專利名稱：水溶性或水可分散性含聚醚聚合物作為在藥物給藥形式中的包衣劑、粘合劑和/或成膜賦 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及水溶性或水可分散性含聚醚聚合物作為在藥物形式中的包衣劑、粘合劑和/或成膜賦形劑的應用。
諸如片劑、膠囊、小丸、粒劑、晶體之類的固態(tài)藥物形式出于各種各樣原因常被加上膜包衣。這樣便可以，例如掩蓋不愉快的氣味和味道以及改善可吞咽性。有效成分的穩(wěn)定性也可由于包衣而提高，因為進入到片劑內部的水蒸氣和氧氣減少了。通過加入染料，藥物形式可具有較好的外觀并更好區(qū)別。另外，特別是有效成分的釋放速率，可利用膜包衣來調節(jié)。
通常，藥物形式可劃分為瞬間釋放形式和緩慢釋放形式兩大類。
在瞬間釋放形式的情況下，片劑的崩解和有效成分從形式中的釋放應盡可能不受包衣的影響，因此膜包衣必須迅速溶解在胃內流體中。另外，它必須具有良好的膜性能。其抗張強度和斷裂伸長應高到使膜包衣耐受像藥物加工——特別是包裝——期間，以及運輸和貯存期間所遇到的那些機械作用。
一種通常用來包衣瞬間釋放片劑的產(chǎn)品是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。羥丙基甲基纖維素顯示隨水溶液中濃度的增加而陡峭上升的粘度。羥丙基纖維素(HPC)也顯示類似的行為。
鑒于成膜劑溶液必須精細地微?；胚m合片劑包衣的需要，而且所形成的液滴也必須充分潤濕片劑表面，另外還必須很好地展開，所以其粘度不得超過某一極限(介于150～250mPas)，該極限取決于噴嘴和設備的類型。因此，在HPMC的情況下僅允許采用較低的成膜劑濃度。
文獻中給出的Pharmacoat606(Shin-etsu出品)的建議濃度介于5～7wt％(《藥物包衣技術》，主編Graham Cole，Taylor and Francis有限公司，1995，以及制造商技術數(shù)據(jù)說明書)。如此低的噴涂濃度導致較長的加工時間，并由此帶來高成本。
另外，羥丙基甲基纖維素還具有其他缺點，特別是其潤濕特性、對片劑表面的粘附、顏料粘結能力、被膜的機械性能、吸濕、以及水蒸氣和氧氣的透過率、溶解速率以及膜包衣片劑與芯之間在崩解時間上的差異。
羥丙基甲基纖維素膜由于彈性低，在潮濕條件下貯存期間芯的溶脹常導致膜包衣片劑開裂。即使使用增塑劑，這一問題的改善仍微乎其微。相反，它還會導致被膜發(fā)粘并且，通過遷移作用，而改變片劑性質。
旨在延長有效成分作用時間的能長時間釋放療效物質的口服藥物形式(通常為緩釋藥物形式)，正變得日益重要。它們往往與患者順應性的改善這一優(yōu)點相聯(lián)系，其原因在于服用頻率的減少、通過避免出現(xiàn)血漿峰值減輕副作用、療效物質的血液濃度更為均勻以及避免發(fā)生局部刺激。除了采取在含療效物質的芯的外面涂布一層不溶于水但具有半透性或者包含許多療效物質能夠擴散透過的孔隙的薄膜——此類制劑之外，藥物的釋放還可通過將療效物質鑲嵌在基質中來達到控制和延長的目的。另外，還可采用離子交換樹脂和治療體系(例如OROS)。
療效物質在水膠體基質中的鑲嵌尤其可提供簡單和低成本的制造以及由于不會發(fā)生劑量傾倒效應而帶來的高度藥物安全等優(yōu)點。通常用于這一目的的賦形劑，例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素、海藻酸或海藻酸鹽以及黃原膠，在使用上均存在缺點?？膳e出的是流動性不足，致使難以直接壓片，以及療效物質的釋放依賴于滲透性(鹽含量)以及釋放介質的pH。這一點在同等程度上適用于HPMC和羥丙基纖維素、黃原膠和海藻酸鹽。采用黃原膠另外還導致生產(chǎn)的片劑硬度低；海藻酸鹽的直接壓片所造成的壓實效應只能提供輕微的緩釋性能(最長8h)。天然溶脹物質(例如海藻酸鹽)總的來說表現(xiàn)出批與批之間的巨大波動。
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，下面所描述的聚合物不具有這些缺點，有利于用作口服藥物制劑中有效成分釋放的基質。
粘合劑在藥物形式中被用來提高加工性和機械強度。它們通常用于片劑、粒劑和小丸中，可改善流動性、提高硬度和減少脆性。
目前使用的粘合劑，例如麥芽糖糊精或聚乙烯基吡咯烷酮類常常不能產(chǎn)生滿意的硬度和脆性。其他粘合劑，例如淀粉糊和羥丙基甲基纖維素(HPMC)由于其粘度高，只能以低濃度使用。
另外，成膜賦形劑被用于施涂到皮膚或粘膜，或者系統(tǒng)地引入到體內的溶液和噴霧劑中。其例子是傷口處理和噴涂敷料用制劑，但也包括施涂到完好皮膚或粘膜上的制劑。在這種情況下，皮膚被一層膜保護起來，而有效成分則可滲入或者通過皮膚進入。
經(jīng)皮治療體系和傷口藥膏都要求柔性大，正如上面所提到的那些形式，但是目前供應的產(chǎn)品卻不具備這一點。采用可用的增塑劑來達到所需要的柔性，又由于毒理學和藥理學的原因均不合意。
本發(fā)明的目的是提供一種水溶性或水可分散性聚合物作為藥物形式中的包衣劑、粘合劑和/或成膜賦形劑，從而克服上述缺點。
我們發(fā)現(xiàn)，這一目的可通過一種聚合物，特別是可溶于或可分散于水中并可通過組分a)在組分b)存在下的聚合制取的聚合物作為藥物形式中的包衣劑、粘合劑和/或成膜賦形劑的應用來達到a)至少1種脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，b)通式I的聚醚， 其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、R9-NH-C(＝O)-、多元醇殘基；R8氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、R9-NH-C(＝O)-；R2～R7-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；R9C1～C24-烷基；R10氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；A-C(＝O)-O-、-C(＝O)-B-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NH-B-NH-C(＝O)-O-；B-(CH2)t-、亞芳基，其任選被取代；n1～8；s0～500；t1～12；
u1～5000；v0～5000；w0～5000；x1～5000；y0～5000；z0～5000。
含聚氧化烯的接枝聚合物作為，特別是藥物制劑中的助劑，已經(jīng)公開過。
譬如，DE-A-23 63 853公開醋酸乙烯在聚乙二醇上的部分水解接枝共聚物用于生產(chǎn)自支持藥物包裝或膠囊的應用。以此種接枝共聚物生產(chǎn)的這種膠囊旨在用作例如描述在《現(xiàn)代制藥(Pharmazie inunserer Zeit)》，23(4)，226～229(1994)中的已知硬明膠膠囊的替代物。文中沒有提到該接枝共聚物作為藥物形式用的包衣劑或粘合劑的應用。
DE1 077 430、DE1 094 457和DE1 081 229描述了生產(chǎn)聚乙烯基酯接枝共聚物的方法及其作為水溶性包裝薄膜和作為化妝品助劑的應用。
DE43 36 493描述了水溶性含氧化烯基團聚乙烯醇樹脂組合物及其作為例如包裝材料的應用。
本發(fā)明使用的聚合物是一種接枝共聚物，其中采用一般地為通式I的聚醚作為接枝基礎b)，該聚醚選自基于環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷和環(huán)氧丁烷的聚氧化烯以及聚甘油。依單體結構單元的性質而定，生成的聚合物具有下列結構單元。
-(CH2)2-O-，-(CH2)3-O-，-(CH2)4-O-，-CH2-CH(CH3)-O-，-CH2-CH(CH2-CH3)-O-，-CH2-CHOR7-CH2-O-；它們可以是均聚物和共聚物，而該共聚物則可具有無規(guī)分布或者為嵌段共聚物形式。
依接枝度而定，本發(fā)明使用的聚合物可包含純接枝共聚物，也可包含上述接枝共聚物與未接枝的通式(I)聚醚以及單體a)的均聚-或共聚物以及，恰當?shù)脑挘渌麊误wc)的混合物。
基于氧化烯或甘油所制備的聚醚中的鏈端伯羥基基團以及聚甘油的仲羥基基團，可以是游離、未保護形式的和以鏈長等于C1～C24的醇醚化的或者以鏈長等于C1～C24的羧酸酯化的。
可舉出作為R1以及R8～R10的烷基基團是支鏈或非支鏈C1～C24-烷基鏈，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基-、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-乙基己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基。
可舉出作為上述烷基基團的優(yōu)選代表是支鏈或非支鏈C1～C12-、尤其優(yōu)選C1～C6-烷基鏈。
聚醚的數(shù)均分子量低于500000，優(yōu)選介于300～100000，尤其優(yōu)選500～20000，特別優(yōu)選800～15000。
有利的是使用環(huán)氧乙烷均聚物或者環(huán)氧乙烷含量介于40～99wt％的共聚物。譬如，優(yōu)選使用的環(huán)氧乙烷聚合物中的環(huán)氧乙烷單元含量介于40～100mol％。適合作此類共聚物的共聚單體是環(huán)氧丙烷、環(huán)氧丁烷和/或1，1-二甲基環(huán)氧乙烷。合適的例子是環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丁烷的共聚物，以及環(huán)氧乙烷、環(huán)氧丙烷及至少1種環(huán)氧丁烷的共聚物。該共聚物中的環(huán)氧乙烷含量優(yōu)選介于40～99mol％，環(huán)氧丙烷含量介于1～60mol％，共聚物中環(huán)氧丁烷的含量介于1～30mol％。不僅直鏈，而且支鏈的均聚-或共聚物也可用作接枝基礎。
支鏈的聚合物可通過——例如環(huán)氧乙烷以及，適當?shù)脑挘h(huán)氧丙烷和/或環(huán)氧丁烷或聚甘油加成到低分子量多元醇殘基(＝通式I中的R1，例如季戊四醇、甘油或糖或糖醇，例如蔗糖、D-山梨醇和D-甘露醇)上——來制備。
在這種情況下可生成的聚合物是這樣的聚合物，其中多元醇中存在的羥基基團當中至少1個，優(yōu)選1～8，尤其優(yōu)選1～5個可以醚鍵的形式連接到通式I中所示下列聚醚殘基P上， n＝1至8氧化烯單元可無規(guī)地分布或者以嵌段形式存在于聚合物中。
然而，作為接枝基礎也可使用由氧化烯與脂族C1～C12-，優(yōu)選C1～C6-二羧酸或芳族二羧酸，例如草酸、琥珀酸、己二酸或對苯二甲酸生成的聚酯，其分子量介于1500～25000，描述在EP-A-0 743 962中。
作為接枝基礎也可使用由聚氧化烯經(jīng)光氣化生成的聚碳酸酯，或由聚氧化烯與脂族C1～C12-，優(yōu)選C1～C6-二異氰酸酯或芳族二異氰酸酯，如六亞甲基二異氰酸酯或亞苯基二異氰酸酯生成的聚氨酯。上述聚酯、聚碳酸酯或聚氨酯可包含最多500，優(yōu)選最多100個聚氧化烯單元，其中聚氧化烯單元可由均聚物構成，也可由不同氧化烯的共聚物構成。
優(yōu)選使用的聚合物可通過下列組分a)在組分b)存在下的聚合制取a)至少1種脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，b)通式I的聚醚，其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇殘基；R8氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；R2～R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；R9C1～C24-烷基；R10氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；n1～8；s0；u1～5000；
V0～5000；w0～5000。
尤其優(yōu)選使用的聚合物可通過下列組分a)在組分b)存在下的聚合制取a)至少1種脂族C1～C12-羧酸的乙烯基酯，b)數(shù)均分子量介于300～100,000的通式I的聚醚，其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C12-烷基、多元醇殘基；R8氫、C1～C12-烷基；R2～R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH3-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；R10氫、C1～C12-烷基；n1～5；s0；u2～2000；v0～2000；w0～2000。
特別優(yōu)選使用的聚合物可通過下列組分a)在組分b)存在下的聚合制取a)至少1種脂族C1～C6-羧酸的乙烯基酯，尤其是醋酸乙烯，b)數(shù)均分子量介于500～20,000的通式I的聚醚，其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1、R8氫、C1～C6-烷基，尤其是氫；R2～R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-，尤其是-(CH2)2-；R10氫、C1～C6-烷基；n1；s0；u5～500；v0～500，尤其是0；
w0～500，尤其是0。
可舉出用于在通式I聚醚存在下進行聚合的組分a)包含下列可共聚單體脂族飽和或不飽和C1～C24-羧酸的乙烯基酯，該羧酸例如是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、異戊酸、己酸、辛酸、癸酸、十一烯酸、月桂酸、肉豆寇酸、棕櫚酸、棕桐油酸、硬脂酸、油酸、花生酸、二十二烷酸、二十四烷酸、二十六烷酸以及三十烷酸。
優(yōu)選使用上面提到的C1～C12-羧酸，特別是C1～C6-羧酸的乙烯基酯。
當然，a)類中的各個單體的混合物也可用來接枝共聚。
另外，疏水單體也可用來與1種或多種同樣也是疏水的共聚單體，例如不飽和羧酸和/或烷基醚的難水解的酯，進行混合，但必須將這類附加單體的最高含量限制在30％。其含量優(yōu)選介于1～20％。
可用于聚合的附加單體，尤其包括至少1種其他組分c)，選自c1)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C24-烷基酯；c2)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C24-羥烷基酯；c3)C1～C24-烷基乙烯基醚；c4)N-乙烯基內酰胺；c5)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸。
合適的單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸是丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來酸、富馬酸、衣康酸或烏頭酸。
可舉出的烷基基團是支鏈或非支鏈C1～C24-烷基鏈，優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-乙基己基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基及其羥基化衍生物。
支鏈或非支鏈C1～C4-烷基鏈是優(yōu)選的，特別是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基及其羥基化衍生物。
尤其優(yōu)選的單體c1～c3)是(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸羥甲基酯、(甲基)丙烯酸2-羥乙基酯、甲基乙烯基醚和乙基乙烯基醚。
另外，疏水單體也可用來與1種或多種親水共聚單體進行混合?？墒褂玫氖菃蜗╂I不飽和C3～C8-羧酸，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來酸、富馬酸、衣康酸、烏頭酸以及N-乙烯基內酰胺，例如N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基咪唑或N-乙烯基己內酰胺。
優(yōu)選的親水共聚單體是(甲基)丙烯酸和N-乙烯基吡咯烷酮。
這些聚合物的K值應介于10～200，優(yōu)選15～150，尤其優(yōu)選15～100，特別優(yōu)選20～80。每種情況所要求的K值可按照本身已知的方法通過原料組成進行調節(jié)。K值是按照Fikentscher在《纖維素化學》，卷13，pp.58～64和71～74(1932)中的方法，在25℃的N-甲基吡咯烷酮中測定的，其中聚合物濃度介于0.1wt％～5wt％，具體視K值范圍而定。
該聚合物可通過組分a)的單體在聚醚存在下采用產(chǎn)生自由基的引發(fā)劑和借助高能輻射的作用，其中包括高能電子的作用，進行聚合來制備。
聚合方法例如可以是溶液聚合、本體聚合、乳液聚合、反轉乳液聚合、懸浮聚合、反轉懸浮聚合或沉淀聚合，可使用的方法尚不限于于這些。
本體聚合——這種優(yōu)選方法的程序可以是這樣的將聚氧化烯溶解在至少1種a)類單體中，在加入聚合引發(fā)劑以后，混合物一直聚合到完成。該接枝共聚也可按半連續(xù)方式進行，即，首先將一部分，例如10％由聚氧化烯、至少1種a)類單體以及引發(fā)劑組成的待聚合混合物進行混合，混合物加熱到聚合溫度，在聚合開始以后，隨著聚合的進行加入其余待聚合的混合物。該接枝共聚物也可這樣制備將b)類的聚氧化烯引入到反應器中并加熱到聚合溫度，然后加入至少1種a)類單體和聚合引發(fā)劑，可以一次全部加入，間歇地，或者優(yōu)選連續(xù)地加入，然后進行聚合。
用作接枝基礎的聚醚與所用乙烯基酯之間的用量比介于1∶0.5～1∶50，優(yōu)選1∶1.5～1∶35，尤其優(yōu)選1∶2～1∶30。
尤其優(yōu)選的聚合引發(fā)劑是有機過氧化物，例如過氧化二乙酰、過氧化二苯甲酰、過氧化琥珀酰、過氧化二叔丁基、過苯甲酸叔丁酯、過新戊酸叔丁酯、過馬來酸叔丁酯、氫過氧化枯烯、二異丙基過氧化二碳酸酯、過氧化雙(鄰甲苯甲酰)、過氧化二癸酰、過氧化二辛酰、過氧化二月桂酰、過異丁酸叔丁酯、過乙酸叔丁酯、過氧化二叔戊酯、氫過氧化叔丁基以及所述引發(fā)劑的混合物，氧化還原引發(fā)劑以及偶氮引發(fā)劑。
引發(fā)劑或引發(fā)劑混合物的用量，以單體用量為基準介于0.01～10wt％，優(yōu)選0.3～5wt％。
接枝共聚在40～200℃的溫度進行，優(yōu)選50～140℃，尤其優(yōu)選60～110℃。它通常在大氣壓壓力下進行，但也可在減壓或高壓，優(yōu)選在1～5bar進行。
需要的話，上面所描述的接枝共聚也可在溶劑中進行。適宜溶劑的例子是，醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇，正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正己醇和環(huán)己醇，以及二元醇，例如乙二醇、丙二醇和丁二醇，以及二元醇的甲基或乙基醚，二甘醇、三甘醇、甘油以及二氧雜環(huán)己烷。接枝共聚也可在作為溶劑的水中進行。在這種情況下，依組分a)單體的加入量而定，最初存在一種或多或少易溶解于水的溶液。為了將聚合反應期間可能產(chǎn)生的不溶于水的產(chǎn)物轉化為溶液，可以，例如加入諸如1～3個碳原子的一元醇、丙酮或二甲基甲酰胺之類的有機溶劑。然而，在水中進行的接枝共聚程序也可這樣安排通過加入傳統(tǒng)乳化劑或保護膠體，例如聚乙烯醇，將不溶于水的接枝共聚物轉化為細顆粒分散體。
使用的乳化劑例如是HLB介于3～13的離子或非離子表面活性劑。關于HLB的定義，可參見W.C.Griffin的出版物，《化妝品化學協(xié)會會報》卷5，249(1954)。
表面活性劑的用量，以接枝共聚物為基準介于0.1～5wt％。接枝共聚物的溶液或分散體的制備是采用水作為溶劑的。在制備接枝共聚物在有機溶劑或者在有機溶劑與水的混合物中的溶液的情況下，使用5～200，優(yōu)選10～100重量份有機溶劑或溶劑混合物，每100重量份接枝共聚物。
為提高本發(fā)明使用的聚合物的親水性，可以在聚合后將酯基團(部分地)水解。水解按本身已知的方式通過加入堿，優(yōu)選加入氫氧化鈉或氫氧化鉀的甲醇溶液來實施，其水解溫度介于10～50℃，優(yōu)選15～30℃。水解度取決于堿的用量、水解溫度以及水解時間。
聚乙烯基酯基團的水解度，因此介于0～100％之間。它優(yōu)選介于20～100％，尤其優(yōu)選40～100％，特別是65～100％，更特別優(yōu)選80～100％。
所獲聚合物水分散體或溶液的固體含量一般介于10～70wt％，優(yōu)選15～65wt％，尤其優(yōu)選20～60wt％。
依水解度和濃度而定，制成的本發(fā)明使用的聚合物水分散體或溶液在20wt％聚合物濃度時具有小于1000mPas，優(yōu)選5～400mPas，尤其優(yōu)選10～250mPas的粘度。
該聚合物分散體或溶液可利用各種各樣的干燥方法，例如噴霧干燥、流化噴霧干燥、轉鼓干燥或冷凍干燥，轉化為粉末形式。優(yōu)選采用噴霧干燥作為干燥方法，因為該聚合物溶液或分散體具有低粘度的優(yōu)點。由所獲得的干聚合物粉末通過重新分散在水中可再次制備水分散體或溶液。轉化為粉末形式的優(yōu)點在于，貯存性改善，運輸簡單以及受微生物侵害的傾向減輕。
該含水溶性或水可分散性聚氧化烯或聚甘油的聚合物極其適合用作藥物形式用可溶于或可分散于胃內流體的成膜劑、粘合劑、潤濕助劑和/或增溶劑。
其格外的柔軟和低粘度意味著，通常不需要附加增塑劑。
因此，本發(fā)明還涉及一種藥物形式，它包含至少1種水溶性或水可分散性聚合物作為包衣劑、粘合劑和/或成膜賦形劑，該聚合物可通過組分a)在組分b)存在下的聚合制取a)至少1種脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，b)通式I的聚醚 其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、R9-NH-C(＝O)-、多元醇殘基；R8氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、R9-NH-C(＝O)-；R2～R7-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；R9C1～C24-烷基；R10氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；A-C(＝O)-O-、-C(＝O)-B-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NH-B-NH-C(＝O)-O-；B-(CH2)t-、亞芳基，其任選被取代；n1～8；s0～500；t1～12；u1～5000；v0～5000；w0～5000；x1～5000；y0～5000；z0～5000有關該接枝共聚物，包括其各種變量和優(yōu)選實施方案的更詳細描述可參見文章開頭給出的說明。
優(yōu)選的帶包衣的形式，特別包括膜包衣片劑、膜包衣微片劑、糖衣片劑、包衣錠劑、膠囊、晶體、芯、粒劑或小糖丸。
含粘合劑形式尤其優(yōu)選是片劑、微片劑、芯、粒劑或小丸。
本發(fā)明的聚合物還可用來生產(chǎn)施涂到皮膚或粘膜上的溶液和噴霧劑，以便形成膜。由于彈性和粘附性格外好，這層膜能長時間粘附在皮膚或粘膜上。因此，施涂頻率可減少，粘附在身上的舒適性提高。其例子是用于傷口的噴涂敷料、消毒噴霧劑、霉菌抑制溶液、口腔抗微生物噴霧劑或溶液等。其柔軟性的意義在于，有利于經(jīng)皮治療體系的應用。
本發(fā)明使用的接枝共聚物容易潤濕親脂表面并具有優(yōu)異的保護膠體性質。當結合到懸浮體和乳液中時，它們本身附著在分散相顆粒上，從而使之穩(wěn)定化。因此，它們可用作分散體系中的潤濕助劑和穩(wěn)定劑。
它們通過與療效物質相互作用改善低水溶解度療效物質的溶解性和溶解速率，從而改善療效物質的可吸收性和生物利用率。這一有利效應在例如有效成分不是以溶液形式存在的藥物形式上表現(xiàn)得尤為明顯，例如片劑、粒劑、懸浮體等。
本發(fā)明使用的聚合物在適當?shù)那闆r下還可與其他賦形劑組合起來與有效成分一起加工成聚合物/有效成分熔體，然后進行擠塑和壓片制成藥物產(chǎn)品，或者在擠出以后轉化為粒料或粉末，只有到了這時候再加工為藥物形式，例如壓制成片劑。在這類情況下，該接枝共聚物將上面詳細描述的各種性質引入到了藥物形式中。
本發(fā)明的聚合物可在各種各樣藥物形式中出色地完成下列功能分散助劑、懸浮助劑、潤濕劑、低溶解度療效物質的增溶劑、乳化劑、結晶抑制劑、防結塊劑、保護膠體、延長和強化與粘膜接觸的生物粘合劑、展開助劑、粘度調節(jié)劑、與療效物質生成固溶體的賦形劑、調節(jié)緩釋制劑中有效成分釋放的賦形劑。
本發(fā)明聚合物中，僅低溶或不溶于但分散于水中的那些，也可用作有效成分藥膏的緩釋聚合物和粘合劑。
當用于制造栓劑和子宮托時，該聚合物一方面保證藥物形式的柔軟性，另一方面促使有效成分的崩解和溶解，并且它們在粘膜上包衣一層含有效成分的膜，從而促進吸收。
如表1所示，部分水解的本發(fā)明聚合物的水溶液具有比羥丙基甲基纖維素的對應溶液明顯低的粘度。
表1
因此，當以聚合物分散體包衣片劑時，允許采用濃度更大的聚合物制劑，而用作粘合劑的情況也是一樣，都能使得該方法以更好的成本效益、更短的時間完成。
粉末或粒劑形式的該聚合物的溶解或再分散以形成水分散體或溶液要比采用其他成膜劑或粘合劑進行得更快，因為本發(fā)明聚合物能夠被水充分潤濕，很少顯示附聚并且溶解速率非常高。
包衣了本發(fā)明(部分)水解聚合物的胃內流體-可溶片劑所表現(xiàn)出的崩解時間僅比芯略微長一點，即，該膜包衣在模擬胃內流體中溶解得非常快。
在以羥丙基甲基纖維素Pharmacoat606型作為涂布材料的情況下，崩解過程顯著較長(參見實例7和8與各自的對比例)。另外，片劑的機械強度在使用本發(fā)明聚合物時也比使用羥丙基甲基纖維素時有很大的提高。
片劑的溶脹在不同程度上依賴于使用的賦形劑和有效成分、貯存時間和貯存條件，例如溫度和濕度。當芯溶脹時剛性包衣膜會產(chǎn)生龜裂。因此，成膜劑的彈性是一項重要品質。接枝共聚物具有異常高的柔軟性和彈性。因此，斷裂伸長最高可達300％。因此，預期不會龜裂，即便芯有很大程度的溶脹。
該接枝共聚物可以純的形式或者與傳統(tǒng)賦形劑一起施涂到含有效成分的芯上。傳統(tǒng)賦形劑的例子是用于著色的彩色顏料、白色顏料，例如二氧化鈦以提高遮蓋能力，滑石粉和二氧化硅作為防粘連劑，聚乙二醇、甘油、丙二醇、三醋精、檸檬酸三乙基酯等作為增塑劑，以及各種表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉、多乙氧基醚、Pluronics和Cremophors，用于改善潤濕特性。作為例子舉出的這些物質并不構成限制。所有已知適合作胃內流體-可溶包衣膜的添加劑均可使用。
還可將本發(fā)明聚合物與其他成膜劑和聚合物按照1∶9～9∶1的比例組合起來使用。
可舉出適合此目的應用的聚合物例子如下聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮共聚物、水溶性纖維素衍生物，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙二醇類、聚環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物。
可采用的包衣方法為傳統(tǒng)方法，例如在流化床中或臥式轉鼓涂布機中包衣、按浸涂法以及盤涂(pan-coating)法。除了用于片劑之外，本發(fā)明聚合物還可用于包衣其他藥物形式，例如粒劑、小糖丸，晶體或膠囊。該新穎包衣劑按傳統(tǒng)方式包衣上5～200μm，優(yōu)選10～100μm的厚度。
在當作粘合劑的情況下，按照加工方法可劃分為濕和干粘合劑。后者尤其用于直接壓片和干造粒或壓實。在這種情況下，粘合劑與有效成分，適當?shù)脑?，還有其他賦形劑，一起混合，然后直接壓片，或造粒和壓實。
與此相反，在濕造粒中，有效成分/賦形劑混合物以粘合劑溶于水或有機溶劑的溶液潤濕，然后該濕組合物被壓過篩板，然后干燥。潤濕和干燥過程也可平行地進行，正如像在流化床中造粒的情況。
為達到最佳加工效果，粘合劑在水中應具有低粘度，因為粘稠的溶液會導致粒劑不均勻。
粘合劑應保證獲得均一、堅硬、不易碎的粒劑或片劑。硬度對于片劑尤為重要，因為許多有效成分難以壓縮，因此生產(chǎn)出的片劑機械穩(wěn)定性不足。
另外，粘合劑對藥物形式的崩解以及有效成分釋放速率的負面影響應小到忽略不計。
使用得最普遍的粘合劑例如是聚乙烯基吡咯烷酮、醋酸乙烯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、明膠、淀粉糊、麥芽糖糊精、羥烷基化或羧烷基化纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，以及天然樹膠類，例如阿拉伯樹膠、果膠或海藻酸鹽。
這些粘合劑中許多在溶液中具有高粘度，因此難以加工。高粘度意味著，待造粒的粉末顆粒潤濕得不好和不均勻，從而導致粒劑強度過低和粒度分布不利。
另外，許多粘合劑具有吸濕性并且在吸水后溶脹。這將大大改變粒劑和片劑的性質。
現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明聚合物具有優(yōu)異的粘合劑效果，另外在以制劑總重量為基準0.5～20wt％，優(yōu)選1～10wt％的濃度范圍內對崩解的影響可忽略不計。由于該接枝共聚物具有優(yōu)良潤濕特性，因此它還可改善低溶解度有效成分的釋放。
當該接枝共聚物用作粘合劑時，所獲粒劑和片劑在機械上特別穩(wěn)定并且貯存長時間以后仍然穩(wěn)定。
本發(fā)明還涉及一種可通過組分a)在組分b)存在下的聚合制取的聚合物a)至少1種脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，b)通式I的聚醚 其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇殘基；R8氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、；R2～R7-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；
R9C1～C24-烷基；R10氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；A-C(＝O)-O-、-C(＝O)-B-C(＝O)-O-；B-(CH2)t-、亞芳基，其任選被取代；n1～8；s1～500；t1～12；u1～5000；v0～5000；w0～5000；x1～5000；y0～5000；z0～5000。
本發(fā)明還涉及一種可通過下列組分a)在組分b)以及c)存在下的聚合制取的聚合物a)至少1種脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，b)通式Ia的聚醚 其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇殘基；R8氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；R2～R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-；R9C1～C24-烷基；n1～8；u1～5000；v0～5000；w0～5000，以及
c)至少1種單體，選自c1)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C24-烷基酯；c2)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C24-羥烷基酯；c3)C1～C24-烷基乙烯基醚；c4)N-乙烯基內酰胺；c5)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸。
優(yōu)選的聚合物可通過下列組分a)在組分b)以及c)存在下的聚合制取a)至少1種脂族C1～C12-羧酸的乙烯基酯，b)通式Ia的聚醚，其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C12-烷基、多元醇殘基；R8氫、C1～C12-烷基；R2～R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH3-CH(CH2-CH3)-；n:1～5；u2～2000；v0～2000；w0～2000，以及c)至少1種單體，選自c1)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C12-烷基酯；c2)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C12-羥烷基酯；c3)C1～C12-烷基乙烯基醚；c4)N-乙烯基內酰胺；c5)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸。
更特別優(yōu)選的接枝共聚物可通過下列組分a)在組分b)以及c)存在下的接枝制取a)至少1種脂族C1～C6-羧酸的乙烯基酯，b)通式Ia的聚醚，其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1和R8氫、C1～C6-烷基；R2～R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-；n1；u2～500；v0～500；w0～500，以及c)至少1種單體，選自c1)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C6-烷基酯；c4)N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基咪唑、N-乙烯基己內酰胺；c5)(甲基)丙烯酸。
本發(fā)明還涉及一種可通過下列組分a)在組分b)存在下的聚合制取的聚合物a)至少1種脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，b)通式Ib的聚甘油， 其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇殘基；R8和R10氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；R9C1～C24-烷基；n1～8；u1～2000。
優(yōu)選的聚合物可通過下列組分a)在組分b)存在下的聚合制取a)至少1種脂族C1～C12-羧酸的乙烯基酯，b)通式Ib的聚甘油，其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C12-烷基、多元醇殘基；R8和R10氫、C1～C12-烷基；n1～5；u1～500。
尤其優(yōu)選的聚合物可通過下列組分a)在組分b)存在下的聚合制取
a)至少1種脂族C1～C6-羧酸的乙烯基酯，b)通式Ib的聚甘油，其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1、R8和R10氫、C1～C6-烷基；n1；u1～100。
除了通式II的線型聚甘油之外，還可使用支鏈和/或環(huán)狀聚甘油作為接枝基礎。
以聚甘油為基礎的接枝共聚物除了使用乙烯基酯之外，還可使用至少1種其他單體c)用于接枝，單體c)選自c1)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C24-烷基酯；c2)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C24-羥烷基酯；c3)C1～C24-烷基乙烯基醚；c4)N-乙烯基內酰胺；c5)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸。
優(yōu)選的單體c)是單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C6-烷基酯、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基咪唑、N-乙烯基己內酰胺和(甲基)丙烯酸。
有關以通式Ia的聚醚為基礎的以及以通式Ib聚甘油為基礎的接枝共聚物，包括優(yōu)選實施方案的詳細描述，可參見文章開頭給出的說明。
本發(fā)明接枝共聚物的生產(chǎn)和使用將在下面的實施例中詳細描述，然而本發(fā)明不限于這些實施例。
接枝共聚物的制備實例172g聚乙二醇(平均分子量6000，PluriolE6000)加入到聚合容器中，在徐緩氮氣流和攪拌下加熱到80℃。在攪拌并維持在80℃的同時，在3h時間內滴加410g醋酸乙烯，與此同時滴加1.4g過新戊酸叔丁酯溶于30g甲醇的溶液，同樣在3h內加完。加畢后，混合物在80℃攪拌2h。冷卻后，聚合物溶解在450mL甲醇中。為進行水解，在30℃加入50mL10％濃度甲醇氫氧化鈉溶液。約40min后，反應通過加入750mL1％濃度的乙酸而停止。溶液經(jīng)過水蒸氣蒸餾以移出甲醇。然后，澄清溶液進行冷凍干燥，形成白色粉末。所獲聚合物的20％水溶液具有124 mPas的粘度。K值為54；斷裂伸長為74％。
實例230 g聚乙二醇(平均分子量6000，Pluriol E6000)加入到聚合容器中，在徐緩氮氣流和攪拌下加熱到80℃。在攪拌并維持在80℃的同時，在3h時間內滴加570g醋酸乙烯，與此同時滴加2g過新戊酸叔丁酯溶于45g甲醇的溶液。加畢后，混合物在80℃攪拌2h。冷卻后，聚合物溶解在550mL甲醇中。為進行水解，在30℃加入65mL10wt％甲醇氫氧化鈉溶液。約40min后，反應通過加入500mL1％濃度的乙酸而停止。溶液經(jīng)過水蒸氣蒸餾以移出甲醇。然后，澄清溶液進行冷凍干燥，形成白色粉末。所獲聚合物的20％(重量)水溶液具有46mPas的粘度。K值為73；斷裂伸長為171％。
實例3100g聚乙二醇(平均分子量9000)加入到聚合容器中，在徐緩氮氣流和攪拌下加熱到80℃。在攪拌并維持在80℃的同時，在3h時間內滴加300g醋酸乙烯，與此同時滴加1.5g過新戊酸叔丁酯溶于30g甲醇的溶液。加畢后，聚合反應在80℃繼續(xù)進行2h。冷卻后，聚合物溶解在400mL甲醇中。為進行水解，在30℃加入40mL10wt％甲醇氫氧化鈉溶液。約40min后，反應通過加入550mL1％濃度的乙酸而停止。溶液經(jīng)過水蒸氣蒸餾以移出甲醇。然后，澄清溶液進行冷凍干燥，形成白色粉末。所獲聚合物的20％wt水溶液具有199mPas的粘度。K值為58；斷裂伸長為225％。
實例460g聚甘油(平均分子量2200)加入到聚合容器中，在徐緩氮氣流和攪拌下加熱到80℃。在攪拌并維持在80℃的同時，在3h時間內滴加340g醋酸乙烯，與此同時滴加1.2g過新戊酸叔丁酯溶于30g甲醇的溶液。加畢后，聚合反應在80℃繼續(xù)進行2h。冷卻后，聚合物溶解在400mL甲醇中。為進行水解，在30℃加入40mL10wt％甲醇氫氧化鈉溶液。約40min后，反應通過加入640mL1％濃度的乙酸而停止。溶液經(jīng)過水蒸氣蒸餾以移出甲醇。然后，澄清溶液進行冷凍干燥，形成白色粉末。所獲聚合物的20％wt水溶液具有199mPas的粘度。K值為66；斷裂伸長為313％。
實例5
60g聚乙二醇/聚丙二醇嵌段共聚物(平均分子量約8000)加入到聚合容器中，在徐緩氮氣流和攪拌下加熱到80℃。在攪拌并維持在80℃的同時，在3h時間內滴加340g醋酸乙烯，與此同時滴加1.2g過新戊酸叔丁酯溶于30g甲醇的溶液。加畢后，聚合反應在80℃繼續(xù)進行3h。冷卻后，聚合物溶解在400mL甲醇中。為進行水解，在30℃加入40mL10wt％甲醇氫氧化鈉溶液。約40min后，反應通過加入650mL1％濃度的乙酸而停止。溶液經(jīng)過水蒸氣蒸餾以移出甲醇。然后，澄清溶液進行冷凍干燥，形成白色粉末。所獲聚合物的20％wt水溶液具有145mPas的粘度。K值為45；斷裂伸長為110％。
實例660g聚乙二醇(平均分子量約6000)加入到聚合容器中，在徐緩氮氣流和攪拌下加熱到80℃。在攪拌并維持在80℃的同時，在3h時間內滴加332g醋酸乙烯和8g甲基丙烯酸甲酯，與此同時滴加1.2g過新戊酸叔丁酯溶于30g甲醇的溶液，同樣在3h內加完。加畢后，聚合反應在80℃繼續(xù)進行2h。冷卻后，聚合物溶解在400mL甲醇中。為進行水解，在30℃加入40mL10wt％甲醇氫氧化鈉溶液。約40min后，反應通過加入600mL1％濃度的乙酸而停止。溶液經(jīng)過水蒸氣蒸餾以移出甲醇。然后，澄清溶液進行冷凍干燥，形成白色粉末。所獲聚合物的20％濃度水溶液具有144mPas的粘度。K值為56；斷裂伸長為122％。
實例7鹽酸普萘洛爾膜包衣片劑的制備(涂層可溶于胃內流體)一種組成如下的包衣膜，
噴涂到臥式轉鼓涂布機(Accela-Cota24英寸，Manesty制造)中的9mm兩面凸片劑芯上，芯中包含40mg鹽酸普萘洛爾(Knoll公司供應)、195.0mg Ludipress(BASF出品)、12.50mg KollidonVA64(BASF出品)以及2.50mg硬脂酸鎂。
噴霧分散體的制備過程如下將接枝共聚物溶解在水中，加入Sicovit紅、二氧化鈦以及滑石粉，隨后在剛玉圓盤磨中進行均化。1260g(包括10％過量以補償噴涂損失)施涂到5000g芯上，采用的噴嘴寬1.0mm，工作壓力2.0bar，進口空氣溫度60℃，噴霧速率30g/min。噴涂后，在60℃干燥5min。
所獲紅色膜包衣片劑非常平滑和光澤，性質如下外觀表面非常光滑，印記成形良好崩解(模擬胃內流體) 5min.26s.崩解時間差距(膜包衣片劑/芯)57s.硬度 92N硬度差異(膜包衣片劑/芯)23N對比例類似于實例7，用Pharmacoat606(羥丙基甲基纖維素，Shin-etsu出品)代替其中的接枝共聚物并按照制造商建議，加入1.0wt％聚乙二醇6000(Lutrol6000，BASF公司)。
獲得性質如下的片劑外觀 表面略帶粗糙，印記模糊崩解(模擬胃內流體)11min.12s.崩解時間差距(膜包衣片劑/芯) 6min.43s.硬度 87N硬度差異(膜包衣片劑/芯) 18N實例8甲基-PEG1500/醋酸乙烯接枝共聚物(按實例1那樣制備)按照實例7的方式加工。使用的噴涂溶液具有如下組成
再次獲得光滑、略帶光澤的、紅色膜包衣片劑。外觀 表面光滑，印記成形良好崩解(模擬胃內流體) 5min.35s.崩解時間差距(膜包衣片劑/芯)1min.06s.硬度 94N硬度差異(膜包衣片劑/芯)25N對比例按照類似于實例8的方式，但用Pharmacoat606代替甲基-PEG1500/醋酸乙烯。由于Pharmacoat606的粘度極其高，該溶液無法噴涂上去。
實例9用作格列本脲片劑中的粘合劑890g磷酸氫鈣(羅納.普朗克出品)以及30g格列本脲(Arzneimittelwerk Dresden出品)通過0.8mm篩子，并在Turbula混合機(Bachofen出品)中混合5min。在Stephan混合機(Stephan供應)中，不斷攪拌下，該粉末混合物119g25wt％PEG1500/醋酸乙烯接枝共聚物(如同在實例2中制備的)的水制劑慢慢地潤濕。為達到徹底潤濕，粘合劑制劑加入以后攪拌繼續(xù)800rpm進行2min。濕組合物隨后通過0.8mm篩子并在托盤上、25℃干燥20h。加入45g KollidonCL(BASF出品)和5g硬脂酸鎂(Brlocher出品)以后，再次在Turbula混合機中最終混合5min。該壓片混合物隨后被壓制成雙平面、帶導角的片劑，直徑12mm，總重500mg，壓片機為KorschPH106旋轉壓片機(Korsch制造)，分別采用10kN和18kN的。性質 力10kN 力18kN硬度 28N 53N脆性 0.7％ 0％崩解 29s.37s.
對比例制備過程按實例9但采用羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat603，Shin-etsu)作為粘合劑，并由于粘度的原因，必須將該粘合劑在溶液中的濃度降低到20wt％。性質 力10kN 力18kN硬度16N 40N脆性8.0％ 0.6％崩解35s. 58s.
實例10用作氫氯噻嗪片劑中的粘合劑由8950g細顆粒乳糖(Meggle出品)、350g氫氯噻嗪(Chemag出品)和350g KollidonCL(BASF出品)組成的混合物在WSG15流化床造粒機(Glatt制造)中以由350g聚甘油2200/醋酸乙烯接枝共聚物(實例4)和3000g水組成的粘合劑制劑進行噴涂，從而在流化床中完成造粒。
工藝參數(shù)設定值如下進口空氣溫度90℃出口空氣溫度37℃噴涂速率143g/min噴涂壓力4bar造粒后，在該設備中、90℃干燥2.5min。該粒劑通過0.8mm的篩子，與5g硬脂酸鎂(Brlocher出品)混合在一起并在Turbula混合機(Bachofen制造)中混合5min。壓片是在Korsch PH106(Korsch出品)旋轉壓片機中在18kN的壓力下進行的，結果產(chǎn)出雙平面、帶導角的片劑，直徑10mm，總重300mg。
粒劑的性質休止角30°外觀 非常均一，細粉末可忽略不計片劑性質硬度 186N脆性 ＜0.1％崩解 4min.20s.在胃內流體(Ph.Eur.)中的釋放15min后，92％對比例制備過程按實例10但采用羥丙基甲基纖維素(Pharmacoat603，Shin-etsu)作為粘合劑。
粒劑的性質休止角33°外觀 有些不均一，有些較大聚集體片劑性質硬度 175N脆性 0.2％崩解 5min.10s.在胃內流體(Ph.Eur.)中的釋放 15min后，82％實例11作為助劑用于生產(chǎn)超聲凝膠5g對羥基苯甲酸甲酯溶解在50℃的724g去離子水中。然后，在攪拌下結合進6g聚丙烯酸(Carbopol940，Goodrich提供)和15gPEG9000/醋酸乙烯接枝共聚物(實例3)。加入200g去離子水和50g4％濃度氫氧化鈉水溶液，然后攪拌15min，期間小心不要帶入空氣。制成的凝膠具有令人非常愉快的皮膚感覺和良好接觸性質。
實例12用作布洛芬懸浮體中的穩(wěn)定劑250g蔗糖、20g LutrolF68/醋酸乙烯接枝共聚物(實例5)和20g檸檬酸鈉，溶解在去離子水中。然后，攪拌加入80g交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮(KollidonCL-M，BASF公司出品)和40g布洛芬50(Knoll公司)，用去離子水將體積充滿至1000mL。制成的低粘度、均一、白色懸浮體顯示抗沉降穩(wěn)定，幾周內不出現(xiàn)聚集體或結團。
實例13用作消毒噴霧劑中的成膜劑150g PEG6000/醋酸乙烯接枝共聚物(實例1)，溶解在375g去離子水中，再加入375g乙醇。隨后，100g聚乙烯基吡咯烷酮-碘(PVP-碘30/06，BASF公司)，在攪拌下溶解在該聚合物溶液中，該制劑用于灌注唧筒噴霧瓶。該消毒噴霧劑表現(xiàn)出很好的在皮膚上的成膜性，在張力條件下貯存(7日，52℃)后未見碘損失。
權利要求
1.一種可通過組分a)在組分b)存在下的聚合制取的聚合物作為藥物形式中的包衣劑、粘合劑和/或成膜賦形劑的應用a)至少1種脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，b)通式I的聚醚 其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、R9-NH-C(＝O)-、多元醇殘基；R8氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、R9-NH-C(＝O)-；R2～R7-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；R9C1～C24-烷基；R10氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；A-C(＝O)-O-、-C(＝O)-B-C(＝O)-O-、-C(＝O)-NH-B-NH-C(＝O)-O-；B-(CH2)t-、亞芳基，其任選被取代；n1～8；s0～500；t1～12；u1～5000；v0～5000；wO～5000；x1～5000；y0～5000；z0～5000。
2.權利要求1的聚合物作為藥物形式中包衣劑、粘合劑和/或成膜賦形劑的應用，該聚合物可通過下列組分a)在組分b)存在下聚合制取a)至少1種脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，b)通式I的聚醚，其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇殘基；R8氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；R2～R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；R9C1～C24-烷基；R10氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；n1～8；s0；u1～5000；v0～5000；w0～5000。
3.權利要求1或2的聚合物的應用，該聚合物可通過下列組分a)在組分b)存在下的聚合制取a)至少1種脂族C1～C12-羧酸的乙烯基酯，b)數(shù)均分子量介于300～100,000的通式I的聚醚，其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C12-烷基、多元醇殘基；R8氫、C1～C12-烷基；R2～R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHO R10-CH2-；R10氫、C1～C12-烷基；n1～5；s0；u2～2000；v0～2000；w0～2000。
4.權利要求1～3中任何一項的聚合物的應用，該聚合物可通過下列組分a)在組分b)存在下的聚合制取a)至少1種脂族C1～C6-羧酸的乙烯基酯，b)數(shù)均分子量介于500～20,000的通式I的聚醚，其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1、R8氫、C1～C6-烷基；R2～R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；R10氫、C1～C6-烷基；n1；s0；u5～500；v0～500；w0～500。
5.權利要求1～4中任何一項的聚合物的應用，其中除了乙烯基酯a)以外，聚合中還使用至少一種其他單體c)，選自c1)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C24-烷基酯；c2)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C24-羥烷基酯；c3)C1～C24-烷基乙烯基醚；c4)N-乙烯基內酰胺；c5)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸。
6.權利要求1～5中任何一項的聚合物的應用，該聚合物以其聚乙烯基酯基團為基準的水解度介于20～100％。
7.權利要求1～6中任何一項的聚合物的應用，該聚合物的K值介于10～200。
8.權利要求1～7中任何一項的聚合物的應用，該聚合物可溶于或可分散于水中。
9.一種藥物形式，它包含至少1種權利要求1～8中任何一項的聚合物。
10.一種聚合物，它可通過下列組分a)在組分b)存在下的聚合制取a)至少1種脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，b)通式I的聚醚 其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇殘基；R8氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、；R2～R7-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-、-CH2-CHOR10-CH2-；R9C1～C24-烷基；R10氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；A-C(＝O)-O-、-C(＝O)-B-C(＝O)-O-；B-(CH2)t-、亞芳基，其任選被取代；n1～8；s1～500；t1～12；u1～5000；v0～5000；w0～5000；x1～5000；y0～5000；z0～5000。
11.一種聚合物，它可通過下列組分a)在組分b)以及c)存在下的聚合制取a)至少1種脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，b)通式Ia的聚醚 其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇殘基；R8氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；R2～R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-；R9C1～C24-烷基；n1～8；u1～5000；v0～5000；w0～5000，以及c)至少1種單體，選自c1)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C24-烷基酯；c2)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C24-羥烷基酯；c3)C1～C24-烷基乙烯基醚；c4)N-乙烯基內酰胺；c5)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸。
12.權利要求11的聚合物，它可通過下列組分a)在組分b)以及c)存在下的聚合制取a)至少1種脂族C1～C12-羧酸的乙烯基酯，b)通式Ia的聚醚，其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C12-烷基、多元醇殘基；R8氫、C1～C12-烷基；R2～R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-；n1～5；u2～2000；v0～2000；w0～2000，以及c)至少1種單體，選自c1)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C12-烷基酯；c2)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C12-羥烷基酯；c3)C1～C12-烷基乙烯基醚；c4)N-乙烯基內酰胺；c5)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸。
13.權利要求11或12的聚合物，它可通過下列組分a)在組分b)以及c)存在下的聚合制取a)至少1種脂族C1～C6-羧酸的乙烯基酯，b)通式Ia的聚醚，其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1和R8氫、C1～C6-烷基；R2～R4-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(CH2-CH3)-；n1；u2～500；v0～500；w0～500，以及c)至少1種單體，選自c1)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C6-烷基酯；c4)N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基咪唑、N-乙烯基己內酰胺；c5)(甲基)丙烯酸。
14.權利要求10～13中任何一項的聚合物，該聚合物以聚乙烯基酯基團為基準的水解度介于20～100％。
15.權利要求10～14中任何一項的聚合物，該聚合物的K值介于10～200。
16.一種聚合物，它可通過下列組分a)在組分b)存在下的聚合制取a)至少1種脂族C1～C24-羧酸的乙烯基酯，b)通式Ib的聚甘油， 其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-、多元醇殘基；R8和R10氫、C1～C24-烷基、R9-C(＝O)-；R9C1～C24-烷基；n1～8；u1～2000。
17.權利要求16的聚合物，它可通過下列組分a)在組分b)存在下的聚合制取a)至少1種脂族C1～C12-羧酸的乙烯基酯，b)通式Ib的聚甘油，其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1氫、C1～C12-烷基、多元醇殘基；R8和R10氫、C1～C12-烷基；n1～5；u1～500。
18.權利要求16或17的聚合物，它可通過下列組分a)在組分b)存在下的聚合制取a)至少1種脂族C1～C6-羧酸的乙烯基酯，b)通式Ib的聚甘油，其中諸變量彼此獨立地具有如下含義R1、R8和R10∷氫、C1～C6-烷基；n1；u1～100。
19.權利要求16～18中任何一項的聚合物，其中除了乙烯基酯以外，聚合中還使用至少1種其他單體c)，選自c1)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C24-烷基酯；c2)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C24-羥烷基酯；c3)C1～C24-烷基乙烯基醚；c4)N-乙烯基內酰胺；c5)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸。
20.權利要求16～19中任何一項的聚合物，其中除了乙烯基酯以外，聚合中還使用至少1種其他單體c)，選自c1)單烯鍵不飽和C3～C8-羧酸的C1～C6-烷基酯；c4)N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基咪唑、N-乙烯基己內酰胺；c5)(甲基)丙烯酸。
21.權利要求16～20中任何一項的聚合物，該聚合物以聚乙烯基酯基團為基準的水解度介于20～100％。
22.權利要求16～21中任何一項的聚合物，該聚合物的K值介于10～200。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聚合物的應用,該聚合物可通過下列組分a)至少1種脂族C
文檔編號A61K9/70GK1328449SQ99812798
公開日2001年12月26日 申請日期1999年9月24日 優(yōu)先權日1998年9月30日
發(fā)明者M·戈特舍, K·科爾特, A·桑納, M·安格爾, A·萊寧巴赫 申請人:Basf公司