專利名稱：用作5－羥色胺能藥物的新型二唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列的新型二唑哌嗪、二唑哌啶、和二唑二氫哌啶衍生物，它們的制備方法、含有這些衍生物的藥用組合物、及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)治療中的用途。這些化合物可用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的5-羥基色胺-1-A(5-HT1A)的受體亞類(receptorsubtype)有關(guān)或受其影響的疾病，包括戒酒和戒毒、性功能障礙及早老性癡呆。這些化合物的效用在于其具有作為激動(dòng)劑和拮抗劑而與5-HT1A受體結(jié)合的能力。當(dāng)與5-羥色胺再攝取抑制劑，如Prozac(氟西汀鹽酸鹽)結(jié)合使用時(shí)，本發(fā)明的化合物也可用于治療抑郁癥和與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的疾病(如OCD、焦慮及恐懼)。
本發(fā)明的背景抑郁癥是一種與5-羥色胺釋放減少有關(guān)的精神疾病。大多數(shù)抗抑郁劑通過使5-羥色胺再攝取到神經(jīng)末梢內(nèi)而阻止5-羥色胺活性的終止來加強(qiáng)其效果。
美國(guó)專利3,655,663(B.K.Wasson，1972年4月11日)涉及4-(3-仲氨基-2-羥丙氧基)-1，2，5-噻二唑(thiadiazole)，該化合物具有β-腎上腺素阻塞性能可用于治療心絞痛。本發(fā)明的化合物與此先有技術(shù)在結(jié)構(gòu)上不同，且可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
WO96/38431(Eli Lilly，1996年5月31日)涉及制備用作毒蠅堿性膽堿能激動(dòng)劑的含有氮雜環(huán)或氮雜雙環(huán)的醚或硫醚取代基的1，2，5-噻二唑的方法。這些化合物用作前腦及海馬的興奮劑以治療早老性癡呆。本發(fā)明的化合物與這些化合物的結(jié)構(gòu)不同，且為5HT1A受體的激動(dòng)劑和拮抗劑，而不是毒堿激動(dòng)劑。
本發(fā)明概要本發(fā)明的化合物由通式(1)代表 其中虛線代表任選的鍵；X、Y或Z中的兩個(gè)原子為氮且第三個(gè)原子為硫或氧；R為H、鹵素、OH、SH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、苯氧基、硫代苯氧基、或苯基，該苯環(huán)任選由1-3個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；A為C、CH、或N；R1為芳基、雜芳基或環(huán)烷基，這些芳基、雜芳基或環(huán)烷基任選由1-3個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；R2為H或C1-C6烷基；R3為C1-C6烷基、芳基、5或6員雜芳基、C3-C8環(huán)烷基，該環(huán)烷基任選由C1-C6烷基、含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的3到8員雜環(huán)取代，所述芳基和5或6員雜芳基任選由1-3個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；或其藥學(xué)可接受的鹽。
雜芳基含有一或三個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“烷基”指C1-C6的直鏈或支鏈，和其中所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指C3到C8環(huán)，優(yōu)選為C3到C6環(huán)、或烷基取代環(huán)。術(shù)語(yǔ)“芳基”為苯基或取代苯基、聯(lián)苯基、1或2-萘基和“雜芳基”指5或6員雜環(huán)或苯并雜環(huán)，具體而言，包括但不限于噻唑、噻吩、2，3，或4-吡啶基、苯并噻吩或吲哚。此處的芳基或雜芳基任選可用1到3個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3中的取代基取代。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物是式(2)的那些化合物 其中R、R1、R2和R3定義如上，或其藥學(xué)可接受鹽。
更優(yōu)選的化合物為式(1)或式(2)的化合物，其中R為H、鹵素、OH、SH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基；和/或R1為芳基、雜芳基或環(huán)烷基團(tuán)，任選由1到3個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；R2為H或C1-C6烷基；和/或R3為C1-C6烷基、任意取代的芳基、任意取代的5或6員雜芳基、由C1-C6烷基任意取代的C3到C8的環(huán)烷基或含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的3到8員雜環(huán)；或其藥學(xué)可接受的鹽。
該藥學(xué)可接受的鹽為酸加成(acid addition)鹽，它可由上述通式的化合物與藥學(xué)可接受的酸如磷酸、硫酸、氫氯酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、富馬酸、乙酸、乳酸或甲磺酸生成。
式1的化合物可具有至少一個(gè)不對(duì)稱中心，且相應(yīng)地所述化合物可以以許多旋光立體異構(gòu)體的形式存在并可被分離。本發(fā)明包含了以任何旋光形式存在的式1的化合物或其混合物，如外消旋物?？墒褂脴?biāo)準(zhǔn)的分離技術(shù)分離特殊的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式。例如可通過與‘拆解試劑’的單一對(duì)映異構(gòu)體反應(yīng)(例如通過生成非對(duì)映異構(gòu)體鹽或生成共價(jià)鍵)而將外消旋的混合物轉(zhuǎn)化為旋光的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)(如結(jié)晶或色譜法)將所得旋光非對(duì)映異構(gòu)體的混合物分離并隨后將單個(gè)旋光非對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行處理以去除‘拆解試劑’而釋放出本發(fā)明化合物的單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。也可用手性色譜法(使用手性的載體、洗脫液或離子對(duì)試劑)直接分離對(duì)映異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明的化合物對(duì)5-羥色胺5-HT1A受體具有高親和力，因此在治療哺乳動(dòng)物的各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病如抑郁、焦慮、睡眠障礙、性功能障礙、酒精和/或可卡因成癮，以及相關(guān)問題中用作抗抑郁劑和抗焦慮劑。本發(fā)明的化合物也可用于誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物，優(yōu)選用于誘導(dǎo)人類的認(rèn)識(shí)增強(qiáng)。另外，本發(fā)明的化合物對(duì)5-HT1A受體顯示出明顯的選擇性，而對(duì)α1受體則相反。
就其受體結(jié)合而言，這些化合物具有作為治療抑郁和減輕焦慮的抗焦慮劑和/或抗抑郁劑的特征。在這種情況下，所述化合物可視其需要而向病人直接(neat)給藥或與藥用載體或賦形劑一起給藥。所述藥用載體可為固體或液體。
應(yīng)明白在治療具體精神病時(shí)必須由主治醫(yī)生根據(jù)病人確定擬用的有治療效果的劑量。涉及的變數(shù)包括具體的精神病或者焦慮的狀態(tài)以及病人的身材、年齡和反應(yīng)模式。本發(fā)明的用于治療、預(yù)防或減輕上述疾病、或用于誘導(dǎo)認(rèn)識(shí)增強(qiáng)的新方法包括將有效量的本發(fā)明的一種或多種化合物或其無毒、藥學(xué)可接受的加成鹽向需要治療的哺乳動(dòng)物包括人給藥。所述化合物可以口服式、直腸式、腸胃外式、或皮膚和粘膜局部給藥的方式給藥。常用日劑量取決于具體的化合物、治療的方法和治療的疾病?？诜捎?.01-1000mg/Kg，優(yōu)選0.5-500mg/Kg的有效劑量，腸胃外給藥可用0.1-100mg/Kg，優(yōu)選0.5-50mg/Kg的有效劑量。應(yīng)理解的是當(dāng)與其他5-羥色胺-1受體(5-HT1A)激動(dòng)劑或拮抗劑，如與以上所列藥品一起使用時(shí)，相應(yīng)于結(jié)合使用的活性成分的有效劑量，可減少本發(fā)明化合物的有效劑量。
本發(fā)明還包括含有本發(fā)明化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑的藥用組合物?？捎玫墓腆w載體或賦形劑可包括也可用作調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、加溶劑、懸浮劑、填充劑、助流劑、壓縮助劑、粘合劑或片、崩解劑或包囊材料的一種或多種物質(zhì)。采用粉末時(shí)，載體為細(xì)碎的固體，它與細(xì)碎的活性成分形成摻合物。采用片劑時(shí)，將活性成分與具有必需的壓縮性能的載體在合適的比例下進(jìn)行混合并將其壓縮成所需的形狀和尺寸。優(yōu)選所述粉末和片劑含有多達(dá)99％的活性成分。合適的固體載體包括，如，磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑?？蓪⒈景l(fā)明的活性成分溶解或懸浮于藥學(xué)可接受的液體載體如水、有機(jī)溶劑、二者的混合物或藥學(xué)可接受的油或脂類。液體載體可含有其它合適的藥用添加劑如加溶劑、乳化劑、緩沖劑、保存劑、增甜劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑。用于口服或腸胃外給藥的合適的液體載體的例子包括水(特別是含有以上添加劑如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如甘油)及其衍生物，以及油(如分餾的椰子油和花生油)。對(duì)腸胃外給藥而言，所述載體也可是油狀酯如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。對(duì)于腸胃外給藥而言，無菌液體載體以無菌液體組合物的形式使用。
本身為無菌溶液或懸浮液的液體藥用組合物可通過諸如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射使用。元菌溶液也可通過靜脈給藥。口服給藥可以是液體或固體組合物形式。
優(yōu)選本發(fā)明的藥用組合物和結(jié)合組合物采用單位劑量的形式，如片劑或膠囊。在此形式下，所述組合物細(xì)分成含有適量活性成分的單位劑量；單位劑量形式可為包裝的組合物，如打成小包的粉末、管形瓶、針劑、預(yù)先填充好的注射器或含液體的囊劑。單位劑量的形式可為，例如，本身即為膠囊或片劑、或?yàn)榘b形式的任何這些組合物的合適數(shù)目。
本發(fā)明也提供了制備式(1)的化合物的方法，包括a)采用式R3COOH(4)其中R3如上定義的化合物或其活性衍生物(例如酰鹵，如氯化物或混合酸酐)將式(3)的化合物 其中虛線、R、R1、R2、X、Y、Z和A如上定義?；?br> 或b)將式(1)的堿性化合物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員用那些利用易得的反應(yīng)物和原料的常規(guī)方法可制得本發(fā)明的化合物?？蓮谋疚闹械姆磻?yīng)方案進(jìn)一步理解制備本發(fā)明化合物的方法。
根據(jù)方案1，在高溫及氮?dú)鈿夥罩惺贡赜玫亩榷蛟谟袡C(jī)溶劑，如二甲基甲酰胺(DMF)中與叔丁基羧基(BOC)保護(hù)的哌嗪反應(yīng)制得相應(yīng)的BOC保護(hù)的二唑哌嗪I。在惰性氣氛及惰性溶劑(如二噁烷)中用酸如氫氯酸處理所述保護(hù)的哌嗪I而制得脫保護(hù)的哌嗪II。在有機(jī)堿(如三乙胺(TEA)存在下，在室溫及惰性氣氛中將脫保護(hù)的二唑哌嗪II與氮-保護(hù)的氨基酸(如N-BOC-封端的氨基酸)，以及偶聯(lián)劑(如環(huán)己基碳二亞胺(DCC))和羥甲基苯并三唑(HOBT)在有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)中反應(yīng)生成酰胺III。在室溫及惰性氣氛中將酰胺III與酸(如氫氯酸)一起在有機(jī)溶劑(如二噁烷)中攪拌得到氨基酰胺IV。在有機(jī)溶劑(如四氫呋喃(THF))中用乙硼烷還原所述酰胺制得相應(yīng)的胺V。將所述端基胺用?；瘎?如酰鹵)進(jìn)行酰化或用羧酸與所述胺進(jìn)行偶合得到本發(fā)明產(chǎn)物VI。
方案1 根據(jù)方案2，在高溫及惰性氣氛中，使必用的氯代二唑派嗪與金屬(如鈉)在極性溶劑(如甲醇)中反應(yīng)制得二唑哌嗪衍生物VII。在HOBT及堿(如TEA)存在下，使這些哌嗪VII與N-BOC保護(hù)的氨基酸和偶聯(lián)劑(如DCC)在有機(jī)溶劑(如二氯甲烷)中反應(yīng)而制得酰胺VIII。將酰胺VIII與酸(如氫氯酸)在有機(jī)溶劑(如二噁烷)中攪拌得到氨基酰胺IX。在高溫及惰性氣氛中用乙硼烷將該酰胺IX在有機(jī)溶劑(如四氫呋喃(THF))中還原制得相應(yīng)的胺X。將所述端基胺用?；瘎?如酰鹵)進(jìn)行?；蛴敏人崤c所述胺進(jìn)行偶合得到發(fā)明產(chǎn)物XI。
方案2 根據(jù)方案3，在高溫及惰性氣氛中，使必用的氯代二唑派嗪酰胺III與金屬(如鈉)在極性溶劑(如甲醇)中反應(yīng)制得二唑哌嗪衍生物VIII。將所述酰胺VIII與酸(如氫氯酸)在有機(jī)溶劑(如二噁烷)中攪拌得到氨基酰胺IX。在高溫及惰性氣氛中，用乙硼烷將所述酰胺IX在有機(jī)溶劑(如THF)中還原制得相應(yīng)的胺X。用酰化劑(如酰鹵)將所述端基胺?；蛴敏人崤c所述胺進(jìn)行偶合得到發(fā)明產(chǎn)物XI。
方案3 根據(jù)方案4，在低溫(如0-5℃)下，將N-保護(hù)的4-酰基哌啶或N-保護(hù)的4-?；溥哙ぜ尤氲饺苡跇O性溶劑(如甲醇)中的乙酯基肼中，并隨后加熱回流得到腙XII。在亞硫酰氯存在下將所述腙XII由30℃加熱到100℃制得1，2，3噻二唑衍生物XIII。將XIII脫保護(hù)得到仲胺XIV。在高溫(如30-100℃)下使XIV與含有離去基團(tuán)(如甲苯磺酸根)的N-保護(hù)的氨基醇在極性溶劑(如二甲亞砜)中反應(yīng)制得N-保護(hù)的胺中間體XV。將保護(hù)基團(tuán)除去得到XVI，并使XVI與?；瘎┓磻?yīng)或與羧酸及偶聯(lián)劑(如DCC)反應(yīng)制得本發(fā)明化合物XVII。
方案4 根據(jù)方案5，將可用已知方法[Per Sauerberg等在J.Med.Chem.1992年35期，第2274-2283頁(yè)]制備的4-取代的吡啶XVIII在氮上用可去除基團(tuán)(如N-乙酯基)進(jìn)行保護(hù)而得到XIX。用還原劑(如NaBH4)將XIX還原成XX。將所述保護(hù)基團(tuán)去除[對(duì)BOC基團(tuán)而言，可用酸如氯化氫]得到XXI，它可與N-保護(hù)的氨基酸(如BOC-保護(hù)的氨基酸)反應(yīng)得到酰胺XXII。將該保護(hù)基團(tuán)去除，例如用酸(如氯化氫)處理BOC基團(tuán)得到XXIII。在有機(jī)溶劑(如四氫呋喃)中，用還原劑(如乙硼烷)將酰胺XXIII還原得到XXIV。用?；瘎XIV?；蛴敏人岷团悸?lián)劑(如DCC)與XXIV反應(yīng)得到本發(fā)明化合物XXV。
方案5 5-HT1A受體結(jié)合測(cè)試通過測(cè)試要求保護(hù)的化合物置換由人類5HT1A受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的結(jié)合在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中的[3H]8-OH-DPAT的能力，來證實(shí)5-羥色胺5-HT1A受體的高的素和力。穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞生長(zhǎng)于含有10％熱失活的FBS和非必需氨基酸的DMEM中。將細(xì)胞從平板上刮下來，轉(zhuǎn)移到離心試管內(nèi)，并在緩沖液(50mM Tris pH7.5)內(nèi)離心(2000rpm，10min，4℃)洗滌兩次。將由此得到的顆粒分成等分并放置于-80℃。在測(cè)試那一天，將細(xì)胞在冰上融化并重新懸浮于緩沖劑中。在總體積為250ml的96孔微量滴定板中進(jìn)行上述結(jié)合測(cè)試。在10mM 5-HT存在下測(cè)定非特定結(jié)合，最終配體濃度為1.5nM。隨后在室溫下溫育30分鐘，通過加入冰冷的緩沖劑終止反應(yīng)并經(jīng)在0.5％PEI中預(yù)浸30分鐘的GF/B過濾器快速過濾。以單點(diǎn)測(cè)試法(singlepoint assay)對(duì)化合物進(jìn)行初始測(cè)試以測(cè)定在1、0.1和0.01mM時(shí)的抑制百分率，并測(cè)定活性化合物的Ki值。5-HT1A受體的固有活性(intrinsic activity)測(cè)試通過測(cè)試要求保護(hù)的化合物逆轉(zhuǎn)由人類5-HT1A受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞內(nèi)的環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)的刺激作用的能力，來證實(shí)本發(fā)明化合物的固有活性。
穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞生長(zhǎng)于含有10％熱失活FBS和非必需氨基酸的DMEM中。將上述細(xì)胞放置于24孔板內(nèi)，密度為每孔放置×106個(gè)細(xì)胞，并在CO2培養(yǎng)箱中溫育2天。第二天，用0.5mL處理緩沖劑(DMEM+25mM HEPES、5mM茶堿、1mM帕吉林)代替所述培養(yǎng)基，并在37℃下溫育10分鐘。用毛喉素(1mM最終濃度)處理各孔，接著立即用測(cè)試化合物(初始篩選用0.1和1mM)處理，然后在37℃下再溫育10分鐘。通過除去培養(yǎng)基并加入0.5mL冰冷的測(cè)試緩沖劑(PIA試劑盒(kit)中提供)終止反應(yīng)。在用RIA評(píng)估cAMP的生成之前將所述平板保存在-20℃下。測(cè)定活性測(cè)試化合物的EC50值。對(duì)于顯示沒有激動(dòng)劑活性(EMax＝0％)的化合物，進(jìn)一步分析其逆轉(zhuǎn)激動(dòng)劑誘導(dǎo)活性的能力。在單個(gè)實(shí)驗(yàn)中，在加入激動(dòng)劑和毛喉素之前將6種濃度的拮抗劑預(yù)先溫育20分鐘。按上述方法收取細(xì)胞。CAMP試劑盒由Amersham提供，并按每個(gè)試劑盒的指導(dǎo)書操作RIA，并用Graphad Prism計(jì)算IC50。化合物5-HT1A結(jié)合cAMPKi(nM) Emax化合物40.84 93.00(EC50＝4.61nM)化合物5425.20化合物647％@1_M化合物74.55 0.00(IC50＝49.26nM)化合物81.55 0.00(IC50＝72.74nM)化合物99.87化合物11 3.04 0.000(IC50＝113.00nM)下述非限定的具體實(shí)施例用于闡述制備式1的化合物的合成方法。在這些實(shí)施例中，所有的化學(xué)品和中間體是商業(yè)可得的或者可用文獻(xiàn)中查找得到的或?yàn)橛袡C(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。為闡述本發(fā)明，描述了多種優(yōu)選的、非限定的實(shí)施方案。
實(shí)施例11-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪鹽酸鹽在氮?dú)庵?，在單頸圓底燒瓶?jī)?nèi)將哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10g，0.054m)溶解于無水二甲基甲酰胺(DMF，50mL)中。將該澄清溶液放置在預(yù)熱好的油浴內(nèi)(50℃-60℃)，加入4，5-二氯-[1，2，5]噻二唑(5.0mL，0.054m)并將該反應(yīng)混合物攪拌24h。觀察到生成含有白色固體的黃色溶液。冷卻到室溫后，將該混合物用等體積的無水乙醚稀釋并攪拌5分鐘。通過過濾將固體除去，并將黃色濾液在抽吸器下真空濃縮以除去乙醚，并隨后在油泵下真空蒸發(fā)以除去DMF。將黃色剩余物在油泵下真空干燥過夜而得到9.91g 4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。將粗產(chǎn)物從己烷中經(jīng)兩次重結(jié)晶得到白色晶體熔點(diǎn)83-86℃。
對(duì)C11H17ClN4O2S.0.075mol己烷的計(jì)算分析理論％C，44.18；％H，5.85；％N，18.00實(shí)得％C，44.44；％H，5.84；％N，17.80在氮?dú)鈿夥障拢诙f烷中將所述叔丁酯I(400mg，1.3mmol)用4NHCl(5.0ml)處理。酯溶解后逐漸形成白色沉淀物。在室溫下將該混合物攪拌過夜。用庚烷將反應(yīng)混合物稀釋并過濾而收集到晶狀固體，將其用庚烷清洗并干燥而得到285mg為淡黃色固體的題述化合物，熔點(diǎn)205℃(dec)。
對(duì)C6H9ClN4S.HCl.0.15H2O的計(jì)算分析理論％C，29.56；％N，4.26；％N，22.98實(shí)得％C，29.99；％N，4.40；％N，22.34實(shí)施例24-哌嗪-1-基-[1，2，5]噻二唑-3-醇)鹽酸鹽將實(shí)施例1的題述化合物(1.25g，5.18mmol)與2.5N NaOH(10mL)及二甲亞砜(DMSO，1.0mL)混合并在攪拌下加熱回流2.5h。停止加熱并將所述渾濁的混合物冷卻并攪拌過夜。將該淡黃色溶液在冰浴中冷卻并用濃鹽酸酸化到pH0。將該混合物在冰浴中冷卻幾個(gè)小時(shí)，并過濾收集到白色晶狀固體，將其在減壓下用燥石膏干燥而得到0.469g題述化合物，熔點(diǎn)230℃(dec)。
對(duì)C6H10N4S.HCl.0.25H2O的計(jì)算分析理論％C，31.69；％H，5.06；％N，24.65實(shí)得％C，31.54；％N，4.66；％N，24.21實(shí)施例31-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪鹽酸鹽在氮?dú)鈿夥障?，將?shí)施例1的題述化合物(0.95g，3.9mmol)懸浮于無水甲醇中(10mL)。在攪拌下緩慢加入金屬鈉顆粒(0.733g，32克原子)。放出熱量產(chǎn)生回流。在預(yù)熱好的油浴中繼續(xù)加熱回流2h。隨后將反應(yīng)混合物冷卻到室溫并攪拌過夜。減壓除去揮發(fā)物，暗黃色剩余物在乙酸乙酯和水之間進(jìn)行分配。將水相用乙酸乙酯萃取(3X)。合并有機(jī)相、干燥(MgSO4)并蒸發(fā)而得到0.268g黃色油狀物。將該黃色油狀物溶解于甲醇中并用1M HCl的乙醚溶液(2.0mL)處理而得到黃褐色固體，將其從1∶2異丙醇∶異丙醚中重結(jié)晶而得到89mg為暗黃色晶體的題述化合物，熔點(diǎn)190℃(dec)。
對(duì)C7H12N4OS.HCl.0.1異丙醇的計(jì)算分析理論％C，36.12；％H，5.73；％N，23.08實(shí)得％C，36.21；％H，5.68；％N，23.37實(shí)施例4環(huán)己烷羧酸{(1S)-芐基-2-(4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基}酰胺富馬酸鹽在氮?dú)鈿夥障拢瑢-BOC-L-苯丙氨酸(6g，22.6mmol)溶解于二氯甲烷(240mL)中。往所述混合物中加入實(shí)施例1的化合物(5.0g，20.7mmol)，接著加入三乙胺(TEA，2.1g)、HOBT(3.65g)，以及二環(huán)己基碳二亞胺(DCC，4.7g)。將所述反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。將所述反應(yīng)混合物過濾以除去不溶物并減壓除去濾液中的揮發(fā)物。將剩余物溶解于二氯甲烷中，在冷凍機(jī)內(nèi)冷卻，并過濾除去白色固體。將濾液用色譜法純化，在硅膠中用0.4％-0.6％MeOH的二氯甲烷溶液洗脫得到為無定形固體的中間體I({1-芐基-2-[4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}氨基甲酸叔丁酯)。熔點(diǎn)45-51℃對(duì)C20H26ClN5O3S的計(jì)算分析理論％C，53.15；％H，5.80；％N，15.49實(shí)得％C，53.02；％H，5.64；％N，15.27
在氮?dú)鈿夥障?，將中間體I(2.0g)溶解在二噁烷(5mL)中，并用4MHCl的二噁烷溶液處理過夜。觀察到形成白色固體塊。將所述反應(yīng)混合物用二噁烷稀釋并過濾收集所述固體。減壓干燥后，得到1.57g(2S)-2-氨基-1-[4(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-)苯丙-1-酮鹽酸鹽[中間體II]熔點(diǎn)201-205℃。
對(duì)C15H18ClN5OS.HCl.0.45二噁烷的計(jì)算分析理論％C，47.15；％H，5.32；％N，16.36實(shí)得％C，47.03；％H，5.35；％N，15.88在氮?dú)鈿夥障?，將中間體II(0.92g，2.6mmol)溶解于無水THF(30mL)中。加入1M BH3的THF溶液(8.2mL，3當(dāng)量)(發(fā)泡)并將所述反應(yīng)混合物加熱回流1h。冷卻到室溫后，小心加入1N HCl(10mL)并在室溫下持續(xù)攪拌過夜。用乙醚萃取后，將水相在冰浴中冷卻并用固體NaOH將pH調(diào)節(jié)到14。將分離出來的黃色油狀物萃取到乙酸乙酯中、干燥(MgSO4)、過濾，并蒸發(fā)而得到粘稠黃色油狀物，將其減壓干燥得到376mg中間體(III)。
在氮?dú)鈿夥障?，將中間體(III)(357g，1.06mmol)溶解于無水二氯甲烷(20mL)中，隨后加入三乙胺(0.3mL，2當(dāng)量)。用二氯甲烷(10mL)稀釋環(huán)己基碳酰氯(160mg，1當(dāng)量)并在0-5℃下逐滴加入。將反應(yīng)混合物加熱到室溫并攪拌過夜。將所述反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3(10mL)和飽和NaCl(10mL)驟冷。分離出有機(jī)相，用水洗滌(2X)，并干燥(MgSO4)。將溶液過濾并減壓除去揮發(fā)物得到粘性黃色油狀物，將其用高速柱色譜法純化，在硅膠中用至高可達(dá)30％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到185mg題述化合物的游離堿。用富馬酸的乙醇溶液處理該化合物以將其轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽而得到題述化合物熔點(diǎn)138-140℃。
對(duì)C22H30N5ClOS.C4H4O4的計(jì)算分析理論％C，55.36；％H，6.08；％N，12.41實(shí)得％C，55.08；％H，5.96；％N，12.14
實(shí)施例5N-{(1S)-芐基-2-[4[(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基]異煙酰胺(isonicotinamide)在氮?dú)庵?，將中間體III(120g，0.35mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中。加入異煙酸(50mg，0.41mmol)，接著加入三乙胺(0.08mL)、1-羥基苯并三唑水合物HOBT(55mg)，以及二環(huán)己基碳二亞胺DCC(85mg)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。過濾除去固體后，減壓除去濾液中的揮發(fā)物。將剩余物用高速柱色譜法純化，在硅膠中用二氯甲烷到2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到100mg為白色固體的題述化合物。將該游離堿用溶于乙醇和異丙醚中的富馬酸轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽。得到無定形固體，熔點(diǎn)99-125℃。
對(duì)C21H23N6ClOS.1.5C4H4O4.0.75H2O的計(jì)算分析理論％C，51.38；％H，4.97；％N，13.05實(shí)得％C，51.63；％H，4.77；％N，12.43實(shí)施例6吡啶-2-羧酸{(1S)-1-芐基-2，3-[4(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基]酰胺根據(jù)實(shí)施例5的方法用中間體(III)和吡啶-2-羧酸制備實(shí)施例6。所得富馬酸鹽為粒狀固體熔點(diǎn)60-70℃。
對(duì)C21H23N6ClOS.C4H4O4.1H2O.0.2二異丙醚的計(jì)算分析理論％C，52.67；％H，5.36；％N，14.07實(shí)得％C，52.89；％H，5.05；％N，13.59實(shí)施例7環(huán)己烷羧酸{(2R)-1-芐基-2-[4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}甲酰胺根據(jù)實(shí)施例4的方法，使實(shí)施例1的化合物和BOC-保護(hù)的N-甲基-D-苯丙氨酸反應(yīng)而得到中間體IV，{(1R)-1-芐基-2-[4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯熔點(diǎn)109-111℃。
根據(jù)實(shí)施例4的方法，使中間體IV與4N HCl的二噁烷溶液反應(yīng)得到中間體V，(2R)-1-[4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基)-2-甲氨基-3-苯丙-1-酮熔點(diǎn)230-232℃。
在室溫下氯化物(0.08gmL)的二氯甲烷溶液(1mL)。攪拌5分鐘后，加入2.5N NaOH和鹽水(12mL)。分離出有機(jī)相，并用鹽水萃取水相(2X)。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)并將剩余物在硅膠上純化，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到185mg為油狀物的題述化合物(89％)。將所述游離堿轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽熔點(diǎn)51-59℃。
對(duì)C23H32N5OSCl+1.0C4H4O4+1.0H2O的計(jì)算分析理論％C，54.88；％H，6.65；％N，11.40實(shí)得％C，55.11；％H，6.34；％N，11.04實(shí)施例8環(huán)己烷羧酸{(1R)-1-芐基-2-[4-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基]甲酰胺在攪拌下將實(shí)施例7的中間體IV(2.20g，4.9mmol)溶解于溫?zé)岬募状?50mL)中。分批添加鈉球，保持反應(yīng)混合物在回流狀態(tài)，并接著進(jìn)行質(zhì)譜的反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)完成后，減壓除去揮發(fā)物，剩余物在乙酸乙酯和水之間分配。分離出水相，用乙酸乙酯萃取并合并有機(jī)相、干燥(MgSO4)、過濾，并蒸發(fā)得到油狀剩余物。用色譜法純化所述剩余物，在硅膠上用0.5％到0.75％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為粘性泡沫的中間體VI。將所述泡沫溶解于無水二噁烷(20mL)中，用4NHCl的二噁烷溶液(10mL)處理并在室溫下攪拌5h。加入乙醚(15mL)并過濾收集到為白色固體的中間體VII(800mg，40％)，熔點(diǎn)237-239℃(dec)。
如實(shí)施例7所述，用含有TEA(0.3mL)的1M BH3的THF溶液(7mL)還原中間體VII(726mg，1.82mmol)。將粗產(chǎn)物用色譜法純化，在硅膠上并用3.5％到6％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到398mg(63％)中間體VIII。
將含有TEA(0.17mL)的中間體VIII(298mg，0.86mmol)的二氯甲烷溶液用環(huán)己基碳酰氯(0.17mL)的二氯甲烷溶液(2mL)處理。攪拌15分鐘后通過加入鹽水(25mL)終止反應(yīng)。分層并將水相用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)相、干燥(MgSO4)、過濾，并蒸發(fā)得到剩余物，將所述剩余物用色譜法純化，在硅膠上用0.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫而得到為油狀物的題述化合物(252mg，64％)。將該油狀物溶解于乙醚中，用揮發(fā)性HCl處理而得到為白色固體的題述化合物的HCl鹽，熔點(diǎn)190-193℃。
對(duì)C24H35N5O2S+1.00HCl+0.4H2O的計(jì)算分析理論％C，57.50；％H，7.40；％N，13.97實(shí)得％C，57.78；％H，7.12；％N，13.49實(shí)施例9N-{1-芐基-2-[4-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}-N-甲基苯甲酰胺將含有TEA(0.12mL)的中間體VIII(100mg，0.29mmol)的二氯甲烷溶液用苯甲酰氯(0.05mL)的二氯甲烷溶液(1mL)處理。攪拌4小時(shí)后通過加入鹽水(10mL)終止反應(yīng)。將各層分離并將水相用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)層、干燥(MgSO4)、過濾，并蒸發(fā)得到剩余物，將該剩余物用色譜法純化，在硅膠上用0.3％到0.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到油狀物的題述化合物(90mg，69％)。將所述油狀物溶解于乙醚中，用揮發(fā)性HCl處理而得到為白色固體的題述化合物的HCl鹽，熔點(diǎn)211-215℃。
對(duì)C24H29N5O2S+HCl的計(jì)算分析理論％C，59.06；％H，6.2；％N，14.35實(shí)得％C，58.69；％H，6.18；％N，14.16實(shí)施例10嗎啉4-羧酸{1-芐基-2-[-4-(4-甲氧基[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基]-甲酰胺將含有TEA(0.12mL)的中間體VIII(100mg，0.29mmol)的二氯甲烷溶液用嗎啉碳酰氯(0.05mL)的二氯甲烷溶液(1mL)處理。攪拌4小時(shí)后通過加入鹽水(10mL)終止反應(yīng)。將各層分離并將水相用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)層、干燥(MgSO4)、過濾，并蒸發(fā)而得到剩余物，將該剩余物用色譜法純化，在硅膠上用0.3％到0.5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到為蠟狀固體的題述化合物(100mg，75％)。將該固體溶解于乙醚中，用揮發(fā)性HCl處理而得到為白色無定形固體的題述化合物的2鹽酸鹽，熔點(diǎn)68-97℃。
對(duì)C22H32N6O3S+2HCl的計(jì)算分析理論％C，49.53；％H，6.42；％N，15.75實(shí)得％C，49.74；％H，6.66；％N，15.64實(shí)施例111-甲基環(huán)己烷羧酸{(1R)-2-[4-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]-1-吡啶-3-基甲基乙基}酰胺根據(jù)實(shí)施例1的方法使實(shí)施例1的化合物與BOC-D-3-吡啶基丙氨酸反應(yīng)得到為無定形固體的中間體X，{(2R)-2-[4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]-2-氧代吡啶-3-基甲基乙基}氨基甲酸叔丁酯。
對(duì)C19H25ClN6O3S的計(jì)算分析理論％C，50.38；％H，5.56；％N，18.55實(shí)得％C，51.25；％H，5.65；％N，18.18除用甲基環(huán)己烷碳酰氯代替環(huán)己烷碳酰氯外，用實(shí)施例4的方法將中間體X轉(zhuǎn)化為化合物11。
對(duì)C23H34N6O2S+2HCl+0.33H2O的計(jì)算分析理論％C，51.40；％H，6.87；％N，15.64實(shí)得％C，51.38；％H，6.90；％N，15.2權(quán)利要求
1.一種式(1)的化合物 其中虛線代表任選的鍵；X、Y或Z中的兩個(gè)原子為氮，第三個(gè)原子為硫或氧；R為H、鹵素、OH、SH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基、苯氧基、硫代苯氧基或苯基，所述苯環(huán)任選由1-3個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；A為C、CH或N；R1為芳基、雜芳基或環(huán)烷基，所述芳基、雜芳基或環(huán)烷基任選由1-3個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；R2為H或C1-C6烷基；R3為C1-C6烷基、芳基、5或6員雜芳基、由C1-C6烷基任意取代的C3到C8環(huán)烷基、或含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的3到8員雜環(huán)，所述芳基和5或6員雜芳基任選由1-3個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；或其藥學(xué)可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有式(2) 其中R、R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義；或其藥學(xué)可接受的鹽。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所要求保護(hù)的化合物，其中R選自H、鹵素、OH、SH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6硫代烷基；R1選自芳基、雜芳基或環(huán)烷基，任選由1-3個(gè)選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、Cl、Br、F、CN或CO2CH3的取代基取代；R2為H或C1-C6烷基；R3為C1-C6烷基、任意取代的芳基、任意取代的5或6員雜芳基、由C1-C6烷基任意取代的C3到C8環(huán)烷基、或含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S或N的雜原子的3到8員雜環(huán)；或其藥學(xué)可接受的鹽。
4.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為環(huán)己烷羧酸{(1S)-1-芐基-2-[4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
5.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為N-{(1S)-1-芐基-2-[4-(4-氯-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}異煙酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
6.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為吡啶-2-羧酸{(1S)-1-芐基-2-[4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
7.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為環(huán)己烷羧酸{(2R)-1-芐基-2-[4-(4-氯[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基}甲酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為環(huán)己烷羧酸{(1R)-1-芐基-2-[4-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基)乙基}甲酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
9.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為N-{1-芐基-2-[4-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}-N-甲基苯甲酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為嗎啉-4-羧酸{1-芐基-2-[4-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]乙基}-甲酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為1-甲基環(huán)己烷羧酸{(1R)-2-[4-(4-甲氧基-[1，2，5]噻二唑-3-基)哌嗪-1-基]-1-吡啶-3-基甲基乙基}酰胺或其藥學(xué)可接受的鹽。
12.一種藥用組合物，所述組合物含有藥學(xué)可接受的載體或賦形劑以及權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
13.一種治療哺乳動(dòng)物抑郁癥的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽向需要治療的哺乳動(dòng)物給藥。
14.一種治療哺乳動(dòng)物焦慮癥的方法，所述方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1的化合物、或其藥學(xué)可接受的鹽向需要治療的哺乳動(dòng)物給藥。
15.一種制備權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式(1)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的方法，所述方法包括a)采用式R3COOH(4)的化合物或其活性衍生物(例如酰鹵，如氯化物或混合酸酐)，其中R3如權(quán)利要求1定義，將式(3)的化合物?；?其中虛線、R、R1、R2、X、Y、Z和A如權(quán)利要求1定義；或b)將式(1)的堿性化合物轉(zhuǎn)化成其藥學(xué)可接受的酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(1)的化合物,其中:X、Y或Z中的兩個(gè)原子為氮且第三個(gè)原子為硫或氧;R為H、鹵素、OH、SH、C
文檔編號(hào)C07D285/10GK1349520SQ00806925
公開日2002年5月15日 申請(qǐng)日期2000年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月3日
發(fā)明者A·L·薩布, R·L·沃格, M·G·凱利, Y·L·帕爾默, W·E·奇爾德斯 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司