專利名稱：二雜－取代的金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療與金屬蛋白酶活性、尤其是含鋅金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病的化合物。本發(fā)明還涉及包含該化合物的藥物組合物，用該化合物或藥物組合物治療金屬蛋白酶有關(guān)疾病的方法。
背景有許多結(jié)構(gòu)上相關(guān)的金屬蛋白酶起破壞結(jié)構(gòu)蛋白的作用。這些金屬蛋白酶通常作用于胞間基質(zhì)，因此它們涉及組織的破壞和重建。這些蛋白稱為金屬蛋白酶或MP。
本領(lǐng)域中已公開了幾個通過序列同源性分類的不同的MP家族。這些MP包括基質(zhì)-金屬蛋白酶[MMP]、含鋅金屬蛋白酶、多種膜結(jié)合金屬蛋白酶、TNF轉(zhuǎn)化酶、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)、裂解素(disintegrin)(包括ADAM(見Wolfsberg等，131 J.Cell.Bio.275-78，1995年10月))和腦啡肽酶。MP的例子包括人皮膚成纖維細胞膠原酶、人皮膚成纖維細胞明膠酶、人痰膠原酶、聚集蛋白聚糖酶(aggrecanse)和明膠酶、人溶基質(zhì)素。膠原酶、溶基質(zhì)素、聚集蛋白聚糖酶和相關(guān)的酶在介導(dǎo)多種疾病癥狀中被認為是重要的。
在文獻中已經(jīng)討論了MP抑制劑的潛在治療適應(yīng)征。例如參見美國專利5,506,242(Ciba Geigy Corp.)；美國專利5,403,952(Merck & Co.)；PCT公開的申請WO96/06074(British Bio Tech Ltd)；WO 96/00214(Ciba Geigy)；WO95/35275(British BioTech Ltd)；WO95/5276(British Bio Tech Ltd)；WO95/33731(Hoffman-LaRoche)；WO95/33709(Hoffman-LaRoche)；WO95/32944 (British Bio Tech Ltd)；WO95/26989(Merck)；WO 9529892(DuPont Merck)；WO 95/24921(Inst.Opthamology)；WO95/23790(Smith Kline Beecham)；WO 95/22966(Sanofi Winthrop)； WO95/19965(Glycomed)；WO 95 19956(British Bio Tech Ltd)；WO 95/19957(British BioTech Ltd)；WO 95/19961(British Bio Tech Ltd)；WO 95/13289(Chiroscience Ltd.)；WO95/12603(Syntex)；WO 95/09633(Florida State Univ)；WO 95/09620(Florida State Univ.)；WO 95/04033(Celltech)；WO 94/25434(Celltech)；WO 94/25435(Celltech)；WO93/14112(Merck)；WO 94/0019(Glaxo)；WO 93/21942(Britich Bio Tech Ltd)；WO92/22523(Res.Corp.Tech.Inc.)；WO 94/10990(Britich Bio Tech Ltd)； WO93/09090(Yamanouchi)和英國專利GB 2282598(Merck)和GB 2268934(Britich Bio TechLtd)；公開的歐洲專利申請EP 95/684240(Hoffman LaRoche)；EP 574758(HoffmanLaRoche)；EP 575844(Hoffman LaRoche)；公開的日本專利申請JP 08053403(FujusowaPharm.Co.Ltd.)；JP 7304770(Kanebo Ltd.)；和Bird等，J.Med.Chem 37卷，158-69頁(1994)。
MP抑制劑的潛在治療用途的例子包括類風濕性關(guān)節(jié)炎(D.E.Mullins等，Biochim Biophys Acta(1983)695117-214)；骨關(guān)節(jié)炎(Henderson，B.等，Drugs of theFuture(1990)15495-508)；癌癥(Yu，A.E.等人，《基質(zhì)金屬蛋白酶-定向癌治療的新靶標》，Drugs & Aging，11(3)卷，229-244頁(1997年9月)；Chamber，A.F.和Matrisian，L.M.，《綜述改變基質(zhì)金屬蛋白酶在病灶轉(zhuǎn)移中作用的看法》，J.of the Nat′l Cancer Inst.，89(17)卷，1260-1270(1997年9月)，Bramhall，S.R.《胰癌中的基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑》，Internat′l J.of Pancreatology，第4卷，1101-1109頁(1998年5月)，Nemunaitis，J.等人，《基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑Marimastat對于進展的癌中血清腫瘤標記的影響的組合分析研究長期研究的生物活性和耐受性劑量選擇》，Clin.Cancer Res.卷4，1101-1109頁(1998年5月)，和Rasmussen，H.S.和McCann，P.P.《作為新的抗癌策略的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑特別側(cè)重于Batimastat和Marimastat的綜述》，Pharmacol.Ther.，卷75(1)，69-75頁(1997)；腫瘤細胞轉(zhuǎn)移(同上，Broadhurst，M.J.等，歐洲專利申請276,436(1987年公布)，Reich，R.等，Cancer Res 48卷3307-3312頁(1988))；多發(fā)性硬化(Gijbels等人，J.Clin.Invest.，卷94，2177-2182頁(1994))和各種組織潰爛或潰瘍性疾病。例如，由于堿燒傷或綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、棘變形蟲屬寄生蟲(Acanthamoeba)、單純皰疹和牛痘病毒感染，角膜中會導(dǎo)致潰瘍性疾病。以不需要的金屬蛋白酶活性為特征的疾病的其它例子包括牙周病、大皰性表皮松解、發(fā)熱、炎癥和鞏膜炎(Cf.DeCicco等，WO 95 29892，1995年11月9日公布)。
鑒于這種金屬蛋白酶參與許多病癥，已經(jīng)有制備這些酶的抑制劑的嘗試。許多種此類抑制劑公開在文獻中。例子包括美國專利No.5,183,900(1993年2月2日授予Galary)；美國專利No.4,996,358(1991年2月26日授予Handa等)；美國專利No.4,771,038(1988年9月13日授予Wolanin等)；美國專利No.4,743,587(1988年5月10日授予Dickens等)；1993年12月29日公布的Broadhurst等的歐洲專利申請No.575,844；1993年5月13日公布的Isomura等的國際專利申請WO93/09090；1992年10月15日公布的Markwell等的國際專利申請WO 92/17460和1992年8月12日公布的Beckett等的歐洲專利申請No.498,665。
在治療與不希望有的金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病中，抑制這些金屬蛋白酶是有益處的。雖然已制得各種抑制劑，但仍需要用于治療此類與金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病的基質(zhì)金屬蛋白酶的強效抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了作為金屬蛋白酶強效抑制劑的化合物，這些化合物可有效地治療以這些酶的多余活性為特征的疾病。具體地說，本發(fā)明涉及一種有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物 其中J，M，Q，T，W，X，Z，R1，R2，R3，R4，R4′，R5，R6，R6′，R7，m和n具有下文詳述部分中描述的含義。本發(fā)明還包括上式的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體和對映體，其藥學(xué)上可接受的鹽、或可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
本發(fā)明化合物可用來治療以不需要的金屬蛋白酶活性為特征的疾病和情況。因此，本發(fā)明還提供了包含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明還進一步提供了治療與金屬蛋白酶有關(guān)的疾病的方法。
發(fā)明詳述I.術(shù)語和定義下面是本文所用術(shù)語的定義的清單。
“?；被颉棒驶笔峭ㄟ^除去羧酸中的羥基形成的基團(即，R-C(＝O)-)。較佳的?；绨ㄒ阴；?、甲?；捅；?。
“烷基”是有1-15個碳原子，較佳地有1-10個碳原子，更佳地有1-4個碳原子的飽和烴鏈基團?！跋笔怯兄辽僖粋€(較佳的僅有一個)碳碳雙鍵且有2-15個碳原子的烴鏈，它較佳地有2-10個碳原子，更佳地有2-4個碳原子?！叭病笔怯兄辽僖粋€(較佳的僅有一個)碳碳三鍵且有2-15個碳原子的烴鏈，它較佳地有2-10個碳原子，更佳地有2-4個碳原子。烷基、烯和炔鏈(統(tǒng)稱為“烴鏈”)可以是直鏈或支鏈，可以是取代或未取代的。較佳的支鏈烷基、烯和炔鏈有一個或兩個支鏈，較佳的有一個支鏈。較佳的鏈是烷基。烷基、烯和炔烴鏈各自可被1-4個取代基取代或沒有取代；當有取代時，較佳的鏈被單、雙或三取代。烷基、烯和炔鏈可以各自被鹵素、羥基、芳氧基(如苯氧基)、雜芳氧基、酰氧基(如乙酰氧基)、羧基、芳基(如苯基)、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)、氨基、酰氨基、?；被?、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合取代。較佳的烴鏈基團包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、乙烯基、烯丙基、丁烯基和外亞甲基(exomethylenyl)。
同樣，如本文所述的，“低級”烷基、烯或炔部分(如“低級烷基”)是有1-6個碳原子(較佳的有1-4個碳原子)的鏈(在烷基情況下)，以及有2-6個、較佳2-4個碳原子(在烯和炔情況下)的烴鏈。
“烷氧基”是有烴鏈取代基、且其中的烴鏈是烷基或鏈烯基的氧基(即，-O-烷基或-O-鏈烯基)。較佳的烷氧基包括(例如)甲氧基、乙氧基、丙氧基和烯丙氧基。
“芳基”是芳族烴環(huán)。芳環(huán)是單環(huán)或稠合的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)芳環(huán)的環(huán)中含有6個碳原子。單環(huán)芳環(huán)也稱為苯環(huán)。雙環(huán)芳環(huán)在環(huán)中含有8-17個碳原子，較佳的有9-12個碳原子。雙環(huán)芳環(huán)包括這樣的環(huán)系統(tǒng)，其中一個環(huán)是芳基，另一個環(huán)是芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。較佳的雙環(huán)芳環(huán)包含與5元、6元或7元環(huán)稠合的5元、6元或7元環(huán)。芳環(huán)可以未取代或在環(huán)上被1-4個取代基取代。芳基可被鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵烷基、苯基、芳氧基、烷氧基、雜烷氧基、氨基甲?；?、鹵烷基、亞甲二氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。較佳的芳環(huán)包括萘基、甲苯基、二甲苯基和苯基。最佳的芳環(huán)基團是苯基。
“芳氧基”是有芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。較佳的芳氧基包括(例如)苯氧基、萘氧基、甲氧基苯氧基和亞甲二氧基苯氧基。
“環(huán)烷基”是飽和或不飽和的烴環(huán)。環(huán)烷基環(huán)不是芳族的。環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)，或是稠合的、螺接或橋接雙環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烷基單環(huán)中有大約3-9個碳原子，較佳的有3-7個碳原子。環(huán)烷基雙環(huán)中有7-17個碳原子，較佳的有7-12個碳原子。較佳的環(huán)烷基雙環(huán)包含與5元、6元或7元環(huán)稠合的4元、5元、6元或7元環(huán)。環(huán)烷基環(huán)可以未取代，或在環(huán)上被1-4個取代基取代。環(huán)烷基可被鹵素、氰基、烷基、雜烷基、鹵烷基、苯基、酮基、羥基、羧基、氨基、酰氨基、芳氧基、雜芳氧基或其任何組合取代。較佳的環(huán)烷基環(huán)包括環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“鹵代”或“鹵素”指氟、氯、溴或碘。較佳的鹵代是氟代、氯代和溴代；更佳的通常是氯代和氟代，尤其是氟代。
“鹵烷基”是被一個或多個鹵素取代基取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴。較佳的是C1-C12鹵烷基；更佳的是C1-C6鹵烷基；還要佳的是C1-C3鹵烷基。較佳的鹵素取代基是氟代和氯代。最佳的鹵烷基是三氟甲基。
“雜原子”是氮、硫或氧原子。含有一個以上雜原子的基團可以含有不同的雜原子。
“雜烷基”是含有碳和至少一個雜原子的飽和或不飽和的鏈，其中沒有兩個雜原子是毗鄰的。雜烷基鏈中有2-15個組成原子(碳和雜原子)，較佳的有2-10個，更佳的有2-5個組成原子。例如，烷氧基(即，-O-烷基或-O-雜烷基)包括在雜烷基內(nèi)。雜烷基鏈可以是直鏈或支鏈。較佳的支鏈雜烷基有1或2個支鏈，較佳的有一個支鏈。較佳的雜烷基是飽和的。不飽和的雜烷基有一個或多個碳碳雙鍵和/或一個或多個碳碳三鍵。較佳的不飽和雜烷基具有一個或兩個雙鍵或一個三鍵，更佳的有一個雙鍵。雜烷基鏈可被1-4個取代基取代或沒有取代。較佳的取代的雜烷基可以是單、二或三取代的。雜烷基可被低級烷基、鹵烷基、鹵素、羥基、芳氧基、雜芳氧基、酰氧基、羧基、單環(huán)芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、螺環(huán)、氨基、?；被?、酰氨基、酮基、硫酮基、氰基或其任何組合。
“雜芳基”是環(huán)中含有碳原子和1-6個雜原子的芳族環(huán)。雜芳環(huán)是單環(huán)或稠合的雙環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜芳環(huán)中有大約5-9個組成原子(碳和雜原子)，較佳的有5或6個組成原子。雙環(huán)雜芳環(huán)中有8-17個組成原子，較佳有8-12個組成原子。雙環(huán)雜芳環(huán)包括環(huán)系統(tǒng)，其中一個環(huán)是雜芳基，另一個環(huán)是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。較佳的雙環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)包含與5元、6元或7元環(huán)稠合的5元、6元或7元環(huán)。雜芳環(huán)可以沒有取代，或在環(huán)上被1-4個取代基取代。雜芳基可被鹵素、氰基、硝基、羥基、羧基、氨基、酰胺基、烷基、雜烷基、鹵烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、或其任何組合取代。較佳的雜芳環(huán)包括但不局限于下列 呋喃 噻吩 吡咯 吡唑 咪唑 噁唑 異噁唑 異噻唑 噻唑 1，2，5-噻二唑 1，2，3-三唑1，3，4噻二唑 呋咱 1，2，3-噻二唑1，2，4-噻二唑苯并三唑 1，2，4-三唑四唑 1，2，4-噁二唑 1，3，4-噁二唑1，2，3，4-噁三唑 1，2，3，4-噻三唑1，2，3，5-噻三唑 1，2，3，5-噁三唑 1，2，3-三嗪 1，2，4-三嗪1，2，4，5-四嗪 二苯并呋喃 吡啶 噠嗪 嘧啶 吡嗪1，3，5-三嗪 中氮茚吲哚 異吲哚 苯并呋喃 苯并噻吩 1H-吲唑 嘌呤 喹啉 苯并咪唑苯并噻唑 苯并噁唑蝶啶 咔唑 異喹啉 噌啉 酞嗪喹唑啉喹喔啉 1，8-萘吡啶 吖啶 吩嗪“雜芳氧基”是有一個雜芳基取代基的氧基(即-O-雜芳基)。較佳的雜芳氧基包括(例如)吡啶氧基、呋喃氧基、(噻吩)氧基、(噁唑)氧基、(噻唑)氧基、(異噁唑)氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基和苯并噻唑氧基。
“雜環(huán)烷基”是環(huán)中有碳原子和1-4個(較佳1-3個)雜原子的飽和或不飽和的環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)不是芳族的。雜環(huán)烷基環(huán)是單環(huán)，或是稠合的、橋接的或螺接的雙環(huán)系統(tǒng)。雜環(huán)烷基單環(huán)含有3-9個組成原子(碳和雜原子)，較佳的有5-7個組成原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基中有7-17個組成原子，較佳的有7-12個組成原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基含有7-17個環(huán)原子，較佳的有7-12個環(huán)原子。雙環(huán)雜環(huán)烷基可以是稠合的、螺接的或橋接的環(huán)系統(tǒng)。較佳的雙環(huán)雜環(huán)烷基包含與5元、6元或7元環(huán)稠合的5元、6元或7元環(huán)。雜環(huán)烷基環(huán)可以沒有取代，或在環(huán)上被1-4個取代基取代。雜環(huán)烷基可被鹵素、氰基、羥基、羧基、酮基、硫酮基、氨基、酰基氨基、酰基、酰氨基、烷基、雜烷基、鹵烷基、苯基、烷氧基、芳氧基、或其任何組合取代。雜環(huán)烷基上較佳的取代基包括鹵素和鹵烷基。較佳的雜環(huán)烷基環(huán)包括但不局限于下列 環(huán)氧乙烷 氮丙啶 氧雜環(huán)丁烷 吖丁啶 四氫呋喃 吡咯烷 3H-吲哚 1，3-二氧戊環(huán)1，2-二硫戊環(huán)1，3-二硫戊環(huán) 4，5-二氫異噁唑 2，3-二氫異噁唑 4，5-二氫吡唑 咪唑烷 二氫吲哚 2H-吡咯 吩噁嗪 4H-喹嗪 吡唑烷2H-吡喃3，4-二氫-2H-吡喃 四氫吡喃 2H-色烯 色酮 苯并二氫吡喃 哌啶 嗎啉 4H-1，3-噁嗪 6H-1，3-噁嗪 5，6-二氫-4H-1，3-噁嗪 4H-3，1-苯并噁嗪 吩噻嗪 1，3-二噁烷 Cepham哌嗪 六氫氮雜 1，3-二噻烷 1，4-二噁烷 Penem 香豆素 硫代嗎啉 尿嘧啶 胸腺嘧啶 胞嘧啶 硫雜環(huán)戊烷(thiolane) 2，3-二氫-1H-異吲哚 phthalan 1，4-氧硫雜環(huán)己烷 1，4-二硫雜環(huán)己烷六氫-噠嗪1，3-二氫異苯并呋喃 1，2-苯并異噻唑啉苯磺內(nèi)酰胺本文所用的術(shù)語“哺乳動物金屬蛋白酶”指在本申請“背景”部分中公開的蛋白酶。本發(fā)明的化合物宜對“哺乳動物金屬蛋白酶”有活性作用，包括在動物(較佳是哺乳動物)來源發(fā)現(xiàn)的、能在合適的測定條件下催化膠原、明膠或蛋白聚糖降解的任何含有金屬(較佳的是含有鋅)的酶。合適的測定條件例如可在美國專利No.4,743,587中找到，該文參考了Cawston等在Anal.Biochem.(1979)99340-345中的步驟，并采用了Weingarten，H.等在Biochem.Biophv.Res.Comm.(1984)1391184-1187中描述的合成底物。另見，Knight，C.G.等人，″一種用于連續(xù)靈敏測定基質(zhì)金屬蛋白酶的新的香豆素標記的肽″，F(xiàn)EBS Letters，296卷，263-266頁(1992)。當然，可以用分析這些結(jié)構(gòu)蛋白降解的任何標準方法。更佳的本發(fā)明化合物是對這樣的金屬蛋白酶有活性，該酶是含鋅的蛋白酶，其結(jié)構(gòu)與例如人溶基質(zhì)素或皮膚成纖維細胞膠原酶相似。當然，候選化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力可在上述測定中進行測試?？刹捎梅蛛x的金屬蛋白酶或是含有一定范圍的能分解組織的酶的粗提物來確認本發(fā)明化合物所具有的抑制活性。
“螺環(huán)”是指烷基或雜烷基的烷基或雜烷基雙基取代基，其中所述雙基取代基是成雙連接的，其中所述雙基取代基形成了一個環(huán)，所述環(huán)有4-8個組成原子(碳原子或雜原子)，較佳的有5或6個組成原子。
盡管如上所述，烷基、雜烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基可被羥基、氨基和酰氨基取代，本發(fā)明沒有預(yù)想到下列這些1.烯醇(OH與攜帶雙鍵的碳相連)。
2.氨基與攜帶雙鍵的碳相連(除插烯的酰胺類外)。
3.多個羥基、氨基或酰氨基與單個碳相連(除了兩個氮原子與一個碳原子相連且所有三個原子均是雜環(huán)烷基環(huán)中的組成原子外)。
4.羥基、氨基或酰氨基與另有一個雜原子與其相連的碳相連。
5.羥基、氨基、或酰氨基與有一個鹵原子與其相連的碳相連。
“藥學(xué)上可接受的鹽”是在任何酸性基團(如異羥肟酸或羧酸)上形成的陽離子鹽，或是在任何堿性基團(如氨基)上形成的陰離子鹽。這些鹽有許多是本領(lǐng)域已知的，如在國際專利出版物87/05297(Johnston等，1987年9月11日公開)所述的那些，該文納入本文作參考。較佳的陽離子鹽包括堿金屬(如鈉和鉀)和堿土金屬(如鎂和鈣)的鹽以及有機鹽。較佳的陰離子鹽包括鹵化物(如氯化物)、磺酸鹽、羧酸鹽、磷酸鹽等。
這些鹽是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，本領(lǐng)域技術(shù)人員能根據(jù)本領(lǐng)域的知識制得任何種鹽。另外，本領(lǐng)域技術(shù)人員也能認識到，出于溶解度、穩(wěn)定性、便于配制等原因，一種鹽比其它鹽更優(yōu)先選擇。這些鹽的測定和優(yōu)化是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。
“可生物水解的酰胺”是含有異羥肟酸(即式(I)中R1是-NHOH)的金屬蛋白酶抑制劑的酰胺，它不會干擾化合物的抑制活性，或很容易由動物(較佳為哺乳動物，更佳為人對象)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酰胺衍生物例如是烷氧基酰胺，其中式(I)的異羥肟酸的羥基氫被烷基部分取代，以及酰氧基酰胺，其中羥基氫被酰基部分(即，R-C(＝O)-)取代。
“可生物水解的羥基酰亞胺”是含有異羥肟酸的金屬蛋白酶抑制劑的酰亞胺，它不會干擾這些化合物的抑制活性，或很容易由動物(較佳為哺乳動物，更佳為人對象)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酰亞胺衍生物例如是式(I)的異羥肟酸的氨基氫被酰基部分(即，R-C(＝O)-)取代的酰亞胺衍生物。
“可生物水解的酯”指含有羧酸(即式(I)中R1是-OH)的金屬蛋白酶抑制劑的酯，它不會干擾這些化合物的抑制金屬蛋白酶的活性，或很容易由動物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生有活性的金屬蛋白酶抑制劑。這些酯包括低級烷酯，低級酰氧基烷酯(如乙酰氧基甲酯、乙酰氧基乙酯、氨基羰基氧甲酯、新戊酰氧甲酯和新戊酰氧乙酯)、內(nèi)酯(苯并呋喃酮酯和硫代苯并呋喃酮酯)、低級烷氧基酰氧基烷酯(如甲氧基羰基氧甲酯、乙氧基羰基氧乙酯和異丙氧基羰基氧乙酯)、烷氧基烷酯、膽堿酯和烷基酰氨基烷酯(如乙酰氨基甲酯)。
“溶劑化物”是溶質(zhì)(如金屬蛋白酶抑制劑)和溶劑(如水)組合形成的配合物。參見J.Honig等，The Van Nostrand Chemist’s Dictionary.650頁(1953)。本發(fā)明采用的藥學(xué)上可接受的溶劑包括不干擾金屬蛋白酶抑制劑的生物活性的那些溶劑(例如，水、乙醇、乙酸、N，N-二甲基甲酰胺以及該領(lǐng)域技術(shù)人員所知的或容易確定的其它溶劑)。
術(shù)語“光學(xué)異構(gòu)體”、“立體異構(gòu)體”、“非對映體”具有標準技術(shù)所認同的意義(例如參見，Hawley’s Condensed Chemical Dictionary，第11版)。對本發(fā)明化合物的具體保護方式和其它衍生物的描述沒有限制。采用其它適用的保護基團、鹽形式等是本領(lǐng)域技術(shù)人員力所能及的。
II.化合物本發(fā)明涉及具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物 其中(A)X選自-OH和-NHOH；或當J是-D-(CR14R14′)tR15時(D是如下定義的-O-)，X可以任選地是與J連接形成5-9元環(huán)的共價鍵；(較佳的X是-OH)(B)W選自-S-，-O-，-N(R32)-，-C(R32)＝C(R32′)-，-N＝C(R32)-和-N＝N-(較佳的是-S-或C(R32)＝C(R32′)-)，其中R32和R32′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基(較佳的是氫)；(C)R1選自氫、羥基、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和鹵素(較佳的是氫或烷基，更佳的是氫)；(D)R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基(較佳的是氫或烷基，更佳的是氫)；(E)T是-(CR8R8′)p-A-(CR8″R8)qR9，其中(1)p為0-4(較佳的為0或1)；(2)q為0-4(較佳的為0或1)；(3)R8、R8′、R8″和R8各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵烷基(較佳為氫)；(4)R9選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和鹵素(較佳為氫、低級烷基或芳基)；和(5)A選自共價鍵；-O-；-SOr-，其中r是0、1或2(較佳為0或2)；和-NR10-，其中R10選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基(較佳為低級烷基)，或R10能與R9形成5-8元(較佳為5或6元)且有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的環(huán)；條件是當p為0時，A是共價鍵；(F)R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵烷基(較佳為氫或低級烷基)；(G)R4和R4＇各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基和烷氧基(較佳為氫)；n為0-4(較佳為0或1，更佳為0)；(H)R5是-(CR11R11＇)sR12，其中(1)s為0-4(較佳為0或1)；(2)R11和R11＇各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵烷基(較佳為氫)；和(3)R12選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素和GR13，其中G是-O-或-S-，R13選自氫、烷基和芳基；(I)J是-D-(CR14R14′)tR15，其中(1)t為0-4(較佳為0或1)；(2)D選自-O-；-SOu-，其中u為0-2(較佳為0或2)；和-NR16-，其中R16選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基(較佳為低級烷基)，或R16能與R15連接形成5-8元(較佳為5或6元)且有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的環(huán)；(3)R14和R14′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵烷基(較佳為氫)；和(4)R15選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基(較佳為氫、低級烷基、芳基和雜芳基)；或R15能與R13連接形成5-9元且有2-3個雜原子的任選取代的環(huán)；(J)R6和R6′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基和烷氧基(較佳為氫)；m為0-4(較佳為0或1，更佳為0)；(K)R7是-(CR17R17＇)vR18，其中(1)v為0-4(較佳為0或1)；(2)R17和R17＇各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵烷基(較佳為氫)；和(3)R18選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和鹵素(較佳為氫或低級烷基)；(L)M是-E-(CR19R19′)wR20，其中(1)w為0-4(較佳為0或1)；
(2)E選自-O-；-SOx-，其中x為0-2(較佳為0或2)；和-NR21-，其中R21選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基(較佳為低級烷基)，或R21能與R20連接形成5-8元(較佳為5或6元)且有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的環(huán)；(3)R19和R19′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵烷基(較佳為氫)；和(4)R20選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基(較佳為低級烷基、芳基和雜芳基)；(M)Q是-G′-(CR22R22′)yR23，其中(1)y為0-4(較佳為0或1)；(2)G′選自共價鍵；-O-；-SOz-，其中z為0-2(較佳為0或2)；和-NR24-，其中R24選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基(較佳為低級烷基)，或R24能與R22連接形成5-8元(較佳為5或6元)且有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的環(huán)；(3)R22和R22′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵烷基(較佳為氫)；和(4)R23選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基(較佳為氫、低級烷基、芳基和雜芳基)；或R23能與R20連接形成5-8元(較佳為5或6元)且有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的環(huán)；(N)Z選自(1)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(2)-D′-(CR25R25′)aR26，其中(a)a為0-4(較佳為0或1)；(b)當a為0-4時，D′選自-C≡C-，-CH＝CH-，-O-和-S-，當a為1-4時，D選自-C≡C-，-CH＝CH-，-N＝N-，-O-，-S-和-SO2-(較佳為-C≡C-，-CH＝CH-，-O-或-S-)；(c)R25和R25′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基和烷氧基(較佳為氫或低級烷基)；和(d)R26選自氫、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基(較佳為芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基)；如果D′是-C≡C-或-CH＝CH-，那么R26也可選自-CONR27R27＇，其中(i)R27和R27′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或(ii)R27和R27′和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個(較佳為5或6個)環(huán)原子、其中有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的任選取代的雜環(huán)；(3)-NR28R28′，其中(a)R28和R28′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜烷基(較佳為氫、烷基或芳基)和-C(O)-Q′-(CR29R29′)bR30，其由(i)b是0-4(較佳為0或1)；(ii)Q′選自共價鍵和-NR31-(較佳為共價鍵)；和(iii)R29和R29′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基和烷氧基(較佳為氫或低級烷基)；R30和R31(i)各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或(ii)R30和R31和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個(較佳為5或6個)環(huán)原子、其中有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的任選取代的雜環(huán)(較佳的R30是烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基)；或R28和R31和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個環(huán)原子、其中有2-3個雜原子的任選取代的雜環(huán)；或(b)R28和R28＇和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個(較佳為5或6個)環(huán)原子、其中有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的任選取代的雜環(huán)；和 其中(a)E′和Y獨立選自-CH-和-N-；(b)L選自-S-，-O-，-N(R35)-，-C(R35)＝C(R35＇)-，-N＝C(R35)-和-N＝N-[較佳為-N(R35)-或-C(R35)＝C(R35′)-]，其中R35和R35＇各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基(較佳為氫或低級烷基)；(c)c是0-4(較佳為0或1)；(d)R33和R35＇各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基和烷氧基(較佳為氫或低級烷基)；(e)A′選自共價鍵、-O-、-SOd-、-C(O)-、-C(O)NR36-、-NR36-、和-NR36C(O)-[較佳為-O-、-S-、-SO2-、-C(O)NR36-、-NR36-、和-NR36C(O)-；更佳為-O-]；其中d為0-2；R36選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和鹵烷基(較佳為低級烷基或芳基)；和
(f)T′是-(CR37R37′)e-R38，其中e為0-4(較佳為0或1)；R37和R37′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基和芳氧基(較佳為氫或低級烷基)；和R38選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基(較佳為低級烷基或芳基)；或R36和R38和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個(較佳為5或6個)環(huán)原子、其中有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的任選取代的雜環(huán)；或R35和R38和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個(較佳為5或6個)環(huán)原子、其中有1-3個(較佳為1或2個)雜原子的任選取代的雜環(huán)；或式(I)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體或?qū)τ丑w，或其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
III.化合物制備本發(fā)明的化合物可用各種步驟制得。用于制備本發(fā)明化合物的原料是已知的，可用已知的方法制得，或可購得。在下文的通用反應(yīng)方案中描述了特別佳的合成方法。(用來描述反應(yīng)方案的R基團不必與描述式I化合物各個方面的各R基團有關(guān)。即，例如，式(I)中的R1不必在這里表示成與R1相同。)制備本發(fā)明化合物的具體實施例在下文第VIII部分中有所描述。
方案1 在方案1中，所示作為原料的乙酸鹽S1a可從市售原料制得，并可如TetrahedronLett.1994，35(22)，3669中所述那樣轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的烯丙基衍生物(如S1b)。
然后，這些烯可用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法作進一步官能團化。可用來獲得各種官能團的方法包括但不局限于方案1中所示的環(huán)氧化物S1d。然后用熟知的方法可發(fā)生與環(huán)氧化物環(huán)的親核加成，產(chǎn)生內(nèi)酯S1e。
如果需要，S1e型化合物中的酯官能團可以進行酯交換、皂化成酸、或用堿性羥胺處理得到異羥肟酸。
方案2 在方案2中，用熟知的方法(Kurokawa等人，Tetrahedron，1993，49，6195)將烯丙基甘氨酸S2a轉(zhuǎn)變成醛S2d。然后，用已知的基團保護方法將醛轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的縮醛、縮醛胺或硫縮醛S2e。然后，除去胺保護基團，加入磺胺基團。然后將內(nèi)酯轉(zhuǎn)變成所需的羧酸S2g。
方案3 氨基酸縮合物S3a產(chǎn)生的陰離子與各種親電試劑的親核加成是以不對稱方式產(chǎn)生S3c型氨基酸的熟知方法(Myers等人，J.Am.Chem.Soc.1997，119，656)。這些可按照已知方法來官能團化，并如上所述進行，以產(chǎn)生在本發(fā)明范圍內(nèi)的各種化合物。
方案4 噁唑烷酮S4a可轉(zhuǎn)變成烯醇鋁，然后按照已知的方法(Smith等人，J.Am.Chem.Soc.1995，117，11113)與相應(yīng)的環(huán)氧化物S4b反應(yīng)，產(chǎn)生醇S4c。然后，S4c可用熟知的技術(shù)進一步制成氨基酸S4d。最后用類似于上述方案1的方式將化合物最后制成S4e。
各種化合物可按照上述方案的指導(dǎo)以類似的方式產(chǎn)生。
認識到在形成磺內(nèi)酰胺酯期間宜對任何反應(yīng)性官能團(如羧基、羥基等)采用保護基團。這是標準的技術(shù)，是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的。
在上述方案中，當R是烷氧基或烷硫基時，可用標準的脫烷基化步驟(Bhatt等人，″醚的斷裂″，Synthesis，1983，249-281頁)從最終化合物衍生獲得對應(yīng)的羥基或硫醇化合物。
這些步驟可加以改變，以提高所需產(chǎn)物的得率。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到，適當?shù)剡x擇反應(yīng)物、溶劑和溫度是任何成功的合成的重要部分。最優(yōu)條件等的確定是常規(guī)的。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員能利用上述方案的指導(dǎo)來制備各種化合物。
可以認識到，有機化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員無需進一步指導(dǎo)就能容易實施有機化合物的標準操作；即，這樣的操作是本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠?qū)崿F(xiàn)的。這些操作包括(但不局限于)羰基化合物還原成其相應(yīng)的醇、羥基等的氧化、?；?、芳族取代(親電和親核)、醚化、酯化和皂化等。這些操作的例子在標準書本，例如March，AdvancedOrganic Chemistry(Wiley)，Carey和Sunberg，Advanced Organic Chemistry(第2卷)以及本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉的其它技術(shù)中有所描述。
本領(lǐng)域技術(shù)人員也容易理解，某些反應(yīng)最好是在分子中其它有潛在反應(yīng)性的官能團被屏蔽或保護下進行，從而避免任何不希望的副反應(yīng)和/或提高反應(yīng)得率。本領(lǐng)域技術(shù)人員常用保護基團來提高得率或避免不希望的反應(yīng)。這些反應(yīng)可在文獻中找到，并且也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。這些操作中有許多例子可以在例如T.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis中找到。當然，用有反應(yīng)性側(cè)鏈的氨基酸作為原料時最好進行保護，以防止不必要的副反應(yīng)。
本發(fā)明的化合物可以有一個或多個手性中心。因此，可以選擇性地從例如手性起始材料、催化劑或溶劑來制得一種光學(xué)異構(gòu)體(包括非對映體和對映體)，或者可以一次性制得兩個立體異構(gòu)體或兩個光學(xué)異構(gòu)體(包括非對映體和對映體)(外消旋混合物)。由于本發(fā)明的化合物可以外消旋混合物形式存在，因此光學(xué)異構(gòu)體(包括非對映體和對映體)或立體異構(gòu)體的混合物可用已知的方法(如手性鹽、手性色譜法等)分離獲得。
另外，應(yīng)當理解，一種光學(xué)異構(gòu)體(包括非對映體和對映體)或立體異構(gòu)體可能具有比另一種更好的性質(zhì)。因此，在公開和要求本發(fā)明時，當揭示一種外消旋混合物時，同時也就明確地認為揭示和要求了基本上不含另一種異構(gòu)體的兩種光學(xué)異構(gòu)體(包括非對映體和對映體)或立體異構(gòu)體。
使用方法機體中發(fā)現(xiàn)的金屬蛋白酶(MP)部分通過裂解細胞外基質(zhì)(包括細胞外蛋白質(zhì)和糖蛋白)而起作用。金屬蛋白酶抑制劑在治療至少部分由此類蛋白質(zhì)和糖蛋白的裂解所引起的疾病上是有用的。這些蛋白質(zhì)和糖蛋白在維持機體組織的體積、形狀、結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性上起著重要作用。因此，MP與組織重建密切相關(guān)。
作為這種活性的結(jié)果，MP被認為在很多疾病中是活躍的，這些疾病涉及(1)組織破壞，包括眼部疾?。煌诵行约膊?，如關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化等；體內(nèi)組織的轉(zhuǎn)移或遷移；或(2)組織的重建，包括心臟疾病、纖維化疾病、瘢痕形成、良性增生等。
本發(fā)明的化合物預(yù)防或治療以MP的不希望的或升高的活性為特征的失調(diào)、疾病和/或不希望出現(xiàn)的狀態(tài)。例如，這些化合物可用來抑制MP，該蛋白酶1.破壞結(jié)構(gòu)蛋白(即維持組織穩(wěn)定性和結(jié)構(gòu)的蛋白)；2.干擾細胞間/細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，包括涉及細胞因子上調(diào)的信號傳導(dǎo)，和/或細胞因子加工和/或炎癥、組織退化和其它疾病〔Mohler KM，等人.，Nature 370(1994)218-220，Gearing AJH，等人，Nature 370(1994)555-557，McGeehan GM，等人，Nature370(1994)558-561)；和3.促進受治療者不希望有的過程，例如精子成熟、卵受精等過程。
本文所用的“MP相關(guān)的失調(diào)”或“MP相關(guān)的疾病”是涉及疾病或失調(diào)的生物學(xué)表現(xiàn)中、導(dǎo)致疾病的生物學(xué)級聯(lián)反應(yīng)中、或作為一種疾病癥狀的不希望出現(xiàn)的或升高的MP活性的疾病。MP的“涉及”包括1.不希望出現(xiàn)的或升高的MP活性作為疾病或生物學(xué)表現(xiàn)的“原因”，無論活性的升高是由于遺傳、感染、自身免疫、外傷、生物力學(xué)的原因、生活方式(如肥胖)還是其它一些原因所致；2.MP作為疾病或失調(diào)的可觀察的表現(xiàn)的一部分，即，可依據(jù)升高的MP活性測定疾病或失調(diào)。從臨床角度來看，不希望出現(xiàn)的或升高的MP水平表明有病。然而，MP不一定是疾病或失調(diào)的“標志”；或3.不希望出現(xiàn)的或升高的MP活性是導(dǎo)致疾病或失調(diào)或與其有關(guān)的生化或細胞級聯(lián)反應(yīng)的一部分。在這方面，MP活性的抑制阻斷級聯(lián)反應(yīng)，從而控制了疾病。
術(shù)語“治療”在本文中用來指，給予本發(fā)明化合物至少緩和了哺乳動物對象(較佳的是人)中與不希望的或升高的MP活性有關(guān)的疾病。因此，術(shù)語“治療”包括預(yù)防哺乳動物發(fā)生MP介導(dǎo)的疾病，尤其當哺乳動物有獲得該疾病的傾向但還未診斷出患該疾病時；抑制MP介導(dǎo)的疾病；和/或緩解或逆轉(zhuǎn)MP介導(dǎo)的疾病。由于本發(fā)明方法涉及預(yù)防與不需要的MP活性有關(guān)的疾病狀態(tài)，因此可以理解，術(shù)語“預(yù)防”無需完全阻礙該疾病狀態(tài)。(見Webster′s Ninth Collegiate Dictionary)。相反，如本文所用的，術(shù)語“預(yù)防”指技術(shù)人員能鑒定出一個群體有患MP相關(guān)疾病的傾向，從而可在疾病發(fā)生前給予本發(fā)明的化合物。該術(shù)語并未暗示可完全避免疾病狀態(tài)。例如，骨關(guān)節(jié)炎(OA)是最常見的類風濕性疾病，在80％的55歲以上人中可用放射學(xué)方法檢測到有一些關(guān)節(jié)發(fā)生改變。Fife，R.S.，“骨關(guān)節(jié)炎的短暫歷史”，《骨關(guān)節(jié)炎診斷和內(nèi)科/外科處理》，R.W.Moskowitz，D.S.Howell，V.M.Goldberg和H.J.Mankin編，11-14頁(1992)。增加OA發(fā)病率的一個常見的危險因素是關(guān)節(jié)的創(chuàng)傷性受損。在膝蓋受傷后用外科方法除去半月板增加了患放射學(xué)可檢測OA的危險性，且該危險性隨著時間而增加。Roos，H等人，″切除半月板后的膝蓋骨關(guān)節(jié)炎與匹配的對照相比，21年后射線照相觀察到的變化的發(fā)病率″Arthritis Rheum.，41卷，687-693頁；Roos，H等人，″前部十字韌帶或半月板受傷后膝蓋的骨關(guān)節(jié)炎時間和年齡的影響″OsteoarthritisCartilege.，卷3，261-267頁(1995)。因此，此類患者群是可以鑒定的，可在該疾病進展之前給予本發(fā)明的化合物。因此，這些個體中骨關(guān)節(jié)炎的進展將能得到“預(yù)防”。
有利的是，很多MP不是平均分布于全身的。因此，各種組織中表達的MP的分布對這些組織常常是特異性的。例如，關(guān)節(jié)組織損傷中涉及的金屬蛋白酶的分布與見于其它組織中的金屬蛋白酶的分布不同。因此，以作用于身體受影響組織或區(qū)域的特異性MP的化合物來治療某些疾病較為適宜，盡管對于活性或效能來說不是必須的。例如，對關(guān)節(jié)(例如軟骨細胞)中的MP顯示高度親和力和抑制作用的化合物對于該處所見疾病、失調(diào)或不需要出現(xiàn)的情況的治療比特異性較低的其它化合物為佳。
另外，某些抑制劑對某些組織比對其它組織的生物利用度高。選擇對某一組織更具生物利用率且作用于該組織中所見特異性MP的MP抑制劑提供了對失調(diào)、疾病或不希望有的情況的特異性治療。例如，本發(fā)明的化合物滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力不同。因此，可選擇化合物來產(chǎn)生通過特異地在中樞神經(jīng)系統(tǒng)外發(fā)現(xiàn)的MP來介導(dǎo)的效應(yīng)。
測定MP抑制劑對特定MP的特異性屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)。在文獻中可找到合適的測試條件。具體地說，溶基質(zhì)素和膠原酶的測定方法是已知的。例如美國專利No.4,743,587介紹了Cawston等人，Anal Biochem(1979)99340-345的方法。另見，Knight，C.G.等人，″一種用于連續(xù)靈敏測定基質(zhì)金屬蛋白酶的新的香豆素標記的肽″，F(xiàn)EBS Letters，296卷，263-266頁(1992)。Weingarten，H.等人，Biochem Biophy ResComm(1984)1391184-1187描述了檢測中使用合成的底物。當然，分析MP降解結(jié)構(gòu)蛋白的任何標準方法均可使用。本發(fā)明化合物抑制金屬蛋白酶活性的能力當然可以用文獻中所見的方法或用其變化的方法加以測試?？捎梅蛛x的金屬蛋白酶確證本發(fā)明化合物的抑制活性，或可使用含有能裂解組織的一系列酶的粗提物。
本發(fā)明化合物還可用于預(yù)防和急性治療。它們可以醫(yī)學(xué)或藥理學(xué)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員希望的任何方法給藥。熟練技術(shù)人員即刻可明了的是，較佳的給藥途徑取決于受治療的疾病狀態(tài)和所選的劑型。較佳的全身給藥途徑包括口服給藥或腸胃外給藥。
但是，熟練技術(shù)人員會容易理解將MP抑制劑直接給予受影響部位對很多疾病、失調(diào)或不希望的狀況是有利的。例如，將MP抑制劑直接給予疾病、失調(diào)或不希望出現(xiàn)的情況的區(qū)域(如外科創(chuàng)傷(如血管成形術(shù))、瘢痕或燒傷(如皮膚局部)或眼部和牙周病適應(yīng)癥的受累區(qū))可能是有益的。
由于骨的重建涉及MP，因此本發(fā)明化合物可用來預(yù)防假體松脫。本領(lǐng)域眾所周知，經(jīng)歷一段時間后，假體松脫，產(chǎn)生疼痛，并可能導(dǎo)致進一步骨損傷，因此需要更換。對這些假體更換的需求包括例如關(guān)節(jié)更換(如髖、膝和肩更換)、假牙，包括托牙、齒橋和依托于上頜骨和/或下頜骨的假牙。
MP在重建心血管系統(tǒng)(如充血性心力衰竭)上也有作用。有人提出，血管成形術(shù)的長期失敗率(過一段時間后重新閉合)高于預(yù)期值的原因之一是對被機體識別為的血管基底膜“損傷”產(chǎn)生應(yīng)答反應(yīng)，引起MP活性是不需要的，或MP活性升高。因此，在以下適應(yīng)癥中，MP活性的調(diào)節(jié)可提高任何其它治療的長期成功率，或其本身可作為一種治療，這些適應(yīng)癥是例如擴張性心肌病、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、斑塊破裂、再灌注損傷、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形術(shù)再狹窄和主動脈瘤。
在皮膚護理上，皮膚的重建或“更新”涉及到MP。結(jié)果，MP的調(diào)節(jié)改善了皮膚狀況的處理，包括(但不限于)皺紋修復(fù)、紫外線誘導(dǎo)皮膚損傷的調(diào)節(jié)、預(yù)防和修復(fù)。這樣的處理包括預(yù)防性處理或在生理學(xué)表現(xiàn)明顯之前的處理。例如，可涂敷MP用作暴露前處理來預(yù)防紫外線損傷，和/或作為暴露時或暴露后處理來預(yù)防或減小暴露后損傷。另外，與異常更新(包括金屬蛋白酶活性)所致的異常組織相關(guān)皮膚失調(diào)和疾病(如大皰性表皮松解癥、牛皮癬、硬皮病和特應(yīng)性皮炎)涉及到MP。本發(fā)明化合物對于治療皮膚“正?！睋p傷的后果(包括組織瘢痕或“收縮”，例如燒傷后所見)也是有用的。MP抑制劑在涉及預(yù)防瘢痕的皮膚外科手術(shù)和在促進正常組織生長(包括諸如肢體復(fù)置術(shù)和難治性手術(shù)(無論用激光或切開))中也是有用的。
另外，MP與涉及諸如骨等其它組織的不規(guī)則重建的疾病，如耳硬化癥和/或骨質(zhì)疏松癥，或與特殊器官(如肝硬變和肺纖維化疾病)有關(guān)。同樣，在諸如多發(fā)性硬化癥的疾病中，MP可能與血腦屏障和/或神經(jīng)組織的髓鞘的不規(guī)則建造有關(guān)。因此，調(diào)節(jié)MP活性可用作治療、預(yù)防和控制這些疾病的策略。
MP還被認為與很多感染有關(guān)，包括巨細胞病毒〔CMV〕；視網(wǎng)膜炎；HIV以及引起的綜合征AIDS。
MP還可能與血管過度形成有關(guān)(這時周圍組織需要破壞而使新血管生成)，例如血管纖維瘤和血管瘤。
由于MP破壞胞外基質(zhì)，因此考慮到這些酶的抑制劑可用作計劃生育劑，例如用來阻止排卵、阻止精子滲入并通過卵子的細胞外環(huán)境、阻止受精卵的植入和阻止精子成熟。
而且，它們還被考慮用于預(yù)防或終止早產(chǎn)和分娩。
由于MP與炎癥反應(yīng)和細胞因子的加工有關(guān)，因此這些化合物還用作抗炎劑，用于炎癥盛行的疾病，包括炎性腸道疾病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、胰腺炎、憩室炎、哮喘或有關(guān)的肺部疾病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、痛風和Reiter′s綜合征。
當自身免疫引起疾病時，免疫應(yīng)答常觸發(fā)MP和細胞因子活性。在治療這些自身免疫性疾病中，MP的調(diào)節(jié)是有用的治療方針。因此，MP抑制劑可用于治療包括紅斑狼瘡、關(guān)節(jié)強硬性脊椎炎和自身免疫性角膜炎等疾病。有時，自身免疫治療的副作用導(dǎo)致MP介導(dǎo)的其它病癥的惡化，此時MP抑制劑治療也是有效的，例如，在自身免疫治療誘導(dǎo)的纖維變性中。
另外，其它纖維化疾病也有可能采用這類治療，這些疾病包括肺部疾病、支氣管炎、肺氣腫、囊性纖維變性和急性呼吸窘迫綜合征(特別是急性期反應(yīng))。
當外源性物質(zhì)引起不希望有的組織裂解中涉及MP時，可用MP抑制劑治療。例如，它們作為響尾蛇咬傷解毒藥、作為抗發(fā)皰劑(anti-vessicant)，在治療變態(tài)反應(yīng)性炎癥、敗血癥和休克上是有效的。而且，它們可作為抗寄生蟲藥(如瘧疾)和抗感染劑。例如，人們認為它們可用于治療或預(yù)防病毒感染，包括會引起皰疹的感染、“感冒”(如鼻病毒感染)、腦膜炎、肝炎、HIV感染和AIDS。
同樣認為MP抑制劑可用于治療阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、肌營養(yǎng)障礙、糖尿病引起的并發(fā)癥(特別是涉及喪失組織活力的并發(fā)癥)、凝血、移植物抗宿主疾病、白血病、惡病質(zhì)、厭食、蛋白尿，或許還調(diào)節(jié)頭發(fā)生長。
對于某些疾病、病癥或失調(diào)而言，MP抑制被認為是較佳的治療方法。這些疾病、病癥或失調(diào)包括關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎)、癌癥(特別是預(yù)防或阻止腫瘤生長和轉(zhuǎn)移)、眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)和齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)。
對于(但不限于)關(guān)節(jié)炎(包括骨關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎)的治療，較佳的化合物是對基質(zhì)金屬蛋白酶和裂解素(disintegrin)金屬蛋白酶有選擇性的化合物。
對于(但不限于)癌癥(特別是預(yù)防或阻止腫瘤生長和轉(zhuǎn)移)的治療，較佳的化合物是優(yōu)先抑制明膠酶或IV型膠原酶的化合物。
對于(但不限于)眼科疾病(特別是角膜潰瘍、角膜愈合不良、黃斑變性和翼狀胬肉)的治療，較佳的化合物是廣泛抑制金屬蛋白酶的化合物。這些化合物以局部給藥為佳，更佳是以滴劑或凝膠形式給藥。
對于(但不限于)齒齦疾病(特別是牙周疾病和齒齦炎)的治療，較佳的化合物是優(yōu)先抑制膠原酶的化合物。
V.組合物本發(fā)明的組合物包含(a)安全有效量的本發(fā)明化合物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。
如上面所討論的，已知許多疾病是由過量或不希望有的金屬蛋白酶活性所介導(dǎo)的。它們包括腫瘤轉(zhuǎn)移、骨關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、皮炎和潰瘍，尤其是角膜、對感染的反應(yīng)和牙周炎等。因此，本發(fā)明化合物可用于治療與該不希望有的活性有關(guān)的疾病。
本發(fā)明化合物可因此制成用于治療或預(yù)防這些情況的藥物組合物。可使用標準的藥物制劑技術(shù)，如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa.最新版中公開的那些技術(shù)。
式(I)化合物的“安全有效量”是指可有效地抑制動物(較佳的是哺乳動物，更佳的是人)受治療者部位的金屬蛋白酶活性而無過分的不良副作用(如毒性、刺激或變態(tài)反應(yīng)等)的用量，且用本發(fā)明的方式使用時，具有合理的利益/風險比。顯然，具體的“安全有效量”將根據(jù)需治療的具體疾病、患者的身體狀況、療程以及并行治療(若有的話)的性質(zhì)、使用的特定劑型、使用的載體、所含式(I)化合物的溶解度和組合物所需的劑量給藥方案等因素而變化。
除了主題化合物，本發(fā)明的組合物還包含藥學(xué)上可接受的載體。此處使用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”是指適合給予動物(較佳為哺乳動物，更佳為人)的一種或幾種相容的固體或液體填充劑、稀釋劑或膠囊化物質(zhì)。此處所用的術(shù)語“相容的”是指組合物的組分能與標題化合物摻和、且彼此之間的摻和方式在通常使用的情況下沒有大大降低組合物藥效的相互作用。當然，藥學(xué)上可接受的載體必須有足夠高的純度和足夠低的毒性，使其適合給予受治療動物，較佳的是受治療的哺乳動物，更佳的是受治療的人。
可作為藥學(xué)上可接受的載體或其組分的物質(zhì)例如有糖類，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉類，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和甲基纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；固體潤滑劑，如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和可可豆油；多元醇類、如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；海藻酸；乳化劑，如吐溫Tween；濕潤劑，如十二烷基硫酸鈉；著色劑；調(diào)味劑；壓片劑；穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖液。
與主題化合物合用的藥學(xué)上可接受的載體基本上根據(jù)化合物的給藥方式加以選擇。
如果主題化合物是注射使用的，較佳的藥學(xué)上可接受的載體是無菌生理鹽水，具有與血相容的助懸劑，其pH調(diào)節(jié)至約7.4。
具體地說，用于全身給藥的藥學(xué)上可接受的載體包括糖、淀粉、纖維素及其衍生物、麥芽、明膠、滑石粉、硫酸鈣、植物油、合成油、多元醇、海藻酸、磷酸鹽緩沖溶液、乳化劑、等滲鹽水和無熱原水。優(yōu)選的用于胃腸外給藥的載體包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。在用于胃腸外給藥的組合物中，藥學(xué)上可接受的載體宜占組合物總重量的至少約90％。
本發(fā)明組合物最好以單位劑量形式提供。此處使用的“單位劑量形式”一詞是指含一定量式(I)化合物的適合根據(jù)良好醫(yī)療實踐而以單劑給予受治療動物(較佳為哺乳類受治療者，更佳為人對象)的本發(fā)明組合物。這些組合物宜含約5-1000毫克、更好約10-500毫克、還要好約10-300毫克的式(I)化合物。
本發(fā)明組合物可以是適合(例如)口服、直腸給藥、局部給藥、經(jīng)鼻、經(jīng)眼或胃腸外給藥的各種形式。根據(jù)所需的具體給藥途徑，可使用本領(lǐng)域熟知的各種藥學(xué)上可接受的載體。它們包括固體或液體填充劑、稀釋劑、助水溶物、表面活性劑和包囊材料。其中可任選地包括基本不影響式(I)化合物抑制活性的藥學(xué)活性物質(zhì)。與式(I)化合物一起使用的載體的量足以為給予每單位劑量的式(I)化合物提供實際的物質(zhì)量。制備用于本發(fā)明方法的劑型的技術(shù)和組合物在下述文獻中有所描述，它們均在此處引作參考Modern Pharmaceutics，第9和第10章(Banker & Rhodes編輯，1979)；Lieberman等，Pharmaceutical Dosage FormsTablets(1981)；和Ansel，Introduction to PharmaceuticalDosage Forms第2版(1976)。
可使用各種口服劑型，包括片劑、膠囊、顆粒劑和散劑等固體劑型。這些口服劑型包含安全有效量的，通常至少約5％、較佳約25-50％的式(I)化合物。片劑可以是壓片、研制片、腸溶包衣片、糖衣片、薄膜包衣片或多層壓片。片劑含有合適的粘合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、助流劑(flow-inducing agent)和助熔劑(melting agent)。液體口服劑型包括水溶液、乳劑、懸浮劑、從非泡騰的顆粒劑臨用時配制成的溶液和/或懸浮液以及從泡騰顆粒劑臨用時配制成的泡騰制劑，它含有合適的溶劑、防腐劑、乳化劑、助懸劑、稀釋劑、增甜劑、助熔劑、著色劑和調(diào)味劑。
適合制備口服給藥單位劑型的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。片劑通常包含常規(guī)的藥學(xué)上相容的佐劑作為惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、甘露醇、乳糖和纖維素；粘合劑，如淀粉、明膠和蔗糖；崩解劑，如淀粉、海藻酸和交聯(lián)羧甲基纖維素(croscarmelose)；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石粉。助流劑(如二氧化硅)可用來改善粉狀混合物的流動性能。為了外觀美觀，可加入著色劑，如FD&C染料。甜味劑和調(diào)味劑(如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、薄荷及果味劑)對于咀嚼片劑是有用的助劑。膠囊通常包含一種或多種上述固體稀釋劑。載體組分根據(jù)第二位的考慮，如口味、費用和儲藏穩(wěn)定性來加以選擇，它們對于本發(fā)明的目的不是關(guān)鍵的，并且可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇。
口服組合物還包括液體溶液、乳劑、懸浮劑等。適于制備這些組合物的藥學(xué)上可接受的載體是本領(lǐng)域熟知的。糖漿劑、酏劑、乳劑和懸浮劑的典型載體組分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液態(tài)蔗糖、山梨醇和水。對于懸浮劑來說，典型的助懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、Avicel“RC-591、黃蓍膠和海藻酸鈉；典型的濕潤劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；典型的防腐劑包括對羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉?？诜后w組合物還可包含一種或多種上述甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
還可用常規(guī)的方法，以pH或時間依賴性包衣劑對這些組合物進行包衣，從而使主題化合物在胃腸道內(nèi)鄰近所需局部給藥的部位釋放，或在不同的時間釋放以延長所需的作用。這樣的劑型通常含有(但不限于)一種或多種醋酸鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、Eudragit包衣劑、蠟和蟲膠。
本發(fā)明的組合物可任意地包含其它活性藥物。
用來全身性給予主題化合物的其它組合物包括舌下劑、頰劑和鼻用劑型。這些組合物通常包含一種或多種水溶性填充劑，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合劑，如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。上述助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧劑和調(diào)味劑也可包含在內(nèi)。
本發(fā)明組合物還可給對象外用，即，將組合物直接涂在或灑在對象的表皮或上皮組織上，或通過“貼劑”經(jīng)皮給藥。此類組合物包括例如洗液、軟膏、溶液、凝膠和固體。這些外用組合物宜包含安全有效量(通常至少約為0.1％，較佳約為1-5％)的式(I)化合物。適合外用的載體最好作為連續(xù)膜留在皮膚上并不會因出汗或浸泡在水中而被除去。載體一般是有機質(zhì)的并可能將式(I)化合物分散或溶解在其中。載體可包括藥學(xué)上可接受的軟化劑、乳化劑、增稠劑和溶劑等。
VI.給藥方法本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防人或其它動物體內(nèi)與過量或不需要的金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病的方法，方法是給予所述患者安全有效量的式(I)化合物。本文所用的術(shù)語“與過量或不需要的金屬蛋白酶活性相關(guān)的疾病”是任何以基質(zhì)蛋白質(zhì)降解為特征的疾病。本發(fā)明的方法可用于治療或預(yù)防上述失調(diào)。
本發(fā)明組合物能局部給藥或全身給藥。全身給藥包括將式(I)化合物導(dǎo)入體內(nèi)組織的任何方法，例如關(guān)節(jié)內(nèi)(尤其在治療類風濕性關(guān)節(jié)炎中)、鞘內(nèi)、硬膜外、肌內(nèi)、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、舌下、直腸和口服給藥。本發(fā)明的式(I)化合物最好進行口服給藥。
給予抑制劑的具體劑量以及治療時間和是局部治療還是全身治療之間是相互依賴的。劑量和治療方案還取決于以下這些因素，例如采用的具體的式(I)化合物、治療的適應(yīng)征、式(I)化合物在待抑制金屬蛋白酶部位達到最低抑制濃度的能力、對象的個人屬性(如體重)、對治療方案的順應(yīng)性、以及任何治療副作用的存在及其嚴重程度。
通常，對于成年人(體重約為70公斤)來說，全身給藥應(yīng)每日給予約5-3000毫克的式(I)化合物，較佳的為5-1000毫克，更佳的為10-100毫克。應(yīng)當理解，這些劑量只是作為例子，而每日的給藥量可以根據(jù)上述因素來調(diào)節(jié)。
用來治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的較佳的給藥方法是口服或經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)注射的腸胃外給藥。如現(xiàn)有技術(shù)中已知的并已經(jīng)實踐的那樣，用于腸胃外給藥的所有制劑必須無菌。對于哺乳動物，尤其是人類(假定體重約為70公斤)，個體劑量宜在約10-1000毫克之間。
全身給藥的較佳方法是口服。個體劑量宜在約10-1000毫克之間，較佳的在10-300毫克之間。
可用局部給藥來全身性給予式(I)化合物，或用來對個體進行局部治療。打算局部給藥的式(I)化合物的量取決于以下這些因素，例如皮膚敏感程度、待治療組織的類型和部位、待給藥的組合物和載體(如果有的話)、待給藥的特定的式(I)化合物、待治療的特定疾病以及所希望的全身性(與局部不同)效應(yīng)的程度。
通過采用靶向配體，本發(fā)明的抑制劑可被靶向金屬蛋白酶蓄積的特定部位。例如，為了使抑制劑集中到腫瘤中含有的金屬蛋白酶處，使抑制劑與對腫瘤標記物有免疫反應(yīng)性的抗體或其片段偶聯(lián)，這是制備免疫毒素中通常知道的。靶向配體也可是適合腫瘤中某一受體的配體?？梢圆捎媚芘c預(yù)期的目標組織的標記物發(fā)生特異反應(yīng)的任何靶向配體。將本發(fā)明的化合物與靶向配體結(jié)合的方法是眾所周知的，其與下述的與載體的結(jié)合類似。偶聯(lián)物可以如上所述那樣進行配制和給藥。
對于局部性疾病，宜采用局部給藥。例如，為了治療潰瘍的角膜，可以用諸如滴眼劑或氣霧劑之類的制劑直接用于受累眼睛。對于角膜的治療，本發(fā)明的化合物也可配制成凝膠劑、滴劑或軟膏劑，或可摻入膠原或親水聚合物的眼罩中。該材料也可作為接觸透鏡或儲庫(reservoir)或結(jié)膜下制劑插入。為治療皮炎，化合物可以凝膠劑、糊劑、油膏劑或軟膏劑形式進行局部給藥和表面給藥。為了治療口疾病，化合物可以凝膠劑、糊劑、漱口液或植入物形式局部施加。治療模式反映了疾病的性質(zhì)，對于任何選定的途徑，本領(lǐng)域中均有合適的制劑形式。
當然，在前述所有內(nèi)容中，本發(fā)明的化合物均可單獨給藥，或以合劑形式給藥，組合物還包括適用于該適應(yīng)征的其它藥物或賦形劑。
本發(fā)明中的一些化合物還能抑制細菌金屬蛋白酶。一些細菌的金屬蛋白酶看似與抑制劑的立體化學(xué)特征沒有很大關(guān)系，但是卻發(fā)現(xiàn)不同的非對映體在滅活哺乳動物蛋白酶的能力上有顯著區(qū)別。因此，這種活性作用模式可用于區(qū)分哺乳動物酶和細菌性酶。
VII.抗體的制備和應(yīng)用通過將本發(fā)明化合物與對于該部位標記物有特異性的靶向配體(如抗體或其片段或受體配體)偶聯(lián)，可以對準在特別不希望的位置(如器官或某些類型的細胞)上有活性的金屬蛋白酶。偶聯(lián)方法是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。
本發(fā)明還涉及利用這些化合物的獨特性質(zhì)的其它各種方法。因此，本發(fā)明另一方面涉及與固體載體偶聯(lián)的式(I)化合物。這些偶聯(lián)物可用作純化所需金屬蛋白酶的親和試劑。
另一方面，本發(fā)明涉及與標記物偶聯(lián)的式(I)化合物。當本發(fā)明化合物與至少一種金屬蛋白酶偶聯(lián)時，標記物可用來檢測體內(nèi)或體外細胞培養(yǎng)物中相當高水平金屬蛋白酶的存在。
另外，式(I)化合物可與載體偶聯(lián)，這些載體允許這些化合物能用于免疫過程，以制備與本發(fā)明化合物有特異性免疫反應(yīng)性的抗體。典型的偶聯(lián)方法是本領(lǐng)域中已知的。然后，這些抗體可用于治療和監(jiān)測抑制劑的劑量。
本發(fā)明化合物也可用標準的結(jié)合方法與標記物(如閃爍掃描標記物，如锝99或I-131)結(jié)合。給予患者標記過的化合物，以確定過量的一種或多種金屬蛋白酶在體內(nèi)的部位。這樣，就能利用抑制劑選擇性結(jié)合金屬蛋白酶的能力畫出這些酶的原位分布圖。該方法還可用于組織學(xué)操作中，標記過的本發(fā)明化合物可用于競爭性免疫測定。
下列非限制性實施例描述了本發(fā)明的化合物、組合物及其應(yīng)用。
VIII.實施例-化合物的制備用來描述化合物例子的R基團與用于描述式(I)各部分的各個R基團無關(guān)。就是說，例如，在詳述部分II中用來描述式(I)的R1，R2和R3不表示與本部分VIII中的R1，R2和R3相同。
通常從鈉和二苯甲酮中蒸餾四氫呋喃(THF)，從氫化鈣里蒸餾二異丙胺，所有其它的溶劑按合適的級別購得。在硅膠(70-230目；Aldrich)或(230-400目；Merk)上進行色譜層析。在固定于玻璃上的硅膠板(200-300目；Baker)上進行薄層層析分析(TLC)，用UV或5％乙醇(EtOH)里的磷鉬酸顯色。
本文采用下列縮寫MeOH甲醇Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯 Et2O(二)乙醚Ph苯基 boc叔丁氧羰基DMFN，N-二甲基甲酰胺acac乙酰乙酸鹽DME二甲氧基乙烷 dil稀釋的conc.濃縮的 wrt.關(guān)于實施例1-52下列化學(xué)式和表1顯示了根據(jù)下文公開的實施例1-52中的描述制備的化合物的結(jié)構(gòu) 表1
實施例12-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸的制備a. N-叔丁氧羰基-烯丙基甘氨酸甲酯在0℃、乙酰氧基[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]乙酸甲酯(參見Tetrahedron Lett.1994，35 3669，21.1克，85.7毫摩爾)、鋅(11.2克，171.42毫摩爾)和DMF(100毫升)的混合物中，滴加入烯丙基溴(14.8毫升，171.4毫摩爾)。將反應(yīng)物溫熱至室溫，攪拌過夜。用0.1N HCl和己烷/乙酸乙酯(2∶1)稀釋混合物，過濾，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)萃取反應(yīng)混合物3次。合并的乙酸乙酯層用0.1N HCl、鹽水/水、鹽水洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到油。
b. 2-[4-(碘苯基)磺?；被鵠-戊-4-烯酸甲酯在0℃、N-叔丁氧羰基-烯丙基甘氨酸甲酯1a(19.6克，85.6毫摩爾)的二氯甲烷(40毫升)溶液中，緩慢加入三氟乙酸(33毫升，428毫摩爾)，所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，然后溶解在二噁烷(50毫升)和水(30毫升)中。在溶液中加入三乙胺(35.7毫升，256.8毫摩爾)，然后加入4-碘苯磺酰氯(28.6克，89.9毫摩爾)，攪拌該混合物過夜。用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯層用1N HCl、水和鹽水連續(xù)洗滌。干燥有機層，濃縮成油，其在靜置后固化，得到所需產(chǎn)物。
c. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基氨基]-戊-4-烯酸甲酯在室溫下，在含2-[4-(碘苯基)磺?；被鵠-戊-4-烯酸1b(35克，85.9毫摩爾)的苯(400毫升)，2N碳酸氫鈉(18克，171毫摩爾，在65毫升水中)中緩慢加入四(三苯膦)合鈀(O)(2.96克，2.5毫摩爾)，然后加入4-甲氧基苯基硼酸(19.6克，128.4毫摩爾)的乙醇(40毫升)。將反應(yīng)混合物加熱回流5.5小時。然后將溶液冷卻至室溫，在反應(yīng)物中加入雙氧水(4.4毫升，43毫摩爾，30％重量水溶液)，攪拌所得混合物10分鐘，然后用水稀釋?；旌衔镉枚颐演腿∪巍：喜⒌亩颐褜佑名}水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮成固體，從乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物。
d. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯在0℃、含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；被鵠-戊-4-烯酸甲酯1c(15.3克，40.8毫摩爾)的二氯甲烷(150毫升)溶液、碳酸氫鈉(7.1克，85毫摩爾)和水(80毫升)中，緩慢加入m-氯過苯甲酸(32.6克，約123毫摩爾，57-86％)。攪拌該反應(yīng)混合物過夜。然后用碳酸氫鈉水溶液稀釋反應(yīng)物，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯層用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮成油。用乙酸乙酯/己烷(3∶7至6∶4)作為洗脫劑，進行柱色譜純化，得到兩種異構(gòu)體混合物形式(比例為2∶3)的所需產(chǎn)物。
e. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯1d(0.7克，1.79毫摩爾)的苯(5毫升)和三乙胺(0.33毫升，2.3毫摩爾)的溶液中，在室溫下緩慢加入2-巰基噻唑(0.52克，4.48毫摩爾)。室溫下攪拌該反應(yīng)混合物4小時。所得混合物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并的乙酸乙酯層用水、鹽水連續(xù)洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮成油。用己烷/乙酸乙酯(4∶1至7∶3至6∶4)洗脫劑進行柱色譜純化，得到所需產(chǎn)物。
f. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃1e(0.38克，0.80毫摩爾)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰單水合物(330毫克，8毫摩爾)。攪拌反應(yīng)混合物2小時，然后濃縮至干。然后用水稀釋反應(yīng)物，然后用二乙醚萃取該混合物兩次。棄去二乙醚層，水層用1N HCl仔細中和至pH6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮成固體，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物為白色固體。
實施例22-[(4′-甲硫基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從4-(甲硫基)苯基硼酸和1c制得實施例2。
實施例32-[(4′-苯氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從4-(苯氧基)苯基硼酸和1c制得實施例3。
實施例42-[(4′-(2-甲氧基乙氧基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從4-(2-甲氧基乙氧基)苯基硼酸和1c制得實施例4。
實施例52-[(4′-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從4-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基硼酸和1c制得實施例5。
實施例62-[(1，1′4′，1″-三聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從4-聯(lián)苯基硼酸和1c制得實施例6。
實施例72-[(3′，4′-(亞甲二氧基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從4-亞甲二氧基苯基硼酸和1c制得實施例7。
實施例82-[(3′-乙氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從3-乙氧基苯基硼酸和1c制得實施例8。
實施例92-[[4-(4-甲氧基苯基)乙炔基]苯基]磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從1-乙炔基-4-甲氧基苯和1c制得實施例9。
實施例102-[[4-[(4-甲基苯基)乙炔基]苯基]磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從1-乙炔基甲苯和1c制得實施例10。
實施例112-[[4-(苯基偶氮)苯基]磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸用化合物1描述的步驟，從4-苯基偶氮苯磺酰氯和1a制得實施例11。
實施例122-[(4-氯[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸a. 4′-氯聯(lián)苯基-4-磺酸在含4-氯聯(lián)苯(15克，79.8毫摩爾)的氯仿(150毫升)溶液中滴加入氯磺酸(11.2克，96毫摩爾)。加入期間形成白色固體沉淀。在室溫下攪拌反應(yīng)物6小時，此時過濾收集沉淀，用冷的氯仿洗滌沉淀。真空干燥產(chǎn)物，得到白色固體產(chǎn)物。不進一步純化而直接使用該產(chǎn)物。
b. 4′-氯聯(lián)苯基-4-磺酰氯在含4′-氯聯(lián)苯基-4-磺酸12a(15.1克78.1毫摩爾)的亞硫酰氯(150毫升)溶液中加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺(0.3毫升)。使反應(yīng)混合物加熱回流4小時。然后將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。然后加入甲苯，減壓濃縮該混合物。然后用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶固體粗品，得到所需固體產(chǎn)物。
c. 2-[4′-(氯[1′，1′-聯(lián)苯基]-基)-4-磺?；被鵠-戊-4-烯酸甲酯在0℃的含鹽酸烯丙基甘氨酸甲酯(5克，30.2毫摩爾)的二氯甲烷(150毫升)溶液中，加入三乙胺(9.2克，90.6毫摩爾)，然后加入4-氯聯(lián)苯基-4-磺酰氯12b(9.1克，31.7毫摩爾)，使混合物溫至室溫，攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。合并的乙酸乙酯層用1N HCl和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮成油，靜置固化成所需產(chǎn)物。
d. 2-[(4′-氯[1′，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺?；鵠氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯在0℃、含2-[(4′-氯[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；被鵠-戊-4-烯酸甲酯2c(9.2克，24.1毫摩爾)的二氯甲烷(175毫升)、碳酸氫鈉(4.2克，50毫摩爾)和水(100毫升)溶液中，緩慢加入m-氯過苯甲酸(57-86％)(19.4克，約80毫摩爾)。攪拌該反應(yīng)物72小時。用碳酸氫鈉水溶液稀釋混合物，該混合物用乙酸乙酯萃取三次(3×100毫升)。合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮成油。用含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑柱色譜純化該化合物，得到所需產(chǎn)物。
e. 3-[(4′-氯[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-氯[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯12d(2.6克，6.5毫摩爾)的苯(10毫升)和三乙胺(0.95毫升，6.85毫摩爾)的溶液中，在室溫下緩慢加入2-巰基噻唑(1.52克，13毫摩爾)。室溫下攪拌該反應(yīng)物過夜。所得混合物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取混合物(3×50毫升)。合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮成油。用含30％乙酸乙酯的己烷到含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，進行柱色譜純化，得到所需產(chǎn)物。
f. 2-[(4′-氯[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸在含3-[(4′-氯[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃12e(1.30克，2.7毫摩爾)的水(7毫升)和THF(7毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰(0.65克，27毫摩爾)。攪拌反應(yīng)物4小時，然后濃縮至干。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用二乙醚萃取該混合物(2×25毫升)。棄去乙醚層，水層用1N HCl仔細酸化至pH5，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶白色固體，得到所需產(chǎn)物為白色固體。
實施例132-[(4′-溴[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸a. 4′-溴聯(lián)苯基-4-磺酸在含4-溴聯(lián)苯(18.6克，79.8毫摩爾)的氯仿(150毫升)溶液中滴加入氯磺酸(11.2克，96毫摩爾)。加入期間形成白色固體沉淀。在室溫下攪拌反應(yīng)物6小時，此時過濾收集沉淀，用冷的氯仿洗滌沉淀。真空干燥產(chǎn)物，得到白色固體產(chǎn)物。不進一步純化而直接使用該產(chǎn)物。
b. 4′-溴聯(lián)苯基-4-磺酰氯在含4′-溴聯(lián)苯基-4-磺酸13a(18.8克，78.1毫摩爾)的亞硫酰氯(150毫升)溶液中加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺(0.3毫升)。使反應(yīng)混合物加熱回流4小時。然后將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。然后加入甲苯，減壓濃縮該混合物。然后用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶固體粗品，得到所需固體產(chǎn)物。
c. 2-[4′-(溴[1′，1′-聯(lián)苯基]-基)-4-磺酰基氨基]-戊-4-烯酸甲酯在0℃的含鹽酸烯丙基甘氨酸甲酯(5克，30.2毫摩爾)的二氯甲烷(150毫升)溶液中，加入三乙胺(9.2克，90.6毫摩爾)，然后加入4-溴聯(lián)苯基-4-磺酰氯13b(10.5克，31.7毫摩爾)，使混合物溫至室溫，攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。合并的乙酸乙酯層用1N HCl和鹽水洗滌。有機層用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮成油，使其靜置固化成所需產(chǎn)物。
d. 2-[(4′-溴[1′，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺酰基]氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯在0℃、含2-[(4′-溴[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；被鵠-戊-4-烯酸甲酯13c(10.2克，24.1毫摩爾)的二氯甲烷(150毫升)、碳酸氫鈉(11.0克，50毫摩爾)和水(100毫升)溶液中，緩慢加入m-氯過苯甲酸(57-86％)(19.4克，約80毫摩爾)。攪拌該反應(yīng)物72小時。用碳酸氫鈉水溶液稀釋混合物，該混合物用乙酸乙酯萃取三次(3×250毫升)。合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮成油。用含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑柱色譜純化該化合物，得到所需產(chǎn)物。
e. 3-[(4′-溴[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-溴[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯13d(2.4克，5.4毫摩爾)的苯(20毫升)和三乙胺(0.96毫升，6.9毫摩爾)的溶液中，在室溫下緩慢加入2-巰基噻唑(1.23克，10.5毫摩爾)。室溫下攪拌該反應(yīng)物過夜。所得混合物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取混合物(3×50毫升)。合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮成油。用含30％乙酸乙酯的己烷到含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，進行柱色譜純化，得到所需產(chǎn)物。
f. 2-[(4′-溴[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸在含3-[(4′-溴[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃13e(1.58克，3.1毫摩爾)的水(8毫升)和THF(8毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰(0.74克，31毫摩爾)。攪拌反應(yīng)物4小時，然后濃縮至干。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用二乙醚萃取該混合物(2×25毫升)。棄去乙醚層，水層用1N HCl緩慢酸化至pH 5，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶白色固體，得到所需產(chǎn)物為白色固體。
實施例142-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸a. 2-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]氨基-4-戊烯酸甲酯在含2-[4-(溴苯基)磺?；鵠氨基-4-戊烯酸甲酯(3.2克，9.1毫摩爾)的苯(80毫升)、碳酸氫鈉(2.08克，20毫摩爾)和10毫升水溶液中，緩慢加入四(三苯膦)合鈀(O)(0.034克，0.03毫摩爾)，然后加入4-三氟甲基苯基硼酸(2.8克，14.6毫摩爾)。攪拌反應(yīng)物，加熱回流并回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后在反應(yīng)物中加入1N HCl(20毫升)，攪拌，然后用水稀釋該混合物。用乙酸乙酯萃取該混合物三次。合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮成固體。用含30％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，進行柱色譜純化，得到所需產(chǎn)物。
b. 2-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯在0℃、含2-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]氨基-4-戊烯酸甲酯14a(3.5克，8.4毫摩爾)的二氯甲烷(50毫升)、碳酸氫鈉(2.6克，25.2毫摩爾)和水(30毫升)溶液中，緩慢加入m-氯過苯甲酸(57-86％)(7.3克，約30毫摩爾)。攪拌該反應(yīng)物72小時。用碳酸氫鈉水溶液稀釋混合物，該混合物用乙酸乙酯萃取三次(3×250毫升)。合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮成油。用含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑柱色譜純化該化合物，得到所需產(chǎn)物。
c. 3-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯14b(1.76克，4.1毫摩爾)的苯(15毫升)和三乙胺(0.74毫升，5.3毫摩爾)的溶液中，在室溫下緩慢加入2-巰基噻唑(0.96克，8.2毫摩爾)。室溫下攪拌該反應(yīng)物過夜。所得混合物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取混合物(3×50毫升)。合并的乙酸乙酯層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮成油。用含30％乙酸乙酯的己烷到含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，進行柱色譜純化，得到所需產(chǎn)物。
d. 2-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-苯并噻唑基硫基]-戊酸在含3-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-[2-氧代-5-(噻唑-2-基)硫基]甲基]-四氫呋喃14c(1.13克，2.2毫摩爾)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰(0.53克，22毫摩爾)。攪拌反應(yīng)物2小時，然后濃縮至干。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用二乙醚萃取該混合物(2×25毫升)。棄去乙醚層，水層用1N HCl緩慢酸化至pH 5，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。用制備性HPLC純化固體，得到所需白色固體產(chǎn)物。
實施例152-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-(苯硫基)-戊酸a. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-2-氧代-5-[(苯硫基)甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺酰基]氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯1d(0.5克，1.28毫摩爾)的苯(5毫升)和三乙胺(0.23毫升，1.66毫摩爾)的溶液中，在室溫下緩慢加入苯硫醇(0.33克，3.2毫摩爾)。攪拌反應(yīng)混合物過夜。所得混合物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并乙酸乙酯層，用水、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮成油，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脫，進行柱色譜純化，得到所得產(chǎn)物為兩個異構(gòu)體的混合物(比例約為4∶1)。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-(苯硫基)戊酸在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-2-氧代-5-[(苯硫基)甲基]-四氫呋喃12a(0.26克，0.55毫摩爾)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰單水合物(230毫克，5.5毫摩爾)。攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后濃縮至干。用水稀釋所得混合物，然后用乙醚萃取該混合物兩次。棄去乙醚層，水層用1N HCl仔細中和至pH 6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮成固體，使該固體在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到所需白色固體產(chǎn)物。
實施例162-[[(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]磺?；鵠氨基-4-羥基-5-(苯硫基)-戊酸a. 2-[[(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]磺?；鵠氨基-4-戊烯酸甲酯在含N-叔丁氧羰基-烯丙基甘氨酸甲酯1a(4.0克，17.6毫摩爾)的二氯甲烷(15毫升)中緩慢加入三氟乙酸(10毫升)，所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮至干，然后溶解在二噁烷(15毫升)和水(15毫升)中。在該溶液中加入三乙胺(9.8毫升，70.4毫摩爾)，然后加入聯(lián)苯基-4-磺酰氯(5.9克，21.12毫摩爾)，攪拌該混合物過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯層用1N HCl、水、鹽水洗滌，干燥，濃縮成油，該油在靜置后固化。使粗品在乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得到所需產(chǎn)物。
b. 2-[[(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]磺?；鵠氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯在0℃、含2-[[(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]磺?；鵠氨基-4-戊烯酸甲酯16a(2.0克，5.8毫摩爾)的二氯甲烷(15毫升)、碳酸氫鈉(0.58克，7毫摩爾)和水(10毫升)溶液中，緩慢加入m-氯苯甲酸(3.3克，約11.6毫摩爾，57-86％)。攪拌該反應(yīng)混合物過夜。用碳酸氫鈉水溶液稀釋所得反應(yīng)物，混合物用乙酸乙酯萃取三次。合并的乙酸乙酯層用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮成油。用乙酸乙酯/己烷(4∶6)洗脫，進行柱色譜純化，得到兩種異構(gòu)體混合物形式(比例為2∶3)的所需產(chǎn)物。
c. 3-[[(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]磺酰基]氨基-2-氧代-5-[(苯硫基)甲基]-四氫呋喃在含2-[[(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]磺?；鵠氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯1 6b(0.36克，1.47毫摩爾)的苯(5毫升)和三乙胺(0.27毫升，1.91毫摩爾)的溶液中，在室溫下緩慢加入苯硫醇(0.38毫升，3.67毫摩爾)。攪拌反應(yīng)混合物3小時。用水稀釋所得混合物，然后用乙酸乙酯萃取該混合物三次。合并乙酸乙酯層，用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮成油，用乙酸乙酯/己烷(1∶4至3∶7)洗脫進行柱色譜純化，得到兩種異構(gòu)體混合物(比例約為2∶1)形式的所需產(chǎn)物。
d. 2-[[(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]磺?；鵠氨基-4-羥基-5-(苯硫基)-戊酸在含3-[[(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]磺?；鵠氨基-2-氧代-5-[(苯硫基)甲基]-四氫呋喃16c(0.18克，0.41毫摩爾)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰單水合物(172毫克，4.1毫摩爾)。攪拌反應(yīng)混合物3小時，然后濃縮至干。用水稀釋所得混合物，然后用乙醚萃取該混合物兩次。棄去乙醚層，水層用1N HCl仔細中和至pH 6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌三次，用硫酸鎂干燥，濃縮成固體，從乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶該固體，得到所需產(chǎn)物。
實施例172-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-(芐硫基)-戊酸a. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-2-氧代-5-[(芐硫基)甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺?；鵠氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯1d(0.5克，1.28毫摩爾)的苯(3毫升)、碳酸氫鈉(0.32克，3.84毫摩爾)和三乙胺(0.23毫升，1.6毫摩爾)的溶液中，在室溫下緩慢加入芐硫醇(0.62毫升，4.99毫摩爾)。使反應(yīng)混合物在70℃下加熱3小時，在室溫下攪拌兩天。用水稀釋所得混合物，然后用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并乙酸乙酯層，用水、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮成油，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，進行柱色譜純化，得到所需產(chǎn)物。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-(芐硫基)-戊酸在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-2-氧代-5-[(芐硫基)甲基]-四氫呋喃17a(40毫克，0.083毫摩爾)的水(3毫升)和THF(3毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰單水合物(35毫克，0.82毫摩爾)。攪拌反應(yīng)混合物過夜，然后濃縮至干。用水稀釋所得混合物，然后用乙醚萃取該混合物兩次。棄去乙醚層，水層用1N HCl仔細中和至pH 6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮成固體，使該固體在乙酸乙酯/己烷(1∶4)中重結(jié)晶，得到所需白色固體產(chǎn)物。
實施例182-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(芐基)磺酰基]-戊酸在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-(芐硫基)-戊酸17b(0.57克，1.13毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)攪拌溶液中緩慢加入過乙酸(0.55毫升，2.32毫摩爾)。攪拌反應(yīng)物直至分析性HPLC顯示原料消失。攪拌過夜后，加入水稀釋反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯萃取該混合物(3×25毫升)。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮成白色固體。用制備性HPLC進行純化，得到所需的白色固體產(chǎn)物。
實施例192-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-(苯基氨基)-戊酸a. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-2-氧代-5-[(苯基氨基)甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺?；鵠氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯1d(0.5克，1.28毫摩爾)的苯胺(0.17毫升，1.92毫摩爾)溶液中加入過氯酸鎂(2毫克，0.009毫摩爾)，所得混合物在80℃下加熱4小時。將所得混合物冷卻至室溫，然后用水稀釋，用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯層，用水、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮成油，進行柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(7∶3)洗脫，得到所需產(chǎn)物。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-(苯基氨基)-戊酸在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-2-氧代-5-[(苯基氨基)甲基]-四氫呋喃19a(0.19克，0.42毫摩爾)的水(3毫升)和THF(3毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰單水合物(180毫克，4.2毫摩爾)。攪拌反應(yīng)混合物4小時，然后濃縮至干。用水稀釋所得混合物，然后用乙醚萃取該混合物兩次。棄去乙醚層，水層用1N HCl仔細中和至pH 6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮成固體，使該固體在乙酸乙酯/己烷(3∶7)中重結(jié)晶，得到所需白色固體產(chǎn)物。
實施例202-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸a. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-2-氧代-5-[(1H-1，2，4-三唑-3-基硫基)甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯1d(0.7克，1.79毫摩爾)的苯(6毫升)和三乙胺(0.33毫升，2.3毫摩爾)溶液中，在室溫下緩慢加入1H-1，2，4-巰基三唑(0.47克，4.48毫摩爾)。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物過夜。用水稀釋，用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并乙酸乙酯層，用水、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮成油，進行柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得到所需產(chǎn)物。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-2-氧代-5-[(1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基)甲基]-四氫呋喃20a(0.34克，0.68毫摩爾)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中緩慢加入氫氧化鋰單水合物(290毫克，4.2毫摩爾)。攪拌反應(yīng)混合物4小時，然后濃縮至干。用水稀釋所得混合物，然后用乙醚萃取該混合物兩次。棄去乙醚層，水層用1N HCl仔細中和至pH 6，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，濃縮成固體，使該固體在乙酸乙酯/己烷(1∶4)中重結(jié)晶，得到所需白色固體產(chǎn)物。
實施例212-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-(苯基氨基)-戊酸用化合物19描述的步驟從N-甲基苯胺和1d制得實施例21。
實施例222-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(2-咪唑基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基咪唑和1d制得實施例22。
實施例232-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[[2-(5-甲基苯并咪唑基)]硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基-5-苯并咪唑和1d制得實施例23。
實施例242-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(4(3H)-喹唑啉酮基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基-4(3H)-喹唑啉酮和1d制得實施例24。
實施例252-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從6-乙氧基-2-巰基苯并噻唑和1d制得實施例25。
實施例262-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-苯并噻唑基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基苯并噻唑和1d制得實施例26。
實施例272-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-苯并噁唑基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基苯并噁唑和1d制得實施例27。
實施例282-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-苯并咪唑基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基苯并咪唑和1d制得實施例28。
實施例292-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基-1-甲基咪唑和1d制得實施例29。
實施例302-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從5-巰基-1-甲基四唑和1d制得實施例30。
實施例312-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-硫醇和1d制得實施例31。
實施例322-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇和1d制得實施例32。
實施例332-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(5-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從5-(甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-硫醇和1d制得實施例33。
實施例342-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-噻吩基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-噻吩硫醇和1d制得實施例34。
實施例352-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-硫醇和1d制得實施例35。
實施例362-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(1-(4-甲氧基苯基)-1H-四唑-1-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從5-巰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-四唑和1d制得實施例36。
實施例372-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(6-氯-2-苯并噁唑基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從6-氯-2-苯并噁唑硫醇和1d制得實施例37。
實施例382-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[[3-(甲硫基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從3-甲基巰基-5-巰基-1，2，4-噻二唑和1d制得實施例38。
實施例392-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]硫基-戊酸用化合物20描述的步驟從5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-硫醇和1d制得實施例39。
實施例402-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基-5-甲氧基苯并噻唑和1d制得實施例40。
實施例412-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(5-甲氧基-苯并咪唑-2-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從5-甲氧基-2-苯并咪唑硫醇和1d制得實施例41。
實施例422-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-硫醇和1d制得實施例42。
實施例432-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-甲基-3-呋喃基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-甲基-3-呋喃硫醇和1d制得實施例43。
實施例442-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從4-甲氧基苯硫醇和1d制得實施例44。
實施例452-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[嘧啶-2-基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基嘧啶和1d制得實施例45。
實施例462-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[4，6-二甲基嘧啶-2-基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從4，6-二甲基-2-巰基嘧啶和1d制得實施例46。
實施例472-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[吡啶-2-基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基吡啶和1d制得實施例47。
實施例482-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[嘌呤-2-基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-巰基嘌呤和1d制得實施例48。
實施例492-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[4-甲基香豆素-7-基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從7-巰基-4-甲基香豆素和1d制得實施例49。
實施例502-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從4-甲氧基-α-甲苯硫醇和1d制得實施例50。
實施例512-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[[(4-氟苯基)甲基]硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從4-氟芐基硫醇和1d制得實施例51。
實施例522-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[糠基硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從糠基硫醇和1d制得實施例52。
實施例532-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-噻吩基)甲硫基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-噻吩基硫醇和1d制得實施例53。
實施例542-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-苯氧基戊酸用化合物20描述的步驟從苯酚和1d制得實施例54。
實施例552-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[吡啶-3-基氧基]-戊酸用化合物20描述的步驟從3-羥基吡啶和1d制得實施例55。
實施例562-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[嘧啶-2-基氧基]-戊酸用化合物20描述的步驟從2-羥基嘧啶和1d制得實施例56。
實施例572-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-4-甲基-5-[(1-N-甲基-咪唑-2-基-硫基)-甲基]-戊酸a. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-甲基戊-4-烯酸甲酯將原料2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基戊-4-烯酸甲酯(6.0克，24.7毫摩爾；Tetrahedron 1997，33，88；Tetrahedron Lett 1994，3669)加入100毫升二氯甲烷中，用10毫升三氟乙酸處理，攪拌3小時，蒸發(fā)至干，用氯仿研制兩次。在21毫升三乙胺存在下，將殘余物加入210毫升二氯甲烷中，用(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰氯處理，攪拌三天并濃縮。然后使殘余物在乙酸乙酯和1N HCl之間分配，有機層用1N HCl洗滌，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。然后用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)在快速硅膠上純化殘余物，得到白色固體。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-甲基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯∶將原料烯烴57a(2.6克，6.68毫摩爾)加入二氯甲烷中，用m-氯過苯甲酸(4.7克，27毫摩爾)處理。攪拌所得溶液18小時，用二氯甲烷稀釋，用稀碳酸鈉洗滌兩次，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到固體殘余物，用己烷∶乙酸乙酯(7∶3)在快速硅膠上純化該殘余物，得到白色固體。
c. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-2-氧代-5-甲基-5-[(1-N-甲基-咪唑-2-基-硫基)-甲基]四氫呋喃如化合物1e所述，用1-N-甲基-2-巰基咪唑使原料環(huán)氧化物57b開環(huán)，得到白色固體。
d.如化合物1f所述使原料酯57c水解，得到白色固體狀標題所示的酸。
實施例582-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-4-甲基-5-[(噻唑-2-基)-硫甲基]-戊酸如化合物1e所述，用2-巰基噻唑使原料環(huán)氧化物57b開環(huán)，并如化合物1f所述，使所得產(chǎn)物水解，得到白色固體狀標題所示的酸。
實施例592-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-4-甲基-5-[(1H-1，2，4-三唑-5-基)-硫甲基]-戊酸如化合物1e所述，用5-巰基-1H-1，2，4-三唑使原料環(huán)氧化物57b開環(huán)，并如化合物1f所述，使所得產(chǎn)物水解，得到白色固體狀標題所示的酸。
實施例602-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-4-甲基-5-[(3-三氟甲基吡啶-2-基)-硫甲基]-戊酸如化合物1e所述，用2-巰基-3-三氟甲基吡啶使原料環(huán)氧化物57b開環(huán)，并如化合物1f所述，使所得產(chǎn)物水解，得到白色固體狀標題所示的酸。
實施例612-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(3-三氟甲基)-2-吡啶基-硫基]-戊酸a. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-2-氧代-5-[[(3-三氟甲基)-2-吡啶基-硫基]甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯1d(1.9克，5.1毫摩爾)的苯(25毫升)和三乙胺(0.99毫升，7.1毫摩爾)溶液中，在室溫下緩慢加入2-巰基-3-(三氟甲基)吡啶(2.29克，12.8毫摩爾)。在室溫下攪拌該反應(yīng)物過夜。所得混合物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取(3×50毫升)。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮成油。用含30％乙酸乙酯的己烷到含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑進行柱色譜純化，得到所需產(chǎn)物。
b. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(3-三氟甲基)-2-吡啶基-硫基]-戊酸在含3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-2-氧代-5-[[(3-三氟甲基)-2-吡啶基-硫基]甲基]-四氫呋喃61a(1.67克，3.1毫摩爾)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中，緩慢加入氫氧化鋰(0.74克，31毫摩爾)。攪拌反應(yīng)物4小時，然后濃縮至干。用水稀釋反應(yīng)混合物，然后用乙醚萃取該混合物(2×25毫升)。棄去乙醚層，水層用1N HCl緩慢酸化至pH5，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并乙酸乙酯層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。用HPLC純化化合物，得到所需白色固體產(chǎn)物。
實施例622-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠-N-甲基-氨基-4-羥基-5-(苯硫基)-戊酸 a. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]-N-甲基氨基-4-戊烯酸甲酯在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-戊烯酸甲酯1c(3.6克，9.6毫摩爾)的DMF(75毫升)攪拌溶液中加入雙(三甲基硅烷))氨化鈉(1.0M，12毫升)，然后加入碘甲烷(2.04克，14.4毫摩爾)，在室溫下攪拌該混合物過夜。然后加入1N HCl(25毫升)，用水稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(3×100毫升)。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮成粗品。粗品用柱色譜進行純化，用30％乙酸的己烷洗脫，得到所需產(chǎn)物。
b. N-甲基-2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]-氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯在0℃、含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]氨基-4-戊烯酸甲酯62a(1.64克，4.2毫摩爾)的二氯甲烷(30毫升)、碳酸氫鈉(0.42克，5.1毫摩爾)和水(15毫升)的溶液中，緩慢加入m-氯過苯甲酸(57-86％)(1.5克，約9毫摩爾)。攪拌反應(yīng)物18小時?；旌衔镉锰妓釟溻c水溶液稀釋，該混合物用乙酸乙酯萃取(3×250毫升)。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮成油。用柱色譜純化該化合物，用40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑，得到所需產(chǎn)物。
c. N-甲基-3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-2-氧代-5-[[(2-苯并噻唑基)硫基]甲基]-四氫呋喃在含2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]氨基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯62b(1.07克，2.65毫摩爾)的苯(10毫升)和三乙胺(0.52毫升，3.7毫摩爾)溶液中，在室溫下緩慢加入2-巰基噻唑(0.78克，6.6毫摩爾)。在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。所得混合物用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取(3×25毫升)。合并乙酸乙酯層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮成油。用含30％乙酸乙酯的己烷到含40％乙酸乙酯的己烷作為洗脫劑進行柱色譜純化，得到所需產(chǎn)物。
d. N-甲基2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-苯并噻唑基硫基]-戊酸在含N-甲基3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-2-氧代-5-[[(2-苯并噻唑基)硫基]甲基]-四氫呋喃62c(1.00克，2.05毫摩爾)的水(5毫升)和THF(5毫升)溶液中，緩慢加入氫氧化鋰(0.49克，20.5毫摩爾)。攪拌反應(yīng)物4小時，然后濃縮至干。用水稀釋反應(yīng)混合物，然后用乙醚萃取混合物(2×25毫升)。棄去乙醚層，水層用1NHCl緩慢酸化至pH 5，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并乙酸乙酯層，用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。所得白色固體用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到所需白色固體產(chǎn)物。
實施例63-67下列化學(xué)式和表2顯示了根據(jù)下文公開的實施例63-67中的描述制得的化合物的結(jié)構(gòu) 表2 實施例632-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-3-苯基甲氧基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸a. N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酸-4-苯基甲氧基-2-丁烯基酯將N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酸(21.9克，0.125摩爾)、順式-4-芐氧基-2-丁烯-1-醇(25毫升，0.15摩爾)和4-二甲基氨基吡啶(1.5克，0.013摩爾)溶解在二氯甲烷中，在0℃下攪拌。然后加入含N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(31克，0.15摩爾)的30毫升二氯甲烷，在0℃下攪拌反應(yīng)物5分鐘。然后再在25℃下攪拌該反應(yīng)物12小時。再加入額外的二氯甲烷，反應(yīng)物用1N HCl、碳酸氫鈉和鹽水連續(xù)洗滌。有機萃取物用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到橙色油，將其吸收到硅膠上，并采用干的硅膠柱。該柱用己烷/乙酸乙酯(9∶1)洗脫，然后用己烷/乙酸乙酯(8∶2)洗脫。合并產(chǎn)物組分，真空干燥得到所需產(chǎn)物。
b. 2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸從含N，N-二異丙基胺(5.2毫升，37.2毫摩爾)的THF(30毫升，冷卻至-20℃)和3.7毫升(37.3毫摩爾)10M正丁基鋰的己烷制得二異丙基氨化鋰溶液(37.3M)。將THF中的LDA溶液加入-78℃、含N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]甘氨酸-4-苯基甲氧基-2-丁烯基酯63a(14.9毫摩爾)和氯化鋅(17.9毫摩爾)的100毫升THF攪拌溶液中。使混合物回至室溫過夜。使粗制混合物在700毫升乙酸乙酯和700毫升1N HCl之間分配。有機層用150毫升稀的碳酸氫鈉溶液洗滌三次。碳酸氫鈉洗液用濃鹽酸酸化至pH1，用700毫升乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到所述化合物。
c. 2-[4-溴苯磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸甲酯將2-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸63b(1.8克，5.37毫摩爾)溶解在甲醇(54毫升)中，在該混合物中滴加入亞硫酰氯(8.3毫升)。在室溫下攪拌所得混合物直至反應(yīng)完全(經(jīng)tlc確認)。干燥反應(yīng)物粗品，從甲醇中重新蒸發(fā)(3次)。用二氯甲烷(30毫升)和三乙胺(7毫升)吸收干燥的反應(yīng)混合物。加入4-溴苯磺酰氯(1.23克，4.83毫摩爾)，攪拌反應(yīng)物過夜。真空除去溶劑，將所得油加入乙酸乙酯中，然后用1N HCl、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水連續(xù)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。將粗品吸附在硅膠上進行硅膠柱純化，用己烷然后用己烷∶乙酸乙酯(8∶2)洗脫。合并產(chǎn)物組分，干燥得到所需產(chǎn)物。
d. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸甲酯將2-[4-溴苯磺?；鵠氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸甲酯63c(320毫克，0.683毫摩爾)溶解在苯(4毫升)中，并加入含碳酸鈉(148毫克)的水(0.6毫升)和四(三苯膦)合鈀。加入含4-甲氧基苯基硼酸(157毫克，1.03毫摩爾)的甲醇(0.4毫升)，使混合物加熱回流過夜。在反應(yīng)物中加入乙醚，用水(3次)和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥有機層，真空除去溶劑，得到黃色固體狀粗品。將粗品吸附在硅膠上用硅膠柱純化，用己烷/乙酸乙酯(9∶1)然后是己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫。合并產(chǎn)物組分，干燥得到所需產(chǎn)物。
e. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯將2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠氨基-3-苯基甲氧基-4-戊烯酸甲酯63d(1.23克，2.48毫摩爾)溶解在二氯甲烷(9毫升)和含碳酸氫鈉(252毫克)的水(4毫升)中，將反應(yīng)物冷卻至0℃。緩慢加入3-氯過苯甲酸，攪拌反應(yīng)物兩小時。物質(zhì)仍然存在，因此加入額外量的3-氯過苯甲酸(1克)，以及175毫克碳酸氫鈉，攪拌反應(yīng)物過夜。混合物用碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷稀釋，然后分層。水層用乙酸乙酯洗滌三次，合并有機層減壓干燥。將所得物質(zhì)重新溶解在乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉稀溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空濃縮得到淺棕色油(2克)。將該粗品吸附在硅膠上用硅膠柱純化，用己烷/乙酸乙酯(8∶2)然后是己烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫。合并產(chǎn)物組分，干燥得到所需產(chǎn)物。
f. 3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠氨基-2-氧代-4-苯基甲氧基-5-[[(2-噻唑基)硫基]甲基]-四氫呋喃將2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]磺?；鵠氨基-3-苯基甲氧基-4，5-環(huán)氧戊酸甲酯63e(285毫克，0.558毫摩爾)溶解在苯/三乙胺(2.5毫升，0.101毫摩爾)中，加入2-巰基噻唑(164毫克，1.40毫摩爾)。然后在室溫下攪拌所得混合物4小時?；旌衔镉靡宜嵋阴ズ退♂?，用乙酸乙酯萃取三次。用水和鹽水洗滌有機層，然后用硫酸鎂干燥，濃縮成澄清的油。將該粗品吸附在硅膠上用硅膠柱純化，用乙酸乙酯/己烷(2/8)然后是乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脫。合并產(chǎn)物組分，真空除去溶劑，得到所需的澄清油狀產(chǎn)物。
g. 2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸將3-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基]磺酰基]氨基-2-氧代-4-苯基甲氧基-5-[[(2-噻唑基)硫基]甲基]-四氫呋喃63f(154毫克，0.258毫摩爾)溶解在THF/水(2毫升/2毫升)中，加入氫氧化鋰(108毫克，2.58毫摩爾)，在室溫下攪拌反應(yīng)物兩小時。濃縮反應(yīng)物除去溶劑，用水稀釋，用乙醚萃取兩次。水層用1N HCl中和至pH6，用乙酸乙酯萃取三次。合并有機層，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。將粗品吸附在硅膠上用短的硅膠柱純化，用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗脫，然后用乙酸乙酯洗脫，再用乙酸乙酯/甲醇(8/2)洗脫。合并產(chǎn)物組分，干燥得到所需的白色固體產(chǎn)物。
實施例642-[(4′-硫甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-3-苯基甲氧基-4-羥基-5-[2-(噻唑基)硫基]-戊酸用化合物63所示的步驟從4-(甲硫基)苯基硼酸和63d制得實施例64。
實施例652-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-3，4-二羥基-5-[2-(噻唑基)硫基]-戊酸通過相應(yīng)的苯甲醚氫解，從化合物63g制得實施例65。
實施例662-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-3，4-二羥基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸用化合物63所示的步驟從化合物63e和4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-硫醇制得實施例66。
實施例672-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3，4-二羥基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸通過相應(yīng)的苯甲醚氫解，從化合物66制得實施例67。
實施例68-72下列化學(xué)式和表3顯示了根據(jù)下文實施例68-72的描述制得的化合物的結(jié)構(gòu)。 表 3 實施例682-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺?；鵠-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸a. 2-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-溴戊酸乙酯將原料2-叔丁氧羰基氨基-4-溴戊-4-烯酸乙酯(1.6克，4.57毫摩爾；Tetrahedron 1997，33，88；Tetrahedron Lett 1994，3669)加入CH3CN∶H2O(4∶1)中，用N-溴琥珀酰胺(1.06克，5.94毫摩爾)和5滴48％HBr處理，攪拌3小時。然后使混合物在稀碳酸氫鈉和己烷∶乙酸乙酯(1∶1)之間分配。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物用己烷∶乙酸乙酯(10∶1至7∶3)進行快速硅膠純化，得到淺黃色油，該油在靜置后固化。
b. 2-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-苯氧基戊酸乙酯在苯酚(1.0克，10.7毫摩爾)和4.7克碳酸鈉存在下，將原料溴酮68a(3克，8.9毫摩爾)加入80毫升THF∶DMF(5∶3)中。所得溶液在85℃下加熱16小時，冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，然后用稀碳酸鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到褐色油，用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)對該油進行快速硅膠純化，得到淺黃色油。
c. 2-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]-二噁烷-2-基)-丙酸乙酯在1，3-二羥基丙烷(2.95克，13.4毫摩爾)存在下，將原料酮68b(2.14克，6.3毫摩爾)加入20毫升二氯甲烷中，用醚合三氟化硼(2.4毫升，19.1毫摩爾)處理。攪拌所得混合物2小時，用乙酸乙酯稀釋，用1N NaOH洗滌，用5％NH4Cl洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)得到淺黃色油。
d. 2-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺?；鵠-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸乙酯在2毫升三乙胺存在下，將游離的胺68c(982毫克，3.17毫摩爾)加入20毫升二氯甲烷中，用(4′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺酰氯(1.07克，3.81毫摩爾)處理，攪拌12小時，在乙酸乙酯和1N HCl之間分配。有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)，得到黃色固體，用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)對該固體進行快速硅膠純化，得到白色固體。
e.如混合物1f所述，使酯68d水解，得到白色固體狀標題所示的酸。
實施例692-[(4′-溴-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺酰基]-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸如化合物68c-e所述，使游離的胺68c與(4′-溴-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺酰氯相連，并轉(zhuǎn)變成標題所示的酸。
實施例702-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺酰基]-氨基-3-(2-硫代苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸如化合物68b-e所述，使溴酮68a與苯硫酚相連，并轉(zhuǎn)變成標題所示的酸。
實施例712-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺?；鵠-氨基-3-[2-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷(azepan)-1-基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸a. 2-叔丁氧羰基氨基-4-氧代-5-苯氧基戊酸乙酯將原料溴酮68a(1.0克，3.0毫摩爾)溶解在1毫升DMF中，用1-氮雜-2-甲氧基-1-環(huán)庚稀(0.518毫升，3.6毫摩爾)處理，60℃加熱16小時。然后將混合物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌三次，用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，得到琥珀色油。然后用己烷∶乙酸乙酯(4∶6)對該物質(zhì)進行快速硅膠純化，得到所需的黃色油狀內(nèi)酰胺。
b.如化合物68c-e所述，將原料內(nèi)酰胺71a轉(zhuǎn)變成標題所示的酸。
實施例722-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺?；鵠-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸用1，3-丙硫醇使原料酮68c縮酮化，并如化合物68c-d所述那樣轉(zhuǎn)變成標題所示的酸。
IX.實施例一組合物和使用方法本發(fā)明的化合物可用來制備治療與不希望出現(xiàn)的MP活性有關(guān)的疾病的組合物。下列組合物和方法實施例并不是用來限制本發(fā)明，而是為本領(lǐng)域技術(shù)人員制備并使用本發(fā)明的化合物、組合物和方法提供指導(dǎo)。在每一例中，實施例化合物可用本發(fā)明的其它化合物代替，并具有相似的結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當理解，實施例只是提供指導(dǎo)，其可根據(jù)疾病及患者的情況不同而改變。
在本部分中采用了下列縮寫EDTA乙二胺四乙酸SDA合成的變性酒精USP美國藥典實施例A根據(jù)本發(fā)明制得口服片劑組合物，其包含組分 劑量實施例1的化合物15毫克乳糖 120毫克玉米淀粉 70毫克滑石粉4毫克硬脂酸鎂 1毫克用本發(fā)明的方法來治療體重60公斤(132磅)、患類風濕性關(guān)節(jié)炎的女性患者。具體方法是，使所述對象每天口服三片片劑，持續(xù)2年。
在治療期的最后檢查對象，發(fā)現(xiàn)炎癥減輕，活動能力得到改善而沒有伴發(fā)的疼痛。
實施例B根據(jù)本發(fā)明制備口服膠囊劑，膠囊劑包含組分 劑量(％w/w)實施例6的化合物 15％聚乙二醇 85％用本發(fā)明的方法來治療體重90公斤(198磅)、患骨關(guān)節(jié)炎的男性患者。具體方法是，每天給予所述患者含有70毫克實施例3化合物的膠囊劑，持續(xù)5年。
在治療期的最后通過X射線、關(guān)節(jié)鏡檢查術(shù)和/或MRI檢查患者，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨沒有進一步的侵蝕/原纖維形成。
實施例C根據(jù)本發(fā)明制備用來局部給藥的以鹽水為基礎(chǔ)的組合物，組合物包含組分劑量(％w/w)實施例10的化合物 5％聚乙烯醇 15％鹽 水80％對患深度角膜擦傷的患者每只眼睛滴眼，每天兩次。愈合速度加快且沒有視覺后遺癥。
實施例D根據(jù)本發(fā)明制備用于局部給藥的外用組合物，組合物包含組分組成(％w/v)實施例19的化合物0.20
苯扎氯銨 0.02硫柳汞 0.002d-山梨糖醇 5.00甘氨酸 0.35芳香劑 0.075純化水 余量總量＝ 100.00患化學(xué)灼傷的患者在每次更換敷料時敷用該組合物(b.i.d.)。傷疤基本上消除。
實施例E根據(jù)本發(fā)明制備吸入氣霧劑組合物，組合物包含組分 組成(％w/v)實施例42的化合物 5.0乙醇 33.0抗壞血酸 0.1薄荷醇 0.1糖精鈉 0.2拋射劑(F12，F(xiàn)114) 余量總量＝ 100.0哮喘患者在吸氣時通過泵的推動鈕將0.01毫升組合物噴入口中。哮喘癥狀消除。
實施例F根據(jù)本發(fā)明制備局部眼用組合物，組合物包含組分組成(％w/v)實施例54的化合物 0.10苯扎氯銨 0.01EDTA0.05羥乙基纖維素(NATROSOL M)0.50偏亞硫酸氫鈉0.10氯化鈉(0.9％) 余量總量＝ 100.0用本發(fā)明的方法來治療體重90公斤(198磅)、患有角膜潰瘍的男性患者。具體方法是所述對象受累眼內(nèi)給予含有10毫克實施例54化合物的鹽水溶液，每天2次，持續(xù)2個月。
實施例G制備用于腸胃外給藥的組合物，組合物包含組合物 劑量實施例22的化合物100毫克/毫升載體載體含有以下組分的檸檬酸鈉緩沖液(載體重量的百分數(shù))卵磷脂 0.48％羧甲基纖維素0.53聚乙烯吡咯烷酮0.50對羥苯甲酸甲酯0.11對羥苯甲酸丙酯0.011混合上述組分，形成一懸浮液。將約2.0毫升的懸浮液通過注射給予患轉(zhuǎn)移前腫瘤的患者。注射位置對準腫瘤部位。每天重復(fù)注射兩次，持續(xù)約30天。30天后，疾病癥狀消退，逐漸減少劑量至維持量。
實施例H制備漱口劑組合物組分 ％w/v實施例51的化合物 3.00SDA 40醇 8.00調(diào)味香料 0.08乳化劑 0.08氟化鈉 0.05甘油 10.00增甜劑 0.02苯甲酸 0.05氫氧化鈉 0.20染料0.04水補至100％患牙齦疾病患者使用1毫升漱口劑，每天三次，以防止進一步的口腔變性。
實施例I制備錠劑組合物組分 ％w/v實施例11的化合物 0.01山梨糖醇 17.50甘露糖醇 17.50淀粉 13.60增甜劑 1.20調(diào)味香料 11.70色料0.10玉米糖漿補至100％患者使用錠劑以防止上頜骨中的移植物松動。
實施例J口香糖組合物組分 w/v％實施例9的化合物 0.03山梨糖醇晶體 38.44Paloja-T膠基 20.00山梨糖醇(70％水溶液) 22.00甘露糖醇 10.00甘油7.56調(diào)味香料 1.00患者可以咀嚼口香糖，以防止托牙松動。
實施例K組分 w/v％實施例37的化合物4.0USP水 50.656對羥苯甲酸甲酯 0.05
對羥苯甲酸丙酯 0.01黃原膠 0.12瓜耳膠 0.09碳酸鈣 12.38防沫劑 1.27蔗糖 15.0山梨糖醇 11.0甘油5.0芐醇0.2檸檬酸 0.15清涼劑0.00888調(diào)味香料0.0645著色劑 0.0014組合物是這樣制備的首先混合80千克甘油和所有芐醇，加熱至65℃，然后緩緩加入對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、水、黃原膠和瓜耳膠并混合。用Silverson串聯(lián)混合器使這些組分混合約12分鐘。然后以下列次序緩緩加入下列組分其余的甘油、山梨糖醇、防沫劑C、碳酸鈣、檸檬酸和蔗糖。另行混合調(diào)味香料和清涼劑，然后緩緩加入其它組分中。混合約40分鐘。患者服用該制劑以防止突發(fā)結(jié)腸炎。
實施例L將實施例B所述的膠囊給予經(jīng)確定易患骨關(guān)節(jié)炎的肥胖女性患者，以防骨關(guān)節(jié)炎癥狀。具體地說，每日將膠囊給予該對象。
用X射線、關(guān)節(jié)鏡檢術(shù)和/或MRI檢查該患者，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨沒有明顯的侵蝕/原纖維形成。
實施例M將實施例B所述的膠囊給予重90公斤(198磅)、患運動膝損傷的男性患者，以防骨關(guān)節(jié)炎癥狀。具體地說，每日將膠囊給予該對象。
用X射線、關(guān)節(jié)鏡檢術(shù)和/或MRI檢查該患者，發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨沒有明顯的侵蝕/原纖維形成。
本文引述的所有文獻均納入本文作參考。
盡管本發(fā)明描述了具體的例子，但是有一點對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是明顯的，即在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的前提下可對本發(fā)明作各種變化和改動。因此，所附權(quán)利要求覆蓋了所有這些在本發(fā)明范圍內(nèi)的變動。
權(quán)利要求
1.一種具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物 其特征在于(A)X選自-OH和-NHOH；或當J是-D-(CR14R14)tR15、D是如下定義的-O-時，X可以任選地是與J連接形成5-9元環(huán)的共價鍵；(B)W選自-S-，-O-，-N(R32)-，-C(R32)＝C(R32)-，-N＝C(R32)-和-N＝N-，其中R32和R32′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(C)R1選自氫、羥基、烷氧基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基和鹵素；(D)R2選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(E)T是-(CR8R8′)p-A-(CR8″R8)qR9，其中(1)p為0-4；(2)q為0-4；(3)R8、R8′、R8″和R8各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵烷基；(4)R9選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和鹵素；和(5)A選自共價鍵；-O-；-SOr-，其中r是0、1或2；和-NR10-，其中R10選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或R10能與R9連接，形成5-8元且有1-3個雜原子的環(huán)；條件是當p為0時，A是共價鍵；(F)R3選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和；(G)R4和R4′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基和烷氧基；n為0-4；(H)R5是-(CR11R11′)sR12，其中(1)s為0-4；(2)R11和R11′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵烷基；和(3)R12選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素和GR13，其中G是-O-或-S-，R13選自氫、烷基和芳基；(I)J是-D-(CR14R14′)tR15，其中(1)t為0-4；(2)D選自-O-；-SOu-，其中u為0-2；和-NR16-，其中R16選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或R16能與R15連接形成5-8元且有1-3個雜原子的環(huán)；(3)R14和R14′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵烷基；和(4)R15選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和；或R15能與R13連接形成5-9元且有2-3個雜原子的任選取代的環(huán)；(J)R6和R6′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基和烷氧基；m為0-；(K)R7是-(CR17R17′)vR18，其中(1)v為0-4；(2)R17和R17′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵烷基；和(3)R18選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和鹵素；(L)M是-E-(CR19R19)wR20，其中(1)w為0-4；(2)E選自-O-；-SOx-，其中x為0-2；和-NR21-，其中R21選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或R21能與R20連接形成5-8元且有1-3個雜原子的環(huán)；(3)R19和R19′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵烷基；和(4)R20選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；(M)Q是-G′-(CR22R22)yR23，其中(1)y為0-4；(2)G′選自共價鍵；-O-；-SOz-，其中z為0-2；和-NR24-，其中R24選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或R24能與R22連接形成5-8元且有1-3個雜原子的任選取代的環(huán)；(3)R22和R22′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵烷基；和(4)R23選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和，或R23能與R20連接形成5-8元且有1-3個雜原子的環(huán)；(N)Z選自(1)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(2)-D′-(CR25R25′)aR26，其中(a)a為0-4；(b)當a為0-4時，D′選自-C≡C-，-CH＝CH-，-O-和-S-，當a為1-4時，D選自-C≡C-，-CH＝CH-，-N＝N-，-O-，-S-和-SO2-；(c)R25和R25′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基和烷氧基；和(d)R26選自氫、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基；如果D′是-C＝C-或-CH＝CH-，那么R26也可選自-CONR27R27′，其中(i)R27和R27′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或(ii)R27和R27′和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個環(huán)原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環(huán)；(3)-NR28R28′，其中(a)R28和R28′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜烷基和-C(O)-Q′-(CR29R29′)bR30，其中(i)b是0-4；(ii)Q′選自共價鍵和-NR31-；和(iii)R29和R29′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基和烷氧基；R30和R31(i)各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或(ii)R30和R31和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個環(huán)原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環(huán)；或R28和R31和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個環(huán)原子、其中有2-3個雜原子的任選取代的雜環(huán)；或(c)R28和R28′和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個環(huán)原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環(huán)；和 其中(a)E′和Y獨立選自-CH-和-N-；(b)L選自-S-，-O-，-N(R35)-，-C(R35)＝C(R35′)-，-N＝C(R35)-和-N＝N-，其中R35和R35′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(c)c是0-4；(d)R33和R33′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基和烷氧基；(e)A′選自共價鍵、-O-、-SOd-、-C(O)-、-C(O)NR36-、-NR36-、和-NR36C(O)-；其中d為0-2，R36選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和鹵烷基；和(f)T′是-(CR37R37′)e-R38，其中e為0-4；R37和R37′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基和芳氧基；和R38選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或R36和R38和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環(huán)；或R35和R38和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環(huán)；或式(I)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體或?qū)τ丑w，或其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
2.一種具有式(II)結(jié)構(gòu)的化合物 其特征在于(A)W選自-S-，-O-，-N(R32)-，-C(R32)＝C(R32)-，-N＝C(R32)-和-N＝N-，其中R32和R32′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(B)J是-D-(CR14R14′)tR15，其中(1)t為0-4；(2)D選自-O-；-SOu-，其中u為0-2；和-NR16-，其中R16選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或R16能與R15連接形成5-8元且有1-3個雜原子的環(huán)；(3)R14和R14′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵烷基；和(4)R15選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和；或R15能與R13連接形成5-9元且有2-3個雜原子的環(huán)；(C)M是-E-(CR19R19)wR20，其中(1)w為0-4；(2)E選自-O-；-SOx-，其中x為0-2；和-NR21-，其中R21選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或R21能與R20連接形成5-8元且有1-3個雜原子的環(huán)；(3)R19和R19′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素和鹵烷基；和(4)R20選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；和(D)Z選自(1)環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(2)-D′-(CR25R25′)aR26，其中(a)a為0-4；(b)當a為0-4時，D′選自-C≡C-，-CH＝CH-，-O-和-S-，當a為1-4時，D選自-C≡C-，-CH＝CH-，-N＝N-，-O-，-S-和-SO2-；(c)R25和R25′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基和烷氧基；和(d)R26選自氫、芳基、雜芳基、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基；如果D′是-C≡C-或-CH＝CH-，那么R26也可選自-CONR27R27′，其中(i)R27和R27′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或(ii)R27和R27′和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個環(huán)原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環(huán)；(3)-NR28R28′，其中(a)R28和R28′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、雜烷基和-C(O)-Q′-(CR29R29′)bR30，其中(i)b是0-4；(ii)Q′選自共價鍵和-NR31-；和(iii)R29和R29′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基和烷氧基；R30和R31(i)各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基，或(ii)R30和R31和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個環(huán)原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環(huán)；或R28和R31和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個環(huán)原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環(huán)；或(b)R28和R28′和與它們連接的氮原子一起連接形成含有5-8個環(huán)原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環(huán)；和 其中(a)E′和Y獨立選自-CH-和-N-；(b)L選自-S-，-O-，-N(R35)-，-C(R35)＝C(R35′)-，-N＝C(R35)-和-N＝N-，其中R35和R35′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；(c)c是0-4；(d)R33和R33′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基和烷氧基；(e)A′選自共價鍵、-O-、-SOd-、-C(O)-、-C(O)NR36-、-NR36-、和-NR36C(O)-；其中d為0-2，R36選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和鹵烷基；和(f)T′是-(CR37R37′)e-R38，其中e為0-4；R37和R37′各自獨立選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、雜烷基、雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、鹵素、鹵烷基、羥基、烷氧基和芳氧基；和R38選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、鹵素、雜烷基、鹵烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或R36和R38和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環(huán)；或R35和R38和與它們連接的原子一起連接形成含有5-8個原子、其中有1-3個雜原子的任選取代的雜環(huán)；或式(I)的光學(xué)異構(gòu)體、非對映體或?qū)τ丑w，或其藥學(xué)上可接受的鹽、可生物水解的酰胺、酯或酰亞胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于W選自-S-和-CH＝CH-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的化合物，其特征在于Z選自-D′-(CR25R25′)aR26；-NR28R28′；和
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其特征在于(a)當Z是-D′-(CR25R25′)aR26時，D′選自-C＝C-，-C＝C-和-N＝N-；a是0；R26選自芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基；(b)當Z是-NR28R28′時，R28是氫，R28′是-C(O)-Q′-(CR29R29′)bR30，其中Q′是共價鍵，b是0，R30宜選自芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；和(c)當Z是 時，E′和Y均為-CH-，c是0，L是-C(R35′)＝C(35)-宜為-HC＝CH-，其中R35和T′連接形成含有0-2個雜原子的取代的5元環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項所述的化合物，其特征在于A′選自共價鍵，-O-和-S-；T′是-(CR37R37′)e-R38，其中e為0，R38選自烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項所述的化合物，其特征在于J是-D-(CR14R14′)tR15，其中t為0；D選自-O-，-S-，SO2，和-NR16-，其中R16選自氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；R15選自氫、烷基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；或R16與R15連接形成5-6元且有1或2個雜原子的環(huán)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項所述的化合物，其特征在于M是-E-(CR19R19)wR20，其中w為0或1；R19和R19′為氫；E選自-O-，-S-，-SO2-，和NR21，其中R21選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；R20選自氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；或R21和R20連接形成5或6元且有1或2個環(huán)雜原子的環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的化合物，其特征在于，Q是-G′-(CR22R22′)yR23，其中y為0；G′選自共價鍵，-O-和-S-；R23選自氫和低級烷基；或R23與R20連接形成5或6元且有1或2個雜原子的環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，T是-(CR8R8′)p-A-(CR8″R8)qR9，其中p為1；q為0或1；R8、R8′、R8″和R8各自為氫；R9選自氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；和A選自共價鍵，-O-，-S-和NR10，其中R10選自氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；或R10與R9連接形成5或6元且有1或2個雜原子的環(huán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項所述的化合物，其特征在于，(A)W是-CH＝CH-；(B)J是-D-(CR14R14′)tR15，其中t為0；D選自-O-，-S-，SO2，和-NR16-，其中R16選自氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；R15選自氫、烷基、雜烷基、鹵烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；或R16與R15連接形成5-6元且有1或2個雜原子的任選取代的環(huán)；(C)M是-E-(CR19R19′)wR20，其中w為0或1；R19和R19′各為氫；E選自-O-，-S-，-SO2-和NR21，其中R21選自氫、烷基、鏈烯基、炔基、雜烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)烷基；R20選自氫、烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；或R21和R20連接形成5或6元且有1或2個環(huán)雜原子的任選取代的環(huán)。
12.一種化合物，它選自下列2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲硫基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-苯氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-(2-甲氧基乙氧基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(1，1′4′，1″-三聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(3′，4′-(亞甲二氧基)[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(3′-乙氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[[4-[(4-甲氧基苯基)乙炔基]苯基]磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[[4-[(4-甲基苯基)乙炔基]苯基]磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[[4-(苯基偶氮)苯基]磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-氯[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸；2-[(4′-溴[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸；2-[(4′-三氟甲基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-噻唑基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-(苯硫基)-戊酸；2-[[(1，1′-聯(lián)苯基)-4-基]磺酰基]氨基-4-羥基-5-(苯硫基)-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-(芐硫基)-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(芐基)磺?；鵠-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-(苯基氨基)-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-(苯基氨基)-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(2-咪唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[[2-(5-甲基苯并咪唑基)]硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(4(3H)-喹唑啉酮基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(6-乙氧基-2-苯并噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-苯并噻唑基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-苯并噁唑基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[2-苯并咪唑基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(5-甲硫基)-1，3，4-噻二唑-2-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[2-噻吩基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(1-(4-甲氧基苯基)-1H-四唑-1-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(6-氯-2-苯并噁唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[[3-(甲硫基)-1，2，4-噻二唑-5-基]硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[[5-(4-吡啶基)-1，3，4-噁二唑-2-基]硫基-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(5-甲氧基苯并噻唑-2-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(5-甲氧基-苯并咪唑-2-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(5-苯基-1H-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(2-甲基-3-呋喃基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(4-甲氧基苯基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[嘧啶-2-基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[4，6-二甲基嘧啶-2-基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[吡啶-2-基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[嘌呤-2-基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[4-甲基香豆素-7-基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[[(4-甲氧基苯基)甲基]硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[[(4-氟苯基)甲基]硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[糠基硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-4-羥基-5-[(2-噻吩基)甲硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-苯氧基戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[吡啶-3-基氧基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[嘧啶-2-基氧基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-4-甲基-5-[(1-N-甲基-咪唑-2-基-硫基)-甲基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-3-苯基甲氧基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-硫甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]氨基-3-苯基甲氧基-4-羥基-5-[2-(噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-3，4-二羥基-5-[2-(噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-3，4-二羥基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-3，4-二羥基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-4-甲基-5-[(3-三氟甲基吡啶-2-基)-硫甲基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-4-羥基-5-[(3-三氟甲基)-2-吡啶基-硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺酰基]-N-甲基-氨基-4-羥基-5-(苯硫基)-戊酸；2-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺酰基]-氨基-3-苯基甲氧基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-硫代甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-3-苯基甲氧基-4-羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-3，4-二羥基-5-[(2-噻唑基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)磺?；鵠氨基-3，4-二羥基-5-[(4-甲基-4(H)-1，2，4-三唑-3-基)硫基]-戊酸；2-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺?；鵠-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸；2-[(4′-溴-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺?；鵠-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸；2-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺?；鵠-氨基-3-(2-硫代苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸；2-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺?；鵠-氨基-3-[2-(2-氧代-氮雜環(huán)庚烷-1-基甲基)-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸；和2-[(4′-甲氧基-[1，1′-聯(lián)苯基]-4-基)-磺?；鵠-氨基-3-(2-苯氧基甲基-[1，3]二噁烷-2-基)-丙酸。
13.一種藥物組合物，它包含(a)安全有效量的權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物；和(b)藥學(xué)上可接受的載體。
14.含有安全有效量的權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物的藥物的生產(chǎn)，其特征在于將該藥物給予哺乳動物對象來治療與不希望有的金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病。
15.含有安全有效量的權(quán)利要求1-12任一項所述的化合物的藥物的生產(chǎn)，其特征在于，將該藥物給予哺乳動物對象來治療與不希望有的金屬蛋白酶活性有關(guān)的疾病，其特征還在于，該疾病選自關(guān)節(jié)炎、癌癥、心血管疾病、皮膚病、眼疾病、炎癥和牙齦疾病。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物，其特征在于，該疾病是(a)關(guān)節(jié)炎，選自骨關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎；(b)癌癥，該治療預(yù)防或停止腫瘤生長和轉(zhuǎn)移；或(c)心血管疾病，選自擴張性心肌病、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、斑塊破裂、再灌注損傷、局部缺血、慢性阻塞性肺部疾病、血管成形術(shù)再狹窄和主動脈瘤。
全文摘要
本發(fā)明公開了作為金屬蛋白酶抑制劑的化合物,它可有效治療以這些酶活性過量為特征的病況。具體地說,化合物具有式(I)結(jié)構(gòu),其中J,M,Q,T,W,X,Z,R
文檔編號C07D239/95GK1362951SQ00806920
公開日2002年8月7日 申請日期2000年3月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年3月3日
發(fā)明者陳萌洋, N·G·阿爾姆施特德, M·G·納徹斯, S·皮庫爾, B·德 申請人:寶潔公司