行。介質的用量就1g乙酸酯而言一般可以是約1至5mL。一般地，該反應優(yōu)選地在約-20至100℃溫度下進行，特別是約0至50℃，例如進行1至5小時。
按照本發(fā)明，從相應羰基的還原作用衍生的、羥基與不對稱碳原子*1連接的化合物可以用于后面的反應，無需羥基的保護。不過優(yōu)選的是，在必要時用適合的保護基團保護之后再使用這樣的化合物。
通過文獻指出的已知方法可以除去氨基-保護基團(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，等，《有機合成中的保護基團》ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Wiley-IntersciencePublication)。例如，利用催化劑進行氫解反應，例如鈀/碳或氫氧化鈀/碳，可以除去芐基。催化劑的用量關于被保護的胺而言一般可以是約5至20重量％。一般地，該反應優(yōu)選地在諸如甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸等介質中進行。介質的用量就1g被保護的胺而言一般可以是約1至5mL。一般地，該反應優(yōu)選地在約-10至50℃溫度下進行，特別是室溫，例如進行3至10小時。不過當R21是鹵原子時，通過文獻指出的已知方法除去氨基-保護基團(M.Koreeda等，《有機化學雜志》Journal of Organic Chemistry，49，p.2081(1984)和S.Gubert等，《合成》Synthesis，4，p.318(1991))。
利用上述堿性條件，按照乙酸酯水解過程可以除去乙酰基。不過當使用?；鳛榘被?保護基團時，可能優(yōu)選的是這種水解反應一般是在室溫至約100℃溫度下進行的。
使相應的被保護的胺與已知的無機酸或路易斯酸反應，可以除去叔丁氧羰基(Boc)。已知的無機酸或路易斯酸可以是鹽酸、氫溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、氯化鋁、溴代三甲基硅烷、碘代三甲基硅烷等，鹽酸是優(yōu)選的。無機酸或路易斯酸的加入量一般可以從與被保護的胺相等的摩爾量至關于被保護的胺的溶劑量不等。該反應可以在一種介質中進行。不過，該反應也可以優(yōu)選地利用上述酸作為介質而進行。介質可以是低級醇，例如甲醇、乙醇和正丙醇，1，4-二噁烷、四氫呋喃、乙腈、二氯甲烷等，甲醇和乙醇是優(yōu)選的。一般地，該反應優(yōu)選地在約-30至100℃溫度下進行，特別是約0℃至室溫，例如進行1至10小時。
可以先后或同時除去羥基-與氨基-保護基團。例如，若分別地R21是芐氧基，R3是芐基，R4是芐基或芐氧羰基，則可以在相同的反應條件下除去它們，優(yōu)選地同時除去。若分別地R21是芐氧基，R4是叔丁氧羰基，則可以通過先后步驟除去它們，例如包括先除去叔丁氧羰基R4，再除去芐氧基R21。除去的順序不限于上述，優(yōu)選地根據(jù)所要去保護的化合物的物理性質加以選擇。每種保護基團的除去條件如上所述。另外，這些去保護作用可以參照JP-A-9-249623的教導進行。
由式(1)代表的化合物實例包括2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-(4-羥基-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-(4-溴-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；2-[N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-(4-氯-3-甲磺酰氨基)苯基乙醇；和2-[N-[2-(6-羥基-9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇。最優(yōu)選的實例是上述化合物的R-型。
下文更詳細地闡述根據(jù)本發(fā)明的由式(1)代表的化合物的制備方法。[制備方法1]式(4)化合物與式(12)化合物縮合，得到式(3)化合物，然后還原得到式(2)氨基醇。在最后一步，同時或先后除去保護基團，得到式(1)化合物。
由式(4)代表的化合物是已知的化合物，可以通過文獻指出的方法加以合成(A.A.Larsen等，《醫(yī)藥化學雜志》J.Med.Chem.，10，p.462(1967)，或C.Kaiser等，《醫(yī)藥化學雜志》J.Med.Chem.，7，p.49(1974))。
由式(3)代表的化合物是新穎的化合物，結晶性較好，是該方法特有的重要中間體。利用常用手段可以進行重結晶步驟，可以優(yōu)選地包括將式(3)化合物溶于低級醇，例如甲醇或乙醇，然后冷卻，使化合物結晶。
式(4)化合物與式(12)化合物反應，可以得到由式(3)代表的化合物。式(12)化合物的加入量就1摩爾式(4)化合物而言可以是約0.9至5摩爾。一般地，該反應優(yōu)選地在惰性介質中進行。惰性介質例如可以是乙腈、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、四氫呋喃或二氯甲烷，四氫呋喃是優(yōu)選的。惰性介質的用量就1g式(4)化合物而言一般可以是約1至100mL。
一般地，該反應優(yōu)選地在約-20℃至100℃溫度下進行，特別是約0至50℃，例如進行3至10小時。該反應也優(yōu)選地在一種堿的存在下進行，堿充當酸清除劑。作為堿，可以使用叔胺或無機堿。叔胺例如可以是三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或N，N-二甲氨基吡啶。無機堿例如可以是碳酸鉀或碳酸氫鉀。酸清除劑的用量就1摩爾式(4)化合物而言一般可以是1至5摩爾。
通過用保護基團R4保護一種伯胺可以得到由式(12)代表的化合物，該伯胺是由下式代表的已知化合物 (通過如JP-A-9-249623所指出的已知方法合成)。也就是說，若R4是芐基，則可以通過與苯甲醛的還原性烷基化反應或者與芐基鹵化物、芐基磺酸酯等的烷基化反應進行保護步驟。例如，按照還原性烷基化反應，苯甲醛的加入量就1摩爾式(12)化合物而言一般可以是約1至1.5摩爾。一般地，該反應優(yōu)選地在諸如四氫呋喃、水、甲醇或乙醇等介質中進行。最優(yōu)選地可以使用甲醇作為介質。介質的用量就1g式(12)化合物而言一般可以是約10至10mL。一般地，該反應優(yōu)選地在室溫下進行例如3至10小時。而且也優(yōu)選的是該反應一般在包含鉑族金屬的催化劑的存在下進行。包含鉑族金屬的催化劑優(yōu)選地可以是氧化鉑。包含鉑族金屬的催化劑的用量就1摩爾式(12)化合物而言一般可以是約0.01至0.1摩爾。該反應是在氫氣氛下進行的。一般地，它優(yōu)選地可以在約1至10atm壓力下進行，特別優(yōu)選為約1至3atm。
或者，由式(12)代表的化合物可以從由A’-OH代表的化合物通過由2個步驟組成的方法合成。也就是說，使已知化合物A’-OH與1，2-二溴乙烷反應，得到相應的溴代化合物，然后與胺(NH2-R4)(在R4是取代的芐基的情況下)反應，可以得到式(12)化合物。
由A’-OH代表的化合物與1，2-二溴乙烷之間的反應可以在有機溶劑中、一般在一種堿的存在下、在室溫至所選溶劑的回流溫度下進行。1，2-二溴乙烷的用量就1摩爾化合物A’-OH而言優(yōu)選為3至15摩爾。溶劑可以是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、2-丁酮、乙腈、二甘醇二甲醚或四氫呋喃。堿可以是碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、吡啶、氫化鈉、甲醇鈉等，它的用量就1摩爾化合物A’-OH而言優(yōu)選為1至5摩爾。介質的用量就1g化合物A’-OH而言一般為約5至100mL。一般地，該反應優(yōu)選地在60至90℃溫度下進行例如3至24小時。
溴代化合物與NH2-R4之間的反應可以在一種溶劑中或沒有溶劑的條件下、在60至100℃溫度下進行。NH2-R4的用量就1摩爾溴代化合物而言可以是2至10摩爾。溶劑可以是二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、2-丙醇等。
用已知的還原劑還原由式(3)代表的化合物，可以得到由式(2)代表的化合物。還原劑例如可以是硼氫化鈉、硼烷或二異丁基氫化鋁。還原反應可以優(yōu)選地在包含鉑族金屬的催化劑的存在下，例如鈀催化劑，用金屬氫化物、例如硼氫化鈉或者用氫進行。硼氫化鈉的加入量就1摩爾式(3)化合物而言一般可以是約1至3摩爾。一般地，該反應優(yōu)選地在低級醇中進行。低級醇例如可以是甲醇或異丙醇，優(yōu)選為乙醇。低級醇的用量就1g式(3)化合物而言一般可以是約1至5mL。不過，當溶解度不充分時，可能優(yōu)選的是加入四氫呋喃作為助溶劑，加入量就1g式(3)化合物而言一般為約1至5mL。一般地，該反應優(yōu)選地在約-20至50℃溫度下進行，特別是約0℃至室溫，例如進行1至5小時。
另外，如果所要得到的是關于式(2)*1的R-型或S-型旋光異構體，通過在由各種文獻已知的不對稱還原催化劑的存在下進行不對稱還原作用可以得到之(例如Achiwa等《化學與藥學通報》Chem.Pharm.，Bull.，43，p.748(1995)或Nozaki等《有機化學雜志》J.Org.Chem.，59.pp.3064-3076(1994))。
Nozaki等人的方法涉及關于1，1-二甲氨基丙酮的不對稱還原作用，該方法中使用[RuI((S)-BINAP)(對-繖花烴)]+I-的陽離子釕-BINAP(2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘)配合物，該方法也可以是本發(fā)明所優(yōu)選的。
此外，WO 97/20789和JP-A-9-157196各自教導了從酮化合物制備旋光活性醇的各種方法。這些方法使用包含過渡金屬與各種配體的金屬配合物，更優(yōu)選地例如可以由MXmLn代表的過渡金屬配合物，其中M代表VIII族過渡金屬，例如鐵、鈷、鎳、釕、銠、銥、鋨、鈀或鉑；X代表氫原子、鹵原子、羧基、羥基或烷氧基；L代表中性配體，例如芳族化合物或烯烴化合物；m和n代表整數(shù)。釕是優(yōu)選的包含在該過渡金屬配合物中的過渡金屬。當中性配體是芳族化合物時，它可以是單環(huán)的芳族化合物。芳族化合物可以在其任意位置被各種取代基取代，例如氫原子、飽和或不飽和的烴基、烯丙基或含有雜原子的官能團，取代基的數(shù)量是沒有限制的。取代基具體可以是烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等；環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；不飽和的烴基，例如芐基、乙烯基、烯丙基等；或含有雜原子的官能團，例如羥基、烷氧基、烷氧羰基等。
另外，金屬配合物的具體實例包括如下。[(R，R)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺]苯釕配合物；[(R，R)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；[(R，R)-N-(鄰-甲苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；[(R，R)-N-(2-萮磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；((R，R)-N-甲磺酰基-1，2-二苯基乙二胺)(對-繖花烴)釕配合物；((R，R)-N-苯磺?；?1，2-二苯基乙二胺)(對-繖花烴)釕配合物；[(R，R)-N-(對-氟苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；((R，R)-N-三氟甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺)(對-繖花烴)釕配合物；[(R，R)-N-(對-甲氧基苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；((R，R)-N-甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺)萮釕配合物；[(R，R)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺]萮釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺]苯釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-(鄰-甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-(2-萮磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；氫化物-((R，R)-N-甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺)(對-繖花烴)釕配合物；氫化物-((R，R)-N-苯磺?；?1，2-二苯基乙二胺)(對-繖花烴)釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-(對-氟苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；氫化物-((R，R)-N-三氟甲磺酰基-1，2-二苯基乙二胺)(對-繖花烴)釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-(對-甲氧基苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；氫化物-((R，R)-N-甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺)萮釕配合物；氫化物-[(R，R)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺]萮釕配合物；氯-[(R，R)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺]苯釕配合物；氯-[(R，R)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；氯-[(R，R)-N-(鄰-甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；氯-[(R，R)-N-(2-萮磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；氯-((R，R)-N-甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺)(對-繖花烴)釕配合物；氯-((R，R)-N-苯磺?；?1，2-二苯基乙二胺)(對-繖花烴)釕配合物；氯-[(R，R)-N-(對-氟苯磺酰基)-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；氯-((R，R)-N-三氟甲磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；氯-[(R，R)-N-(對-甲氧基苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺](對-繖花烴)釕配合物；氯-[(R，R)-N-甲磺?；?1，2-二苯基乙二胺]萮釕配合物；和氯-[(R，R)-N-(對-甲苯磺?；?-1，2-二苯基乙二胺]萮釕配合物。
而且，采用催化劑的不對稱還原作用是已知的，其中使下列銠配合物與下列手性膦配體反應得到該催化劑。例如[Rh(nbd)2]ClO4(其中nbd表示降冰片二烯)、[Rh(nbd)Cl]2、[Rh(cod)Cl]2(其中cod表示環(huán)辛-1，5-二烯)等是已知的銠配合物。手性膦配體的實例包括(2R，3R)-2，3-雙(二苯膦基)-二環(huán)[2，2，1]庚-5-烯[縮寫(R，R)-NORPHOS]；(R)-5，5’-二甲氧基-4，4’，6，6’-四甲基-2-二苯膦基-2’-二環(huán)己膦基-1，1’-聯(lián)苯[縮寫(R)-MOC-BIMOP]；(R)-5，5’-二甲氧基-4，4’，6，6’-四甲基-2，2’-雙(二環(huán)己膦基)-1，1’-聯(lián)苯[縮寫(R)-Cy-BIMOP]；(2S，3S)-1，4-雙[雙(4-甲氧基-3，5-二甲基苯基)膦基]-2，3-(O-亞異丙基)-2，3-丁二醇[縮寫(S，S)-MOD-DIOP]；(2S，3S)-1，4-雙(二苯膦基)-2，3-(O-亞異丙基)-2，3-丁二醇[縮寫(S，S)-DIOP]；(2S，3S)-1-二苯膦基-4-二環(huán)己膦基-2，3-(O-亞異丙基)-2，3-丁二醇[縮寫(S，S)-DIOCP]；(R)-1-[(S)-1’，2-雙(二苯膦基)二茂鐵基]乙醇[縮寫(R)-(S)-BPPFOH]；(S)-1-[(S)-1’，2-雙(二苯膦基)二茂鐵基]乙醇[縮寫(S)-(S)-BPPFOH]；(1S，2S)-1-二苯膦基-2-(二苯膦基甲基)環(huán)戊烷[縮寫(S，S)-PPCP]；和(1S，2R)-1-二環(huán)己膦基-2-(二苯膦基甲基)環(huán)戊烷[縮寫(R，R)-CPCP]。
當根據(jù)本發(fā)明的不對稱還原作用在這樣一種已知催化劑的存在下進行時，通過檢查所述還原作用能夠在該催化劑的存在下適當進行這樣一個事實，可以預先選擇適合的催化劑。不過，這種檢查可能限制適合的催化劑，存在所選擇的適當催化劑受到限制這樣的可能性。特別優(yōu)選的催化劑實例包括使由其中cod表示環(huán)辛-1，5-二烯的式[Rh(cod)Cl]2代表的銠配合物與任意一種由式(16)或式(17)代表的手性膦反應而得到的那些 其中Cy表示環(huán)己基。也就是說，在所述配合物[Rh(cod)Cl]2與由式(16)或(17)代表的手性膦配體的存在下，用氫還原式(3)鹽酸鹽化合物。這些反應可以按照文獻方法進行(Achiwa等《化學與藥學通報》Chem.Pharm.Bull.，43，p748(1995))。例如，在從[Rh(cod)Cl]2、由式(16)代表的手性膦配體制備的催化劑和一種堿的存在下，用氫還原式(3)鹽酸鹽化合物(酮胺)，可以得到由式(2)代表的旋光活性化合物(氨基醇)。當通過不對稱還原作用所得目標化合物是R型時，優(yōu)選地使用具有構型(2R，4R)的由式(16)或(17)代表的手性膦配體。[Rh(cod)Cl]2的加入量就1摩爾鹽酸酮胺而言一般可以是約10-5至10-1摩爾。由式(16)代表的手性膦配體的加入量就1摩爾Rh而言一般可以是約2.6摩爾。堿的實例包括N，N-二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鉀和叔丁醇鉀。堿可以優(yōu)選為三乙胺。堿的加入量就1摩爾鹽酸酮胺而言一般可以是約5×10-3摩爾。一般地，該反應可以優(yōu)選地在大氣壓至約50atm氫氣氛下進行，更優(yōu)選為大氣壓至約20atm。一般優(yōu)選的是在一種介質中進行該反應。介質的實例包括甲苯、二甲苯、二乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙醇、正丙醇、異丙醇和水。介質可以優(yōu)選為甲醇。介質的用量就5mmol鹽酸酮胺而言一般可以是約5至30mL。該反應一般在約0至100℃溫度下進行，優(yōu)選為室溫至約50℃，例如進行0.5至2天。
如上所述，鹽酸鹽形式的酮胺比其游離形式更優(yōu)選地用作利用催化劑從銠配合物制備的該不對稱還原過程中的反應劑。
下面，按照上述方法同時或先后除去保護基團，可以得到式(1)化合物。
在上述合成途徑的每個步驟中，所生成的物質優(yōu)選地通過已知的純化手段加以純化，例如柱色譜法。不過，諸如由式(3)代表的新化合物等中間產(chǎn)物的結晶性較好，受到簡單的重結晶處理之后可以用于后面的反應步驟，無需艱難的勞動。因此，本方法能夠節(jié)約成本，減少復雜的過程，是優(yōu)選的方法。另外，本方法的優(yōu)選之處也在于每個步驟的收率高，步驟數(shù)較少。[制備方法2]上述通式(3)化合物或者可以通過下述方法合成。也就是說，縮合式(4)化合物與式(14)化合物，得到式(6)化合物；將其羥基轉化為離去基團B3，得到式(5)化合物，然后與由A’-OH代表的化合物縮合，可以得到式(3)化合物。
式(4)化合物與式(14)化合物的縮合作用可以在與根據(jù)上述制備方法1的式(4)化合物與式(12)化合物反應相同的反應條件下進行。在這一點上，式(14)中的R4和式(12)中的R4的共同之處在于它們都是氨基-保護基團，不一定表示相同的基團，彼此可以是不同的。
通過式(4)化合物與式(14)化合物的縮合作用所得由式(6)代表的化合物是新穎的，并且是優(yōu)選的中間體。該化合物不一定需要柱色譜純化步驟，可以在受到重結晶處理等后用于后面的反應步驟。
由式(14)代表的化合物可以通過與本說明書參照例相同的反應條件加以合成，其中R4是芐基的式(14)化合物是商業(yè)上可得到的(由TOKYOKASEI KOGYO生產(chǎn))，并且是特別優(yōu)選的。
將式(6)化合物側鏈羥基(伯羥基)轉化為離去基團B3，可以得到由式(5)代表的化合物。向離去基團B3的轉化可以用已知的鹵化劑進行鹵化作用，例如溴化氫/乙酸、三溴化磷、五溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧化磷、亞硫酰氯、亞硫酰溴、溴/三苯膦、四氯化碳/三苯膦、四溴化碳/三苯膦、N-溴琥珀酰亞胺/三苯膦等，或者用磺酰氯進行磺酸酯化作用，例如甲磺酰氯、對-甲苯磺酰氯等。例如，將式(6)化合物用1至10倍摩爾的三溴化磷處理，可以得到其中B3是溴的式(5)化合物。一般地，該反應優(yōu)選地在惰性介質中進行。惰性介質例如可以是1，2-二氯乙烷或四氯化碳，優(yōu)選為二氯甲烷。惰性介質的用量就1g式(6)化合物而言一般可以是約1至10mL。該反應一般在約-30至100℃溫度下進行，特別是約0至50℃，例如優(yōu)選地進行1至5小時。另外，將式(6)化合物用約1至3倍摩爾的甲磺酰氯處理，一般可以得到甲磺酸酯。一般地，該反應優(yōu)選地在惰性介質中進行。惰性介質例如可以是二氯甲烷、四氫呋喃或甲苯，優(yōu)選為吡啶。惰性介質的用量就1g式(6)化合物而言一般可以是約1至10mL。該反應一般在約-20至100℃溫度下進行，特別是約0至50℃，例如優(yōu)選地進行約1至5小時。該反應也可以優(yōu)選地在叔胺的存在下進行，例如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N，N-二甲氨基吡啶等。叔胺的用量可以是約1至5倍摩爾。
作為所得磺酸酯化合物，可以直接與由A’-OH代表的化合物進行下列縮合反應，或者可以先用鹵化劑通過已知方法鹵化，例如氯化鈉、溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀或碘化鉀(例如0rg.Syn.Coll.Vol.，4，p.753(1963))，再與由A’-OH代表的化合物縮合。一般地，將相應的磺酸酯用約1至10倍摩爾的碘化鈉處理，可以得到碘化物。一般地，該反應優(yōu)選地在惰性介質中進行。惰性介質例如可以是2-丁酮、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或環(huán)丁砜，優(yōu)選為丙酮。惰性介質的用量就1g磺酸酯而言一般可以是約1至10mL。該反應一般在約0至150℃溫度下進行，優(yōu)選為約室溫至約100℃，例如優(yōu)選地進行3至10小時。
一般地，優(yōu)選地使就1摩爾式(5)化合物而言的1至5摩爾化合物A’-OH在堿性條件下反應，進行式(5)化合物與由A’-OH代表的化合物的縮合反應。堿性條件優(yōu)選地包括用一種堿處理，例如碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、氫化鉀和叔丁醇鉀。在這種堿性條件下，化合物A’-OH與每種堿生成金屬醇化物。金屬醇化物的用量就1摩爾鹵化物或磺酸酯而言一般可以是約1至3摩爾。一般地，該反應優(yōu)選地在惰性介質中進行。惰性介質例如可以是丙酮、2-丁酮、四氫呋喃、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或環(huán)丁砜，優(yōu)選為N，N-二甲基甲酰胺。惰性介質的用量就1g磺酸酯而言一般可以是約1至10mL。一般地，該反應優(yōu)選地在室溫至約100℃溫度下例如進行3至10小時。
另外，按照Mitsunobu反應直接縮合式(6)化合物與由A’-OH代表的化合物，可以得到由式(3)代表的酮胺。反應可以按照文獻指出的方法進行(例如Mitsunobu等《有機化學雜志》Journal of OrganicChemistry，50，p.3095(1985))。例如，在1至2倍摩爾的縮合劑的存在下，式(6)化合物可以與1至2倍摩爾的化合物A’-OH反應，縮合劑是從三價有機磷化合物、偶氮化合物和正膦制備的，三價有機磷化合物例如三苯膦、三乙膦、三乙膦等，偶氮化合物例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、N，N，N’，N’-四甲基偶氮二酰胺(TMAD)、1，1-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、氰基亞甲基三丁基正膦(CMBP)或氰基亞甲基三甲基正膦(CMMP)等。一般地，該反應優(yōu)選地在惰性介質中進行。惰性介質可以是苯或甲苯，優(yōu)選為四氫呋喃。惰性介質的用量就1g式(6)化合物而言一般可以是約1至10mL。該反應一般在約0至100℃溫度下進行，優(yōu)選為約0至50℃，最優(yōu)選為室溫至50℃，例如優(yōu)選地進行3至10小時。
通過JP-A-9-249623(WO 97/25311)和WO 99/01431所公開的方法可以得到由A’-OH代表的化合物。不過，2-羥基咔唑是商業(yè)上可得到的(由Aldrich生產(chǎn))，這些商業(yè)上可得到的產(chǎn)品是易于使用的和優(yōu)選的。
按照與上述制備方法1相同的條件，所得式(3)化合物可以進行下列合成步驟，得到各自的式(2)化合物和式(1)化合物。
在上述合成途徑的每個步驟中，所生成的物質優(yōu)選地通過已知的純化手段加以純化，例如柱色譜法。不過，諸如由式(3)代表的新化合物等中間產(chǎn)物的結晶性較好，受到簡單的重結晶處理之后可以用于后面的反應步驟，無需艱難的勞動。因此，本方法能夠節(jié)約成本和勞動，是優(yōu)選的方法。另外，本方法的優(yōu)選之處也在于每個步驟的收率高，步驟數(shù)較少。[制備方法3]上述通式(2)化合物也可以通過下述方法合成。也就是說，還原式(5)化合物的羰基，得到式(7)化合物，再與由A’-OH代表的化合物縮合，可以得到由式(2)代表的氨基醇。
還原或不對稱還原式(5)化合物的反應可以在與上述從式(3)化合物合成式(2)化合物的方法(制備方法1)相同的反應條件下進行。
式(7)化合物與由A’-OH代表的化合物的縮合反應可以在與上述從式(5)化合物合成式(3)化合物的方法(制備方法2)相同的反應條件下進行。例如，縮合反應優(yōu)選地在堿性條件下進行。
按照與上述制備方法1相同的條件，所得式(2)化合物可以進行下列合成步驟，得到式(1)化合物。
在上述合成途徑的每個步驟中，所生成的物質優(yōu)選地通過已知的純化手段加以純化，例如柱色譜法。不過，諸如由式(6)代表的新化合物等中間產(chǎn)物的結晶性較好，受到諸如重結晶處理等簡單處理之后可以用于后面的反應步驟。因此，本方法能夠節(jié)約成本和勞動，是優(yōu)選的方法。另外，本方法的優(yōu)選之處也在于每個步驟的收率高，步驟數(shù)較少。[制備方法4]式(2)化合物也可以通過下述方法合成。也就是說，還原(或不對稱還原)由上述通式(6)代表的化合物，得到式(8)化合物。下面，(i)可以將式(8)化合物的伯羥基轉化為離去基團B3，得到式(7)化合物，按照上述制備方法3，式(7)化合物然后可以與由A’-OH代表的化合物縮合，得到式(2)化合物。
或者，(ii)式(8)化合物可以與由A’-OH代表的化合物進行Mitsunobu反應，得到式(2)化合物。
還原或不對稱還原式(6)化合物的反應可以在與上述從式(3)化合物合成式(2)化合物的方法(制備方法1)相同的反應條件下進行。
通過式(6)化合物的還原(或不對稱還原)所得由式(8)代表的化合物是新穎的，并且是優(yōu)選的中間體。該化合物不一定需要純化步驟，可以在受到諸如重結晶處理等簡單處理之后用于后面的反應步驟。因此，使用所述化合物的本方法能夠節(jié)約成本和勞動。
按照與上述從式(6)化合物制備式(5)化合物相同的方法(制備方法2)處理式(8)化合物的伯羥基，可以得到由式(7)代表的化合物。
如上所述(制備方法2)，在三價有機磷化合物和偶氮化合物或正膦作為縮合劑的存在下，使式(8)化合物與由A’-OH代表的化合物反應，可以按照Mitsunobu反應進行直接縮合式(8)化合物與由A’-OH代表的化合物得到式(2)化合物的步驟。
可以在與上述制備方法1相同的條件下處理所得式(2)化合物，得到式(1)化合物。
在上述合成途徑的每個步驟中，所生成的物質優(yōu)選地通過已知的純化手段加以純化，例如柱色譜法。不過，由式(6)和(8)代表的化合物是新穎的化合物，不一定需要純化步驟，可以在受到諸如重結晶處理等簡單處理之后用于后面的反應步驟。因此，這些化合物是優(yōu)選的中間體，它們能夠節(jié)約成本和勞動。另外，本方法的優(yōu)選之處也在于每個步驟的收率高，步驟數(shù)較少。[制備方法5]式(4)化合物與式(13)化合物縮合，得到式(11)化合物，然后還原后者的羰基，得到式(10)化合物。保護氨基后，式(10)化合物與由A’-OH代表的化合物縮合，得到式(9)化合物。可以同時或先后除去氨基-保護基團，得到式(1)化合物。
將式(4)化合物用式(13)化合物處理，可以得到式(11)化合物。式(13)化合物的加入量就1摩爾式(4)化合物而言一般可以是約1至5摩爾。一般地，該反應優(yōu)選地在酸清除劑的存在下進行。酸清除劑例如可以是叔胺、例如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺，氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸氫鈉，優(yōu)選為氫氧化鈉。酸清除劑的加入量就1摩爾式(4)化合物而言一般可以是約2至10摩爾。一般地，該反應優(yōu)選地在低級醇、例如甲醇、乙醇或異丙醇、四氫呋喃或1，4-二噁烷中或其與水混合的介質中進行。介質的用量就1g式(4)化合物而言一般為約1至5mL。一般地，該反應優(yōu)選地在約0至100℃溫度下進行，特別是約0至50℃，例如優(yōu)選地進行3至10小時。
其中B1和B2是氯或溴的式(13)化合物是商業(yè)上可得到的(由TOKYOKASEI KOGYO生產(chǎn))，這些商業(yè)上可得到的產(chǎn)品是易于使用的和優(yōu)選的。
還原或不對稱還原式(11)化合物羰基的反應可以在與上述從式(3)化合物合成式(2)化合物的方法(制備方法1)相同的反應條件下進行。
按照已知方法，可以用保護基團R5保護式(10)化合物的氨基。例如，當R5是叔丁氧羰基時，在酸清除劑的存在下，將該化合物用二叔丁基二碳酸酯處理，可以得到其中氨基被R5保護的式(10)化合物。酸清除劑可以優(yōu)選為三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。一般地，酸清除劑的加入量就1摩爾式(10)化合物(鹽酸氨基醇)而言可以優(yōu)選為約1至3摩爾。一般地，該反應優(yōu)選地在介質中進行。介質可以優(yōu)選為低級醇、例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇或叔丁醇，1，4-二噁烷或四氫呋喃，或其與水混合的介質。介質的用量就1g式(10)鹽酸氨基醇而言一般為約1至10mL。一般地，該反應優(yōu)選地在約-20至80℃溫度下進行，特別是約0至50℃，最優(yōu)選為0℃至室溫，例如優(yōu)選地進行1至10小時。
按照已知方法，可以同時或先后除去式(10)化合物的氨基-保護基團，得到式(1)化合物。
在上述合成途徑的每個步驟中，所生成的物質優(yōu)選地通過已知的純化手段加以純化，例如柱色譜法。不過，每種中間體、確切地是包括在式(18)中的式(11)化合物和包括在式(19)中的式(10)化合物不一定需要純化步驟，可以在受到諸如重結晶處理等簡單處理之后用于后面的反應步驟。本方法能夠節(jié)約成分和勞動，是優(yōu)選的方法。另外，本方法的優(yōu)選之處也在于每個步驟的收率高，步驟數(shù)較少。
按照上述制備方法1至5不對稱還原羰基的步驟是本發(fā)明的特征，并且是每種制備方法中特別優(yōu)選的步驟。
優(yōu)選用在本發(fā)明制備方法中的中間體包括由下列通式(18)代表的化合物及其鹽 其中R1代表低級烷基或芐基；R21代表氫原子、鹵原子、羥基或被保護的羥基；R3代表氨基-保護基團或氫原子；R4代表氨基-保護基團或氫原子；B代表羥基或離去基團。上述通式(5)、(6)和(11)包括在式(18)中。式(18)化合物是優(yōu)選的化合物，它們的結晶性良好。
其他優(yōu)選的中間體包括由下列通式(19)代表的化合物及其鹽 其中R1代表低級烷基或芐基；R21代表氫原子、鹵原子、羥基或被保護的羥基；R3代表氫原子或氨基-保護基團；R4代表氨基-保護基團或氫原子；B代表羥基或離去基團；*1代表不對稱碳原子。上述通式(7)、(8)和(10)包括在式(19)中。
如上所述，其中R6是氫原子的式(1)化合物可以存在兩種不同的旋光活性物質。本文所述方法能夠提供外消旋混合物，在必要時也能提供旋光異構體。上述反應不應改變有關的立體化學。
當R6是氫原子時，可以得到關于*1的兩種旋光異構體的混合物。通過適合的方法，例如分步結晶，混合物可以拆分為旋光異構體與旋光活性酸的酸加成鹽，酸例如樟腦磺酸、扁桃酸或取代的扁桃酸。這樣一種分步結晶可以利用適合的溶劑進行，優(yōu)選為低級醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或其混合物。通過生成非對映異構體的鹽、旋光活性柱色譜或其他手段，每對對映異構體可以拆分為純的異構體。當原料之一是旋光活性的時，所得非對映異構體混合物可以通過上述手段拆分為純的異構體。不僅式(1)化合物、而且在上述制備方法1至5中間步驟中得到的每種氨基醇(2)、(7)、(8)、(9)或(10)中間體都可以進行所述拆分。這些化合物的旋光拆分和純化能夠提供優(yōu)選的藥物，其中包含具有更高活性的單一異構體，因此提高了功效，減少了副作用。
根據(jù)本發(fā)明的式(1)、(2)、(3)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(18)或(19)化合物的鹽可以是已知的鹽，其實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽和甲磺酸鹽，和與旋光活性酸所生成的酸加成鹽，酸例如樟腦磺酸、扁桃酸或取代的扁桃酸。其中，藥學上可接受的鹽是特別優(yōu)選的。當式(1)、(2)、(3)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(18)或(19)化合物轉化為它的鹽時，將化合物溶于一種醇，例如甲醇或乙醇，然后向其中加入等量至若干倍量的酸，可以得到化合物的酸加成鹽。所用的酸可以是藥學上可接受的無機或有機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硫酸氫鹽、磷酸二氫鹽、檸檬酸、馬來酸、酒石酸、富馬酸、葡萄糖酸、甲磺酸等。
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所用薄層色譜(TLC)是預涂層硅膠60 F254(由Merck生產(chǎn))。用氯仿/甲醇(1∶0至4∶1)、氯仿/丙酮(1∶0至10∶1)或正己烷/乙酸乙酯(1∶0至1∶10)展開后，利用UV(254nm)照射和茚三酮染色進行檢測。在游離的胺上得到TLC的Rf值。在硅膠60(230-400目；由Merck生產(chǎn))上進行柱色譜過程。利用JEOL-JMS-SX102進行快速原子轟擊質譜(FAB-MS)，測定質譜(MS)。參考例1N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]乙胺的合成將苯甲醛(9.38g)加入到N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)]乙胺(20g；按照JP-A-9-249623指出的方法合成)的甲醇(500mL)溶液中?；旌衔锶缓笤谑覝叵聰嚢?小時。在氬氣氛下，向混合物中加入氧化鉑(1.00g；由Wako Pure Chemical Industries生產(chǎn))，然后在大氣壓氫氣氛下攪拌3小時。用氬代替反應系統(tǒng)內的氣氛后，向混合物中加入苯甲醛(1.88g)，然后進一步在大氣壓氫氣氛下攪拌3小時。用氬代替氣氛后，濾出催化劑，在減壓下蒸餾除去溶劑。殘余物從乙醇中重結晶，在減壓下干燥，得到標題化合物(25.2g)，為淡黃色晶體。Rf0.6(10∶1氯仿/甲醇)。MH+317.1H-NMR(DMSO-d6；游離形式)2.30(1H，s)，2.91(2H，t，J＝5.8)，3.79(2H，s)，4.11(2H，t，J＝5.8)，6.77(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.96(1H，d，J＝2.2)，7.10(1H，m)，7.20-7.44(7H，m)，7.92-8.00(2H，m)，11.09(1H，s).參考例2N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]胺的替代合成步驟A.2-(2-溴乙氧基)咔唑的合成將2-羥基咔唑(30g；由Aldrich生產(chǎn))、碳酸鉀(113.1g；由KANTOCHEMICAL生產(chǎn))與1，2-二溴乙烷(211mL；由TOKYO KASEI KOGYO生產(chǎn))在2-丁酮(165mL；由Wako Pure Chemical Industries生產(chǎn))中的混合物在回流溫度下劇烈攪拌28小時。將反應溶液一次性倒入水(1050mL)中，攪拌。過濾得到所沉淀的晶體，用水(1L)和2-丙醇(250mL)洗滌，然后在室溫、減壓下干燥，得到標題化合物(43.43g)，為白色固體。Rf0.51(1∶2乙酸乙酯/正己烷)。1H-NMR(DMSO-d6)3.82-3.85(2H，m)，4.36-4.43(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝8.5，2.2)，6.99(1H，d，J＝2.2)，7.11(1H，m)，7.29(1H，m)，7.42(1H，d，J＝8.3)，7.98(1H，d，J＝8.5)，8.00(1H，d，J＝7.7)，11.13(1H，s).步驟B.N-芐基-N-[2-(9H-咔唑-2-基氧基)乙基]胺的合成將化合物(80g；從上述步驟A得到)在芐胺(270mL；由TOKYO KASEIKOGYO生產(chǎn))中的混合物在100℃內部溫度下加熱4小時。將反應混合物一次性倒入水(2.3L)中，攪拌30分鐘。過濾得到所沉淀的晶體，然后用水(1.5L)和2-丙醇(1L)洗滌，在室溫、減壓下干燥，得到標題化合物(76.5g)。Rf0.33(1∶2乙酸乙酯/正己烷)。
所得化合物的NMR數(shù)據(jù)與參考例1化合物相同。
利用10％鹽酸/甲醇(由TOKYO KASEI KOGYO生產(chǎn))將所得游離形式的化合物轉化為它的鹽酸鹽。1H-NMR(CDCl3鹽酸鹽)2.99(3H，s)，3.65-3.80(2H，m)，4.46-4.70(4H，m)，5.03-5.18(2H，m)，6.58(1H，d，J＝8.8)，6.92(1H，s)，7.10(1H，t，J＝7.4)，7.29(1H，t，J＝7.4)，7.41-7.78(10H，m)，7.91(1H，d，J＝8.8)，7.98(1H，d，J＝7.7)，10.16(1H，s)，10.80(1H，s)，11.20(1H，s).
所得化合物在HPLC測量中的保留時間等于相當于實施例3所得化合物的峰之一的保留時間。HPLC保留時間(R-型22.0min(S-型19.2min))柱CHIRALPAK AD(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES生產(chǎn)；4.6mmID×250mm)；溶劑20/80己烷/乙醇；流速0.5mL/min；檢測波長254nm；溫度40℃.
所得化合物在HPLC測量中的保留時間等于相當于實施例5所得化合物的峰之一的保留時間。HPLC保留時間(R-型35min(S-型25min))柱CHIRALPAK AD(由DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES生產(chǎn)；4.6mmID×250mm)；溶劑75/25含水0.5M高氯酸鈉溶液/乙腈；流速0.5mL/min；檢測波長254nm；溫度40℃。
所得化合物等同于按照已知方法(JP-A-9-249623)制備的標題化合物，因為它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
所得化合物等同于按照已知方法(JP-A-9-249623)制備的標題化合物，因為它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
所得化合物等同于按照已知方法(JP-A-9-249623)制備的標題化合物，因為它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
所得化合物等同于按照已知方法(JP-A-9-249623)制備的標題化合物，因為它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
使用10％鹽酸/甲醇(由TOKYO KASEI KOGYO生產(chǎn))將所得化合物的游離形式轉化為它的鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6；鹽酸鹽)3.12(3H，s)，3.72(2H，br)，4.46-4.68(4H，m)，4.95(2H，s)，5.12(2H，br)，6.52(1H，d，J＝7.7)，6.95(1H，d，J＝1.9)，7.11(1H，t，J＝7.7)，7.16-7.34(6H，m)，7.40-7.50(4H，m)，7.54(1H，t，J＝8.2)，7.66-7.78(3H，m)，7.83(1H，d，J＝7.7)，7.85(1H，d，J＝8.5)，7.95-8.02(2H，m)，10.79(1H，br)，11.23(1H，br).
所得化合物等同于實施例13所得標題化合物，因為它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
所得化合物等同于按照已知方法(JP-A-9-249623)制備的標題化合物，因為它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
所得化合物等同于按照已知方法(JP-A-9-249623)制備的標題化合物，因為它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
所得化合物等同于實施例18所得化合物，因為它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
所得化合物等同于實施例18所得化合物，因為它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
所得化合物等同于按照已知方法(JP-A-9-249623)制備的標題化合物，因為它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
所得化合物等同于按照已知方法(JP-A-9-249623)制備的標題化合物，因為它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
溶劑20/80正己烷/乙醇；流速0.5mL/min；檢測波長254nm；溫度40℃.
所得化合物等同于按照已知方法(JP-A-9-249623)制備的標題化合物，因為它們在HPLC測量中具有相同的保留時間。
在-15℃下，將N-溴琥珀酰亞胺(2.04g；由TOKYO KASEI KOGYO生產(chǎn))加入到上述化合物(5.3g)與三苯膦(2.98g；由Wako PureChemical Industries生產(chǎn))的脫水二氯甲烷(100mL)溶液中，然后攪拌10分鐘(溴型Rf＝0.91(1∶9甲醇/氯仿))。反應完成后，反應產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱(洗脫劑4∶1至2∶1正己烷/乙酸乙酯)純化，然后濃縮。
將2-羥基-6-芐氧基咔唑與2-甲氧基-6-羥基咔唑(1.0g；從步驟C得到)的1∶1混合物溶于四氫呋喃(25mL)，在室溫下向其中加入含水2N氫氧化鈉溶液(3.45mL)。
向該混合物中一次性加入預先制備的所述溴型的四氫呋喃(25mL)溶液，再在室溫下攪拌17小時。在減壓下蒸餾除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，先后用含水2N氫氧化鈉溶液和水洗滌，然后干燥。蒸餾除去溶劑后，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法(洗脫劑3∶1至1∶1己烷/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物與副產(chǎn)物(R)-2-[N-芐基-N-[2-(2-甲氧基-9H-咔唑-6-基氧基)]乙基]氨基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇的1∶1混合物(2.71g)。步驟E.(R)-2-[N-[2-(6-羥基-9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-(3-甲磺酰氨基)苯基乙醇鹽酸鹽的合成將(R)-2-[N-芐基-N-[2-(6-芐氧基-9H-咔唑-2-基氧基)]乙基]氨基-1-[3-(N-芐基-N-甲磺酰氨基)]苯基乙醇與所述副產(chǎn)物的混合物(2.4g)溶于四氫呋喃(35mL)與甲醇(35mL)的混合溶劑，向其中加入乙酸(2.4mL)。在氬氣氛下向混合物中加入20％氫氧化鈀/碳(1.2g)并將該氣氛用氫代替后，所得混合物攪拌15小時。過濾催化劑并洗滌。將濾液放置在減壓下以蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜法(洗脫劑19∶1至8∶1氯仿/甲醇)純化。向含有標題化合物的游離形式的部分中加入0.5N鹽酸的醇溶液(3.9mL)，所得混合物濃縮。過濾得到所沉淀的晶體，用冷甲醇洗滌，然后干燥，得到標題化合物(370mg)。1H-NMR(DMSO-d6)3.00(3H，s)，3.05-3.53(4H，m)，4.33-4.42(2H，m)，5.02(1H，d，J＝9.6)，6.27(1H，br)，6.75(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.80(1H，dd，J＝2.2，8.5)，6.95(1H，d，J＝2.2)，7.13-7.24(3H，m)，7.31-7.39(3H，m)，7.88(1H，d，J＝8.5)，8.88(1H，br)，8.99(1H，br)，9.24(1H，br)，9.86(1H，br)，10.85(1H，br).
本文引用的所有出版物、專利和專利申請都全文結合在此作為參考文獻。
權利要求
1.式(1)化合物的制備方法 其中R1代表低級烷基或芐基；R2代表氫原子、鹵原子或羥基；*1代表不對稱碳原子；A代表下列基團之一 其中X代表NH、O或S；R6代表氫原子、羥基、氨基或乙酰氨基；若R6不是氫原子，則*2代表不對稱碳原子，該方法包括下列步驟(a)至(c)(a)i)使式(4)化合物 其中R1定義同上；R21代表氫原子、鹵原子、羥基或被保護的羥基；R3代表氨基-保護基團或氫原子，與式(12)化合物反應 其中R4代表氨基-保護基團或氫原子；A’代表下列基團之一 其中X代表NH、O或S；R61代表氫原子、被保護的羥基、被保護的氨基或乙酰氨基；若R61不是氫原子，則*2代表不對稱碳原子，得到式(3)化合物 其中R1、R21、R3、R4和A’定義同上；或者ii)使式(4)化合物與式(14)化合物偶聯(lián) 其中R4定義同上，得到式(6)化合物 其中R1、R21、R3和R4定義同上；或者iii)進一步將式(6)化合物的伯羥基轉化為離去基團B3，得到式(5)化合物 其中R1、R21、R3和R4定義同上，B3代表離去基團；或者iv)進一步使所得式(5)化合物與由A’-OH代表的化合物反應，其中A’定義同上，得到式(3)化合物；(b)然后如下還原任意式(3)、(5)和(6)化合物之一，得到式(2)化合物i)還原式(3)化合物，得到式(2)氨基醇 其中R1、R21、R3、R4和A’定義同上，*1代表不對稱碳原子；或者ii)還原式(5)化合物，得到式(7)化合物 其中R1、R21、R3、R4和B3定義同上，*1代表不對稱碳原子；或者iii)還原式(6)化合物，得到式(8)化合物 其中R1、R21、R3和R4定義同上，*1代表不對稱碳原子，再將所得式(8)化合物的伯羥基轉化為離去基團B3，得到式(7)化合物，然后使通過上述任一步驟所得式(7)化合物與由A’-OH代表的化合物反應，其中A’定義同上，得到式(2)氨基醇；(c)通過任意上述方法之一同時或先后除去所得式(2)化合物的保護基團，得到式(1)化合物。
2.式(1)化合物的制備方法 其中R1代表低級烷基或芐基；R2代表氫原子、鹵原子或羥基；*1代表不對稱碳原子；A代表下列基團之一 其中X代表NH、O或S；R6代表氫原子、羥基、氨基或乙酰氨基；若R6不是氫原子，則*2代表不對稱碳原子，該方法包括下列步驟(a)至(c)(a)使式(4)化合物 其中R1定義同上；R21代表氫原子、鹵原子、羥基或被保護的羥基；R3代表氨基-保護基團或氫原子，與式(12)化合物反應 其中R4代表氨基-保護基團或氫原子；A’代表下列基團之一 其中X代表NH、O或S；R61代表氫原子、被保護的羥基、被保護的氨基或乙酰氨基；若R61不是氫原子，則*2代表不對稱碳原子，得到式(3)化合物 其中R1、R21、R3、R4和A’定義同上；(b)還原所得式(3)化合物，得到式(2)氨基醇 其中R1、R21、R3、R4和A’定義同上，*1代表不對稱碳原子；(c)同時或先后除去保護基團，得到式(1)化合物。
3.如權利要求1或2所要求保護的方法，其中R61是氫原子。
4.如權利要求1所要求保護的方法，其中關于權利要求1的還原式(3)、(6)或(5)化合物得到式(2)、(8)或(7)氨基醇的步驟的特征在于式(3)、(6)或(5)化合物是不對稱還原的，式(2)氨基醇與式(1)化合物是其旋光異構體之一。
5.如權利要求2或3所要求保護的方法，其中關于權利要求2或3的還原式(3)化合物得到式(2)氨基醇的步驟的特征在于式(3)化合物是不對稱還原的，式(2)氨基醇與式(1)化合物是其旋光異構體之一。
6.式(3)化合物的制備方法 其中R1代表低級烷基或芐基；R21代表氫原子、鹵原子、羥基或被保護的羥基；R3代表氨基-保護基團或氫原子；R4代表氨基-保護基團或氫原子；A’代表下列基團之一 其中X代表NH、O或S；R61代表氫原子、被保護的羥基、被保護的氨基或乙酰氨基；若R61不是氫原子，則*2代表不對稱碳原子，該方法包括使式(4)化合物 其中R1、R21和R3定義同上，與式(12)化合物反應 其中R4和A’定義同上，得到式(3)化合物。
7.式(2)化合物的制備方法 其中R1代表低級烷基或芐基；R21代表氫原子、鹵原子、羥基或被保護的羥基；R3代表氨基-保護基團或氫原子；R4代表氨基-保護基團或氫原子；*1代表不對稱碳原子；A’代表下列基團之一 其中X代表NH、O或S；R61代表氫原子、被保護的羥基、被保護的氨基或乙酰氨基；若R61不是氫原子，則*2代表不對稱碳原子，該方法包括還原式(3)化合物 其中R1、R21、R3、R4和A’定義同上，得到式(2)化合物。
8.如權利要求7所要求保護的方法，其中關于權利要求7的還原式(3)化合物的步驟的特征在于式(3)化合物是不對稱還原的，式(2)化合物是其旋光異構體之一。
9.由式(3)代表的化合物或其鹽 其中R1代表低級烷基或芐基；R21代表氫原子、鹵原子、羥基或被保護的羥基；R3代表氨基-保護基團或氫原子；R4代表氨基-保護基團或氫原子；A’代表下列基團之一 其中X代表NH、O或S；R61代表氫原子、被保護的羥基、被保護的氨基或乙酰氨基；若R61不是氫原子，則*2代表不對稱碳原子。
10.由式(18)代表的化合物或其鹽 其中R1代表低級烷基或芐基；R21代表氫原子、鹵原子、羥基或被保護的羥基；R3代表氨基-保護基團或氫原子；R4代表氨基-保護基團或氫原子；B代表羥基或離去基團。
11.由式(19)代表的化合物或其鹽 其中R1代表低級烷基或芐基；R21代表氫原子、鹵原子、羥基或被保護的羥基；R3代表氫原子或氨基-保護基團；R4代表氨基-保護基團或氫原子；B代表羥基或離去基團；*1代表不對稱碳原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用于治療和預防糖尿病、肥胖、高脂血癥等的化合物的制備方法,該化合物是由式(1)所代表的,其中R
文檔編號C07C311/13GK1349501SQ00806966
公開日2002年5月15日 申請日期2000年3月21日 優(yōu)先權日1999年3月26日
發(fā)明者松原弘輝, 木田仁史 申請人:旭化成株式會社