2-氨基-5-芳基噻唑的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學研發(fā)和生產領域，具體是2-氨基-5-芳基噻唑的合成方法。
【背景技術】
[0002] 2-氨基-5-芳基噻唑的噻唑環(huán)主要是由2' -鹵代芳基乙酮與硫脲關環(huán)合成。 2'_鹵代芳基乙酮的合成主要是基乙酮溴代或氯代得到。而2'-氯代-3-溴-2-甲氧基苯 乙酮和2-氨基_5-(3' -溴-2' -甲氧基）苯基噻唑作為重要的醫(yī)藥中間體，有很多文獻和 專利報道了合成方法，但步驟長，而且副產物多，放大過程中收率大幅度降低。
[0003] 1.芳基乙酮氯化法[Organic letters; vol. 2; nb. 8; (2000) ; P. 1031-1032， Indian Journal of Chemistry， Section A: Inorganic， Physical， Theoretical & Analytical; vol. 24; nb. 4; (1985); p. 300-303]
文獻采用2步法，先合成乙?；缓笤俾却?。Organic letters文獻采用芐基三甲基 二氯碘酸銨為氯代試劑，該試劑比較昂貴，不適合工業(yè)化。Indian Journal of Chemistry 采用三聚氯氰為原料，但是收率比較低。
[0004] 2.三氯乙醇氧化法[]〇11111&1〇;1^0找&11；[(3016111181:^;￥01.73;1113· 14; (2008); p. 5633-5635, Tetrahedron Letters; vol. 23; nb. 15; (1982); p. 1609-1612]
該方法的起始原料使用三氯乙醛，該試劑為劇毒品。因此此路線不具有商業(yè)價值。
[0005] 3.氯乙烯基乙釀水解法[European Journal of Organic Chemistry; nb. 3; (2007); p. 498 -507,Tetrahedron Letters; vol. 23; nb. 15; (1982); p.1609-1612]
該方法要用到貴重原料2, 2-二乙氧基-1，I-二氯乙烷，而且需要兩步反應得到2'-氯 代-2-甲氧基苯乙酮，不具有工業(yè)化價值。
[0006] 4.傅克SSS[TetrahedronLetters;vol.49;nb.47;(2008);p.6715-6719,Advanced Synthesis and Catalysis; vol. 352; nb. 17; (2010); p. 3031-3044]
該方法用到三氯化鋁，污染大的同時，由于甲氧基定位，目標產物收率非常低。
[0007] 綜上所述，2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮和2-氨基-5-(3' -溴-2' -甲氧 基）苯基噻唑迄今尚無簡便易行的合成方法。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供簡便易行的2-氨基-5-芳基噻唑的合成方法，以解決上述
【背景技術】中提出的問題。
[0009] 為實現上述目的，本發(fā)明提供如下技術方案： 2_氨基-5-芳基噻唑的合成方法，向反應瓶中加入原料：2, 6-二溴苯甲醚26-27g、 四氫呋喃245-255ml ;在氮氣保護下，滴加金屬有機試劑0. 09-0. llmol，室溫攪拌2小時， 至原料消失；滴加48-52ml含有15. 0-15. 5gN-甲基-N-甲氧基氯代乙酰胺的四氫呋喃溶 液，保溫，至TLC顯示中間體消失；滴加飽和氯化銨溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃??；合 并有機相，蒸除溶劑，得到2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮；向反應瓶中加入2' -氯 代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮13. 0-13. 5g、硫脲7. 2-7. 7g、乙醇98-102ml，加熱回流；降溫， 加到碳酸氫鈉水溶液中；過濾，干燥，得到2-氨基-5-(2' -甲氧基-3' -溴）苯基-噻唑。
[0010] 作為本發(fā)明進一步的方案：向反應瓶中加入原料：2, 6-二溴苯甲醚26. 5g、四氫呋 喃250ml ;在氮氣保護下，滴加金屬有機試劑0. lmol，室溫攪拌2小時，至原料消失；滴加 50ml含有15. IgN-甲基-N-甲氧基氯代乙酰胺的四氫呋喃溶液。
[0011] 2-氨基-5-芳基噻唑的合成方法，向反應瓶中加入原料：2, 6-二溴苯甲 醚26-27g、四氫呋喃245-255ml ;在氮氣保護下，降溫至-45 °C，滴加金屬有機試 劑0. 09-0. llmol，-45 °C攪拌2小時，至原料消失；小于-35 °C滴加48-52ml含有 15. 0-15. 5gN-甲基-N-甲氧基氯代乙酰胺的四氫呋喃溶液，-35°C保溫，至TLC顯示中間 體消失；滴加飽和氯化銨溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃??；合并有機相，蒸除溶劑，得到 2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮；向反應瓶中加入2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮 13. 0-13. 5g、硫脲7. 2-7. 7g、乙醇98-102ml，加熱回流；降溫，加到碳酸氫鈉水溶液中；過 濾，干燥，得到2-氨基_5_(2' -甲氧基-3' -溴）苯基-噻挫。
[0012] 作為本發(fā)明進一步的方案：向反應瓶中加入原料：2, 6-二溴苯甲醚26. 5g、四氫呋 喃250ml ;在氮氣保護下，降溫至-45°C，滴加金屬有機試劑0. lmol，-45°C攪拌2小時，至原 料消失；小于_35°C滴加50ml含有15. IgN-甲基-N-甲氧基氯代乙酰胺的四氫呋喃溶液。
[0013] 作為本發(fā)明進一步的方案：向反應瓶中加入2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮 13. 2g、硫脲7. 5g、乙醇100ml，加熱回流；降溫，加到碳酸氫鈉水溶液中；過濾，干燥，得到 2_氨基-5-(2' -甲氧基-3' -溴）苯基-噻唑。
[0014] 作為本發(fā)明進一步的方案：金屬有機試劑為異丙基氯化鎂或丁基鋰。
[0015] 與現有技術相比，本發(fā)明的有益效果是： 本發(fā)明是一步法合成2'-氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮中間體，并利用此中間體，高收 率的合成了 2-氨基-5-(3' -溴-2' -甲氧基）苯基噻唑，簡便易行。
【附圖說明】
[0016] 圖1是本發(fā)明的合成流程圖。
【具體實施方式】
[0017] 下面將結合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明實施例中的技術方案進行清楚、完整地描述， 顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例。基于本發(fā)明中的 實施例，本領域普通技術人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都 屬于本發(fā)明保護的范圍。
[0018] 2-氨基-5-芳基取代噻唑是噻唑系列的雜環(huán)化合物，由于結構具有活性氨基和取 代芳基，廣泛應用于醫(yī)藥和農藥的結構中，是一類重要的醫(yī)藥中間體。本發(fā)明以2, 6-二溴 苯甲醚為原料，經過金屬和溴原子交換，得到碳負原子，與N，N-甲基甲氧基氯乙酰胺反應， 直接引入a-氯代芳基酮，該活性結構與硫脲關環(huán)，得到目標產物。具體實施例如下所述。
[0019] 實施例1 請參閱圖1，本發(fā)明實施例中，向反應瓶中加入2, 6-二溴苯甲醚26. 5g (0.1 mol)，四 氫呋喃250ml。氮氣保護下，滴加異丙基氯化鎂36ml (0. llmol)，室溫攪拌2小時，至原料 消失。滴加N-甲基-N-甲氧基氯代乙酰胺15. lg(0.1 lmol)的四氫呋喃50ml溶液，保溫， 至TLC顯示中間體消失。滴加飽和氯化銨溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取。合并有機相， 蒸除溶劑，得到2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮22. 5g，收率86%。
[0020] 向反應瓶中加入2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮13. 2g (0· 05mol)，硫脲7. 5g (O.lmol)，乙醇100ml，加熱回流。降溫，加到碳酸氫鈉水溶液中。過濾，干燥，得到2-氨 基-5-(2'-甲氧基-3'-溴）苯基-噻唑 12.1g，收率 91%/H NMR (400 Hz，DMS0 d6)， δ =3. 71 (s，3H，-OCH3) ; 7· 16-7. 04 (m，4H，NH2, Het-H，o-N，Ar-H，m-Br)，7· 52-7. 50 (dd， Ar-H，o-Br)，7. 93-7. 90 (dd，Ar-H，p-Br)。
[0021] 實施例2 本發(fā)明實施例中，向反應瓶中加入2, 6-二溴苯甲醚26. 5g (0.1 mol)，四氫呋喃 250ml。氮氣保護下，降溫至-45°C，滴加丁基鋰44ml (0· llmol)，-45°C攪拌2小時，至原料 消失。小于-35°C滴加N-甲基-N-甲氧基氯代乙酰胺15. lg(0. llmol)的四氫呋喃50ml溶 液，-35°C保溫，至TLC顯示中間體消失。滴加飽和氯化銨溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取。 合并有機相，蒸除溶劑，得到2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮20. 3g，收率77%。
[0022] 向反應瓶中加入2' -氯代-3-溴-2-甲氧基苯乙酮13. 2g (0· 05mol)，硫脲7. 5g (O.lmol)，乙醇100ml，加熱回流。降溫，加到碳酸氫鈉水溶液中。過濾，干燥，得到2-氨 基-5-(2'-甲氧基-3'-溴）苯基-噻唑 12.1g，收率 91%/H NMR (400 Hz，DMS0 d6)， δ =3. 71 (s，3H，-OCH3) ; 7· 16-7. 04 (m，4H，NH2, Het-H，o-N，Ar-H，m-Br)，7· 52-7. 50 (dd， Ar-H，o-Br)，7. 93-7. 90 (dd，Ar-H，p-Br)。
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