專利名稱：2,4－二取代三嗪衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抑制HIV復(fù)制性質(zhì)的2,4-二取代三嗪衍生物。本發(fā)明還涉及它們的制備方法以及含有它們的藥用組合物。本發(fā)明還涉及該化合物在制備用于治療感染HIV(人免疫缺陷病毒)的受治療者的藥物中的用途。
EP-0,834,507公開具有抑制HIV復(fù)制性質(zhì)的取代二氨基1,3,5-三嗪衍生物。本發(fā)明化合物從結(jié)構(gòu)上和其改善的抑制HIV復(fù)制的性質(zhì)上區(qū)別于已知的1,3,5-三嗪。
本發(fā)明涉及下式化合物、其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨和其立體化學(xué)異構(gòu)體形式在制備用于治療感染HIV(人免疫缺陷病毒)的受治療者的藥物中的用途 其中-a1=a2-a3=a4-代表下式的二價基團-CH=CH-CH=CH-(a-1)；-N=CH-CH=CH- (a-2)；-N=CH-N=CH- (a-3)；-N=CH-CH=N- (a-4)；-N=N-CH=CH- (a-5)；n是0、1、2、3或4；當-a1=a2-a3=a4-是(a-1)時，n還可以是5；R1是氫、芳基、甲?；1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和R2各自獨立是羥基、鹵代、被氰基或-C(=O)R4任選取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、任選被1或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基、任選被1或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(=O)PR4、-NH-S(=O)PR4、-C(=O)R4、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R4、-C(=NH)R4或下式基團 其中A各自獨立是N、CH或CR4；B是NH、O、S或NR4；p是1或2；和R4是甲基、氨基、一或二甲基氨基或者多鹵代甲基；L是C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-7環(huán)烷基，其中該脂族基團各自可被一或二個獨立選自以下的取代基取代*C3-7環(huán)烷基，*吲哚基或畀吲哚基，各自任選被1、2、3或4個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中該芳環(huán)各自可任選被1、2、3、4或5個各自獨立選自R2中定義的取代基的取代基取代；或者L是-X-R3，其中R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中該芳環(huán)各自可任選被1、2、3、4或5個各自獨立選自R2中定義的取代基的取代基取代；以及X是-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；芳基是苯基或者是被1、2、3、4或5個各自獨立選自鹵代、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
本發(fā)明還涉及式(Ⅰ’)化合物，其定義同式(Ⅰ)化合物，其中不包括在下列文獻中列舉的化合物*Recl.Trav.Chim.Pays-Bas(1969),88(4),426-38。*Polym.J.(Tokyo)(1996),28(4),337-42。*J.Inst.Chem.(India)(1978),50(5),213-14。*Nippon Kagaku Kaishi(1977)，第4期，549-55。*Kobunshi Kagaku(1973),30(12),720-6。*SU 189438*DE 2226474；即下式化合物、其N-氧化物、加成鹽、季銨和其立體化學(xué)異構(gòu)體形式， 其中取代基按式(Ⅰ)下定義；條件是不包括以下定義的化合物，其中*L是C1-3烷基；R1選自氫、乙基和甲基；-a1=a2-a3=a4-代表二價的式(a-1)基團；n是0或1,R2選自氟代、氯代、甲基、三氟甲基、乙氧基和硝基；或者*L是-X-R3,X是-NH-；R1是氫；-a1=a2-a3=a4-代表二價的式(a-1)基團；n是0或1,R2選自氯代、甲基、甲氧基、氰基、氨基和硝基，R3是苯基，可任選被一個選自氯代、甲基、甲氧基、氰基、氨基和硝基的取代基取代；以及不包括化合物*N,N’-二吡啶基-(1,3,5)-三嗪-2,4-二胺；*(4-氯-苯基)-(4(1-(4-異丁基-苯基)-乙基)-(1,3,5)三嗪-2-基)-胺。
一特別類的化合物是式(Ⅰ’)化合物、其N-氧化物、加成鹽、季銨和其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中-a1=a2-a3=a4-代表下式的二價基團-CH=CH-CH=CH-(a-1)；-N=CH-CH=CH- (a-2)；-N=CH-N=CH- (a-3)；-N=CH-CH=N- (a-4)；-N=N-CH=CH- (a-5)；n是0、1、2、3或4；當-a1=a2-a3=a4-是(a-1)時，n還可以是5；R1是氫、芳基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和R2各自獨立是羥基、鹵代、被氰基或-C(=O)R4任選取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、任選被1或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基、任選被1或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(=O)PR4、-NH-S(=O)PR4、-C(=O)R4、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R4、-C(=NH)R4或下式基團 其中A各自獨立是N、CH或CR4；B是NH、O、S或NR4；p是1或2；和R4是甲基、氨基、一或二甲基氨基或者多鹵代甲基；L是C4-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-7環(huán)烷基，其中該脂族基團各自可被一或二個獨立選自以下的取代基取代*C3-7環(huán)烷基，*吲哚基或異吲哚基，各自任選被1、2、3或4個獨立選自鹵代、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中該芳環(huán)各自可任選被1、2、3、4或5個各自獨立選自R2中定義的取代基的取代基取代；或者L是-X-R3，其中R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中該芳環(huán)各自可任選被2、3、4或5個各自獨立選自R2中定義的取代基的取代基取代；以及X是-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；芳基是苯基或者是被1、2、3、4或5個各自獨立選自鹵代、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；但適當不包括N,N’-二吡啶基-(1,3,5)-三嗪-2,4-二胺。
另一特殊類的化合物是具有下式的化合物、其N-氧化物、加成鹽、季銨和其立體化學(xué)異構(gòu)體形式， 其中-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=代表下式的二價基團-CH=CH-C(R2a)=CH-CH=(b-1)；-N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2)；
-CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3)；-N=CH-C(R2a)=N-CH=(b-4)；-N=CH-C(R2a)=CH-N=(b-5)；-CH=N-C(R2a)=N-CH=(b-6)；-N=N-C(R2a)=CH-CH=(b-7)；q是0、1、2；或者q可能是3或4；R1是氫、芳基、甲?；1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；R2a是氰基；氨基羰基；一或二(甲基)氨基羰基；被氰基、氨基羰基或者一或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6鏈烯基或者被氰基取代的C2-6鏈炔基；R2各自獨立是羥基、鹵代、被氰基或-C(=O)R4任選取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、任選被1或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基、任選被1或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(=O)PR4、-NH-S(=O)PR4、-C(=O)R4、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R4、-C(=NH)R4或下式基團 其中A各自獨立是N、CH或CR4；B是NH、O、S或NR4；p是1或2；和R6是甲基、氨基、一或二甲基氨基或者多鹵代甲基；L是C4-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-7環(huán)烷基，由此該脂族基團各自可被一或二個獨立選自以下的取代基取代*C3-7環(huán)烷基，*吲哚基或異吲哚基，各自任選被1、2、3或4個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中該芳環(huán)各自可任選被1、2、3、4或5個各自獨立選自R2中定義的取代基的取代基取代；或者L是-X-R3，其中R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中該芳環(huán)各自可任選被2、3、4或5個各自獨立選自R2中定義的取代基的取代基取代；以及X是-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；芳基是苯基或者是被1、2、3、4或5個各自獨立選自鹵代、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基的取代基取代的苯基；但適當不包括N,N’-二吡啶基-(1,3,5)-三嗪-2,4-二胺。
所述特別類的化合物是新化合物，并可用作藥物。
本發(fā)明還涉及治療患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的溫血動物的方法。該方法包括給予治療有效量的式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物或其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式以及混合的藥學(xué)上可接受的載體。
以上定義中或以下所用的作為基團或基團部分的C1-3烷基包括具有1-3個碳原子的直和支鏈飽和烴基，如甲基、乙基和丙基；C1-4烷基包括如C1-3烷基中定義的直和支鏈飽和烴基以及丁基；C1-6烷基包括如C1-4烷基中定義的直和支鏈飽和烴基以及含有5-6個碳原子的其更高級同系物，如戊基、己基、2-甲基丁基等；C1-10烷基包括如C1-6烷基中定義的直和支鏈飽和烴基以及含有7-10個碳原子的其更高級同系物，如庚基、辛基、壬基或癸基；C4-10烷基包括具有4-10個碳原子的以上定義的直和支鏈飽和烴基；C3-7環(huán)烷基通常指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基；C2-6鏈烯基是指含有1個雙鍵并具有2-6個碳原子的直和支鏈烴基，如2-乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-己烯基等；C2-10鏈烯基包括如C2-6鏈烯基中定義的直和支鏈烴基以及含有7-10個碳原子的其更高級同系物，如3-庚烯基、2-辛烯基、2-壬烯基、2-癸烯基等，由此與三嗪環(huán)連接的碳原子優(yōu)選為脂族碳原子；C2-6鏈炔基是指含有1個三鍵并具有2-6個碳原子的直和支鏈烴基，如2-乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、3-己炔基等；C2-10鏈炔基包括如C2-6鏈炔基中定義的直和支鏈烴基以及含有7-10個碳原子的其更高級同系物，如3-庚炔基、2-辛炔基、2-壬炔基、2-癸炔基等，由此與三嗪環(huán)連接的碳原子優(yōu)選為脂族碳原子。術(shù)語C1-6烷氧基指直和支鏈飽和烴基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、1-甲基乙氧基、2-甲基丙氧基、2-甲基丁氧基等；C3-6環(huán)烷氧基通常指環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基。
如此前所用術(shù)語(=O)與碳原子相連時形成羰基，與硫原子連接一次時形成亞砜基，與硫原子連接兩次時形成磺?；?。
術(shù)語鹵代通常指氟代、氯代、溴代和碘代。以上及以下用作基團或基團部分的多鹵代甲基是指一或多個鹵素取代的甲基，尤其是帶有一或多個氟原子的甲基，如二氟甲基或三氟甲基；用作基團或基團部分的多鹵代C1-6烷基是指一或多個鹵素取代的C1-6烷基，例如，鹵代甲基、1,1-二氟乙基等中定義的基團。當在多鹵代甲基或多鹵代C1-6烷基定義中，一個以上的鹵原子與烷基相連時，這些鹵原子可以相同或不同。
對于治療用途而言，式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物的鹽為其中相反離子應(yīng)是藥學(xué)上可接受的鹽。但是，還發(fā)現(xiàn)藥學(xué)上不接受的酸和堿的鹽可用于如制備或純化藥學(xué)上可接受的化合物。所有這些鹽，無論藥學(xué)上可接受的或不接受的，都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
以上所提的藥學(xué)上可接受的加成鹽是指包含能形成式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物的治療活性的、無毒的酸加成鹽形式。具有堿性性質(zhì)的式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物，通過將該堿性形式用適當?shù)乃崽幚?，可將其轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。適當?shù)乃岚ǎ?，無機酸，如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或者有機酸，如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸等。
相反地，可通過用適當?shù)膲A處理，將該鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿的形式。
通過用適當?shù)挠袡C和無機堿處理，還可將含有酸性質(zhì)子的式(Ⅰ)(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物轉(zhuǎn)化為其無毒金屬或胺加成鹽的形式。適當?shù)膲A性鹽形式包括，例如，銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽等，與有機堿的鹽，如芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(Hydrabamine)鹽，以及與氨基酸的鹽，如精氨酸、賴氨酸等的鹽。
術(shù)語加成鹽還包括式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物能形成的水合物和溶劑加成物形式。這些形式的實例為，如水合物、醇合物等。
需清楚的是某些式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物及其N-氧化物、加成鹽、季銨和立體化學(xué)異構(gòu)體形式可含有一或多個手性中心，并以立體化學(xué)異購體形式存在。
以上所用的術(shù)語“立體化學(xué)畀構(gòu)體形式”指式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物及其N-氧化物、加成鹽、季銨或生理功能衍生物可能具有的所有可能的立體異構(gòu)體形式。除另有說明，化合物的化學(xué)命名指所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，該混合物含有該基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映體和對映體以及式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)及其N-氧化物、加成鹽或季銨的單獨的異構(gòu)體形式，基本不含有即含有少于10％，優(yōu)選少于5％，尤其少于2％，最優(yōu)選少于1％的其它異構(gòu)體。尤其是，立體中心可具有R-或S-構(gòu)型；二價環(huán)(部分)飽和基團上的取代基可具有順-或反-構(gòu)型。含有雙鍵的化合物在該雙鍵處可具有E-或Z-立體化學(xué)性質(zhì)。式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)體形式明顯都包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
某些式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物還可能存在其互變異構(gòu)體形式。雖然上式中未明確表示這些形式，但其也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
從取代基畫向環(huán)系的線條表示與任何適當環(huán)原子相連接的鍵。
當任何變量(如R2)在任何取代基中出現(xiàn)1次以上時，每個定義是獨立的。
術(shù)語“式(Ⅰ)化合物”、“式(Ⅰ’)化合物”或“式(Ⅰ-a)化合物”，無論以下何時使用，都包括其N-氧化物、加成鹽、季銨和所有立體畀構(gòu)體形式。
重要的一類化合物是那些式(Ⅰ)或(Ⅰ’)的化合物，其中滿足以下一或多個條件(ⅰ)n是1；(ⅱ)-a1=a2-a3=a4-代表式(a-1)的二價基團；(ⅲ) R1是氫或烷基；(ⅳ)R2是氰基；氨基羰基；一或二(甲基)氨基羰基；被氰基、氨基羰基或者一或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基；尤其是R2處于相對于-NR1-的4位上；(ⅴ)L是-X-R3，其中X優(yōu)選是-NR1-、-O-或-S-，最優(yōu)選X是-NH-，R3是被優(yōu)選取代基C1-6烷基、鹵素和氰基取代的苯基。
重要的另一類化合物是那些式(Ⅰ-a)化合物，其中滿足以下一或多個條件(ⅰ)-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=是式(b-1)基團；(ⅱ)q是0；(ⅲ)R2a是氰基；氨基羰基；一或二(甲基)氨基羰基；被氰基、氨基羰基或者一或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基；優(yōu)選R2a是氰基；(ⅳ)L是-X-R3，其中X優(yōu)選是-NR1、-O-或-S-，最優(yōu)選X是-NH-，R3是被優(yōu)選取代基C1-6烷基、鹵素和氰基取代的苯基。
優(yōu)選化合物是那些式(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)的化合物，其中L是-X-R3，其中R3是二取代苯基或三取代苯基，各取代基獨立選自氯、溴、氟、氰基或C1-4烷基。
式(Ⅰ’)化合物，其中L是式-X-R3的基團，該化合物被表示為式(Ⅰ’-a)，可通過在反應(yīng)惰性溶劑(如四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)等)中，在適當?shù)膲A(如三乙胺)存在下，使式(Ⅱ)中間體，其中W1是適當?shù)碾x去基團(如鹵素)與式(Ⅲ)胺衍生物反應(yīng)；然后在反應(yīng)惰性溶劑(如乙腈、1,4-二氧六環(huán)等)中，在堿(如碳酸鉀、氫化鈉、N,N-二異丙基-乙胺等)存在下，使得到的式(Ⅳ)中間體與式(Ⅴ)中間體反應(yīng)進行制備。 還可以將以上反應(yīng)方案的次序顛倒，即先使式(Ⅱ)中間體與式(Ⅴ)中間體反應(yīng)，然后再將得到的中間體與式(Ⅲ)胺衍生物反應(yīng)而形成式(Ⅰ’-a)化合物。
可將反應(yīng)產(chǎn)物從反應(yīng)介質(zhì)中分離出來，如果必要，可根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法進行進一步的純化，如提取、結(jié)晶、蒸餾、研磨和層析方法。
式(Ⅰ’)化合物，其中L是任選取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-7環(huán)烷基，該L由La表示且該化合物被表示為式(Ⅰ’-b)，其可首先通過在鎂存在下，在反應(yīng)惰性溶劑(如乙醚)中，制備式(Ⅵ)中間體的格氏試劑，其中W2是適當?shù)碾x去基團(例如鹵素，如溴)，然后在反應(yīng)惰性溶劑(如苯)中，使該格氏試劑與式(Ⅶ)中間體，其中W1是適當?shù)碾x去基團(例如鹵素，如氯)，進行反應(yīng)從而形成式(Ⅷ)中間體。以上反應(yīng)通常在惰性氣體下，如氬氣下進行?？蓪⒅虚g體(Ⅷ)從其反應(yīng)介質(zhì)中分離出來，或者可在反應(yīng)惰性溶劑(如1,4-二氧六環(huán))中，在適當?shù)膲A(如二異丙基乙胺等)存在下，就地與式(Ⅲ)中間體進一步反應(yīng)從而形成式(Ⅰ’-b)化合物。 式(Ⅰ’)化合物還可根據(jù)本領(lǐng)域熟知的基團轉(zhuǎn)化反應(yīng)，通過將式(Ⅰ’)化合物彼此轉(zhuǎn)化而制備。
按本領(lǐng)域熟知的將三價氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法，可將式(Ⅰ’)化合物轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的N-氧化物形式。該N-氧化反應(yīng)一般可通過使式(Ⅰ’)原料與適當?shù)挠袡C或無機過氧化物反應(yīng)進行。適當?shù)臒o機過氧化物包括，例如，過氧化氫、堿金屬或堿土金屬的過氧化物，如過氧化鈉、過氧化鉀；適當?shù)挠袡C過氧化物可包括，過氧酸例如過苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或鹵代過苯甲酸如3-氯過苯甲酸，過氧鏈烷酸如過乙酸，烷基過氧化氫如叔丁基過氧化氫。適當?shù)娜軇┦?，例如，水、低級醇，如乙醇等，烴，如甲苯，酮，如2-丁酮，鹵代烴，如二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。
以上提到的某些中間體可由市售獲得或者根據(jù)本領(lǐng)域熟知的方法制備。
式(Ⅰ’)化合物及某些中間體在其結(jié)構(gòu)中可具有一或多個立體化學(xué)中心，存在R或S構(gòu)型。
按以上說明的方法制備的式(Ⅰ’)化合物可被合成為立體異構(gòu)體的混合物，尤其是對映體的外消旋混合物的形式，其可根據(jù)以下本領(lǐng)域熟知的拆分方法彼此分離?？赏ㄟ^與適當?shù)氖中运岱磻?yīng)，將式(Ⅰ’)的外消旋化合物轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的非對映體鹽的形式。然后例如通過選擇性或分級結(jié)晶的方法分離該非對映體鹽的形式，然后用堿處理，從中使對映體游離出。另一分離式(Ⅰ’)化合物的對映體形式的方法包括采用手性固定相的液相色譜法。該純立體化學(xué)異構(gòu)體形式還可從對應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式的適當?shù)脑现兄频?，條件是該反應(yīng)立體專一性進行。如果要求專一的立體異構(gòu)體，優(yōu)選通過立體專一性制備方法合成該化合物。這些方法要求采用對映體純的原料。
本領(lǐng)域技術(shù)熟練人員了解，在以上說明的方法中，中間體化合物的官能團可需要通過保護基保護。
要求保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸。適當?shù)牧u基保護基包括三烷基甲硅烷基(如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、芐基和四氫吡喃基。適當?shù)陌被Ｗo基包括叔丁氧基羰基或芐氧基羰基。適當?shù)聂人岜Ｗo基包括C1-6烷基或芐基酯。
官能團的保護和脫保護反應(yīng)可在反應(yīng)步驟之前或之后進行。
保護基應(yīng)用的詳述見‘Protective Groups in Organic Chemistry’,J W F McOmie編輯，Plenum Press(1973)以及‘Protective Groups inOrganic Synthesis’，第2版，T W Greene&P G M Wutz,WileyInterscience(1991)。
式(Ⅰ)、(Ⅰ’)和(Ⅰ-a)化合物顯示抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性，尤其是對抗人免疫缺陷病毒(HIV)，該病毒是人獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的病原介質(zhì)。HIV病毒優(yōu)先感染人體T-4細胞，并破壞它們或改變它們的正常功能，尤其是免疫系統(tǒng)的協(xié)調(diào)功能。因此，感染的患者T-4細胞數(shù)量過度降低，此外舉止異常。所以免疫防御系統(tǒng)不能抗擊感染和腫瘤，患有HIV感染的受治療者一般死于偶爾感染，如肺炎，或者死于癌癥。其它與HIV感染有關(guān)的癥狀包括血小板減少癥、卡波西肉瘤和以逐步脫髓鞘作用為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，其可導(dǎo)致癡呆及如漸進性構(gòu)音障礙、共濟失調(diào)和定向力障礙。HIV感染還與外周神經(jīng)病、漸進性全身性淋巴結(jié)病(PGL)和與AIDS-相關(guān)復(fù)癥(ARC)有關(guān)。
本發(fā)明化合物還顯示出抗HIV-1株活性，該株對本領(lǐng)域熟知的非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑具有獲得性抗藥性。本發(fā)明化合物對人體α-1酸糖蛋白具有很小或不具親和力。
由于它們的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒性質(zhì)，尤其是它們的抗-HIV性質(zhì)，特別是它們的抗-HIV-1活性，式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物、其N-氧化物、加成鹽和立體化學(xué)異構(gòu)體形式可用于治療被HIV感染的個體以及預(yù)防這些感染。一般地說，本發(fā)明化合物可用于治療被病毒感染的溫血動物，該病毒的存在由逆轉(zhuǎn)錄酶介導(dǎo)或依賴于該逆轉(zhuǎn)錄酶。本發(fā)明化合物可預(yù)防或治療的癥狀，尤其是與HIV和其它病理逆轉(zhuǎn)錄病毒有關(guān)的癥狀，包括AIDS、與AIDS-相關(guān)復(fù)癥(ARC)、漸進性全身性淋巴結(jié)病(PGL)以及由逆轉(zhuǎn)錄病毒引起的慢性CNS疾病，如HIV介導(dǎo)的癡呆和多發(fā)性硬化病。
因此，可將本發(fā)明化合物或任何其它亞類用作抗以上所提病癥的藥物。該藥物的所述應(yīng)用或治療方法包括全身性給予HIV-感染的受治療者有效量的可抗與HIV和其它病理逆轉(zhuǎn)錄病毒(尤其是HIV-1)有關(guān)的病癥的本發(fā)明化合物。
可將本發(fā)明化合物或其任何亞類制成供給藥目的的各種藥物形式。作為適當?shù)慕M合物，可列舉所有常用于系統(tǒng)給藥的組合物。要制備本發(fā)明的藥用組合物，可將有效量的作為活性組分的特定化合物，任選以加成鹽的形式，與藥學(xué)上可接受的載體以緊密混合物的形式混合，該載體依據(jù)所要求給藥的制劑形式不同，可采用各種不同形式。這些藥用組合物最好是特別適于口服、直腸、經(jīng)皮或非腸道注射給藥的單一劑量形式。例如，在制備口服劑型組合物中，可使用任何常用的藥用介質(zhì)，例如制備口服液體制劑，如混懸劑、糖漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑時，采用如水、二元醇、油類、醇類等；或者制備粉末劑、丸劑、膠囊劑和片劑時，采用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于片劑和膠囊劑易服用，它們代表最便利的口服單位劑型，它們均采用固體藥用載體。對于非腸道組合物，載體通常包括(至少絕大部分)無菌用水，雖然還包括其它成分，如助溶劑。注射溶液，例如，可用包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液混合液的載體制備。當可采用適當?shù)囊后w載體、懸浮劑等時，還可制備注射用混懸劑。還包括在使用前轉(zhuǎn)化為液體形式制劑的固體形式制劑。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選含有滲透力增強劑和/或適當?shù)臐櫇駝?，任選與適當?shù)男”壤娜魏畏N類的添加劑混合，該添加劑對皮膚不能引起明顯的有害作用。該添加劑可促進對皮膚的給藥和/或可有助于制備所要求的組合物?？梢砸愿鞣N途徑給予這些組合物，如以經(jīng)皮貼劑、spot-on、軟膏劑形式。
除其藥理性質(zhì)外，某些式(Ⅰ’)化合物具有使人感興趣的理化性質(zhì)。例如，它們具有較好的溶解性。為增強溶解性較差的式(Ⅰ’)化合物的溶解度，組合物中可包含適當?shù)慕M分，如環(huán)糊精。適當?shù)沫h(huán)糊精是α-、β-、γ-環(huán)糊精或其醚和混合醚，其中該環(huán)糊精的葡糖酐單位的一或多個羥基被C1-6烷基取代，尤其是甲基、乙基或異丙基，如無規(guī)甲基化的β-CD；被羥基C1-6烷基取代，尤其是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基C1-6烷基取代，尤其是羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基取代，尤其是乙?；Ｗ鳛榕湮粍┖?或助溶劑，尤其值得注意的是β-CD、無規(guī)甲基化的β-CD、2,6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，尤其是2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
術(shù)語混合醚指環(huán)糊精衍生物，其中至少兩個環(huán)糊精羥基被不同的基團醚化，例如羥丙基和羥乙基。
用平均摩爾取代(MS.)作為對每摩爾葡糖酐中烷氧基單位的平均摩爾數(shù)的測量。平均取代度(D.S)指每葡糖酐單位取代的羥基的平均數(shù)。MS.和D.S.值可通過各種分析技術(shù)，如核磁共振(NMR)、質(zhì)譜(MS)和紅外光譜(IR)進行測定。對于一給定的環(huán)糊精衍生物，根據(jù)所用技術(shù)不同，得到的值可能稍有不同。對于質(zhì)譜測定，優(yōu)選M.S.范圍為0.125-10而D.S.范圍為0.125-3。
其它適于口服或直腸給藥的組合物包括顆粒劑，其通過將含有式(Ⅰ’)化合物和適當水溶性聚合物的混合物熔體擠出，然后將該熔體擠出的混合物研磨制成。再通過常用技術(shù)，將該顆粒制成藥用劑型，如片劑和膠囊劑。
該顆粒劑由含有式(Ⅰ’)化合物和一或多種藥學(xué)上可接受的水溶性聚合物的固體分散物組成。制備固體分散物的優(yōu)選技術(shù)是熔體擠出過程，該過程包括下列步驟a)將式(Ⅰ’)化合物和適當?shù)乃苄跃酆衔锘旌?，b)任選將添加劑與以上得到的混合物混合，c)將得到的混合物加熱直至獲得均相熔體，d)使得到的熔體通過一或多個噴射器噴射，然后e)冷卻熔體直至固化。
將該固體分散物研磨成粒徑小于600μm，優(yōu)選小于400μm，最優(yōu)選小于125μm的顆粒。
顆粒中的水溶性聚合物是具有在20℃下2％(w/v)水溶液中，表現(xiàn)粘度為1-5000mPa.s，更優(yōu)選1-700mPa.s，最優(yōu)選1-100mPa.s的聚合物。例如，適當?shù)乃苄跃酆衔锇ㄍ榛w維素、羥烷基纖維素、羥烷基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、羧基烷基纖維素的堿金屬鹽、羧基烷基烷基纖維素、羧基烷基纖維素酯、淀粉、果膠、甲殼質(zhì)衍生物、多糖、聚丙烯酸及其鹽、聚甲基丙烯酸及其鹽和酯、甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚環(huán)氧烷以及環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物。優(yōu)選的水溶性聚合物是Eudragit E(Rhm GmbH,Germany)和羥丙基甲基纖維素。
WO97/18839中還公開在制備以上顆粒中可用作水溶性聚合物的一或多種環(huán)糊精。該環(huán)糊精包括本領(lǐng)域所知的藥學(xué)上可接受的未取代和取代的環(huán)糊精，尤其是α、β或γ環(huán)糊精或者其藥學(xué)上可接受的衍生物。
可使用的取代環(huán)糊精還包括美國專利3,459,731中公開的聚醚。其它取代的環(huán)糊精是醚類，其中一或多個環(huán)糊精羥基的氫被C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羧基C1-6烷基或C1-6烷氧基羰基C1-6烷基取代，或者其混合醚類。優(yōu)選的這些取代環(huán)糊精是醚類，其中一或多個環(huán)糊精羥基的氫被C1-3烷基、羥基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代或更優(yōu)選被甲基、乙基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羧甲基或羧乙基取代。
具體應(yīng)用的是β-環(huán)糊精醚，如二甲基-β-環(huán)糊精，見M.Nogradi(1984),Drugs of the Future，第9卷，第8期，577-578頁，以及聚醚，如羥丙基β-環(huán)糊精和羥乙基β-環(huán)糊精，見實施例。這些烷基醚可以是取代度約為0.125-3，如約0.3-2的甲基醚。這些羥丙基環(huán)糊精如可通過β-環(huán)糊精和環(huán)氧丙烷之間反應(yīng)形成，其MS值約為約0.125-10，如約0.3-3。
更新型的取代環(huán)糊精是磺基丁基環(huán)糊精。
式(Ⅰ’)化合物與環(huán)糊精的比率可在很大的范圍內(nèi)變化。如采用1/100至100/1的比率。式(Ⅰ’)化合物與環(huán)糊精的重要的比率范圍為約1/10至10/1。更重要的比率范圍是約1/5至5/1。
還可方便地將式(Ⅰ’)化合物制成納粒子形式，該納粒子在其表面上吸附有一定數(shù)量的能使有效的平均粒徑小于1000nm的表面改性劑。認為有用的表面改性劑包括那些能物理吸附于式(Ⅰ’)化合物表面但不能與該化合物化學(xué)結(jié)合的物質(zhì)。
適當?shù)谋砻娓男詣┛蓛?yōu)選選自已知的有機和無機藥用賦形劑。這些賦形劑包括各種聚合物、低分子量的低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子和陰離子表面活性劑。
配制式(Ⅰ’)化合物的另一重要的途徑包括藥用組合物，從而將式(Ⅰ’)化合物與親水性聚合物混合，然后將該混合物作為涂料薄膜覆蓋于許多小的珠粒上而得到的一種組合物，該組合物易于制備并適于制成供口服給藥的藥用劑型。
這些珠粒包括中心圓形或球形的核、親水性聚合物和式(Ⅰ’)化合物的涂料薄膜以及密封涂布的聚合物層。
珠粒中適用作核的物質(zhì)是多種多樣的，條件是該物質(zhì)是藥學(xué)上可接受的并具有適當?shù)某叽绾陀捕取＿@些物質(zhì)的實例為聚合物、無機物質(zhì)、有機物質(zhì)以及糖類及其衍生物。
特別有利于將以上所提到的藥用組合物制成易于給藥且劑量均勻的單位劑型。此處所用的單位劑型是指物理上適于作為單一劑量的物理獨立單位，各單位含有預(yù)定計算量的能產(chǎn)生所要求治療效果的活性組分以及所需要的藥用載體。這些單位劑量形式的實例是片劑(包括刻痕片或包衣片)、膠囊劑、丸劑、粉末包、糯米紙囊劑、栓劑、注射溶液劑或混懸劑等及其分開的多劑量形式。
治療HIV-感染的技術(shù)人員可根據(jù)本文所給的實驗結(jié)果確定有效的日劑量。通常估計有效的日劑量為0.01-50mg/kg體重，更優(yōu)選0.1-10mg/kg體重?？蓪⑺蟮慕o藥劑量在一日內(nèi)以適當?shù)拈g隔以2、3、4或多個分劑量給予?？蓪⒃摲謩┝恐瞥蓡挝粍┬?，如每單位劑型中含有1-1000mg，優(yōu)選5-200mg的活性組分。
準確的給藥劑量和頻率依據(jù)所用的特定的式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物、特定的治療癥狀、所治療癥狀的嚴重程度、特定患者的年齡、體重和一般身體狀況以及該個體可能正服用的其它藥物而定，如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的那些狀況而定。另外，根據(jù)受治療者的反應(yīng)不同和/或根據(jù)開本發(fā)明化合物處方的主治醫(yī)生的評估不同，可降低或增加該有效的日劑量。以上所提到的有效日劑量范圍僅作指導(dǎo)，不在任何程度上限定本發(fā)明化合物應(yīng)用或范圍。
還可將抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物與式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物聯(lián)合用作藥物。因此，本發(fā)明還涉及作為在抗-HIV治療中同時、分別或順次應(yīng)用的聯(lián)合制劑的產(chǎn)品，其包括(a)式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物以及(b)其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物?？蓪⒉煌乃幬锱c藥學(xué)上可接受的載體混合制成單一制劑。所述其它的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物是已知的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物，如核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如齊多夫定(3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷，AZT)、去羥肌苷(雙脫氧肌苷，ddI)、扎西他濱(雙脫氧胞苷，ddC)或拉米夫定(3’-硫雜-2’,3’-二脫氧胞苷，3TC)等；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如舒拉明、噴他脒、胸腺噴丁、castanospermine、efavirenz、右旋糖酐(硫酸右旋糖酐)、膦甲酸鈉(膦?；姿崛c)、奈維拉平(11-環(huán)丙基-5,11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3,2-b:2’,3’-e][1,4]二氮雜-6-酮)、他克林(四氫氨基吖啶)等；TIBO型化合物(四氫咪唑并[4,5,1-jk][1,4]-苯并二氮雜-2(1H)-酮和硫酮)，如(S)-8-氯-4,5,6,7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并[4,5,1-jk][1,4]-苯并二氮雜-2(1H)-硫酮；α-APA型化合物(α-苯胺基苯乙酰胺),如α-[(2-硝基苯基)氨基]2,6-二氯苯乙酰胺等；TAT抑制劑，如RO-5-3335等；蛋白酶抑制劑，如indinavir、ritanovir、saquinovir、ABT-378等；或者免疫調(diào)節(jié)劑，如左旋咪唑等。式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物還可與其它式(Ⅰ)、(Ⅰ’)或(Ⅰ-a)化合物聯(lián)合應(yīng)用。
用以下實施例說明本發(fā)明。實驗部分以下，術(shù)語“RT”指室溫、“THF”指四氫呋喃，“EtOAc”指乙酸乙酯。A．中間體的制備
b)將中間體(1)(0.00203mol)和1,4-二氧六環(huán)(15ml)加入到裝配冷凝器的燒瓶中。將混合液劇烈攪拌，順次加入2,6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯胺(0.00205mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.00207mol)。將反應(yīng)液加熱至回流5日(TLC表明有一些進展)。再保持回流一日(TLC表明進展很慢)。共計12日后，反應(yīng)物變成有一些深色沉淀的深棕色。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用冷的1MNaOH(2x)處理，在界面處出現(xiàn)一些棕色不溶性固體。用固體NaOH將水相pH調(diào)節(jié)至＞10，再用EtOAc(2x)洗滌。將有機相合并，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，真空濃縮得到0.99g棕色殘留物。用反相制備HPLC純化，冷凍干燥得到0.020g的4-[[4-[[2,6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]芐氰(2.0％米色蓬松的固體)，mp.245-247℃(化合物8)。
c)將中間體(1)(0.00203mol)和1,4-二氧六環(huán)(15ml)加入到裝配冷凝器的燒瓶中。將混合液劇烈攪拌，順次加入2,6-二甲基-4-(1,1-二甲基乙基)苯胺(0.00203mol)和N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.00207mol)。將反應(yīng)液加熱至回流5日(TLC表明轉(zhuǎn)化率較高)。再保持回流一日(TLC表明沒有進一步轉(zhuǎn)化)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用冷的1M NaOH處理。用固體NaOH將水相pH調(diào)節(jié)至＞10,再用EtOAc洗滌。將有機相合并，經(jīng)MgSO4干燥。濃縮得到0.90g棕色泡沫狀物。殘留物經(jīng)硅膠快速柱層析(洗脫劑CH2Cl2-90:10CH2Cl2:Et2O)純化。收集純的部分，蒸發(fā)溶劑得到0.36g白色固體。經(jīng)CH3CN重結(jié)晶該部分，過濾沉淀，干燥。得到0.28g的4-[[4-[[2,6-二甲基-4-(1,1-二甲基乙基)苯基]氨基]-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]芐氰(37.0％白色結(jié)晶狀固體)(化合物9)。
b)將1-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)加入到密封管反應(yīng)瓶中的3,5-二甲基-4-羥基芐氰(0.00258mol)中。將該管用隔膜封口，通過注射器針頭通入Ar。一次性加入60％NaH的油溶液(0.0030mol)，將反應(yīng)液攪拌30分鐘直至混合液冒泡并變成橙色溶液。加入中間體(1)(0.00173mol)的1,4-二氧六環(huán)(15ml)中的混懸液，將燒瓶密封，然后加熱至160-170℃64小時。將反應(yīng)混合液冷卻至室溫，經(jīng)HPLC/MS分析表明形成一些所要求的產(chǎn)物，并且中間體(1)完全消耗。將該樣品倒入冰(約200ml)中，使融化。形成沉淀，將混合物在冰箱中冷卻。抽氣過濾得到0.31g棕色粉末，經(jīng)制備HPLC純化。冷凍干燥得到0.02g的4-[[4-[(4-氰基苯基)氨基]-1,3,5-三嗪-2-基]氧基]-3,5-二甲基芐氰，為米色片狀固體(3.4％)；mp.248-250℃(化合物11)。
表1列出根據(jù)以上實施例之一制備的式(Ⅰ’)化合物。
表1
C．藥理實施例表權(quán)利要求
1．下式化合物、其N-氧化物、加成鹽、季銨或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式， 其中-a1=a2-a3=a4-代表下式的二價基團-CH=CH-CH=CH-(a-1)；-N=CH-CH=CH- (a-2)；-N=CH-N=CH- (a-3)；-N=CH-CH=N- (a-4)；-N=N-CH=CH- (a-5)；n是0、1、2、3或4；當-a1=a2-a3=a4-是(a-1)時，n還可以是5；R1是氫、芳基、甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、被甲?；1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和R2各自獨立是羥基、鹵代、被氰基或-C(=O)R4任選取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、任選被1或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基、任選被1或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(=O)PR4、-NH-S(=O)PR4、-C(=O)R4、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R4、-C(=NH)R4或下式基團 其中A各自獨立是N、CH或CR4；B是NH、O、S或NR4；p是1或2；和R4是甲基、氨基、一或二甲基氨基或者多鹵代甲基；L是C4-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-7環(huán)烷基，其中該脂族基團各自可被一或二個獨立選自以下的取代基取代*C3-7環(huán)烷基，*吲哚基或異吲哚基，各自任選被1、2、3或4個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中該芳環(huán)各自可任選被1、2、3、4或5個各自獨立選自R2中定義的取代基的取代基取代；或者L是-X-R3，其中R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中該芳環(huán)各自可任選被2、3、4或5個各自獨立選自R2中定義的取代基的取代基取代；以及X是-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；芳基是苯基或者是被1、2、3、4或5個各自獨立選自鹵代、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
2．下式化合物、其N-氧化物、加成鹽、季銨或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式， 其中-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=代表下式的二價基團-CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1)；-N=CH-C(R2a)=CH-CH=(b-2)；-CH=N-C(R2a)=CH-CH=(b-3)；-N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4)；-N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5)；-CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6)；-N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7)；q是0、1、2；或者q可能是3或4；R1是氫、芳基、甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；R2a是氰基；氨基羰基；一或二(甲基)氨基羰基；被氰基、氨基羰基或者一或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基；被氰基取代的C2-6鏈烯基或者被氰基取代的C2-6鏈炔基；R2各自獨立是羥基、鹵代、被氰基或-C(=O)R4任選取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、任選被1或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基、任選被1或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(=O)PR4、-NH-S(=O)PR4、-C(=O)R4、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R4、-C(=NH)R4或下式基團 其中A各自獨立是N、CH或CR4；B是NH、O、S或NR4；p是1或2；和R6是甲基、氨基、一或二甲基氨基或者多鹵代甲基；L是C4-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-7環(huán)烷基，由此該脂族基團各自可被一或二個獨立選自以下的取代基取代*C3-7環(huán)烷基，*吲哚基或畀吲哚基，各自任選被1、2、3或4個獨立選自鹵代、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中該芳環(huán)各自可任選被1、2、3、4或5個各自獨立選自R2中定義的取代基的取代基取代；或者L是-X-R3，其中R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中該芳環(huán)各自可任選被2、3、4或5個各自獨立選自R2中定義的取代基的取代基取代；以及X是-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；芳基是苯基或者是被1、2、3、4或5個各自獨立選自鹵代、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項的化合物，其中L是-X-R3,-X-是-O-或-NH-,R3是被2或3個各自獨立選自氯、溴、氰基和甲基的取代基取代的苯基。
4．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R2a是氰基、氨基羰基、一或二(甲基)氨基羰基、被氰基、氨基羰基或者一或二(甲基)氨基羰基取代的C1-6烷基。
5．下式化合物、其N-氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式在制備用于治療感染HIV(人免疫缺陷病毒)的受治療者的藥物中的用途， 其中-a1=a2-a3=a4-代表下式的二價基團-CH=CH-CH=CH-(a-1)；-N=CH-CH=CH- (a-2)；-N=CH-N=CH- (a-3)；-N=CH-CH=N- (a-4)；-N=N-CH=CH- (a-5)；n是0、1、2、3或4；當-a1=a2-a3=a4-是(a-1)時，n還可以是5；R1是氫、芳基、甲?；?、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、被甲?；1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和R2各自獨立是羥基、鹵代、被氰基或-C(=O)R4任選取代的C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、任選被1或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈烯基、任選被1或多個鹵原子或氰基取代的C2-6鏈炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(=O)PR4、-NH-S(=O)PR4、-C(=O)R4、-NHC(=O)H、-C(=O)NHNH2、-NHC(=O)R4、-C(=NH)R4或下式基團 其中A各自獨立是N、CH或CR4；B是NH、O、S或NR4；p是1或2；和R4是甲基、氨基、一或二甲基氨基或者多鹵代甲基；L是C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-7環(huán)烷基，其中該脂族基團各自可被一或二個獨立選自以下的取代基取代*C3-7環(huán)烷基，*吲哚基或異吲哚基，各自任選被1、2、3或4個獨立選自鹵代、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基和C1-6烷基羰基的取代基取代，*苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中該芳環(huán)各自可任選被1、2、3、4或5個各自獨立選自R2中定義的取代基的取代基取代；或者L是-X-R3，其中R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，其中該芳環(huán)各自可任選被1、2、3、4或5個各自獨立選自R2中定義的取代基的取代基取代；以及X是-NR1-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-C(=O)-、-CHOH-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；芳基是苯基或者是被1、2、3、4或5個各自獨立選自鹵代、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基和多鹵代C1-6烷氧基的取代基取代的苯基。
6．權(quán)利要求1-4中任一項的化合物用作藥物。
7．藥用組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體以及治療活性量的權(quán)利要求1-4中任一項的化合物。
8．制備權(quán)利要求7的藥用組合物的方法，其特征在于將治療有效量的權(quán)利要求1-4中任一項的化合物與藥學(xué)上可接受的載體緊密混合。
9．制備權(quán)利要求1-4中任一項的化合物、其N-氧化物、加成鹽、季銨或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式的方法，該方法的特征在于a)在反應(yīng)惰性溶劑中，在適當?shù)膲A存在下，使式(Ⅱ)中間體與式(Ⅲ)胺衍生物反應(yīng)，然后使如此得到的式(Ⅳ)中間體與式(Ⅴ)中間體反應(yīng)； 其中W1是適當?shù)碾x去基團，R1-R3、X、n和-a1=a2-a3=a4-如權(quán)利要求1中定義；b)在反應(yīng)惰性溶劑中，在適當?shù)膲A存在下，使式(Ⅵ)中間體與式(Ⅶ)中間體反應(yīng)，然后使如此得到的式(Ⅷ)中間體與式(Ⅲ)胺衍生物反應(yīng)； 其中W1、W2是適當?shù)碾x去基團，La是任選取代的C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10鏈炔基、C3-7環(huán)烷基，R1、R2、n和-a1=a2-a3=a4-如權(quán)利要求1中定義；或者如果需要，可按本領(lǐng)域熟知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，將式(Ⅰ’)化合物彼此轉(zhuǎn)化，另外，如果需要，通過用酸處理，可將式(Ⅰ’)化合物轉(zhuǎn)化為治療上活性、無毒的酸加成鹽，或者通過用堿處理，可將式(Ⅰ’)化合物轉(zhuǎn)化為治療上活性、無毒的堿加成鹽，或者相反，通過用堿處理，將所述酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿，或者通過用酸處理，將所述堿加成鹽轉(zhuǎn)化為游離酸；如果需要，可制備其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或N-氧化物。
10．權(quán)利要求1-5中任一項的化合物與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物聯(lián)合。
11．權(quán)利要求10的聯(lián)合用作藥物。
12．作為在抗-HIV治療中同時、分別或順次應(yīng)用的聯(lián)合制劑的產(chǎn)品，其包括(a)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，以及(b)其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物。
13．藥用組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體以及作為活性組分的(a)權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，以及(b)其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物、其N－氧化物、藥學(xué)上可接受的加成鹽、季銨和其立體化學(xué)異構(gòu)體形式在制備用于治療感染HIV(人免疫缺陷病毒)的受治療者的藥物中的用途,其中－a
文檔編號A61P31/18GK1325387SQ99813047
公開日2001年12月5日 申請日期1999年11月4日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月10日
發(fā)明者B·德科爾特, M·R·德容格, J·赫雷斯, P·A·J·楊森, R·W·卡瓦斯, L·M·H·科伊曼斯, M·J·庫克拉, D·W·盧多維茨, K·J·A·范阿肯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司