專利名稱：2－氨基噻唑衍生物及其制備方法和作為抗腫瘤劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氨基噻唑衍生物及其制備方法、含有這些化合物的藥物組合物和它們作為治療劑，尤其用于治療癌癥和細胞增殖性疾病的治療劑的應(yīng)用。
數(shù)種細胞毒性藥物，例如氟尿嘧啶(5-FU)、阿霉素和喜樹堿都產(chǎn)生破壞DNA或影響細胞代謝途徑的作用，它們在許多情況下間接地阻斷細胞周期。因此，由于對正常細胞或腫瘤細胞都產(chǎn)生了不可逆的破壞作用，這些藥物產(chǎn)生明顯的毒副作用?；谶@種原因，需要通過選擇性俘獲腫瘤細胞和使腫瘤細胞凋亡而具有高度特異性的抗腫瘤化合物，與目前使用的藥物相比，它們具有顯著的療效和降低的毒性。
眾所周知，通過細胞周期的進化受到一系列關(guān)卡控制點的支配，關(guān)卡控制點還被稱為限制點，它們受一類已知稱為依賴于細胞周期蛋白的蛋白激酶(cdk)的調(diào)節(jié)。cdk本身在多個方面受到調(diào)節(jié)，例如在與細胞周期蛋白的結(jié)合方面。通過細胞周期的正常進化受不同細胞周期蛋白/cdk復(fù)合物的協(xié)調(diào)活化或失活的調(diào)控。在G1期，人們認(rèn)為細胞周期蛋白D/cdk4和E/cdk2介導(dǎo)了S期的開始。通過S期的進化需要活性細胞周期蛋白A/cdk2，而分裂中期又要求細胞周期蛋白A/cdc2(cdk1)和細胞周期蛋白B/cdc2活化。
關(guān)于細胞周期蛋白和依賴于細胞周期蛋白的蛋白激酶的概括性文獻，參見，例如Kevin R.Webster等，藥物研究實驗觀點(Exp.Opin.Invest.Drugs),1998,Vol,7(6),865-887。
腫瘤細胞中的關(guān)卡控制點不完善，這部分原因是由于cdk活性的失調(diào)。例如，已在腫瘤細胞中觀察到了細胞周期蛋白E和cdk的表達發(fā)生變化，在小鼠中還發(fā)現(xiàn)cdk抑制劑p27 KIP基因的缺失導(dǎo)致癌癥的高發(fā)率。這種癌癥高發(fā)現(xiàn)象支持了cdk是細胞周期進化中的速率限制性酶的看法，因此可作為這類治療性干預(yù)的代表性分子靶。特別是，直接抑制cdk/細胞周期蛋白激酶的活性將有助于限制腫瘤細胞的無規(guī)增殖。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的2-氨基-1,3-噻唑具有cdk/細胞周期蛋白激酶抑制活性，因此可作為抗腫瘤劑用于治療，同時這些化合物不具有目前使用的抗腫瘤藥的已知毒性和副作用。更具體地說，本發(fā)明的化合物可用于各種癌癥的治療，所述癌癥包括，但不限于惡性腫瘤，例如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、包括小細胞肺癌的肺癌、食管癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和包括鱗狀細胞癌的皮膚癌；淋巴譜系造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴細胞白血病、急性成淋巴細胞白血病、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、多毛細胞淋巴瘤和Burkett淋巴瘤；骨髓譜系造血腫瘤，包括急慢性骨髓性白血病、脊髓發(fā)育不良性綜合癥和早幼粒細胞白血病、間充質(zhì)源性腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤；中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，包括星形細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和神經(jīng)鞘瘤；其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、xenoderoma pigmentosum、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
由于cdk在細胞增殖調(diào)節(jié)中的關(guān)鍵作用，這些2-氨基-1,3-噻唑衍生物可用于治療各種細胞增殖性疾病，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、牛皮癬、與動脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑細胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球性腎炎以及術(shù)后狹窄和再狹窄。根據(jù)cdk5涉及tau蛋白磷?；氖聦?生物化學(xué)雜志(J.Biochem.),117,741-749,1995)，本發(fā)明的化合物可用于治療阿爾茨海默氏癥。作為細胞凋亡的調(diào)節(jié)劑，本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥、病毒感染、防止感染HIV個體的AIDS發(fā)展、自身免疫疾病和神經(jīng)變性疾病。本發(fā)明的化合物可用于抑制腫瘤的血管生成和遷移。
本發(fā)明的化合物還用作其它蛋白激酶的抑制劑，例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受體、PDGF受體、IGF受體、PI3激酶、weel激酶、Src、Abl的抑制劑，因此可有效地治療與其它蛋白激酶有關(guān)的疾病。
幾種2-氨基-1,3-噻唑衍生物是現(xiàn)有技術(shù)中已知的。其中僅有少數(shù)是在噻唑環(huán)的5位進一步被鹵原子取代的2-乙酰氨基-、2-丙酰氨基-或2-丁酰氨基-1,3-噻唑衍生物，它們作為除草劑記載于JP73027467(Sankyo Co.Ltd.)或US3374082(The Upjohn Co.)；Ann.Rech.Vet.,22(4),359-63,1991中報道了作為殺蟲劑的5-硝基-2-苯甲酰氨基-1,3-噻唑；還報道了作為合成中間體的苯環(huán)上進一步被取代的5-苯基-2-乙酰氨基-1,3-噻唑(Chemical Abstracts,1980,92:128793)；以及JP71018564(Japan Gas Chem Co.)中描述了作為除草劑的5-二甲氨基甲基-或5-二乙氨基甲基-2-乙酰氨基-1,3-噻唑。
現(xiàn)有技術(shù)中也報道了幾種作為治療劑使用的其它2-氨基-1,3-噻唑衍生物。特別是，描述了作為環(huán)加氧酶的噻唑環(huán)的2位進一步被苯并噻嗪基羰基氨基進一步取代的5-甲基-1,3-噻唑或其衍生物；參加，例如C.A.126(1997):301540。
EP-A-261503(Vales S.p.A.)公開了作為抗過敏劑的2-苯甲酰氨基-1,3-噻唑。WO98/04536(Otsuka Pharmaceutical Co.)公開了作為蛋白激酶C抑制劑的苯環(huán)進一步被鏈烯基羰基或炔基羰基取代的5-烷基-2-苯基烷基羰基氨基-1,3-噻唑。EP-A-412404(FujisawaPharm.Co.)中公開了作為抗腫瘤劑的5-芳硫基-2-酰氨基-1,3-噻唑衍生物。
此外，在現(xiàn)有技術(shù)中公開的作為治療劑的化合物中，DE2128941(Melle-Bezons)公開了作為抗炎劑、鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)痛劑的2-氨基甲基羰基氨基-5-氯-1,3-噻唑；其中具體列舉了化合物2-二乙氨基甲基羰基氨基-5-氯-1,3-噻唑。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)的2-氨基-1,3-噻唑衍生物或其可藥用鹽在制備治療與改變的細胞依賴性激酶活性有關(guān)的細胞增殖性疾病的藥物中的應(yīng)用， 其中R是鹵原子、硝基、可任選地取代的氨基或可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；ⅱ)C3-C6環(huán)烷基；ⅲ)芳基或直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-8個碳原子的芳烷基；R1是可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C8烷基或者C2-C6鏈烯基；ⅱ)3-6元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)；ⅲ)芳基或芳基羰基；ⅳ)直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-8個碳原子的芳烷基；ⅴ)直鏈或支鏈鏈烯基鏈部分具有2-6個碳原子的芳基鏈烯基；ⅵ)可任選地被保護的氨基酸殘基。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，所述細胞增殖性疾病選自癌癥、阿爾茨海默氏癥、病毒感染、自身免疫疾病或神經(jīng)變性疾病。
癌癥優(yōu)選選自惡性腫瘤(carcinoma)、鱗狀細胞癌、骨髓或淋巴譜系造血腫瘤、間充質(zhì)源性腫瘤、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、xenoderoma pigmentosum、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施方案，細胞增殖性疾病選自良性前列腺增生、家族性腺瘤病、息肉病、神經(jīng)纖維瘤病、牛皮癬、與動脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑細胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球性腎炎以及術(shù)后狹窄和再狹窄。
另外，由于可用于治療與細胞依賴性激酶活性改變有關(guān)的細胞增殖性疾病，進而用于具有細胞周期抑制作用或cdk/細胞周期蛋白依賴性抑制作用，因此本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物還能抑制腫瘤的血管生成和遷移。
如上所述，現(xiàn)有技術(shù)中已報道了作為有用治療劑，例如抗炎劑、鎮(zhèn)靜劑和鎮(zhèn)痛劑的本發(fā)明的某些式(Ⅰ)化合物。
因此，本發(fā)明的另一個目的是提供作為藥物使用的式(Ⅰ)的2-氨基-1,3-噻唑衍生物或其可藥用鹽， 其中R是鹵原子、硝基、可任選地取代的氨基或可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；ⅱ)C3-C6環(huán)烷基；ⅲ)芳基或直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-8個碳原子的芳烷基；R1是可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C8烷基或者C2-C6鏈烯基；ⅱ)3-6元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)；ⅲ)芳基或芳基羰基；ⅳ)直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-8個碳原子的芳烷基；ⅴ)直鏈或支鏈鏈烯基鏈部分具有2-6個碳原子的芳基鏈烯基；ⅵ)可任選地被保護的氨基酸殘基。
條件是R和R1各自獨立地不是甲基，并且該化合物不是2-二乙氨基甲基-羰基氨基-5-氯-1,3-噻唑。
在上述式(Ⅰ)化合物中，有數(shù)種衍生物是新的。
因此，本發(fā)明還提供式(Ⅰ)的2-氨基-1,3-噻唑衍生物或其可藥用鹽， 其中R是鹵原子、硝基、可任選地取代的氨基或可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；ⅱ)C3-C6環(huán)烷基；ⅲ)芳基或直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-8個碳原子的芳烷基；R1是可任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C8烷基或者C2-C6鏈烯基；ⅱ)3-6元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)；ⅲ)芳基或芳基羰基；ⅳ)直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-8個碳原子的芳烷基；ⅴ)直鏈或支鏈鏈烯基鏈部分具有2-6個碳原子的芳基鏈烯基；ⅵ)可任選地被保護的氨基酸殘基。
條件是a)R和R1各自獨立地不是甲基；b)當(dāng)R是溴或氯時，R1不是未取代的C2-C4烷基或可任選地取代的氨甲基；c)當(dāng)R是硝基或苯基時，R1不是未取代的苯基。
式(Ⅰ)化合物可具有非對稱碳原子，因此可以外消旋混合物或單個旋光異構(gòu)體形式存在。因此，式(Ⅰ)化合物的所有可能的異構(gòu)體及其混合物以及它們的代謝產(chǎn)物和可藥用的生物學(xué)前體(也稱為前藥)，以及它們的應(yīng)用均包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
在本說明書中，除非另有說明，術(shù)語鹵原子是指氯、溴、氟或碘原子。
術(shù)語可任選地取代的氨基是指其中一個或兩個氫原子被其它取代基任選地取代的氨基，所述取代基可以相同或不同(如下所述)。
術(shù)語直鏈或支鏈C1-C8烷基是指，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基和正壬基等。
術(shù)語直鏈或支鏈C2-C6鏈烯基或炔基是指，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基、1-或2-丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基等。
術(shù)語C3-C6環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語芳基，無論是其本身，或芳烷基、芳基鏈烯基或芳基羰基等中的芳基，均是指單、雙或多碳環(huán)以及雜環(huán)烴，具有1-4個環(huán)部分，所述環(huán)部分可以彼此稠合或通過單鍵相連，其中至少有一個碳環(huán)或雜環(huán)是芳香環(huán)。芳基的實例包括苯基、聯(lián)苯基、α-或β-萘基、芴基、9,10-二氫蒽基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、咪唑基、1,2-亞甲二氧基苯基、噻唑基、異噻唑基、吡咯基、吡咯基-苯基、呋喃基、苯基呋喃基、苯并四氫呋喃基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、異吲哚基、苯并咪唑基、四唑基、四唑基苯基、吡咯烷基四唑基、異吲哚基苯基、喹啉基、異喹啉基、2,6-二苯基吡啶基、喹喔啉基、吡嗪基、苯基喹啉基、苯并呋咱基、1,2,3-三唑基和1-苯基-1,2,3-四唑基等。
術(shù)語3-6元碳環(huán)包括，但不限于C3-C6環(huán)烷基，還指不飽和碳環(huán)烴，例如環(huán)戊烯或環(huán)己烯。
術(shù)語5-7元雜環(huán)，包括芳香雜環(huán)(也稱為芳基)，還指其中的一個或多個碳原子是被例如氮、氧或硫的雜原子置換的飽和或部分不飽和的5-7元碳環(huán)。
5-7元雜環(huán)的實例是1,3-二氧戊環(huán)、吡喃、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪、N-烷基哌嗪、嗎啉和四氫呋喃等，它們可任選是苯并稠合的或進一步被取代的。
術(shù)語氨基酸殘基是指式HOOC-R1的天然α-氨基酸的殘基，其中R1與噻唑-NH-C(=O)-部分相連并且表示為-CH(Z)NHY基團，其中Z是氨基酸的特征部分并且Y是氫或適宜的氨基保護團，例如叔丁氧羰基或芐氧羰基。α-氨基酸的實例是丙氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、賴氨酸、精氨酸、胱氨酸、組氨酸、賴氨酸和脯氨酸等。
根據(jù)如上所示的取代基的含義，任何R和R1基團可在任何自由位置被一個或多個，例如1-6個選自下列的取代基任選地取代鹵素、硝基、氧代(=O)、羧基、氰基、烷基、全氟烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)戊基、芳基、雜環(huán)基、氨基和其衍生基團，例如烷基氨基、烷氧羰基烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基或芳基脲基；羰基氨基和其衍生基團，例如氫甲酰氨基(HCONH-)、烷基羰基氨基、鏈烯基羰基氨基、芳基羰基氨基、烷氧羰基氨基；氧取代的肟，例如烷氧羰基烷氧基亞氨基或烷氧基亞氨基；羥基及其衍生基團，例如烷氧基、芳氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、環(huán)烯氧基；羰基及其衍生基團，例如烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基、芳氧羰基、環(huán)烷氧羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基；含硫的衍生基團，例如烷硫基、芳硫基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、烷基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、芳基磺酰氧基、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；蚨榛被酋；?。如果合適，R和R1上的上述可能的取代基還可進一步被一個或多個上述基團取代。下面給出了其中R和R1被一個或多個上述取代基(如上所述，這些取代基可任選地進一步被取代)取代的式(Ⅰ)化合物的實例。
式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽是無機或有機酸的酸加成鹽，例如硝酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、高氯酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、羥乙磺酸和水楊酸的酸加成鹽；以及與無機或有機堿形成的鹽，例如與堿金屬或堿土金屬，尤其是鈉、鉀、鈣或鎂的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的鹽，與非環(huán)的或環(huán)狀胺，優(yōu)選甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺或哌啶形成的鹽。
式(Ⅰ)化合物可存在非對稱碳原子，因此可以外消旋混合物或單個旋光異構(gòu)體形式存在。
因此，利用式(Ⅰ)化合物的所有可能的異構(gòu)體和其混合物或者它們的代謝物和可藥用生物學(xué)前體(也稱為前藥)作為抗腫瘤劑也都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的式(Ⅰ)的優(yōu)選化合物是2-氨基-1,3-噻唑衍生物，其中R是鹵原子或可任選地取代的選自下列的基團直鏈或支鏈C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或烷基鏈具有1-4個碳原子的芳基烷基；R1是可任選地取代的選自下列的基團直鏈或支鏈C1-C4烷基或鏈烯基、芳基或烷基鏈具有1-4個碳原子的芳基烷基或者它是可任選地被保護的氨基酸殘基。
這類化合物中更優(yōu)選的是式(Ⅰ)化合物，其中R是溴或氯原子、可任選地取代的選自下列的基團直鏈或支鏈C1-C4烷基、環(huán)丙基、芳基或烷基鏈具有1-2個碳原子的芳基烷基；R1是可任選地取代的選自下列的基團直鏈或支鏈C1-C4烷基或鏈烯基、芳基或者烷基鏈部分具有1-4個碳原子的芳烷基或者是它可任選地被保護的氨基酸殘基。
本發(fā)明另一類優(yōu)選的化合物是式(Ⅰ)化合物和其可藥用鹽， 其中R是鹵原子或選自下列的基團硝基、氨基、烷基氨基、羥烷基氨基、芳基氨基、C3-C6環(huán)烷基、和直鏈或支鏈C1-C6烷基，其是未取代的或被下列取代基取代羥基、烷硫基、烷氧基、氨基、烷基氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基烷基氨基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷氧羰基、羧基或芳基，其是未取代的或被一個或多個下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基哌嗪基、4-嗎啉基、芳基氨基、氰基、烷基、苯基、氨基磺?；?、氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基或羧基，或者R是芳基，其是未取代的或被一個或多個下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基哌嗪基、4-嗎啉基、芳基氨基、氰基、烷基、苯基、氨基磺?；被驶?、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基或羧基；R1是直鏈或支鏈C1-C6烷基或者芳基，各自是未取代的或如上述R所述被取代；條件是a)R和R1各自獨立地不是甲基；b)當(dāng)R是溴或氯時，R1不是未取代的C2-C4烷基或可任選地取代的氨甲基；c)當(dāng)R是硝基或苯基時，R1不是未取代的苯基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物，在適當(dāng)?shù)臅r候可以呈可藥用鹽，例如氫溴酸鹽或鹽酸鹽形式，它們是下列化合物1)3-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯；2)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；3)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；4)4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁酸乙酯；5)N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-羥基丙酰胺；6)N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-羥基丁酰胺；7)N-(5-溴-噻唑-2-基)-2-乙氧基乙酰胺；8)2-N-[2-(3-吡啶基)-乙?；?氨基]-5-溴噻唑；9)2-N-[2-(3-吡啶基)-乙酰基-氨基]-5-異丙基噻唑；10)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-羥基苯基)乙酰胺；11)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-羥基苯基)乙酰胺；12)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；13)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；14)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺；15)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺；16)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-羥基苯基)乙酰胺；17)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-羥基苯基)乙酰胺；18)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4-二羥基苯基)乙酰胺；19)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4-二羥基苯基)乙酰胺；20)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；21)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；22)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；23)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；24)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺；25)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；26)N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-氨磺酰苯甲酰胺；27)N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-4-氨磺酰苯甲酰胺；28)4-氨基-N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)丁酰胺；29)3-氨基-N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；30)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；31)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；32)N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；33)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；34)N-(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；35)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；36)N-(5-芐基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；37)N-(5-異丁基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；38)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；39)N-{5-[2-(甲磺?；?乙基]-1,3-噻唑-2-基}-丁酰胺；40)N-{5-[2-甲硫基乙基]-1,3-噻唑-2-基]-丁酰胺；41)N-{5-[2-(甲氧羰基)乙基]-1,3-噻唑-2-基}-丁酰胺；42)N-{5-[3-甲氧基丙基]-1,3-噻唑-2-基}-丁酰胺；43)N-{5-[2-乙氧基乙基]-1,3-噻唑-2-基}-丁酰胺；44)N-{5-[吲哚-3-基甲基]-1,3-噻唑-2-基}-丁酰胺；45)N-{5-[3-氧代丁基]-1,3-噻唑-2-基}-丁酰胺；46)2-[3-(3-氯丙氧基)苯基]-N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；47)2-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；
48)2-(4-氨基苯基)-N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；49)4-氨基-N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；50)2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；51)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-{3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯基}乙酰胺；52)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-{3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基}乙酰胺；53)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-{3-[3-(1-吡咯烷基(pirrolidinyl))丙氧基]苯基}乙酰胺；54)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-{3-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]苯基}乙酰胺；55)2-[3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；56)2-[3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；57)2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(5-異丁基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；58)2-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(5-異丁基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；59)N-(5-芐基-1,3-噻唑-2-基)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-乙酰胺；60)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-乙酰胺；61)3-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-苯甲酰胺；62)N-(5-異丁基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-吡啶基)-乙酰胺；63)N-(5-芐基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-吡啶基)-乙酰胺；64)2-[N-[2’-N’-(乙氧羰基甲基)-氨基]-乙?；鵠-氨基-5-溴-噻唑；
65)2-苯胺基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；66)(R)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基丙酰胺；67)(S)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基丙酰胺；68)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；69)2,5-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；70)3,5-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；71)3,4-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；72)2,4-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；73)2,3-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；74)3-碘-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；75)2-碘-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；76)4-碘-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；77)3-溴-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；78)4-氯-2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；79)5-溴-2-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；80)3-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；81)2-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；82)4-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；83)3-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；84)2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；85)4-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；86)2,4-二氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；87)3,4-二氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；88)2,3,4,5,6-五氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；89)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺；90)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-硝基苯甲酰胺；91)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基-2-硝基苯甲酰胺；92)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二甲基-4-硝基苯甲酰胺；93)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺；
94)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺；95)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺；96)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺；97)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二硝基苯甲酰胺；98)5-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-2-硝基苯基辛酸酯；99)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-硝基苯甲酰胺；100)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-硝基苯甲酰胺；101)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-硝基苯甲酰胺；102)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(甲磺酰基)-3-硝基苯甲酰胺；103)4-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-硝基苯甲酰胺；104)6-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-硝基苯甲酰胺；105)4-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-硝基苯甲酰胺；106)2-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-硝基苯甲酰胺；107)5-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-硝基苯甲酰胺；108)2-溴-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-硝基苯甲酰胺；109)4-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-硝基苯甲酰胺；110)4-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-硝基苯甲酰胺；111)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；112)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；113)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2,6-二(三氟甲基)苯甲酰胺；114)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；115)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；116)3-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；117)2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；118)5-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；119)2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
120)4-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；121)4-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-苯甲酸甲酯；122)2-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-苯甲酸甲酯；123)4-氰基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；124)3-氰基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；125)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基苯甲酰胺；126)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-甲基苯甲酰胺；127)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺；128)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-乙烯基苯甲酰胺；129)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(2-苯基乙炔基)苯甲酰胺；130)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；131)2-芐基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；132)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯乙基苯甲酰胺；133)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基苯甲酰胺；134)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-苯基苯甲酰胺；135)4-(叔丁基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；136)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-異丙基苯甲酰胺；137)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-戊基苯甲酰胺；138)3-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺；139)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺；140)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二甲基苯甲酰胺；141)4-乙?；?N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；142)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(甲磺?；?苯甲酰胺；143)5-(氨基磺?；?-2,4-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；144)5-(氨基磺?；?-4-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；145)3-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；146)3-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
147)5-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；148)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；149)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；150)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；151)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺；152)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺；153)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；154)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺；155)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-苯氧基苯甲酰胺；156)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯氧基苯甲酰胺；157)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；158)2-乙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；159)4-乙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；160)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；161)3,4-二乙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；162)3,4,5-三乙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；163)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)-苯甲酰胺；164)4-丁氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；165)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-丙氧基苯甲酰胺；166)4-異丙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；167)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺；168)4-(芐氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；169)4-(2-環(huán)己烯-1-基氧)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；170)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；171)4-(二氟甲氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；172)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(甲硫基)苯甲酰胺；
173)2-[(4-氯苯基)亞磺酰基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；174)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[(4-硝基苯基)亞磺酰基]苯甲酰胺；175)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-3-硝基苯甲酰胺；176)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺；177)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰胺；178)2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；179)N～1～,N～1～-二乙基-3,6-二氟-N-～2～-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)鄰苯二酰胺；180)4-甲酰基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；181)2-甲?；?N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；182)4-{[(2,5-二甲氧基苯胺基)羰基]氨基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；183)4-(羥甲基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；184)4-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-2-硝基芐基乙酸酯；185)4-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-2-硝基芐基4-(乙酰氨基)-3-碘苯甲酸酯；186)4-(乙酰氨基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；187)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-[(2-苯基乙?；?氨基]苯甲酰胺；188)4-(乙酰氨基)-3-碘-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；189)4-氨基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；190)4-(二甲氨基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；191)3-(二甲氨基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；
192)2-(甲氨基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；193)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酰胺；194)3-{[(5-溴-1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]氨基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；195)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；196)2,6-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)異煙酰胺；197)2-(4-溴苯基)-6-(4-碘苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)異煙酰胺；198)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]煙酰胺；199)2,6-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)煙酰胺；200)5,6-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)煙酰胺；201)2-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-6-甲基煙酰胺；202)2,6-二氯-5-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)煙酰胺；203)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯氧基煙酰胺；204)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺；205)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2,6-二甲氧基煙酰胺；206)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-喹喔啉甲酰胺；207)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-吡嗪甲酰胺；208)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-8-喹啉甲酰胺；209)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基-4-喹啉甲酰胺；210)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；211)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；212)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；213)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；214)2-[(2,1,3-苯并噁二唑-5-基氧)甲基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；215)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-9H-芴-1-甲酰胺；216)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；217)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯-3-甲酰胺；218)2-乙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-萘甲酰胺；219)4-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-萘甲酰胺；220)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-萘甲酰胺；221)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-9,10-二氧代-9,10-二氫-2-蒽甲酰胺；222)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-9-氧代-9H-芴-4-甲酰胺；223)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-9-氧代-9H-芴-1-甲酰胺；224)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-8-氧代-5,6,7,8-四氫-2-萘甲酰胺；225)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-二氧代-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酰胺；226)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；227)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；228)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酰胺；229)2-丁基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺；230)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；231)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺；232)1-烯丙基-2-丁基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；233)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；234)1-芐基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酰胺；235)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲酰胺；236)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二甲基-4-異噁唑甲酰胺；237)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-噻吩甲酰胺；238)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基-2-噻吩甲酰胺；239)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；240)5-溴-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-噻吩甲酰胺；241)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-[(2,3,3-三氯丙烯?；?氨基]-2-噻吩甲酰胺；242)5-溴-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-呋喃甲酰胺；243)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-呋喃甲酰胺；244)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰胺；245)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(2-硝基苯基)-2-呋喃甲酰胺；246)5-(4-氯苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-呋喃甲酰胺；247)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃甲酰胺；248)5-(4-氯-2-硝基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-呋喃甲酰胺；249)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(4-甲基-2-硝基苯基)-2-呋喃甲酰胺；250)5-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-呋喃甲酰胺；251)(1R)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯；252)(1R)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基乙酸酯；
253)(1S)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基乙酸酯；254)(R,S)-2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；255)(R)-2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；256)(S)-2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；257)2-(乙酰氨基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；258)(R,S)-2-(甲氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；259)(R)-2-(甲氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；260)(S)-2-(甲氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；261)3,3,3-三氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺；262)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(1-萘基)乙酰胺；263)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙酰胺；264)2-(1H-吲哚-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；265)2-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；266)2-(2,4-二硝基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；267)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；268)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；269)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；270)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(5-芐氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；271)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；272)2-(1H-吲哚-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-氧代乙酰胺；273)2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；274)2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；275)2-[1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；276)3-(1H-吲哚-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；277)4-(1H-吲哚-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丁酰胺；278)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-(2-噻吩基)丙酰胺；279)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-噻吩基)乙酰胺；280)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-氧代-2-(2-噻吩基)乙酰胺；281)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-噻吩基)乙酰胺；282)2-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；283)2-(1-苯并噻吩-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；284)2-[2-(甲酰氨基)-1,3-噻唑-4-基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰胺；285)2-{2-[(2-氯乙?；?氨基]-1,3-噻唑-4-基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰胺；286)2-氯-N-(4-{2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；287)2-({2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-(1H-吡唑-3-基)亞乙基)氨基}氧)乙酸乙酯；288)2-(2-呋喃基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-氧代乙酰胺；289)2-(5-溴-3-吡啶基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；290)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)乙酰胺；291)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-苯基-3-丁烯酰胺；292)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代-4-(4-甲基苯基)丁酰胺；293)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(4-硝基苯基)丁酰胺；294)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-苯基丁酰胺；295)4-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基氨基甲酸芐基酯；296)5-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-5-氧代戊酸甲酯；297)4-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-N-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丁酰胺；298)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(4-甲氧基-1-萘基)-4-氧代丁酰胺；299)3-(2-氯苯氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；300)3-(4-甲基苯氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；301)3-環(huán)戊基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；302)3-環(huán)己基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；303)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基戊酰胺；304)3-(4-氯苯氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；305)3-(4-甲氧基苯氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；306)3-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；307)3-苯基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；308)2-環(huán)己基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；309)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基丁酰胺；310)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-5-苯基戊酰胺；311)2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯；312)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[4-(1-氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)苯基]丙酰胺；
313)1-(4-氯苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)環(huán)戊烷甲酰胺；314)1-苯基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)環(huán)戊烷甲酰胺；315)2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；316)2-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；317)5-環(huán)己基1-(4-{2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基}芐基)(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]戊二酸酯；318)2-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；319)2-[5-(4-氯苯基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；320)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[5-(1-吡咯烷基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]乙酰胺；321)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺；322)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二(4-甲基苯基)-3-丁烯酰胺；323)2-環(huán)丙基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；324)N-{4-溴-6-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-6-氧代己基}苯甲酰胺；325)2-環(huán)戊基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；326)6-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-6-氧代己基氨基甲酸酯芐基酯；327)N～1～-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N～4～-(2-丙炔基)-2-丁烯二酰胺；328)4-(2,4-二甲基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代丁酰胺；329)4-(4-芐氧基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代丁酰胺；330)4-(噻吩-2-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代丁酰胺；331)2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-5-氧代戊酸芐基酯；332)4-(1H-吲哚-3-基)-N-{3-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}丁酰胺；333)4-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}苯基4-氯苯磺酸酯；334)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-{[{2-甲氧基苯胺基)羰基]氨基}苯甲酰胺；335)4-{[2-(異丙基磺酰基)乙?；鵠氨基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；336)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-{[2-(苯硫基)乙?；鵠氨基}苯甲酰胺；337)4-[(二乙氨基)磺?；鵠-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；338)2-溴-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；339)3,5-二氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；340)3-{[(2-氟苯胺基)羰基]氨基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；341)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；342)3-氯-4-(異丙基磺酰基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(甲硫基)-2-噻吩甲酰胺；343)3-碘-4-(異丙基磺?；?-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(甲硫基)-2-噻吩甲酰胺；344)2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠甲基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；345)5-(4-氯苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(三氟甲基)-2-呋喃甲酰胺；346)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙酰胺；347)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺；348)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-溴苯基)乙酰胺；349)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺；350)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-硝基苯基)乙酰胺；351)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；352)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺；353)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰胺；354)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,5-二氟苯基)乙酰胺；355)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；356)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,6-二氟苯基)乙酰胺；357)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙酰胺；358)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺；359)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙酰胺；360)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,5-二-三氟甲基苯基)乙酰胺；361)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-甲硫基苯基)乙酰胺；362)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；363)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-溴苯基)乙酰胺；364)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺；365)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；366)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙酰胺；367)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺；368)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-甲基苯基)乙酰胺；369)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-二甲氨基苯基)乙酰胺；370)2-[1,1’-聯(lián)苯]-4-基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；
371)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺；372)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-溴苯基)乙酰胺；373)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺；374)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-硝基苯基)乙酰胺；375)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；376)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,4-二硝基苯基)乙酰胺；377)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,4-二氯苯基)乙酰胺；378)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；379)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；380)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙酰胺；381)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺；382)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺；383)N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；384)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺；385)2-環(huán)戊基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；386)2-環(huán)己基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；387)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2,2-二苯基乙酰胺；388)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-硝基苯氧基)乙酰胺；389)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)丙酰胺；390)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基)丙酰胺；391)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-異丁基苯基)丙酰胺；392)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-氧代-2-苯基乙酰胺；393)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基-2-苯基戊酰胺；394)(E,Z)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基-2-丁烯酰胺；395)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酰胺；396)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-氧代-1-二氫化茚甲酰胺；
397)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基)丁酰胺；398)(1S)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；399)(1S,2S)-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-2-甲基丁基氨基甲酸叔丁基酯；400)2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；401)(1S)-5-氨基-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}戊基氨基甲酸叔丁基酯；402)4-[(亞氨基{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}甲基)氨基]-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}丁基氨基甲酸叔丁基酯；403)1-{[[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-3-(三苯甲基氨基)丙基氨基甲酸叔丁基酯；404)(1S)-1-(芐氧甲基)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；405)(1S)-1-芐基-2-[(5異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；406)(1R)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-(芐硫基甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯；407)(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁酸芐基酯；408)(2S)-2-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯；409)(1S)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；410)(1S)-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-3-(甲硫基)丙基氨基甲酸叔丁基酯；411)(1S)-2-芐氧基-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}丙基氨基甲酸叔丁基酯；
412)(1S)-1-(4-芐氧基芐基)-2-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；413)(1S)-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯；414)(1S)-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁基酯；415)(4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-5-氧代戊酸芐基酯；及它們的可藥用鹽。
本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物及其鹽可通過，例如包括下列步驟的方法獲得將式(Ⅱ)化合物 (Ⅱ) R1-COX(Ⅲ)與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，其中R和R1定義如上并且X是羥基或適宜的離去基團；并且如果需要，可將式(Ⅰ)的2-氨基-1,3-噻唑衍生物轉(zhuǎn)化為另一種此類的式(Ⅰ)衍生物和/或轉(zhuǎn)化為其鹽。
其中X是適宜離去基團的式(Ⅲ)具體化合物的實例是其中X表示鹵原子，優(yōu)選氯或溴的那些化合物。
如果按照上述方法制備的式(Ⅰ)化合物是以異構(gòu)體混合物的形式獲得的，則可按照常規(guī)技術(shù)將它們分離為式(Ⅰ)異構(gòu)體單體，這種技術(shù)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，并且包括于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。同樣，按照本領(lǐng)域熟知的方法，將相應(yīng)的鹽轉(zhuǎn)化為游離化合物(Ⅰ)的方法也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
上述方法是可按照熟知方法進行的類似方法。
式(Ⅱ)化合物與其中X是羥基的式(Ⅲ)羧酸之間的反應(yīng)可在適合的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、1,4-二噁烷、乙腈、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中，在偶聯(lián)劑或載有偶聯(lián)劑的聚合物，例如碳二亞胺，即1,3-二環(huán)己基碳二亞胺、1,3-二異丙基碳二亞胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺或N-環(huán)己基碳二亞胺N’-甲基聚苯乙烯的存在下，在室溫至-10℃下進行適合的時間，即約30分鐘-約96小時。式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)也可通過混合酸酐的方法，在適合的溶劑，例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙腈、乙醚、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在叔胺堿，例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶的存在下，用氯甲酸烷基酯，例如氯甲酸乙酯、異丁基酯或異丙基酯在約-30℃-室溫下進行。式(Ⅱ)化合物與其中X是適宜離去基團的式(Ⅲ)羧酸衍生物之間的反應(yīng)可在適合溶劑，例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中，在叔胺堿，例如三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶的存在下，在約-10℃-回流溫度下進行。
式(Ⅰ)化合物向另一種式(Ⅰ)化合物之間的任選的轉(zhuǎn)化可按照熟知的方法進行。
例如，通過用如濃鹽酸中的氯化亞錫處理，或者如果合適，在室溫至約100℃下使用有機溶劑，例如乙酸、1,4-二噁烷和四氫呋喃可將式(Ⅰ)化合物的硝基轉(zhuǎn)化為氨基。
同樣，通過，例如在適合的溶劑，例如二氯甲烷或氯仿中在約-5℃至室溫下，與間氯過苯甲酸反應(yīng)可將烷硫基或芳硫基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的烷基磺?；头蓟酋；?。
式(Ⅰ)化合物的任選的成鹽反應(yīng)或鹽向游離化合物的轉(zhuǎn)化反應(yīng)以及將異構(gòu)體混合物分離為單一異構(gòu)體的技術(shù)可按照常規(guī)方法進行。
按照本發(fā)明的上述方法，式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物是已知的，或者它們可通過已知方法獲得。
例如，其中R定義如上的式(Ⅱ)化合物可如下制備將其中Z是溴或氯原子的式(Ⅳ)化合物 與硫脲在適合溶劑，例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷或甲苯在室溫至回流溫度下進行約1-約24小時的合適時間。
其中X是如上定義的離去基團的式(Ⅲ)化合物可按照常規(guī)技術(shù)，由其中X是羥基的相應(yīng)式(Ⅲ)的羧酸獲得。
當(dāng)按照本發(fā)明的方法制備式(Ⅰ)化合物時，在原料或中間體上的可能會產(chǎn)生不希望的副反應(yīng)的可任選的功能基需按照常規(guī)技術(shù)適當(dāng)加以保護。
同樣，可按照已知的方法將這些保護的化合物轉(zhuǎn)化為游離的脫保護的化合物。藥理學(xué)當(dāng)按照下列方法進行試驗時，式(Ⅰ)化合物得到陽性結(jié)果，因此式(Ⅰ)化合物具有cdk/細胞周期蛋白抑制劑活性。
通過基于使用MultiScreen-PH96孔板(Millipore)的分析方法測定推定的cdk/細胞周期蛋白抑制劑的抑制活性和所選擇的化合物的效力，其中將磷酸纖維素濾紙放入各孔底部，在洗滌/過濾步驟后，使其與帶正電荷的底物結(jié)合。
當(dāng)通過ser/threo激酶將放射性標(biāo)記的磷酸酯部分轉(zhuǎn)移到濾紙結(jié)合的組蛋白上時，用閃爍計算器測定發(fā)射的光。
按照下列方案進行cdk2/細胞周期蛋白A活性的抑制分析激酶反應(yīng)在96孔U型底板的各孔種加入1.5μM組蛋白H1底物、25μmATP(0.5μCi P33γ-ATP)、30ng細胞周期蛋白A/cdk2復(fù)合物、終體積為100μl緩沖液中的10μM抑制劑(TRIS HCl 10mM PH7.5,MgCl210mM,7.5mM DTT)。在37℃保溫10分鐘后，用20μl 120mMEDTA使反應(yīng)停止。捕獲從各孔取100μl轉(zhuǎn)移到MultiScreen板中，使底物與磷酸纖維素濾紙結(jié)合。然后將該板用150μl/孔不含Ca++/Mg++的PBS洗滌三次并通過MultiScreen過濾系統(tǒng)過濾。
檢測在37℃下干燥濾紙，然后以100μl/孔的量加入閃爍劑，通過用Top-Count儀器放射性計數(shù)測定33P標(biāo)記的組蛋白H1。
結(jié)果分析數(shù)據(jù)并以相對于酶的總活性(=100％)的抑制百分?jǐn)?shù)表示。為研究和確定其效力(IC50)以及通過Ki計算的動力學(xué)曲線，對表現(xiàn)出抑制≥50％的所有化合物都進行進一步的分析。IC50測定采用與上面相同的方案，但在0.0045～10μM濃度范圍內(nèi)進行試驗。通過GraphPad Prizm計算機程序分析實驗數(shù)據(jù)。Ki的計算在有或沒有抑制劑(兩種不同的適當(dāng)選擇的濃度)的存在下，改變ATP或組蛋白H1底物的濃度，ATP:4、8、12、24、48μM(含成比例稀釋的P33γ-ATP)；組蛋白0.4、0.8、1.2、2.4、4.8μM。
使用隨機雙反應(yīng)物系統(tǒng)方程式v=vmax(A)(B)aKAKB1+(A)KA+(B)KB+(A)(B)aKAKB]]>其中A=ATP,B=組蛋白H1，通過SigmaPlot計算機程序分析實驗數(shù)據(jù)以測定Ki值。
按照上述方法，本發(fā)明的代表性的式(Ⅰ)化合物，2-[4-(二甲氨基)苯基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺，對cdk2/細胞周期蛋白A復(fù)合物的表現(xiàn)出的抑制活性，相當(dāng)于0.1μM(Ki)。
另外，通過基于使用SPA(Scintillation Proximity Assay)96孔板的分析方法可測定推定的cdk/細胞周期蛋白抑制劑的抑制活性和所選擇的化合物的效力?；阪溍箍股锼匕坏腟PA珠捕獲由組蛋白的磷?；稽c衍生的生物素化肽的能力進行分析。
當(dāng)通過ser/threo激酶將放射性標(biāo)記的磷酸酯部分轉(zhuǎn)移到生物素化的組蛋白肽上時，用閃爍計算器測定發(fā)射的光。
按照下列方案進行cdk5/p25活性的抑制分析激酶反應(yīng)在96孔U型底板的各孔種加入1.0μM生物素化組蛋白肽底物、0.25μCi P33g-ATP、4nM cdk2/p25復(fù)合物、終體積為100μl緩沖液中的0-100μM抑制劑(Hepes20mM PH7.5,MgCl215mM,1mM DTT)。在37℃保溫20分鐘后，加入在含0.1％ Triton X-100,50μM和5mM EDTA的磷酸鹽緩沖鹽水中的500μg SPA珠用使反應(yīng)停止。將小珠放置好，在Top Count閃爍計數(shù)器中測定結(jié)合于33P-標(biāo)記肽的放射活性。結(jié)果分析數(shù)據(jù)并以下式表示％抑制100X(1-(未知-背景)/(酶對照-背景))用改變的四參數(shù)對數(shù)方程式計算IC50值Y=100/1[1+10Λ((LogEC50-X)*斜率)]其中X=log(μM),Y=％抑制。
因此，本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可用于限制腫瘤細胞的無規(guī)增殖，因而用于治療各種腫瘤，例如癌癥，如乳腺癌、肺癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、卵巢和子宮內(nèi)膜癌；肉瘤，如軟組織和骨肉瘤；以及血液系統(tǒng)的惡性腫瘤，如白血病。
另外，式(Ⅰ)化合物還可用于治療其它細胞增殖性疾病，例如牛皮癬、與動脈粥樣硬化和術(shù)后狹窄和再狹窄有關(guān)的平滑肌細胞增殖和阿爾茨海默氏癥。
本發(fā)明的化合物可以化合物本身或與已知的抗癌治療，例如放療或使用細胞凋亡劑或細胞毒性劑的化療方案聯(lián)合應(yīng)用。
例如，上述化合物可與一種或多種例如下列的化療劑聯(lián)合應(yīng)用紫杉烷、紫杉烷衍生物、CPT-11、喜樹堿衍生物、蒽環(huán)類糖苷(如阿霉素或表阿霉素、依托泊苷、navelbine、長春堿、卡鉑和順鉑等，并任選以其脂質(zhì)體制劑形式使用。
適于給藥于哺乳動物，如人類的本發(fā)明的式(Ⅰ)化合物可通過常見的途徑給藥，給藥劑量取決于患者的年齡、體重、適應(yīng)癥及給藥途徑。
例如，式(Ⅰ)化合物的適于口服給藥的適合劑量可以是約10-500mg/劑，1-5次/天。本發(fā)明的化合物可以不同劑型給藥，例如以片劑、膠囊、糖衣片或膜包衣片、液體溶液或懸浮液形式口服給藥；以栓劑直腸給藥；通過肌內(nèi)或靜脈內(nèi)和/或鞘內(nèi)和/或脊髓內(nèi)注射或輸注經(jīng)非胃腸給藥。
本發(fā)明還包括含有式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽和可藥用賦形劑(可以是載體或稀釋劑)的藥物組合物。
含本發(fā)明化合物的藥物組合物通常按照下列常規(guī)方法制備并以藥學(xué)上適合的形式給藥。
例如固體口服形式可含有活性化合物、蔗糖、纖維素、玉米淀粉或土豆淀粉；潤滑劑，如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣，和/或聚乙二醇；粘合劑，例如淀粉、阿拉伯膠、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，如淀粉、藻酸、藻酸鹽或淀粉甘醇酸鈉；泡藤混合物；色素；甜味劑；潤濕劑，如卵磷脂、土溫、月桂基硫酸鹽；和原則上無毒的和用于藥物制劑的可藥用惰性物質(zhì)。所述藥物制劑可以常規(guī)方法，例如通過混合、制粒、壓片、包糖衣或包膜衣方法制備。
口服給藥的液體分散體可以是，例如糖漿、乳液或懸浮液。
糖漿可含有載體，例如蔗糖或蔗糖和甘油和/或甘露醇和/或山梨醇。
懸浮液或乳液可含有載體，例如天然膠、瓊脂、藻酸鈉、果膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素或聚乙烯醇。
用于肌內(nèi)注射的懸浮液或溶液可含有活性化合物和可藥用載體，如無菌水、橄欖油、油酸乙酯、甘醇類(如丙二醇)，如果需要，還可含有適量的鹽酸利多卡因。靜脈注射或輸注的溶液可含有載體，例如無菌水、等滲鹽水溶液或還可含有載體丙二醇。
栓劑可含有活性化合物和可藥用載體，如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯表面活性劑或卵磷脂。
下列實施例用于說明而非限制本發(fā)明。
實施例13-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯的制備在0-5℃下，將丙二酸乙酯(0.88ml,6.99mmol)加到2-氨基-5-溴噻唑氫溴酸鹽(1.30g,5.00mmol)和三乙胺(2.08ml,14.94mmol)在THF(6ml)中的混合物中。將該混合物在室溫攪拌過夜，然后用肌氨酸鉀(0.25g,2.00mmol)和水(12ml)處理反應(yīng)物。經(jīng)過濾分離白色固體產(chǎn)物(0.75g,51％):m.p.165-166℃。1H-NMR(CDCl3)δppm:10.80(bs,1H,CONH)；7.38(s,1H,噻唑CH)；4.28(q,J=7.3Hz,2H,COOCH2CH3)；3.56(s,2H,COCH2CO)；1.32(t,J=7.3Hz,2H,COOCH2CH3).類似地，可制備下列產(chǎn)物N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺m.p.206-207℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm:3.76(s,2H,COCH2Ph)；7.2-7.3(m,5H,Ph)；7.54(s,1H,噻唑CH)；12.80(bs,1H,CONH)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺m.p.126-128℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.90(bs,1H,CONH)；8.07,7.93(m,2H,鄰苯氫)；7.63(s,1H,噻唑CH)；7.62,7.53,7.48(m,3H,間苯氫和對苯氫)；4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁酸乙酯實施例2N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-羥基丙酰胺的制備將LiBH4(44mg,2.02mmol)、3-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(340mg,1.16mmol)、甲醇(0.082ml,2.02mmol)和乙醚(50ml)的混合物回流20分鐘。在冷卻下，該反應(yīng)物用1N鹽酸處理。然后用水稀釋該混合物并用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠色譜(依次用二氯甲烷/甲醇=98∶2和95∶5的混合液洗脫)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.17g,52％)。m.p.182-184℃(分解)1H-NMR(CDCl3)δppm:10.20(bs,1H,CONH)；7.35(s,1H,噻唑CH)；4.04(t,J=5.4Hz,2H,COCH2CH2OH)；2.74(t,J=5.4Hz,2H,COCH2CH2OH).類似地，以相應(yīng)的酯衍生物為原料，可制備下面的產(chǎn)物N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-4-羥基丁酰胺。
實施例3N-(5-溴-噻唑-2-基)-2-乙氧基-乙酰胺的制備在冰冷卻下，將EDCI(0.53g,2.78mmol)加到乙氧基乙酸(0.29g,2.78mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。攪拌1小時后，滴加2-氨基-5-溴噻唑(0.60g,2.31mmol)和二異丙基乙胺(0.40ml,2.34mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，并使該混合物在0℃保持1小時，然在室溫過夜。蒸發(fā)該溶液，將殘余物分配到乙酸乙酯和水中。乙酸乙酯層進-步用水、5％檸檬酸、水、飽和碳酸氫鈉和水洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到固體，然后用異丙基醚研制，得到米色固體的標(biāo)題化合物(0.43g,70％)。m.p.100-102℃1H-NMR(CDCl3)δppm:9.64(bs,1H,CONH)；7.38(s,1H,噻唑CH)；4.16(s,2H,COCH2O)；3.65(q,J=6.8Hz,2H,OCH2CH3)；1.29(t,J=6.8Hz,3H,OCH2CH3).類似地，可制備下列產(chǎn)物3-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁基酯；4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基氨基甲酸芐基酯；4-{2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基}苯基氨基甲酸叔丁基酯；4-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}苯基氨基甲酸叔丁基酯；4-{2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-溴乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-溴乙酰胺；2-N-[2-(3-吡啶基)-乙酰基-氨基]-5-溴-噻唑；1H-NMR(DMSO-d6):3.82(s,2H,COCH2Ph)；7.34(dd,J=4.4,7.7Hz,1H,H5Py)；7.55(s,1H，噻唑CH)；7.71(ddd,J=1.6,2.2,7.7Hz,1H,H4 Py)；8.45(dd,J=1.6,4.9Hz,1H,H6 Py)；8.49(d,J=2.2Hz,1H,H2 Py)；12.65(s,1H,2-N-[2-(3-吡啶基)-乙?；?氨基]-5-異丙基-噻唑；m.p.178-180℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.20(bs,1H,CONH)；8.45,7.7,7.35(m,4H,Py)；7.17(s,1H，噻唑CH)；3.78(s,2H,COCH2)；3.14(m,1H,CH(Me)2)；1.22(d,6H,CHMe2)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-羥基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-羥基苯基)乙酰胺；m.p. 206-208℃.1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.1(bs,1h,CONH)；9.34(s,1H,OH)；7.14(s,1H，噻唑CH)；7.1(t,1H,H5 Ph)；6.6-6.7(m,3H,H2,H4,H6 Ph)；3.6(s,2H,COCH2)；3.08(ept,1H,(CHMe2)；1.22(d,6H,CHMe2)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；m.p.97-98℃.1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.12(s,1H,CONH)；7.21(dd,1H,H5Ph)；7.14(d,1H，噻唑CH)；6.87(m,2H,H2,H6 Ph)；6.81(ddd,1H,H4 Ph)；3.72(s,3H,OMe)；3.67(s,2H,COCH2)；3.07(m,1H,CHMe2)；1.22(d,6H,CHMe2)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺；1H-NMR(CDCl3)δppm:11.8(bs,1H,CONH)；7.32(s,1H,H2Ph)；7.24(m,3H,H4,H5,H6 Ph)；7.04(s,1H，噻唑CH)；3.76(s,2H,COCH2)；3.13(m,1H,CHMe2)；1.31(d,6H,CHMe2)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-羥基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-羥基苯基)乙酰胺；1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.07(bs,1H,CONH)； 9.33(sb,1H,OH)；7.17-6.7(m,5H,Ar+CH噻唑)；3.60(s,2H,COCH2)；3.1(m,1H,CHMe2)；1.23(d,6H,CHMe2)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4-二羥基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4-二羥基苯基)乙酰胺；m.p.168-169℃.1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.01(bs,1H,CONH)；8.79(sb,2H,2OH)；7.12(s,1H，噻唑CH)；6.69(d,1H,H2 Ph)；6.63(d,1H,H5 Ph)；6.52(dd,1H,H6 Ph)；3.48(s,2H,COCH2)；3.06(m,1H,CHMe2)；1.22(d,6H,CHMe2)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；m.p.115-116℃.1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.0(bs,1H,CONH)；8.80(s,1H,OH)；7.12(d,1H，噻唑CH)；6.88(s,1H,H2 Ph)；6.68(m,2H,H5,H6 Ph)；3.73(s,3H,OMe)；3.56(s,2H,COCH2)；3.07(m,1H,CHMe2)；1.22(d,6H,CHMe2)；N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；m.p.129-130℃.1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.08(s,1H,CONH)；7.21(dd,2H,H2,H6 Ph)；7.13(d,1H，噻唑CH)；6.87(dd,2H,H3,H5Ph)；3.70(s,3H,OMe)；3.62(s,2H,COCH2)；3.06(m,1H,CHMe2)； 1.22(d,6H,CHMe2)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；m.p.135-137℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.20(bs,1H,CONH)；7.29(m,5H,Ph)；7.13(s,1H，噻唑CH)；3.70(s,2H,COCH2)；3.07(m,1H,CHMe2)；1.22(d,6H,CHMe2)；2-[3-(3-氯丙氧基)苯基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；m.p.91-92℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.08(bs,1H,CONH)；7.21(t,1H,H5Ph)；7.13(s,1H，噻唑CH)；6.8-6.9(m,3H,H2,H4,H6Ph)；4.05(t,2H,OCH2CH2CH2Cl)；3.77(t,2H,OCH2CH2CH2Cl)；3.67(s,2H,COCH2)；3.07(ept,1H,CHMe2)；2.14(五重峰，2H,OCH2CH2CH2Cl)；1.22(d,6H,CHMe2)；和2-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；m p.134-135℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.09(bs,1H,CONH)；7.22(t,1H,H5Ph)；7.13(s,1H，噻唑CH)；6.8-6.9(m,3H,H2,H4,H6Ph)；4.2(t,2H,OCH2CH2Cl)；3.91(t,2H,OCH2CH2Cl)；3.67(s,2H,COCH2)；3.07(ept,1H,CHMe2)；1.22(d,6H,CHMe2).
實施例4
N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-氨磺酰-苯甲酰胺的制備在-10℃下，往4-氨磺酰苯甲酸(1.0g,4.97mmol)、三乙胺(1.5ml,10.78mmol)、DMF(5ml)和THF(5ml)的混合物中，滴加氯甲酸叔丁基酯(0.70ml,5.36mmol)。攪拌1小時后，在相同溫度下，往該混合物中滴加2-氨基-5-溴噻唑氫溴酸鹽(1.55g,5.96mmol)和三乙胺(0.83ml,5.96mmol)在DMF(6ml)和THF(4ml)中的溶液。用3小時使所得混合物逐漸溫?zé)岬绞覝?，然后真空蒸發(fā)除去溶劑。往所得殘余物中加入乙酸乙酯和5％碳酸氫鈉水溶液。將分離的有機相用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘余物固體經(jīng)快速色譜純化(二氯甲烷/甲醇/30％氨水=95∶5∶0.5)，得到紅色固體的標(biāo)題化合物(0.77g,43％)。m.p.268-270℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm:7.54(s,2H,SO2NH2)；7.67(s,1H，噻唑CH)；7.94(d,J=8.8Hz,2H,H3和H5 Ph)；8.21(d,J=8.8Hz,2H,H2和H6 Ph)；13.10(bs,1H,CONH).采用類似方法可制備下面的化合物N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氨磺酰-苯甲酰胺；m.p.222-224℃.1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.65(bs,1H,CONH)；8.18(dd,2H,H2,H6Ph)；7.92(dd,2H,H3,H5Ph)；7.51(s,2H,SO2NH2)；7.25(s,1H，噻唑CH)；3.13(m,1H,CHMe2)；1.28(d,6H,CHMe2).
實施例54-氨基-N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)丁酰胺氫溴酸鹽的制備將溴化氫(1.3ml)的冰醋酸(33％)溶液加到4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丁基氨基甲酸芐基酯(0.72g,1.81mmol)中，將該混合物在室溫攪拌1小時。加入乙醚，過濾固體并用乙醚洗滌。粗產(chǎn)物用甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到米色固體的標(biāo)題化合物(0.38g,61％),m.p.211-213℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.84(m,2H,COCH2CH2CH2NH2)；2.53(t,J=6.8Hz,2H,COCH2CH2CH2NH2)；2.81(m,2H,COCH2CH2CH2NH2)；7.68(bs,3H,NH3+)；12.42(s,1H,CONH).
實施例63-氨基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺鹽酸鹽的制備將3.6N HCl異丙醇溶液(14ml)加到3-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丙基氨基甲酸叔丁基酯(0.90g,2.57mmol)中，將該混合物在室溫攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，殘余物固體用乙醚研制、過濾并真空干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(0.73g，定量產(chǎn)率)。m.p.約255℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δppm:2.83(t,J=6.8Hz,2H,COCH2CH2NH2)；3.07(q,J=6.4Hz,2H,COCH2CH2NH2)；7.55(s,1H，噻唑CH)； 7.96(bs,3H,NH3+)；12.58(s,1H,CONH).類似地，可制備下列化合物2-(4-氨基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.22(d,6H,CHMe2)；3.07(m,1H,CHMe2)；3.47(s,2H,COCH2)；4.94(s,2H,NH2)；6.48(m,2H,H3,H5 Ph)；6.93(m,2H,H2,H6 Ph)；7.12(d,1H,CH噻唑)；12.00(s,1H,CONH).4-氨基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.29(d,6H,CHMe2)；3.12(m,1H,CHMe2)；6.58(m,2H,H3,H5 Ph)；7.18(d,1H,CH噻唑)；7.82(m,2H,H2,H6 Ph)；12.80(bs,1H,CONH).2-(2-氨基-1,3-噻唑-2-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺m.p.約204-206℃(分解)1H-NMR(DMSO-d6)δppm:1.24(d,6H,CHMe2)；3.10(m,1H,CHMe2)；3.54(s,2H,COCH2)；6.30(s,1H,H5噻唑)；6.88(s,2H,NH2)；7.13(s,1H,H4噻唑)；11.90(s,1H,CONH).
實施例7N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺的制備將三乙胺(0.97ml,6.34mmol)和丁酰氯(0.52ml,5.07mmol)依次加到冷卻到-5℃的2-氨基-5-異丙基-1,3-噻唑(0.6g,4.23mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中。該反應(yīng)混合物在-5℃攪拌2小時，然后溫?zé)岬绞覝?。?jīng)過4小時后，將有機層用水、飽和碳酸氫鈉溶液、1N鹽酸、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物用環(huán)己烷重結(jié)晶，得到0.45g(50％)無色固體的標(biāo)題化合物(m.p.95-97℃)1H-NMR(DMSO-d6)δppm:11.82(s,1H,CONH)；7.11(s,1H，噻唑CH)；3.08(m,1H,CHMe2)；2.34(t,J=7.1Hz,2H,COCH2CH2CH3)；1.58(m,2H,COCH2CH2CH3)；1.23(d,J=6.6Hz,6H,(CH3)2CH)；0.87(t,J=7.1Hz,3H,COCH2CH2CH3).類似地，可制備下列化合物N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺m.p.163-164℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.27(bs,1H,CONH)；7.50(s,1H，噻唑CH)；2.39(t,2H,COCH2CH2CH3)；1.59(m,2H,COCH2CH2CH3)；0.87(t,3H,COCH2CH2CH3)；N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺m.p.170-171℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.25(bs,1H,CONH)；7.46(s,1H，噻唑CH)；2.38(t,2H,COCH2CH2CH3)；1.59(m,2H,COCH2CH2CH3)；0.87(t,3H,COCH2CH2CH3)；N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺m.p.183-184℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.13(s,1H,CONH),7.84(s,1H，噻唑CH)；7.58(d,J=6.8Hz,2H，鄰苯氫)；7.39(dd,J=6.8和7.8Hz,2H，間苯氫)；7.28(t,J=7.8Hz,1H，對苯氫)；2.41(t,J=7.3Hz,2H,COCH2CH2CH3)；1.61(m,2H,COCH2CH2CH3)；0.89(t,J=7.3Hz,3H,COCH2CH2CH3)；N-(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺m.p.175-176℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm:13.02(s,1H,CONH)；8.60(s,1H，噻唑CH)；2.48(t,J=7.3Hz,2H,COCH2CH2CH3)；1.62(m,2H,COCH2CH2CH3)；0.89(t,J=7.3Hz,3H,COCH2CH2CH3)；N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺m.p.137-138℃1H-NMR(CDCl3)δppm:11.89(s,1H,CONH)；7.04(s,1H，噻唑CH)；2.48(t,J=7.3Hz,2H,COCH2CH2CH3)；2.41(s,3H,CH3)；1.80(m,2H,COCH2CH2CH3)；1.02(t,J=7.3Hz,3H,COCH2CH2CH3)；N-(5-芐基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺m.p.147-149℃1H-NMR(CDCl3)δppm:7.23(m,5H,Ph)；7.07(s,1H，噻唑CH)；4.08(s,2H,CH2Ph)；2.45(t,J=7.8Hz,2H,COCH2CH2CH3)；1.76(m,2H,COCH2CH2CH3)；0.97(t,J=7.8H2,2H,COCH2CH2CH3)；N-(5-異丁基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺m.p.58-60℃1H-NMR(CDCl3)δppm:7.03(s,1H，噻唑CH)；2.61(d,J=7.3Hz,2H,Me2CHCH2)；2.45(t,J=7.8Hz,2H,COCH2CH2CH3)；1.81(m,1H,Me2CHCH2)；1.78(m,2H,COCH2CH2CH3)；1.01(t,J=7.8Hz,3H,COCH2CH2CH3)；0.95,0.93(s,6H,Me2CHCH2)；N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；N-{5-[2-(甲磺?；?乙基]-1,3-噻唑-2-基}-丁酰胺m.p.153-155℃1H-NMR(CDCl3)δppm:11.01(s,1H,CONH)；7.21(s,1H，噻唑CH)；3.34(m,4H,CH3SO2CH2CH2)；2.90(s,3H,CH3SO2)；2.48(t,J=7.3Hz,2H,COCH2CH2CH3)；1.80(m,2H,COCH2CH2CH3)；1.02(t,J=7.3Hz,3H,COCH2CH2CH3)；N-[5-(2-甲硫基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-丁酰胺m.p.67-69℃1H-NMR(CDCl3)δppm:11.63(bs,1H,NHCO),7.26(s,1H，噻唑CH),3.06(t,J=7.0Hz,2H,CH3SCH2CH2)；2.77(t,J=7.0Hz,2H,CH3SCH2CH2)；2.48(t,J=7.3Hz,2H,COCH2CH2CH3)；2.14(s,3H,CH3S)；1.80(m,2H,COCH2CH2CH3)；1.02(t,J=7.3Hz,3H,COCH2CH2CH3)；N-{5-[2-(甲氧羰基)乙基]-1,3-噻唑-2-基}-丁酰胺；N-[5-(3-甲氧基丙基)-1,3-噻唑-2-基]-丁酰胺m.p.80-82℃1H-NMR(CDCl3)δppm:11(sb,1H,NHCO)；7.07(s,1H,H4噻唑)；3.41(t,2H,CH2CH2CH2OMe)；3.34(s 3H,OCH3)；2.85(t,2H,CH2CH2CH2OMe)；2.46(t,2H,NHCOCH2)；1.91(m,2H,CH2CH2CH2OMe)；1.80(t,2H.NHCOCH2CH2CH3)；1.01(t,3H,NHCOCH2CH2CH3)；N-[5-(2-乙氧基乙基)-1,3-噻唑-2-基]-丁酰胺m.p.74-76℃1H-NMR(CDCl3)δppm:7.14(s,1H，H4噻唑)；3.64(t,2H,CH2CH2OEt)；3.52(q 2H,OCH2CH3)；3.02(t,2H,CH2CH2OEt)；2.47(t,2H,NHCOCH2)；1.80(m,2H,NHCOCH2CH2)；1.23(t,3H,OCH2CH3)； 1.02(t,3H,NHCOCH2CH2CH3)；N-[5-(吲哚-3-基甲基)-1,3-噻唑-2-基]-丁酰胺m.p.240-242℃1H-NMR(CDCl3)δppm:9.95(bs,1H,CONH)；8.00(bs,1H,NH吲哚)；7.54(d,1H,H4吲哚)；7.36(d,1H,H7吲哚)；7.19(m,1H,H6吲哚)；7.17(s,1H，唑CH)；7.09(m,1H,H5吲哚)；7.07(s,1H,H2吲哚)；4.23(s,2H,CH2)；2.39(m 2H,CH2CO)；1.73(m,2H,CH3CH2CH2)；0.96(t,3H,CH3CH2CH2).N-[5-(3-二甲基氨基亞氨基-丁基)-1,3-噻唑-2-基]-丁酰胺。
實施例82-氨基-5-異丙基-1,3-噻唑?qū)?ml(18.6mol)3-甲基丁醛溶于15ml二噁烷中。在0℃下，滴加40.4ml(18.6mmol)2％ v/v溴的二噁烷溶液。將該混合物在室溫下攪拌2小時，然后加入2.83g(37.2mmol)硫脲和5ml乙醇。在室溫保持6小時后，將該溶液蒸發(fā)至干，將殘余物溶于二氯甲烷，產(chǎn)物用1M鹽酸萃??；使用30％氨水使水層變成堿性并再次用二氯甲烷萃取。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱進行色譜，用環(huán)己烷-乙酸乙酯進行洗脫，得到1.1g(42％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。1H-NMR(DMSO-d6)δppm:6.6(s,2H,NH2)；6.58(s,1H,噻唑CH)；2.9(m,1H,CHMe2)；1.18(s,3H,MeCHMe)；1.17(s,3H,MeCHMe).采用類似方法，以適合的醛為原料，可制備下列產(chǎn)物2-氨基-5-異丁基-1,3-噻唑1H-NMR(DMSO-d6)δppm:6.61(sb,2H,NH2)；6.56(s,1H，噻唑CH)；2.39(dd,2H,CH2CHMe2)；1.65(m,1H,CHMe2)；0.85(d,6H,CHMe2)；2-氨基-5-苯基-1,3-噻唑；2-氨基-5-芐基-1,3-噻唑；1H-NMR(DMSO-d6)δppm: 7.3-7.2(m,5H,Ph)；6.68(s,1H，噻唑CH)；6.67(sb,2H,NH2)；3.87(s,2H,CH2Ph)；2-氨基-5-(3-吲哚基甲基)-1,3-噻唑；2-氨基-5-乙氧基乙基-1,3-噻唑；2-氨基-5-甲氧基丙基-1,3-噻唑；2-氨基-5-環(huán)丙基-1,3-噻唑；2-氨基-5-甲硫基乙基-1,3-噻唑；2-氨基-5-甲?；?1,3-噻唑；2-氨基-5-(3-二甲氨基亞氨基)丁基-1,3-噻唑。
實施例94-乙氧基-1-丁醇將85mg(0.004mmol)鈉溶于50ml甲醇中，加入8.7g(0.23mol)硼氫化鈉。在攪拌下，將4.6g(0.032mol)4-乙氧基丁酸甲酯在20ml甲醇中的溶液滴加到該混合物中。將該混合物回流6小時，然后加入300ml鹽水，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到2.25g(61％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
采用類似方法，以適宜的酯為原料可制備下列化合物2-環(huán)丙基-1-乙醇；3-(3-吲哚基)-1-丙醇；和5-二甲基氨基亞氨基-1-己醇。
實施例103-(3-吲哚基)-丙酸甲酯將2g(10.57mmol)3-吲哚丙酸溶于50ml甲醇中。使該溶液冷卻到0℃并在攪拌下，滴加5ml 96％硫酸。使該溶液在室溫下保持過夜后，傾入冰水中，用30％氨水堿化，最后用二氯甲烷萃取。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到2.3g(93％產(chǎn)率)油狀產(chǎn)物。
類似地，以適合的羧酸為原料可制備下列產(chǎn)物4-乙氧基丁酸甲酯；
環(huán)丙基乙酸甲酯；和5-甲氧羰基乙基-2-氨基-1,3-噻唑。
實施例114-甲基戊醛將1.24ml(14.18mmol)溶于10ml二氯甲烷中，冷卻到-60℃后，滴加2.31ml DMSO(35mmol)。在相同的溫度下保持5分鐘后，緩慢地滴加1ml(11.9mmol)4-甲基-1-戊醇在10ml二氯甲烷中的溶液。將該混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘，然后加入8.3ml三乙胺(59.5mmol)。在0℃保持2小時后，加入水。該混合物用二氯甲烷稀釋并順序用1M鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉和鹽酸洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)至干，得到0.7g(25％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
類似地，可由適合的醇制備下列產(chǎn)物2-環(huán)丙基-1-乙醛；4-甲硫基-1-丁醛；4-乙氧基-1-丁醛；5-甲氧基-1-戊醛；和5-二甲基氨基亞氨基-1-己醛。
實施例125-芐氧基-1-甲氧基戊烷在室溫和攪拌下，將1.6g(0.039mol)55％氫化鈉的油分散體加到50ml二甲基甲酰胺中。然后順序加入5ml(0.026ml)5-芐氧基-1-戊醇和2.43ml(0.039mol)碘甲烷。過夜后，過量氫化鈉用水分解，真空蒸發(fā)溶劑。將殘余物再溶于二氯甲烷并用水洗滌。有機層最后用無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到3.5g(70％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
采用類似方法，以碘乙烷為原料，可制備下面的化合物4-乙氧基-丁酸。
實施例135-甲氧基-1-戊醇將3.5g(0.018mol)5-芐氧基-1-甲氧基戊烷溶于50ml乙醇后，加入400mg 10％鈀碳。在室溫下，使該混合物在40psi下氫化5小時，然后濾過硅藻土并蒸發(fā)蒸發(fā)，得到1.77g(84％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
實施例145-二甲氨基亞氨基-己酸乙酯將15.8g(100mmol)4-乙?；?丁酸乙酯和6g(100mmol)無水N,N-二甲基肼在含0.1ml三氟乙酸的50ml甲苯中的混合物于70℃加熱5小時。然后該混合物用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到12.3g(79％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
實施例15N-[5-(3-氧代-丁基)-1,3-噻唑-2-基]-丁酰胺往攪拌下的200mg(1mmol)醋酸銅在10ml水的溶液中加入141mg(0.5mmol)N-[5-(3-二甲氨基亞氨基丁基)-1,3-噻唑-2-基]在10ml四氫呋喃中的溶液。2小時后，減壓除去溶劑，加入氯化銨和氫氧化銨的水溶液，產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，干燥后濃縮，得到114mg(95％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
實施例162-芐氧羰基氨基-5-甲酰基-1,3-噻唑?qū)?g(7.8mmol)2-氨基-5-甲?；?1,3-噻唑溶于25ml四氫呋喃，在0℃和攪拌下，加入1.33ml(9.36mmol)三乙胺和1.33ml(9.36mmol)氯甲酸芐基酯。在室溫保持8小時后，蒸發(fā)溶劑，殘余物再溶于二氯甲烷并依次用飽和酒石酸和水洗滌。經(jīng)無水硫酸鈉干燥溶劑并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜，用環(huán)己烷-乙酸乙酯洗脫純化，得到1.3g(65％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
實施例175-羥甲基-2-芐氧羰基氨基-1,3-噻唑在室溫下，將530mg(14mmol)硼氫化鈉分批加到7g(27mmol)2-芐氧羰基氨基-5-甲?；?1,3-噻唑在80ml甲醇中的溶液中。使該反應(yīng)進行2小時。蒸發(fā)溶劑后，殘余物經(jīng)色譜純化(環(huán)己烷-乙酸乙酯洗脫)，得到5.05g(71％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
實施例182-芐氧羰基氨基-5-(4-苯基-1-磺酰基氧基)甲基-1,3-噻唑在0℃下，往1g(3.78mmol)2-芐氧羰基氨基-5-羥甲基-1,3-噻唑在25ml吡啶中的溶液中滴加0.86g(4.54mmol)甲苯磺酰氯在10ml吡啶中的溶液。在室溫攪拌6小時后，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物再溶于二氯甲烷中并依次用1M鹽酸和水洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠色譜純化(環(huán)己烷-乙酸乙酯)，得到1.2g(80％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
實施例192-芐氧羰基氨基-5-(2-乙氧羰基-3-乙氧羰基乙基)-1,3-噻唑往321mg在油中的55％氫化鈉(7.4mmol)在20ml四氫呋喃中的懸浮液中加入1.12ml(7.4mmol)丙二醇二乙酯。30分鐘后，攪拌下，滴加1.5g(3.7mmol)2-芐氧羰基氨基-5-(4-苯基-1-磺酰氧基)-1,3-噻唑在10ml洗脫溶劑中的中的溶液。6小時后，蒸發(fā)溶劑，殘余物再溶于二氯甲烷并用水洗滌。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(環(huán)烷基-乙酸乙酯)，得到1.05g(70％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
實施例20
2-芐氧羰基氨基-5-乙氧羰基乙基-1,3-噻唑攪拌下，往4.06g(10mmol)2-芐氧羰基氨基-5-(2-乙氧羰基-3-乙氧羰基乙基)-1,3-噻唑在10ml二甲基亞砜的溶液中加入0.64g(11mmol)氯化鈉和0.36(20mmol)水。該混合物在160℃加熱8小時后，真空除去溶劑。殘余物再溶于二氯甲烷并用鹽水洗滌。干燥并濃縮后，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化(環(huán)己烷-乙酸乙酯)，得到2.67g(80％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
實施例212-氨基-5-羧基乙基-1,3-噻唑?qū)?g(2.9mmol)2-芐氧羰基氨基-5-乙氧羰基乙基-1,3-噻唑溶于20ml33％氫溴酸的乙酸溶液中。在室溫保持2小時后，真空蒸發(fā)溶劑。殘余物再溶于少量水中并加入乙醚沉淀標(biāo)題化合物的氫溴酸鹽(75％產(chǎn)率)。
實施例222-[3-(3-氯丙氧基)苯基]乙酸甲酯的制備將(間羥基苯基)乙酸甲酯(5g,0.05mol),1-溴-3-氯丙烷(3.26ml,0.03mol)和無水碳酸鉀(6.4g)在無水丙酮(60ml)中的混合物回流40小時。冷卻后，濾出沉淀，將溶液蒸發(fā)至干，得到油狀產(chǎn)物，經(jīng)快速色譜，用己烷∶乙酸乙酯(97∶3)洗脫純化，得到標(biāo)題化合物(6.2g,85％產(chǎn)率)。
類似地，可制備下面的產(chǎn)物2-[3-(2-氯乙氧基)苯基]乙酸甲酯。
實施例232-[3-(3-氯丙氧基)苯基]乙酸的制備將2-[3-(3-氯丙氧基)苯基]乙酸甲酯(4.95g,0.02mol)和1N氫氧化鈉溶液(0.02mol)的混合物在室溫攪拌24小時。酸化后，分離白色粉末的酸(4.53g,97％產(chǎn)率)。m.p.83-84℃類似地，可制備下面的產(chǎn)物2-[3-(2-氯乙氧基)苯基]乙酸m.p.100-101℃。
實施例24N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-{3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯基}乙酰胺的制備將2-{3-(3-氯丙氧基)苯基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.00g,2.8mmol)、嗎啉(1.24ml,14.2mmol)、碘化鉀(0.24g,1.4mmol)在無水二甲基甲酰胺(3.5ml)中的混合物在100℃下加熱6小時。該溶液酸化后，用乙醚萃取以除去未反應(yīng)的產(chǎn)物；然后將該溶液堿化后，用乙醚萃取。蒸發(fā)溶劑至干，得到油狀的半固體產(chǎn)物，經(jīng)快速色譜用二氯甲烷∶甲醇(97∶3)洗脫純化，得到標(biāo)題化合物(1.0g,87％產(chǎn)率)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.09(bs,1H,CONH)；7.21(t,1H,H5Ph)；7.13(s,1H，噻唑CH)；6.8-6.9(m,3H,H2,H4,H6Ph)；3.97(t,2H,OCH2CH2CH2N)；3.66(s,2H,COCH2)；3.54(t,2H,OCH2CH2N)；3.07(ept,1H,CHMe2)；2.39(t,2H,OCH2CH2CH2N)；2.33(t,2H,OCH2CH2N)；2.14(五重峰，2H,OCH2CH2CH2N)；1.22(d,6H,CHMe2).類似地，可制備下列產(chǎn)物N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-{3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基}乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.11(bs,1H,CONH)；7.20(t,1H,H5Ph)；7.13(d,1H，噻唑CH)；6.7-6.9(m,3H,H2,H4,H6Ph)；4.04(t,2H,OCH2CH2N)；3.66(s,2H,COCH2)；3.55(m,4H,OCH2CH2N嗎啉)；3.08(m,1H,CHMe2)；2.66(t,2H,OCH2CH2N)；2.44(m,4H,OCH2CH2N嗎啉)；1.22(d,6H,CHMe2)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-{3-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.1(bs,1H,CONH)；7.19(t,1H,H5Ph)；7.13(d,1H,噻唑CH)；6.7-6.9(m,3H,H2,H4,H6Ph)；3.97(t,2H,OCH2CH2CH2N)；3.66(s,2H,COCH2)；3.08(m,1H,CHMe2)；2.50(m,2H,OCH2CH2CH2N)；2.41(m,4H,CH2N吡咯烷)；1.85(m,2H,OCH2CH2CH2N)；1.65(m,4H,CH2CH2N吡咯烷)；1.23(d,6H,CHMe2)；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-{3-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]苯基}乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.1(bs,1H,CONH)；7.19(t,1H,H5Ph)；7.13(d,1H，噻唑CH)；6.7-6.9(m,3H,H2,H4,H6Ph)；3.95(t,2H,OCH2CH2CH2N)；3.66(s,2H,COCH2)；3.08(m,1H,CHMe2)；2.15-2.45(m,10H,OCH2CH2CH2N+哌嗪)；2.11(s,3H,NMe)；1.82(m,2H,OCH2CH2CH2N)；1.22(d,6H,CHMe2).2-{3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.08(bs,1H,CONH)；7.2-6.90(m,5H,Ph+噻唑CH)；4.00(t,2H,OCH2CH2N)；3.66(s,2H,COCH2)；3.07(m,1H,CHMe2)；2.59(t,2H,OCH2CH2N)；2.11(s,3H,NMe)；2.19(s,6H,Me2N)；1.22(d,6H,CHMe2)；2-{3-[3-(二甲基氨基)丙氧基]苯基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δppm:12.05(bs,1H,CONH)；7.19-6.79(m,5H,Ph+噻唑CH)；3.95(t,2H,OCH2CH2CH2N)；3.66(s,2H,COCH2)；3.08(m,1H,CHMe2)；2.32(t,2H,OCH2CH2CH2N)；2.11(s,3H,NMe2)；1.81(m,2H,OCH2CH2CH2N)；1.22(d,6H,CHMe2).
實施例252-[N-[2’-N’-(乙氧羰基-甲基)氨基]乙?；鵠氨基-5-溴噻唑的制備將N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-溴乙酰胺(0.35g,1.17mmol)的DMF(5ml)溶液滴加到甘氨酸乙基酯鹽酸鹽(0.33g,2.33mmol)和三乙胺(0.49ml,3.5mmol)在DMF(10ml)中的溶液中。在室溫保持3小時歐，將反應(yīng)混合物在40℃加熱5小時后，用水稀釋并用二氯甲烷萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，干燥，濃縮并經(jīng)硅膠色譜，用環(huán)己烷∶乙酸乙酯7∶3作為洗脫劑。獲得無色固體的標(biāo)題化合物(0.15g,43％)。m.p.115-116℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm:7.46(s,1H,H4thiaz),4.05(q,2H,OCH2CH3),3.49(s,2H,NHCOCH2),3.4(s,2H,NHCH2),1.18(t,3H,OCH2CH3).類似地，可制備下面的化合物2-苯胺基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；m.p.143-145℃1H-NMR(DMSO-d6)δppm:11.92(s,1H,NHCO),7.13(s,1H,H4thiaz),7.06-6.6(m,5H,Ph),6.0(t,1H,NHCH2),3.95(d,2H,NHCH2),3.08(m,1H,CHMe2),1.23(d,6H,CHMe2).
實施例26N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-溴苯基)乙酰胺的制備在室溫下，往N-環(huán)己基碳二亞胺N’-甲基聚苯乙烯(0.251g,2.39mmol g-1,0.6mmol)(預(yù)先用DCM洗滌的(3×5ml))在DCM(4ml)中的懸浮體中加入2-溴苯基乙酸(0.086g,0.4mmol)。10分鐘后，加入2-氨基-5-異丙基-1,3-噻唑(0.0284g,0.2mmol)的DCM(4ml)溶液。將該混合物在室溫振搖24小時后，將樹脂過濾并用DCM洗滌(3×10ml)。將濾液合并，用水、5％鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉和水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。1H-NMR(DMSO-d6)δppm:10.05(s寬，1H,NHCOCH2),7.6-7.2(m,4H,Ar),7.08(s,1H,H4thiaz),3.98(s,2H,NHCOCH2),3.11(m,1H,CHMe2),1.31(d,6H,CHMe2)所以化合物均以質(zhì)譜(MS)表征。LC-MS證實在各種情況下，主要成分都具有相應(yīng)于預(yù)期產(chǎn)物的分子離子。色譜反相HPLC，用UV檢測。流動相A:H2O(0.1％ TFA)流動相B乙腈∶水95∶5(0.1％ TFA)流速1ml/min梯度12分鐘內(nèi)10-100％ B,3分鐘100％ B，重新用10％ B洗脫5分鐘檢測UV檢測器215、254和300nm以乙腈制備稀溶液樣品(1-1.5mM)。本發(fā)明化合物顯示出HPLC面積％為40-100％。以適合的羧酸為原料，可制備下列化合物N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-硝基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,5-二氟苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,6-二氯苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,5-二-三氟甲基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-甲硫基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-溴苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-甲基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,4-二硝基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,4-二氯苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺；2-環(huán)戊基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；2-環(huán)已基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2,2-二苯基乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-硝基苯氧基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)丙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-異丁基苯基)丙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-氧代-2-苯基乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基-2-苯基戊酰胺；(E,Z)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基-2-丁烯酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基)-丁酰胺；(1R)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯；(1R)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基乙酸酯；(1S)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基乙酸酯；2-(乙酰氨基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；(R)-2-(甲氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；3,3,3-三氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺；2-(2,4-二硝基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(5-芐氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；2-(1H-吲哚-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-氧代乙酰胺；2-[1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；4-(1H-吲哚-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丁酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-(2-噻吩基)丙酰胺；2-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；2-(1-苯并噻吩-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；2-[2-(甲?；被?-1,3-噻唑-4-基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰胺；2-{2-[(2-氯乙酰基)氨基]-1,3-噻唑-4-基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰胺；2-氯-N-(4-{2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；2-({[2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-(1H-吡唑-3-基)亞乙基]氨基}氧)乙酸乙酯；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代-4-(4-甲基苯基)丁酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(4-硝基苯基)丁酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-苯基丁酰胺；4-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基氨基甲酸芐基酯；4-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丁酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(4-甲氧基-1-萘基)-4-氧代丁酰胺；3-(2-氯苯氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；3-(4-甲基苯氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；3-環(huán)戊基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；3-環(huán)己基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基戊酰胺；3-(4-氯苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；3-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；3-苯基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-5-苯基戊酰胺；2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[4-(1-氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)苯基]丙酰胺；1-(4-氯苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)環(huán)戊烷甲酰胺；1-苯基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)環(huán)戊烷甲酰胺；2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；2-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；5-環(huán)己基1-(4-{2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基}芐基)(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]戊二酸酯；2-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；2-[5-(4-氯苯基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[5-(1-吡咯烷基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二(4-甲基苯基)-3-丁烯酰胺；2-環(huán)丙基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；N-{4-溴-6-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-6-氧代己基}苯甲酰胺；2-環(huán)戊基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；6-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-6-氧代己基氨基甲酸芐基酯；N～1～-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N～4～-(2-丙炔基)-2-丁烯二酰胺；4-(2,4-二甲基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代丁酰胺；4-(4-芐氧基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代丁酰胺；4-(噻吩(thiphen)-2-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代丁酰胺；2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-5-氧代戊酸芐基酯；4-(1H-吲哚-3-基)-N-{3-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}丁酰胺；4-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}苯基4-氯苯磺酸酯；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-{[(2-甲氧基苯胺基)羰基]氨基}苯甲酰胺；4-{[2-(異丙基磺?；?乙酰基]氨基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-{[2-(苯硫基)乙?；鵠氨基}苯甲酰胺；4-[(二乙基氨基)磺酰基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；2-溴-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；3,5-二氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-{[(2-氟苯胺基)羰基]氨基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；3-氯-4-(異丙基磺?；?-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(甲硫基)-2-噻吩甲酰胺；3-碘-4-(異丙基磺?；?-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(甲硫基)-2-噻吩甲酰胺；2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠甲基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；5-(4-氯苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(三氟甲基)-3-呋喃甲酰胺；3,5-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；3,4-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；2,4-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；2,3-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-碘-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；2-碘-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；4-碘-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-溴-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；4-氯-2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；5-溴-2-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；2-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；2,4-二氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；3,4-二氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；2,3,4,5,6-五氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-硝基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基-2-硝基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二甲基-4-硝基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二硝基苯甲酰胺；5-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-2-硝基苯基辛酸酯；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-硝基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-硝基苯甲酰胺；4-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-硝基苯甲酰胺；4-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-硝基苯甲酰胺；2-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-硝基苯甲酰胺；5-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-硝基苯甲酰胺；2-溴-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-硝基苯甲酰胺；4-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-硝基苯甲酰胺；4-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-硝基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2,6-二(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；3-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；5-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；4-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；2-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}苯甲酸甲酯；4-氰基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-氰基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-甲基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-乙烯基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(2-苯基乙炔基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；2-芐基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯乙基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-苯基苯甲酰胺；4-(叔丁基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-異丙基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-戊基苯甲酰胺；3-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二甲基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(甲基磺酰基)苯甲酰胺；3-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；3-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；5-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-苯氧基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯氧基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；2-乙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；4-乙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；3,4-二乙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；3,4,5-三乙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)苯甲酰胺；4-丁氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-丙氧基苯甲酰胺；4-異丙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺；4-(芐氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；4-(2-環(huán)己烯-1-基氧)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；4-(二氟甲氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(甲硫基)苯甲酰胺；2-[(4-氯苯基)亞磺?；鵠-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[(4-硝基苯基)亞磺?；鵠苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-3-硝基苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N～1～,N～1～-二乙基-3,6-二氟-N～2～-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)鄰苯二酰胺；4-甲?；?N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；2-甲?；?N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；4-{[(2,5-二甲氧基苯胺基)羰基]氨基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；4-(羥甲基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；4-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-2-硝基芐基乙酸酯；4-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-2-硝基芐基4-(乙酰氨基)-3-碘苯甲酸酯；4-(乙酰氨基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-[(2-苯基乙?；?氨基]苯甲酰胺；4-(乙酰氨基)-3-碘-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；4-氨基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；4-(二甲基氨基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；3-(二甲基氨基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；2-(甲基氨基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酰胺；3-{[(5-溴-1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]氨基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；2,6-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)異煙酰胺；2-(4-溴苯基)-6-(4-碘苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)異煙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]煙酰胺；5,6-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)煙酰胺；2-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-6-甲基煙酰胺；2,6-二氯-5-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)煙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯氧基煙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2,6-二甲氧基煙酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-喹喔啉甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-吡嗪甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-8-喹啉甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基-4-喹啉甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；2-[(2,1,3-苯并噁二唑-5-基氧)甲基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-9H-芴-1-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯-3-甲酰胺；2-乙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-萘甲酰胺；4-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-萘甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-萘甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-9,10-二氧代-9,10-二氫-2-蒽甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-9-氧代-9H-芴-4-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-9-氧代-9H-芴-1-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-8-氧代-5,6,7,8-四氫-2-萘甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-二氧代-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酰胺；2-丁基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺；1-烯丙基-2-丁基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；1-芐基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二甲基-4-異噁唑甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-噻吩甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基-2-噻吩甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；5-溴-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-噻吩甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-[(2,3,3-三氯丙烯?；?氨基]-2-噻吩甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-呋喃甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(2-硝基苯基)-2-呋喃甲酰胺；5-(4-氯苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-呋喃甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃甲酰胺；5-(4-氯-2-硝基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-呋喃甲酰胺；N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(4-甲基-2-硝基苯基)-2-呋喃甲酰胺；5-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-呋喃甲酰胺；(1S)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；(1S,2S)-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-2-甲基丁基氨基甲酸叔丁基酯；2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；(1S)-5-氨基-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}戊基氨基甲酸叔丁基酯；4-[(亞氨基{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}甲基)氨基]-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}丁基氨基甲酸叔丁基酯；1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-3-(三苯甲基氨基)丙基氨基甲酸叔丁基酯；(1S)-1-(芐氧甲基)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；(1S)-1-芐基-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；(1R)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-(芐硫基甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯；(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁酸芐基酯；(2S)-2-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯；(1S)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；(1S)-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-3-(甲硫基)丙基氨基甲酸叔丁基酯；(1S)-2-芐氧基-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}丙基氨基甲酸叔丁基酯；(1S)-1-(4-芐氧基芐基)-2-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；(1S)-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯；(1S)-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁基酯；和(4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-5-氧代戊酸芐基酯。
按照實施例3中描述的相同方法，可制備下表(Ⅰ)中描述的化合物
表1
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)的2-氨基-1,3-噻唑衍生物或其可藥用鹽在制備治療與改變的細胞依賴性激酶活性有關(guān)的細胞增殖性疾病的藥物中的用途， 其中R是鹵原子、硝基、可任選地取代的氨基或其是任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；ⅱ)C3-C6環(huán)烷基；ⅲ)芳基或直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-8個碳原子的芳烷基；R1是任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C8烷基或者C2-C6鏈烯基；ⅱ)3-6元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)；ⅲ)芳基或芳基羰基；ⅳ)直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-8個碳原子的芳烷基；ⅴ)直鏈或支鏈鏈烯基鏈部分具有2-6個碳原子的芳基鏈烯基；ⅵ)任選地被保護的氨基酸殘基。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述細胞增殖性疾病選自癌癥、阿爾茨海默氏癥、病毒感染、自身免疫疾病或神經(jīng)變性疾病。
3.權(quán)利要求2的用途，其中所述癌癥選自惡性腫瘤、鱗狀細胞癌、骨髓或淋巴譜系血液腫瘤、間充質(zhì)源性腫瘤、中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、黑素瘤、精原細胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、xenoderomapigmentosum、角化棘皮瘤、甲狀腺濾泡癌和卡波西肉瘤。
4.權(quán)利要求1的用途，其中所述細胞增殖性疾病選自良性前列腺增生、家族性腺瘤病、神經(jīng)纖維瘤病、牛皮癬、與動脈粥樣硬化有關(guān)的血管平滑細胞增殖、肺纖維化、關(guān)節(jié)炎、腎小球性腎炎以及術(shù)后狹窄和再狹窄。
5.前述任一項權(quán)利要求的用途，其中的藥物能使腫瘤的血管生成和遷移抑制。
6.作為藥物使用的式(Ⅰ)的2-氨基-1,3-噻唑衍生物或其可藥用鹽， 其中R是鹵原子、硝基、任選地取代的氨基或其是任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；ⅱ)C3-C6環(huán)烷基；ⅲ)芳基或直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-8個碳原子的芳烷基；R1是任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C8烷基或者C2-C6鏈烯基；ⅱ)3-6元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)；ⅲ)芳基或芳基羰基；ⅳ)直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-8個碳原子的芳烷基；ⅴ)直鏈或支鏈鏈烯基鏈部分具有2-6個碳原子的芳基鏈烯基；ⅵ)可任選地被保護的氨基酸殘基。條件是R和R1各自獨立地不是甲基，并且該化合物不是2-二乙基氨基甲基-羰基氨基-5-氯-1,3-噻唑。
7.式(Ⅰ)的2-氨基-1,3-噻唑衍生物或其可藥用鹽， 其中R是鹵原子、硝基、任選地取代的氨基或其是任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基或C2-C6炔基；ⅱ)C3-C6環(huán)烷基；ⅲ)芳基或直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-8個碳原子的芳烷基；R1是任選地進一步取代的選自下列的基團ⅰ)直鏈或支鏈C1-C8烷基或者C2-C6鏈烯基；ⅱ)3-6元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)；ⅲ)芳基或芳基羰基；ⅳ)直鏈或支鏈烷基鏈部分具有1-8個碳原子的芳烷基；ⅴ)直鏈或支鏈鏈烯基鏈部分具有2-6個碳原子的芳基鏈烯基；ⅵ)可任選地被保護的氨基酸殘基。條件是a)R和R1各自獨立地不是甲基；b)當(dāng)R是溴或氯時，R1不是未取代的C2-C4烷基或任選地取代的氨基甲基；c)當(dāng)R是硝基或苯基時，R1不是未取代的苯基。
8.權(quán)利要求7的式(Ⅰ)化合物，其中R是鹵原子或任選地取代的選自下列的基團直鏈或支鏈C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、芳基或烷基鏈具有1-4個碳原子的芳基烷基；R1是任選地取代的選自下列的基團直鏈或支鏈C1-C4烷基或鏈烯基、芳基或烷基鏈具有1-4個碳原子的芳基烷基或者它是可任選地被保護的氨基酸殘基。
9.權(quán)利要求8的式(Ⅰ)化合物，R是溴或氯原子、任選地取代的選自下列的基團直鏈或支鏈C1-C4烷基、環(huán)丙基、芳基或烷基鏈具有1-2個碳原子的芳基烷基；R1是任選地取代的選自下列的基團直鏈或支鏈C1-C4烷基或鏈烯基、芳基或者烷基鏈部分具有1-4個碳原子的芳基烷基或者它是任選地被保護的氨基酸殘基。
10.權(quán)利要求7的式(Ⅰ)化合物和其可藥用鹽，其中R是鹵原子或選自下列的基團硝基、氨基、烷基氨基、羥烷基氨基、芳基氨基、C3-C6環(huán)烷基和直鏈或支鏈C1-C6烷基、其是未取代的或被下列取代基取代羥基、烷硫基、烷氧基、氨基、烷基氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基烷基氨基、烷基羰基、烷基磺?；?、烷氧羰基、羧基或芳基、其可以是未取代的或被一個或多個下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基哌嗪基、4-嗎啉基、芳基氨基、氰基、烷基、苯基、氨基磺?；?、氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基或羧基，或者R是芳基，其是未取代的或被一個或多個下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、N-烷基哌嗪基、4-嗎啉基、芳基氨基、氰基、烷基、苯基、氨基磺?；?、氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧羰基或羧基；R1是直鏈或支鏈C1-C6烷基或者芳基，各自是未取代的或如上述R所述被取代；條件是a)R和R1各自獨立地不是甲基；b)當(dāng)R是溴或氯時，R1不是未取代的C2-C4烷基或可任選地取代的氨甲基；c)當(dāng)R是硝基或苯基時，R1不是未取代的苯基。
11.前述任一項權(quán)利要求的式(Ⅰ)化合物，在適當(dāng)?shù)臅r候可以呈可藥用鹽，選自下列化合物1)3-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯；2)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；3)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；4)4-[(5-溴-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁酸乙酯；5)N-(5-溴-噻唑-2-基)-3-羥基丙酰胺；6)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-4-羥基丁酰胺；7)N-(5-溴-噻唑-2-基)-2-乙氧基乙酰胺；8)2-N-[2-(3-吡啶基)-乙酰基-氨基]-5-溴噻唑；9)2-N-[2-(3-吡啶基)-乙?；?氨基]-5-異丙基噻唑；10)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-羥基苯基)乙酰胺；11)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-羥基苯基)乙酰胺；12)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；13)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；14)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺；15)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺；16)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-羥基苯基)乙酰胺；17)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-羥基苯基)乙酰胺；18)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4-二羥基苯基)乙酰胺；19)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4-二羥基苯基)乙酰胺；20)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；21)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；22)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；23)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；24)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺；25)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；26)N-(5-溴-噻唑-2-基)-4-氨磺酰苯甲酰胺；27)N-(5-異丙基-噻唑-2-基)-4-氨磺酰苯甲酰胺；28)4-氨基-N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)丁酰胺；29)3-氨基-N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；30)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；31)N-(5-溴-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；32)N-(5-氯-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；33)N-(5-苯基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；34)N-(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；35)N-(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；36)N-(5-芐基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；37)N-(5-異丁基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；38)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-丁酰胺；39)N-{5-[2-(甲磺?；?乙基]-1,3-噻唑-2-基}-丁酰胺；40)N-{5-[2-甲硫基乙基]-1,3-噻唑-2-基}-丁酰胺；41)N-{5-[2-(甲氧羰基)乙基]-1,3-噻唑-2-基}-丁酰胺；42)N-{5-[3-甲氧基丙基]-1,3-噻唑-2-基}-丁酰胺；43)N-{5-[2-乙氧基乙基]-1,3-噻唑-2-基}-丁酰胺；44)N-{5-[吲哚-3-基甲基]-1,3-噻唑-2-基}-丁酰胺；45)N-{5-[3-氧代丁基]-1,3-噻唑-2-基}-丁酰胺；46)2-[3-(3-氯丙氧基)苯基]-N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；47)2-[3-(2-氯乙氧基)苯基]-N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；48)2-(4-氨基苯基)-N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；49)4-氨基-N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；50)2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；51)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-{3-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]苯基}乙酰胺；52)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-{3-[2-(4-嗎啉基)乙氧基]苯基}乙酰胺；53)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-{3-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}乙酰胺；54)N-(5-環(huán)丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-{3-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]苯基}乙酰胺；55)2-[3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；56)2-[3-(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；57)2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-(5-異丁基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；58)2-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-(5-異丁基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；59)N-(5-芐基-1,3-噻唑-2-基)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-乙酰胺；60)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]-乙酰胺；61)3-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-[4-甲基-1-哌嗪基]-苯甲酰胺；62)N-(5-異丁基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-吡啶基)-乙酰胺；63)N-(5-芐基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-吡啶基)-乙酰胺；64)2-[N-[2’-N’-(乙氧羰基甲基)-氨基]-乙?；鵠-氨基-5-溴-噻唑；65)2-苯胺基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-乙酰胺；66)(R)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基丙酰胺；67)(S)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基丙酰胺；68)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；69)2,5-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；70)3,5-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；71)3,4-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；72)2,4-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；73)2,3-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；74)3-碘-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；75)2-碘-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；76)4-碘-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；77)3-溴-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；78)4-氯-2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；79)5-溴-2-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；80)3-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；81)2-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；82)4-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；83)3-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；84)2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；85)4-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；86)2,4-二氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；87)3,4-二氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；88)2,3,4,5,6-五氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-苯甲酰胺；89)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-3-硝基苯甲酰胺；90)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-硝基苯甲酰胺；91)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基-2-硝基苯甲酰胺；92)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二甲基-4-硝基苯甲酰胺；93)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺；94)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺；95)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基-2-硝基苯甲酰胺；96)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲氧基-4-硝基苯甲酰胺；97)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二硝基苯甲酰胺；98)5-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-2-硝基苯基辛酸酯；99)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-硝基苯甲酰胺；100)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-硝基苯甲酰胺；101)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-硝基苯甲酰胺；102)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(甲磺?；?-3-硝基苯甲酰胺；103)4-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-硝基苯甲酰胺；104)6-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-硝基苯甲酰胺；105)4-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-硝基苯甲酰胺；106)2-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-硝基苯甲酰胺；107)5-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-硝基苯甲酰胺；108)2-溴-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-硝基苯甲酰胺；109)4-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-硝基苯甲酰胺；110)4-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-硝基苯甲酰胺；111)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-硝基-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；112)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二(三氟甲基)苯甲酰胺；113)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2,6-二(三氟甲基)苯甲酰胺；114)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺；115)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；116)3-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；117)2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；118)5-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；119)2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；120)4-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；121)4-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-苯甲酸甲酯；122)2-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-苯甲酸甲酯；123)4-氰基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；124)3-氰基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；125)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基苯甲酰胺；126)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-甲基苯甲酰胺；127)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺；128)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-乙烯基苯甲酰胺；129)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(2-苯基乙炔基)苯甲酰胺；130)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；131)2-芐基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；132)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯乙基苯甲酰胺；133)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基苯甲酰胺；134)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-苯基苯甲酰胺；135)4-(叔丁基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；136)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-異丙基苯甲酰胺；137)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-戊基苯甲酰胺；138)3-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺；139)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,4-二甲基苯甲酰胺；140)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二甲基苯甲酰胺；141)4-乙?；?N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；142)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(甲磺?；?苯甲酰胺；143)5-(氨基磺?；?-2,4-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；144)5-(氨基磺?；?-4-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；145)3-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；146)3-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；147)5-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；148)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺；149)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；150)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-甲氧基苯甲酰胺；151)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺；152)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二甲氧基苯甲酰胺；153)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2,4-二甲氧基苯甲酰胺；154)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2,3-二甲氧基苯甲酰胺；155)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-苯氧基苯甲酰胺；156)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯氧基苯甲酰胺；157)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-苯氧基苯甲酰胺；158)2-乙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；159)4-乙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；160)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺；161)3,4-二乙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；162)3,4,5-三乙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；163)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲氧基-4-(甲氧基甲氧基)-苯甲酰胺；164)4-丁氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；165)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-丙氧基苯甲酰胺；166)4-異丙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；167)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺；168)4-(芐氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；169)4-(2-環(huán)己烯-1-基氧)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；170)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺；171)4-(二氟甲氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；172)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(甲硫基)苯甲酰胺；173)2-[(4-氯苯基)亞磺?；鵠-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；174)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[(4-硝基苯基)亞磺酰基]苯甲酰胺；175)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3-硝基苯甲酰胺；176)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-[(三氟甲基)硫基]苯甲酰胺；177)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰胺；178)2-[(2-氰基苯基)硫基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；179)N～1～,N～1～-二乙基-3,6-二氟-N-～2～-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)鄰苯二酰胺；180)4-甲酰基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；181)2-甲酰基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；182)4-{[(2,5-二甲氧基苯胺基)羰基]氨基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；183)4-(羥甲基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；184)4-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-2-硝基芐基乙酸酯；185)4-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-2-硝基芐基4-(乙酰氨基)-3-碘苯甲酸酯；186)4-(乙酰氨基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；187)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-[(2-苯基乙?；?氨基]苯甲酰胺；188)4-(乙酰氨基)-3-碘-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；189)4-氨基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；190)4-(二甲氨基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；191)3-(二甲氨基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；192)2-(甲氨基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；193)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酰胺；194)3-{[(5-溴-1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)甲基]氨基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；195)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(1H-吡咯-1-基)苯甲酰胺；196)2,6-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)異煙酰胺；197)2-(4-溴苯基)-6-(4-碘苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)異煙酰胺；198)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[3-(三氟甲基)苯胺基]煙酰胺；199)2,6-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)煙酰胺；200)5,6-二氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)煙酰胺；201)2-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-6-甲基煙酰胺；202)2,6-二氯-5-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)煙酰胺；203)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯氧基煙酰胺；204)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)煙酰胺；205)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2,6-二甲氧基煙酰胺；206)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-喹喔啉甲酰胺；207)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-吡嗪甲酰胺；208)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-8-喹啉甲酰胺；209)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基-4-喹啉甲酰胺；210)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；211)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；212)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；213)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺；214)2-[(2,1,3-苯并噁二唑-5-基氧)甲基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；215)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-9H-芴-1-甲酰胺；216)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-7-甲氧基-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；217)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吡咯-3-甲酰胺；218)2-乙氧基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-萘甲酰胺；219)4-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-萘甲酰胺；220)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-萘甲酰胺；221)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-9,10-二氧代-9,10-二氫-2-蒽甲酰胺；222)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-9-氧代-9H-芴-4-甲酰胺；223)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-9-氧代-9H-芴-1-甲酰胺；224)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-8-氧代-5,6,7,8-四氫-2-萘甲酰胺；225)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1,3-二氧代-1,3-二氫-2-苯并呋喃-5-甲酰胺；226)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；227)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺；228)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲基-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酰胺；229)2-丁基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-5-甲酰胺；230)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-6-甲酰胺；231)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酰胺；232)1-烯丙基-2-丁基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺；233)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺；234)1-芐基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基-1H-吲哚-5-甲酰胺；235)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1H-1,2,3-苯并三唑-5-甲酰胺；236)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3,5-二甲基-4-異噁唑甲酰胺；237)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-噻吩甲酰胺；238)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基-2-噻吩甲酰胺；239)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-甲基-2-噻吩甲酰胺；240)5-溴-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-噻吩甲酰胺；241)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-[(2,3,3-三氯丙烯酰基)氨基]-2-噻吩甲酰胺；242)5-溴-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-呋喃甲酰胺；243)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-呋喃甲酰胺；244)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(4-硝基苯基)-2-呋喃甲酰胺；245)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(2-硝基苯基)-2-呋喃甲酰胺；246)5-(4-氯苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-呋喃甲酰胺；247)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-[3-(三氟甲基)苯基]-2-呋喃甲酰胺；248)5-(4-氯-2-硝基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-呋喃甲酰胺；249)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(4-甲基-2-硝基苯基)-2-呋喃甲酰胺；250)5-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-呋喃甲酰胺；251)(1R)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁基酯；252)(1R)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基乙酸酯；253)(1S)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-苯基乙基乙酸酯；254)(R,S)-2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；255)(R)-2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；256)(S)-2-氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；257)2-(乙酰氨基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；258)(R,S)-2-(甲氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；259)(R)-2-(甲氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；260)(S)-2-(甲氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；261)3,3,3-三氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-甲氧基-2-苯基丙酰胺；262)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(1-萘基)乙酰胺；263)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-萘基)乙酰胺；264)2-(1H-吲哚-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；265)2-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；266)2-(2,4-二硝基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；267)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；268)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；269)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；270)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(5-芐氧基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；271)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酰胺；272)2-(1H-吲哚-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-氧代乙酰胺；273)2-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；274)2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；275)2-[1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；276)3-(1H-吲哚-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；277)4-(1H-吲哚-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丁酰胺；278)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-(2-噻吩基)丙酰胺；279)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-噻吩基)乙酰胺；280)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-氧代-2-(2-噻吩基)乙酰胺；281)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-噻吩基)乙酰胺；282)2-(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；283)2-(1-苯并噻吩-3-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；284)2-[2-(甲酰氨基)-1,3-噻唑-4-基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰胺；285)2-{2-[(2-氯乙?；?氨基]-1,3-噻唑-4-基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(甲氧基亞氨基)乙酰胺；286)2-氯-N-(4-{2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；287)2-({2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-(1H-吡唑-3-基)亞乙基)氨基}氧)乙酸乙酯；288)2-(2-呋喃基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-氧代乙酰胺；289)2-(5-溴-3-吡啶基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；290)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(7-甲氧基-2-氧代-2H-苯并吡喃-4-基)乙酰胺；291)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-苯基-3-丁烯酰胺；292)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代-4-(4-甲基苯基)丁酰胺；293)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(4-硝基苯基)丁酰胺；294)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-苯基丁酰胺；295)4-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁基氨基甲酸芐基酯；296)5-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-5-氧代戊酸甲酯；297)4-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-N-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丁酰胺；298)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-(4-甲氧基-1-萘基)-4-氧代丁酰胺；299)3-(2-氯苯氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；300)3-(4-甲基苯氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；301)3-環(huán)戊基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；302)3-環(huán)己基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；303)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基戊酰胺；304)3-(4-氯苯氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；305)3-(4-甲氧基苯氧基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；306)3-氯-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；307)3-苯基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)丙酰胺；308)2-環(huán)己基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；309)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基丁酰胺；310)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-氧代-5-苯基戊酰胺；311)2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-苯乙基乙酸酯；312)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[4-(1-氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)苯基]丙酰胺；313)1-(4-氯苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)環(huán)戊烷甲酰胺；314)1-苯基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)環(huán)戊烷甲酰胺；315)2-(3-溴-4-甲氧基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；316)2-(2-硝基-4-三氟甲基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；317)5-環(huán)己基1-(4-{2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基}芐基)(2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]戊二酸酯；318)2-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-1-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；319)2-[5-(4-氯苯基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；320)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-[5-(1-吡咯烷基)-2H-1,2,3,4-四唑-2-基]乙酰胺；321)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-甲基-1-苯并噻吩-2-基)乙酰胺；322)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4,4-二(4-甲基苯基)-3-丁烯酰胺；323)2-環(huán)丙基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；324)N-{4-溴-6-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-6-氧代己基}苯甲酰胺；325)2-環(huán)戊基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；326)6-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-6-氧代己基氨基甲酸酯芐基酯；327)N～1～-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-N～4～-(2-丙炔基)-2-丁烯二酰胺；328)4-(2,4-二甲基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代丁酰胺；329)4-(4-芐氧基苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代丁酰胺；330)4-(噻吩-2-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-氧代丁酰胺；331)2-{[(芐氧基)羰基]氨基}-5-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-5-氧代戊酸芐基酯；332)4-(1H-吲哚-3-基)-N-{3-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-3-氧代丙基}丁酰胺；333)4-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}苯基4-氯苯磺酸酯；334)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-{[{2-甲氧基苯胺基)羰基]氨基}苯甲酰胺；335)4-{[2-(異丙基磺?；?乙?；鵠氨基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；336)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-{[2-(苯硫基)乙?；鵠氨基}苯甲酰胺；337)4-[(二乙氨基)磺酰基]-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；338)2-溴-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；339)3,5-二氟-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；340)3-{[(2-氟苯胺基)羰基]氨基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)苯甲酰胺；341)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-苯基-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酰胺；342)3-氯-4-(異丙基磺?；?-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(甲硫基)-2-噻吩甲酰胺；343)3-碘-4-(異丙基磺?；?-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-5-(甲硫基)-2-噻吩甲酰胺；344)2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠甲基}-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-甲酰胺；345)5-(4-氯苯基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(三氟甲基)-2-呋喃甲酰胺；346)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)乙酰胺；347)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺；348)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-溴苯基)乙酰胺；349)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-氯苯基)乙酰胺；350)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-硝基苯基)乙酰胺；351)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-三氟甲基苯基)乙酰胺；352)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺；353)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,5-二甲氧基苯基)乙酰胺；354)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,5-二氟苯基)乙酰胺；355)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺；356)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,6-二氟苯基)乙酰胺；357)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)乙酰胺；358)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)乙酰胺；359)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙酰胺；360)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,5-二-三氟甲基苯基)乙酰胺；361)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-甲硫基苯基)乙酰胺；362)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酰胺；363)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-溴苯基)乙酰胺；364)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-氯苯基)乙酰胺；365)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-氟苯基)乙酰胺；366)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙酰胺；367)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-三氟甲基苯基)乙酰胺；368)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-甲基苯基)乙酰胺；369)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-二甲氨基苯基)乙酰胺；370)2-[1,1’-聯(lián)苯]-4-基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；371)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-三氟甲基苯基)乙酰胺；372)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-溴苯基)乙酰胺；373)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-氯苯基)乙酰胺；374)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-硝基苯基)乙酰胺；375)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺；376)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,4-二硝基苯基)乙酰胺；377)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,4-二氯苯基)乙酰胺；378)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2,4-二氟苯基)乙酰胺；379)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)乙酰胺；380)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4-二氯苯基)乙酰胺；381)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺；382)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺；383)N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺；384)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-1-苯基環(huán)丙烷甲酰胺；385)2-環(huán)戊基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；386)2-環(huán)己基-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基乙酰胺；387)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2,2-二苯基乙酰胺；388)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(2-硝基苯氧基)乙酰胺；389)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)丙酰胺；390)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基)丙酰胺；391)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-(4-異丁基苯基)丙酰胺；392)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-氧代-2-苯基乙酰胺；393)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-甲基-2-苯基戊酰胺；394)(E,Z)-N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基-2-丁烯酰胺；395)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)雙環(huán)[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-甲酰胺；396)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-3-氧代-1-二氫化茚甲酰胺；397)N-(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)-2-苯基)丁酰胺；398)(1S)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-1-甲基-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；399)(1S,2S)-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-2-甲基丁基氨基甲酸叔丁基酯；400)2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；401)(1S)-5-氨基-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}戊基氨基甲酸叔丁基酯；402)4-[(亞氨基{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}甲基)氨基]-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}丁基氨基甲酸叔丁基酯；403)1-{[[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-3-(三苯甲基氨基)丙基氨基甲酸叔丁基酯；404)(1S)-1-(芐氧甲基)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；405)(1S)-1-芐基-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；406)(1R)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代-1-(芐硫基甲基)乙基氨基甲酸叔丁基酯；407)(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-4-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-4-氧代丁酸芐基酯；408)(2S)-2-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-1-吡咯烷甲酸叔丁基酯；409)(1S)-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-2-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；410)(1S)-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-3-(甲硫基)丙基氨基甲酸叔丁基酯；411)(1S)-2-芐氧基-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}丙基氨基甲酸叔丁基酯；412)(1S)-1-(4-芐氧基芐基)-2-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯；413)(1S)-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-2-甲基丙基氨基甲酸叔丁基酯；414)(1S)-1-{[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]羰基}-3-甲基丁基氨基甲酸叔丁基酯；415)(4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-5-[(5-異丙基-1,3-噻唑-2-基)氨基]-5-氧代戊酸芐基酯；及它們的可藥用鹽。
12.一種如權(quán)利要求7定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法，包括將式(Ⅱ)化合物 與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，其中R和R1定義如權(quán)利要求7并且X是羥基或適宜的離去基團；并且如果需要，可將式(Ⅰ)的2-氨基-1,3-噻唑衍生物轉(zhuǎn)化為另一種此類的式(Ⅰ)衍生物和/或轉(zhuǎn)化為其鹽。
13.權(quán)利要求12的方法，其中X是羥基、溴或氯。
14.一種藥物組合物，含有一種或多種可藥用載體和/或稀釋劑，以及有效量的作為活性成分的如權(quán)利要求7中所定義的式(Ⅰ)化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)的2－氨基－1,3－噻唑衍生物或其可藥用鹽,其中R是鹵原子、硝基、可任選地取代的氨基或可進一步任選地取代的選自下列的基團:ⅰ)直鏈或支鏈C
文檔編號A61K31/498GK1325389SQ99812926
公開日2001年12月5日 申請日期1999年10月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年10月30日
發(fā)明者P·帕瓦里羅, R·阿米西, G·特拉奎安迪, M·維拉, A·沃佩蒂, A·伊薩奇 申請人:法瑪西雅厄普約翰公司