一種尼扎替丁藥物中間體2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種尼扎替丁藥物中間體2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合成方 法。
【背景技術】
[0002] 尼扎替丁藥物適用于預防和緩解因膳食引發(fā)的發(fā)作性燒心和胃食管反流性疾病 (GERD)以及因 GERD出現的燒心（灼熱感，heartburn)等癥狀;治療內鏡診斷的食道炎(包括 糜爛和潰瘍性食道炎）、良性胃潰瘍、活動性十二指腸潰瘍以及十二指腸潰瘍愈合后的維持 治療。為H2受體阻斷劑。動物試驗表明，對由組胺、胃泌素和事物等刺激引起的胃酸分泌的 抑制作用比西咪替丁強8.9倍，其抗?jié)冏饔帽任鬟涮娑?-4倍，而與雷尼替丁相似。臨 床研究證明，本品能顯著抑制夜間胃酸分泌達12小時。健康受試者1次口服本品300mg，抑制 夜間胃酸分泌平均為90%，10小時后胃酸分泌仍然減少52%?？诜酒?5-300mg并不影響 胃分泌物中胃蛋白酶的活性，胃蛋白酶總分泌量的減少與胃分泌物體積的減少成比例。本 品對基礎血清胃泌素或食物引起的高胃泌素血癥幾無作用；在給予本品后12小時攝食，未 見胃泌素分泌反跳。本品無抗雄性激素作用?？诜酒泛?，絕對生物利用度超過90%，給藥 150mg或300mg，Cmax為700~1800yg/L和 1400-3600yg/L，t max為0 · 5-5小時，給藥后12小 時血藥濃度低于 lOyg/L;tl/20 為 1-2 小時，Vd 為 0.8-1.5171^，(^為40-601711，口服15011^ 時AUC為314.6(yg · h)/ml。由于本品半衰期短，清楚迅速，腎功能正常的個體一般不發(fā)生蓄 積。本品口服劑量的90%以上在12小時內隨尿排泄，少于6%的劑量隨糞排泄，約60%的口 服劑量以原型排泄;經腎小管主動分泌而排泄，CLr為500ml/min，中至中度腎功能障礙明顯 延長半衰期并降低清除率。血漿蛋白結合率約為35%。本品與茶堿，利眠寧、氯羥去甲安定、 利多卡因、苯妥英和華法令無藥物間相互作用。由于本品不抑制細胞色素 P-450藥物代謝酶 系統(tǒng)，故不會發(fā)生肝藥代謝抑制所產生的藥物相互作用?；颊呙刻旆么髣┝堪⑺蛊チ?(3900mg)，同時口服本品150mg，每日兩次，則出現患者血清水楊酸鹽濃度升高。尼扎替丁競 爭性與組胺H2受體結合，可逆性抑制受體功能的發(fā)揮，特別是作用于分泌胃酸的胃壁細胞 上的H2受體，阻斷胃酸形成并使基礎胃酸降低，亦可抑制食物和化學刺激所致的胃酸分泌。 2_二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑作為尼扎替丁藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物 合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意義。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種尼扎替丁藥物中間體2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑 的合成方法，包括如下步驟：（i)在安裝有攪拌器、溫度計的反應容器中，加入2-二甲氨基甲 基-4-氯甲基-4-氨基噻唑啉0.063mol，環(huán)己烷310ml，氯化亞錫0.92mol，鄰硝基甲苯溶液 0.16-0.19mol，控制攪拌速度150-190rpm，溶液溫度控制在10-15°C，反應20-25h，然后 升溫至60-65°C，繼續(xù)反應4 一 5h，降低溶液溫度至20-25°C，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌， 乙臆洗滌，脫水劑脫水，在二乙胺中重結晶，得晶體二甲氨基甲基-4_氯甲基噻唑（1);其 中，步驟（i)所述的環(huán)己烷質量分數為60-65%，步驟（i)所述的鄰硝基甲苯溶液質量分數 為30-35%，步驟(i)所述的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中的任意一種，步驟(i)所述的乙腈質 量分數為70-75%，步驟（i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、五氧化二磷中的任意一種，步驟 (i)所述的三乙胺質量分數為80-85%。
[0004] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0006] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0007] 下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0008] -種尼扎替丁藥物中間體2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合成方法
[0009] 實例 1:
[0010] 在安裝有攪拌器、溫度計的反應容器中，加入2-二甲氨基甲基-4-氯甲基-4-氨基 噻唑啉0.063mol，質量分數為60 %環(huán)己烷310ml，氯化亞錫0.92mol，質量分數為30%鄰硝基 甲苯溶液0.16mol，控制攪拌速度150rpm，溶液溫度控制在10°C，反應20h，然后升溫至60°C， 繼續(xù)反應4h，降低溶液溫度至20°C，析出固體，過濾，溴化鈉溶液洗滌，質量分數為70 %乙腈 洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質量分數為80%三乙胺中重結晶，得晶體2-二甲氨基甲基-4-氯 甲基噻唑9.07g，收率75 %。
[0011] 實例2:
[0012] 在安裝有攪拌器、溫度計的反應容器中，加入2-二甲氨基甲基-4-氯甲基-4-氨基 噻唑啉0.063mol，質量分數為62 %環(huán)己烷310ml，氯化亞錫0.92mol，質量分數為32%鄰硝基 甲苯溶液0.17mol，控制攪拌速度170rpm，溶液溫度控制在12°C，反應22h，然后升溫至62°C， 繼續(xù)反應4h，降低溶液溫度至22°C，析出固體，過濾，硫酸鉀溶液洗滌，質量分數為72 %乙腈 洗滌，五氧化二磷脫水，在質量分數為82%三乙胺中重結晶，得晶體2-二甲氨基甲基-4-氯 甲基噻唑9.80g，收率81 %。
[0013] 實例3:
[0014] 在安裝有攪拌器、溫度計的反應容器中，加入2-二甲氨基甲基-4-氯甲基-4-氨基 噻唑啉0.063mol，質量分數為65 %環(huán)己烷310ml，氯化亞錫0.92mol，質量分數為35%鄰硝基 甲苯溶液0.19mol，控制攪拌速度190rpm，溶液溫度控制在15°C，反應25h，然后升溫至65°C， 繼續(xù)反應5h，降低溶液溫度至25°C，析出固體，過濾，溴化鈉溶液洗滌，質量分數為75 %乙腈 洗滌，無水碳酸鉀脫水，在質量分數為85%三乙胺中重結晶，得晶體2-二甲氨基甲基-4-氯 甲基噻唑10.40g，收率86%。
【主權項】
1. 一種尼扎替丁藥物中間體2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合成方法，其特征在于， 包括如下步驟： (i)在安裝有攪拌器、溫度計的反應容器中，加入2-二甲氨基甲基-4-氯甲基-4-氨基噻 P坐啉0 · 06 3mo 1，環(huán)己燒31 Om 1，氯化亞錫0 · 9 2mo 1，鄰硝基甲苯溶液0 · 16-0 · 19mo 1，控制攪拌 速度150-190rpm，溶液溫度控制在10-15°C，反應20-25h，然后升溫至60-65°C，繼續(xù)反 應4一5h，降低溶液溫度至20--25°C，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，脫水劑脫水， 在三乙胺中重結晶，得晶體2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑（1);其中，步驟（i)所述的環(huán)己 烷質量分數為60-65 %，步驟（i)所述的鄰硝基甲苯溶液質量分數為30-35 %，步驟（i)所 述的鹽溶液為溴化鈉、硫酸鉀中的任意一種。2. 根據權利要求1所述一種尼扎替丁藥物中間體2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合 成方法，其特征在于，步驟(i)所述的乙腈質量分數為70-75%。3. 根據權利要求1所述一種尼扎替丁藥物中間體2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合 成方法，其特征在于，步驟(i)所述的脫水劑為無水碳酸鉀、五氧化二磷中的任意一種。4. 根據權利要求1所述一種尼扎替丁藥物中間體2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合 成方法，其特征在于，步驟(i)所述的三乙胺質量分數為80-85%。
【專利摘要】一種尼扎替丁藥物中間體2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑的合成方法，包括如下步驟：在安裝有攪拌器、溫度計的反應容器中，加入2-二甲氨基甲基-4-氯甲基-4-氨基噻唑啉0.063mol,環(huán)己烷310ml,氯化亞錫0.92mol,鄰硝基甲苯溶液0.16—0.19mol,控制攪拌速度150—190rpm,溶液溫度控制在10--15℃，反應20—25h,然后升溫至60--65℃，繼續(xù)反應4—5h,降低溶液溫度至20--25℃，析出固體，過濾，鹽溶液洗滌，乙腈洗滌，脫水劑脫水，在三乙胺中重結晶，得晶體2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07D277/28
【公開號】CN105503769
【申請?zhí)枴緾N201510996516
【發(fā)明人】關艮安
【申請人】成都千葉龍華石油工程技術咨詢有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年12月25日