4-取代-2-氨基噻唑化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種4-取代-2-氨基噻唑化合物的制備方法，即烯烴疊氮在醋酸鈀的 催化下與硫氰酸鉀發(fā)生反應(yīng)得到4-取代-2-氨基噻唑化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 氨基噻唑化合物是重要的含氮雜環(huán)化合物，近年來被廣泛應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)、藥物 研發(fā)等多個領(lǐng)域。其中4-取代-2-氨基噻唑化合物常常作為醫(yī)藥、染料、凈水劑等的合成 中間體，在第三、四代頭孢菌素的合成中應(yīng)用廣泛。4-取代-2-氨基噻唑化合物因為具有重 要的應(yīng)用價值，其合成方法一直受到廣泛的關(guān)注，其中最為經(jīng)典的是Hantzsch等提出的噻 挫合成法（Hantzsch, A. ;Weber, J. H. Chemische Berichte. 1887, 20, 3118)，它以 α -鹵代 酮和硫脲作用，得到4-取代-2-氨基噻唑化合物（式1)。
[0003]
[0004] 該方法存在反應(yīng)時間較長，大量使用揮發(fā)性有毒有機(jī)溶劑，產(chǎn)率較低等缺點。同時 該合成方法通常采用原料α-鹵代酮，α -鹵代酮的制備需要與鹵素發(fā)生取代反應(yīng)，如果底 物中含有碳碳不飽和鍵，就會與鹵素發(fā)生加成反應(yīng)受到破壞，因此傳統(tǒng)的4-取代-2-氨基 噻唑合成方法對于含有碳碳不飽和鍵的底物通常是不適用的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種4-取代-2-氨基噻唑化合物的制備方法，該 方法對于底物含有碳碳不飽和鍵的情況同樣適用。
[0006] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種4-取代-2-氨基噻唑化合物的制備方 法：在溶劑中，如式I所示的烯烴疊氮在醋酸鈀的催化下與硫氰酸鉀發(fā)生反應(yīng)得到4-取 代-2-氨基噻唑化合物；烯烴疊氮類化合物、硫氰酸鉀、醋酸鈀的摩爾比為20 :59~61 : 1(較佳為20:60:1);反應(yīng)溫度為75~85°0(較佳為80°〇，反應(yīng)時間為11~13小時（較 佳為12小時）；
[0007]
[0008] 式I中：R1為苯基、2_漠苯基、3_漠苯基、4_漠苯基、4_甲基苯基、4_乙氧基_3_漠 苯基、3-硝基苯基、4-甲氧?；交?、1-萘基、苯胺基甲基或反式-4-(3-苯基烯丙基氧甲 基）。
[0009] 作為本發(fā)明的4-取代-2-氨基噻唑化合物的制備方法的改進(jìn)，其包括以下步驟：
[0010] 1)、將烯烴疊氮化合物（I )、硫氰酸鉀（II )和醋酸鈀（III)分別加入溶劑中進(jìn) 行上述反應(yīng)；
[0011] 每Immol的稀徑疊氮配用1. 5~2. 5ml (例如為2. Oml)的溶劑；
[0012] 2)、步驟1)所得的反應(yīng)液旋干（經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀）后，用乙酸乙酯萃取，所得的有機(jī) 層（位于上層）經(jīng)洗滌（用飽和食鹽水洗滌）后、干燥、濃縮（經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀）；
[0013] 3)、將步驟2)所得濃縮物進(jìn)行硅膠柱層析，得4-取代-2-氨基噻唑化合物。
[0014] 作為本發(fā)明的4-取代-2-氨基噻唑化合物的制備方法的進(jìn)一步改進(jìn)：溶劑為正丙 醇。
[0015] 本發(fā)明通過Pd(OAc)Jt催化劑合成了 4-取代-2-氨基噻唑化合物（如式2所 示）：
[0016]
[0017] 所得的目標(biāo)物（IV )為4-取代-2-氨基噻唑化合物。
[0018] 本發(fā)明的4-取代-2-氨基噻唑化合物合成方法具有以下特點：
[0019] (1)本方法所用催化劑用量很少，經(jīng)濟(jì)高效；
[0020] (2)反應(yīng)溫度溫和，不需要高溫回流，安全方便；
[0021] (3)產(chǎn)率高，大部分產(chǎn)物收率在55%以上。
[0022] (4)本合成方法對于底物含有碳碳不飽和鍵的情況同樣適用，克服了傳統(tǒng)方法的 缺點，本發(fā)明的合成方法未見文獻(xiàn)報道。
【具體實施方式】
[0023] 下面將通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。
[0024] 實施例1、4-苯基-2-氨基噻唑（ml)
[0025] 將1-疊氮苯乙稀145. 2mg(lmmol)、硫氰酸鉀291. 5mg(3mmol)，加至反應(yīng)瓶中，后 加入CH3CH2CH2OH (正丙醇）2. Oml，醋酸鈀11. 2mg (0· 05mmol)，加料完畢后，80°C攪拌反應(yīng)12 小時，TLC檢測反應(yīng)（石油醚：乙酸乙酯=1:1的體積比）。
[0026] 反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干后，用3X20mL乙酸乙酯萃取三次，有機(jī)層 (位于上層）合并并用3*30mL飽和食鹽水洗滌三次，然后用無水硫酸鈉（2. Og)干燥30分 鐘，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀濃縮，柱層析（石油醚：乙酸乙酯=3:1的體積比），得到產(chǎn)物4-苯基-2-氨 基噻唑158. 6mg，收率90%。
[0027] 所述柱層析具體為：將濃縮液上硅膠柱（內(nèi)裝200目的硅膠80g)，洗脫液（石油 醚：乙酸乙醋=3:1的體積比）的流速為3mL/min ;收集第30min~第40min的洗脫液；然后 經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除去溶劑后，得到產(chǎn)物4-苯基-2-氨基噻唑（2-氨基-4-苯基噻唑）158. 6mg， 收率90 %。
[0028] 該4-苯基-2-氨基噻唑的結(jié)構(gòu)式為：
[0029]
[0030] Pale yellow solid ；mp: 151. 6-152. 2 °C !1H 匪R(500MHz，CDCl3) δ 7· 77 (d，J =7.28, 2Η) ,7.38 (t，J = 7.63, 2Η) ,7.29 (t，J = 7.36, 1Η) ,6.72 (s，lH) ,5.34 (s，2H); HRMS(ESI) :m/z calcd for C9H8N2S[M+H] + : 177. 0486, found: 177. 0489。
[0031] 以下為不同條件的對照實驗：
[0032] 對比例1-1、用七水合硫酸亞鐵代替醋酸鈀，摩爾量改成0. 5mmol，其余同實施例 1。得到淡黃色固體狀產(chǎn)物4-苯基-2-氨基噻唑8. 8mg，收率5%。
[0033] 對比例1-2、用四水合氯化鈷代替醋酸鈀，摩爾量改成0. 5_〇1，其余同實施例1。 得到淡黃色固體狀產(chǎn)物4-苯基-2-氨基噻唑38. 8mg，收率22%。
[0034] 對比例1-3、用七水合硫酸亞鐵代替醋酸鈀，摩爾量不變，其余同實施例1。得到淡 黃色固體狀產(chǎn)物4-苯基-2-氨基噻唑5. 3mg，收率3%。
[0035] 對比例1-4、用四水合氯化鈷代替醋酸鈀，摩爾量不變，其余同實施例1。得到淡黃 色固體狀產(chǎn)物4-苯基-2-氨基噻唑24. 7mg，收率14%。
[0036] 對比例1-5、用醋酸鎳代替醋酸鈀，摩爾量不變，其余同實施例1。得到淡黃色固體 狀產(chǎn)物4-苯基-2-氨基噻唑17. 6mg，收率10%。
[0037] 對比例1-6、用氯化鈀代替醋酸鈀，摩爾量不變，其余同實施例1。得到淡黃色固體 狀產(chǎn)物4-苯基-2-氨基噻唑140. 8mg，收率80 %。
[0038] 對比例1-7、將醋酸鈀由0. 05mmol改成0. lmmol，其余同實施例1。得到淡黃色固 體狀產(chǎn)物4-苯基-2-氨基噻唑158. 6mg，收率90 %。
[0039] 對比例1-8、將醋酸鈀由0. 05mmol改成0. 03mmol，其余同實施例1。得到淡黃色固 體狀產(chǎn)物4-苯基-2-氨基噻唑82. 8mg，收率47%。
[0040] 對比例1-9、用甲苯代替正丙醇，其余同實施例1。得到淡黃色固體狀產(chǎn)物4-苯 基-2-氨基噻唑Omg，收率0 %。
[0041] 對比例1-10、用1，4-二氧六環(huán)代替正丙醇，其余同實施例1。得到淡黃色固體狀 產(chǎn)物4-苯基-2-氨基噻唑105. 7mg，收率60 %。
[0042] 對比例1-11、用異丙醇代替正丙醇，其余同實施例1。得到淡黃色固體狀產(chǎn)物4-苯 基-2-氨基噻唑144. 5mg，收率82 %。
[0043] 對比例1-12、用丁醇代替正丙醇，其余同實施例1。得到淡黃色固體狀產(chǎn)物4-苯 基-2-氨基噻唑141. Omg，收率80%。
[0044] 對比例1-13、用乙醇代替正丙醇，反應(yīng)溫度為回流，其余同實施例1。得到淡黃色 固體狀產(chǎn)物4-苯基-2-氨基噻唑149. 8mg，收率85 %。
[0045] 實施例2、4- (2-溴苯基）-2-氨基噻唑（m2)
[0046] 以I- (1-疊氮乙烯基）-2-溴苯代替1-疊氮苯乙烯，摩爾量不變，其余等同于實施 例1。得到淡黃色固體狀產(chǎn)物4-(2-溴苯基）-2-氨基噻唑227. lmg，收率89%。
[0047] 其結(jié)構(gòu)式為：
[0048]
[0049] Pale yellow solid ；mp : 122. 5-123. 0 °C !1H NMR (500MHz，CDCl3) 5 7. 70(d, J = 7. 76, 1H), 7. 63(d, J = 7. 99, 1H), 7. 33 (t, J = 7. 55, 1H), 7. 16 (t, J = 7. 69, 1H), 6. 95 (s, 1H), 5. 06 (s, 2H) ;13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 166. 64, 149. 11，135. 72, 133 .75, 131. 54, 129. 15, 127. 46, 121. 79, 107. 81 ；HRMS(ESI) :m/z calcd for C9H7BrN2S[M+H] + : 254.9592, found:254. 9594。
[0050] 實施例3、4- (3-溴苯基）-2-氨基噻唑（m3)
[0051] 以I- (1-疊氮乙烯基）-3-溴苯代替1-疊氮苯乙烯，摩爾量不變，其余等同于實施 例1。得到淡黃色固體狀產(chǎn)物4-(3-溴苯基）-2-氨基噻唑239. 8mg，收率94%。
[0052] 其結(jié)構(gòu)式為：
[0053]
[0054] Pale yellow solid ;mp : 129. 7-131. 5 °C ; 1H NMR (500MHz，CDCl3) 5 7. 93(t, J = I. 61, 1Η), 7. 68(d, J = 7. 81, 1H), 7. 41 (d, J = 7. 93, 1H), 7. 24 (t, J = 7. 88, 1H)，6. 74 (s, 1H)，5. 18 (s, 2H) ;13C NMR (125MHz, CDCl3) δ 167. 56, 149. 84. 136. 72, 130 .71, 130. 24, 129. 18, 124. 58, 122. 91, 104. 01 ；HRMS(ESI) :m/z calcd for C9H7BrN2S[M+H] + : 254.9592, found:254. 9593。
[0055] 實施例4、4- (4-溴苯基）-2-氨基噻唑（m4)
[0056] 以I- (1-疊氮乙烯基）-4-溴苯代替1-疊氮苯乙烯，摩爾量不變，其余等同于實施 例1。得到棕色固體狀產(chǎn)物4-(4-溴苯基）-2-氨基噻唑219. 4mg，收率86%。
[0057] 其結(jié)構(gòu)式為：
[0058]
[0059] Brown solid ;mp: 181. 3-181. 7 °C !1H 匪R(500MHz，CDCl3) δ 7. 65(d，J = 8· 10, 2H)，7. 49(d，J = 8. 06, 2H)，6. 73(s，1H), 5. 02(s，2H) ;13C NMR(125MHz，CDCl3) δ 167. 3 8, 150. 32,