專利名稱：一種制備用于吸入給藥的藥物顆粒懸浮體的方法
通過吸入法給藥的方法已采用許多年了，并且是治療那些空氣供應(yīng)受限的疾病如哮喘和慢性支氣管炎的主要措施。
此外，眾多吸入制劑已上市了多年，作為局部治療鼻炎和/或鼻竇炎的類固醇消炎藥、減充血劑和抗過敏劑。
吸入式給藥比之全身式給藥的一個優(yōu)越之處在于，它能將藥物直接傳遞到作用點，從而避免全身性給藥的副作用。該給藥方式可以取得更迅速的臨床療效和高的治療指數(shù)。
在不同類的、通過吸入式給藥來治療呼吸道疾病的藥物中，糖皮質(zhì)類固醇如二丙酸倍氯米松(BDP)、地塞米松、9-去氟膚輕松、布地奈德、丙酸氟替卡松特別重要。它們可以以細分散的即微米化的粉末形式、配制成在含任何必要的表面活性劑和/或助溶劑的水相中的懸浮體形式給藥，當(dāng)打算以氣懸體噴霧劑的計量量形式給藥時，它們也應(yīng)含有一種低沸點驅(qū)動劑。
給藥形式的有效性取決于在作用點位上顆粒的適宜沉積量。確定將到達病人呼吸道深處的可吸入藥物的比例的一個最重要參數(shù)是從裝置中產(chǎn)生的顆粒大小。為了保證有效地滲入到支氣管和小泡中并由此保證高的可呼吸分率，顆粒的平均氣動直徑(MMAD)應(yīng)低于5-6微米(μm)。對于鼻道給藥，則需要高效一些MMAD的顆粒。
為了正確給藥和因此達到治療效果的其它重要特征是在懸浮體中顆粒大小的分布和均勻分散性。
所說參數(shù)控制不好將有利于松散附聚物(凝乳)形成或，若凝乳變得密實和熔合，則懸浮的顆粒的餅塊將易于損害產(chǎn)物的可再懸浮性，并在裝填容器和應(yīng)用過程中不利于提供均勻的劑量。
本發(fā)明的一個目的是提供一種方法，用于制備一種用在氣動吸入式藥物制劑中的顆粒懸浮體，所說顆粒有優(yōu)化的顆粒大小和分布，以適合于得到具有高治療效率的組合物。
在本發(fā)明的第一個實施方案中，方法這樣進行使用一種渦輪乳化器，并任選接著用一種高壓均化器處理。
因此，所說方法包括一個第一步驟，其中一個構(gòu)成載體的水溶液在一個渦輪乳化器裝置中分散。一個適于該處理的典型渦輪乳化器包括一個容器，它裝備有磁力攪拌和一個用于均化懸浮體的高能渦輪系統(tǒng)。該裝置也可裝配有一個加熱用蒸汽外套以及一個真空系統(tǒng)。
載體任選含有潤滑劑，表面活性劑，增粘劑，防腐劑、穩(wěn)定化劑、等滲劑和/或緩沖劑，且可任選是滅菌了的。在第二步中，將一種或多種微米化的活性成分-由常規(guī)研磨所得-加入該水相中、并通過施加很高的速度(2000-3000，優(yōu)選2500-2600 r.p.m)約15-20分鐘而分散在同一渦輪乳化器容器中。已發(fā)現(xiàn)，為了防止在儲存時發(fā)生附聚，所說的條件對于有效地分散微米化了的有效成分顆粒是必須的。此外，已令人驚異地發(fā)現(xiàn)，在處理過程中，顆粒經(jīng)歷進一步的溫和研磨，它降低有較大直徑的晶體的尺寸，由此消除具有較高顆粒尺寸分布的部分。
任選地，該方法可在負(fù)壓下操作，以便使懸浮體撇去浮渣。
在本發(fā)明的一個更優(yōu)選的實施方案中，分散在水相中的藥物要經(jīng)歷一個另外的高壓均化處理，以便進一步降低懸浮顆粒的平均大小。用于該處理的一種典型的設(shè)備，如Microfluidizer，包括一個能提供高達1500巴壓力的高壓泵和一或多個交互作用室。在處理過程中，樣品作為一種物流引入，然后在操作壓力下受迫通過交互作用室，在此處，該物流被加速到極高的速度并經(jīng)歷三種主要的力i)剪切力(顆粒相互滑過，撕扯)；ii)沖擊力(碰撞、破碎作用)；iii)空化作用力(環(huán)繞的液相的空穴或氣泡的坍塌；速度變化增大，壓力變化減小)。
固體顆粒大小的下降程度和所產(chǎn)生的顆粒分布曲線可通過控制以下變量而優(yōu)化i)交互作用室的類型和尺寸；ii)操作壓力；iii)處理時間和物料進行的循環(huán)圈數(shù)。
處理的效果還取決于經(jīng)受處理的成分的理化特性。根據(jù)其晶格的硬度，要求不同的壓力和處理時間，以獲得所需的結(jié)果。
對類固醇而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可以如此束緊顆粒分布曲線，以使至少90％的顆粒的平均直徑低于或等于5μm，這可通過保持操作壓力在500-1000巴來實現(xiàn)。特別地，用于傳導(dǎo)到肺部的經(jīng)優(yōu)化的顆粒是通過使用帶有尖銳的邊緣的交互作用室并保持操作壓力為600-800巴而得到的。要避免在更高的壓力下過度處理，因為它將導(dǎo)致顆粒大小的生長和凝乳的生成?？赏ㄟ^使懸浮體僅通過一個處理循環(huán)并因此只經(jīng)歷很短的時間而獲得所說令人驚異的結(jié)果，這使得本發(fā)明方法從工業(yè)角度看非常方便和有吸引力。
本發(fā)明方法在室溫下有效地進行，這對不耐熱的分子如類固醇而言就具有很顯著的優(yōu)點。另一方面，在處理過程中，溫度并不顯著增加。此外，所說的具體壓力范圍被證明是適合于降低已懸浮了的活性成分的顆粒尺寸的，同時不要求顯著增加表面活性劑的量。一個一般的知識是，隨著微米化，活性成分的總表面積增加，這有時對改變懸浮體的配方是需要的。因此必須將顆粒的破碎控制在所選用的組成所允許的程度之內(nèi)。
在按本發(fā)明的處理的末尾，將得到一種顆粒，其顆粒大小分布被控制在很好地限定的參數(shù)范圍之內(nèi)，且被懸浮的顆粒有好的分散。得到的配制物是物理上穩(wěn)定的，并在儲存至少一年后易于再懸浮。
為了防止懸浮體粘度增加和防止在儲存期間生成松散的附聚物——這在使用前將使病人產(chǎn)生疑惑，本發(fā)明方法可有利地在600-700巴下、并采用與前一個串接的另一個交互作用室來操作。
高壓均化的最廣泛應(yīng)用涉及顏料、涂料、噴墨打印墨水和陶瓷粉末的固-液分散體。
WO96/14925涉及硬的、非屈服的顆粒的分散體，它用于磁記錄介質(zhì)如聲樂帶、視頻帶或計算機盤。
在現(xiàn)有技術(shù)中可找到在藥物組合物中的應(yīng)用例子，但還未見到處理類固醇的例子。
EP768114要求了所說裝置在環(huán)境溫度下處理氣懸體制劑中的應(yīng)用，該制劑含有低沸點組成如氫氟碳烷(HFA)。在550-620巴下、但經(jīng)重復(fù)的處理循環(huán)之后獲得了均化。示例3的活性成分、例如異丙托溴銨和沙丁羅爾硫酸鹽(Sulbuterol sulfate)的微米化僅在很高的壓力(約1400巴)下實現(xiàn)。
EP726088還公開了一種方法，包括在高壓下使物料通過多個小孔往返循環(huán)，以得到均勻分散的制劑，它含有待用于壓縮的氣懸體吸入藥劑的液化的推進劑。
Illig等人(藥物工藝(Pharm Tech)1996年10月)在一個旨在描述Microfluidizer加工法相對于常規(guī)研磨處理法的優(yōu)點的研究中，應(yīng)用了該技術(shù)來生產(chǎn)具有下降的顆粒大小的、磺酸鹽化了的、不透射線的材料的懸浮體。
Calvor等人(藥物開發(fā)工藝(Pharm Dev Technol)3，297-305，1998)公開了一種高壓均化方法，以生產(chǎn)聚合物的納米級顆粒制劑(小于1μm，并優(yōu)選為5-7nm)。
按照本發(fā)明方法制備的懸浮體可被分隔在適宜的容器、例如用于噴霧的多劑量-或優(yōu)選單劑量系統(tǒng)中，它用所謂“吹制、裝填和封口”工藝(″blow，fill and seal″technology)預(yù)先形成或制成，或封裝在泵或用于鼻吸給藥的系統(tǒng)中。
兩個步驟—它們分別涉及渦輪乳化器和高壓均化器—均可在不與大氣接觸的情況下進行，并因此適應(yīng)在無菌環(huán)境下操作。
該方法的所用步驟均可以工業(yè)規(guī)模進行。
能夠有利地得自于這種處理的分散體的類型是i)得自一種微米化滅菌活性成分的滅菌懸浮體；ii)得自一種微米化非滅菌活性成分的懸浮體。
本發(fā)明方法也可有利地用于iii)得自一種以非微米化的粉末形式存在的非滅菌成分的懸浮體；iv)作為用濕蒸汽處理本體懸浮體后得到的滅菌制劑。
事實上已更令人驚異地發(fā)現(xiàn)，具有所需顆粒大小分布的顆粒也可通過使含非微米化的活性成分的懸浮體經(jīng)受高壓均化處理而得到。尤其是，通過施加一種低于前面所稱壓力的操作壓力，可得到適用于鼻道給藥的顆粒。所說處理也可能在在熱滅菌處理后、其性能發(fā)生了不利的變化的情況出現(xiàn)后有效地用于恢復(fù)所需的顆粒大小分布。所說熱滅菌處理方法可能會導(dǎo)致附聚物的生成，它們難于被解附聚成為適于給藥的細顆粒。
能被有利地用于按本發(fā)明方法制備懸浮體的藥物包括這些類固醇，它們通常通過吸入法來給藥，以治療呼吸道疾病，如二丙酸倍氯米松、9-去氟膚輕松、糖酸莫米松、曲氨奈德、地塞米松、丙酸氟替卡松、布地奈德和它的差向異構(gòu)體?？蓪⒒钚猿煞址稚⒃谝环N水溶液中或在一種高沸點有機溶劑如醇類中而制得相應(yīng)的制劑。根據(jù)所得的顆粒大小和顆粒分布，它們既可用于肺部給藥，又可用于鼻道給藥。
此外，按本發(fā)明方法得到的顆粒適合為干燥的，可任選在壓縮的劑量化的氣懸體吸入器中穩(wěn)定化。有機溶劑中的懸浮體可直接分配到容器中以用于壓縮的氣懸體。
如上報道的，按本發(fā)明的方法適應(yīng)于在滅菌條件下操作。由于對用于噴霧的藥物制劑滅菌要求提得越來越多，則提供作為滅菌的單劑量制劑形式給藥的類固醇的含水懸浮體是很有利的。所說制劑可避免使用抗微生物劑或防腐劑，后者被廣泛報道為對呼吸道過敏和刺激的起因，并因此引起咳嗽或支氣管痙攣。
因此本發(fā)明的第二個目的是提供一種制備顆粒制劑的方法，該制劑將用于氣懸體吸入法的含水懸浮體，所說顆粒由滅菌微米化的活性成分組成，并具有優(yōu)化了的顆粒大小分布的特性，以能夠得到高的治療效率。
所說方法包括下列步驟i)在一種合適的渦輪乳化器中制備一種水溶液，它構(gòu)成載體且任選含潤濕劑、表面活性劑、增粘劑、穩(wěn)定化劑、等滲劑和/或緩沖物質(zhì)；ii)在同一容器中對該含水基質(zhì)滅菌；iii)在一種滅菌的環(huán)境下加入一種或多種活性的滅菌的微米化了的成分；iv)通過使用同一渦輪乳化器而分散所有成分。
得到的懸浮體可在無菌條件下直接分裝在塑性單劑量容器中，容器經(jīng)預(yù)成型和通過適當(dāng)處理滅菌了，或通過采用“吹制、裝填和封口”工藝無菌生產(chǎn)。
包裝前，懸浮體可任選經(jīng)歷另一次高壓均化處理，它仍然在滅菌條件下進行。
本發(fā)明的第三個目的是用于制備治療上可接受的、微米化的BDP的方法，BDP是經(jīng)伽瑪射線照射滅菌了的。
使用伽瑪照射來使類固醇滅菌已在文獻中報道。但是，有關(guān)數(shù)據(jù)僅涉及粉末、溶液、懸浮體、霜劑或軟膏形式的藥物；此外，即使在最有利的情況下，常常觀察到含量下降，這不符合現(xiàn)行的、用于藥物制劑或用于藥物制劑的產(chǎn)物的ICH(國際大會協(xié)調(diào)規(guī)則)要求。
Hayes R.等人在藥物藥理學(xué)期刊32(增刊)，48頁，1980中對比了粉末BDP與其在甲醇或丙二醇于現(xiàn)行用于霜劑的溶劑中的溶液中的穩(wěn)定性。采用的鈷60(60Co)的劑量為1-4Mrad作為伽瑪照射源。結(jié)論為，粉末形式的BDP在照射后馬上穩(wěn)定了，而其溶液迅速降解。
Bussey DM等人在J Parent Sci Technol 37，51-54，1983中、Kane MP等人在J Pharm Sci72，30-35，1983中報道了通過60Co作為照射源滅菌了的皮質(zhì)類固醇粉末的降解數(shù)據(jù)。降解百分?jǐn)?shù)隨具體活性成分而變化，在潑尼松時為最低0.2％/Mrad，最高為氫化可的松琥珀酸鈉時的1.4％/Mrad。照射后的降解引起C17側(cè)鏈的損失和在C11位醇基團的氧化。微米化的類固醇的滅菌由Illum L等人報道于ArchPharm Chemi Sci Ed.2，167-74，1974中。經(jīng)歷了兩個不同照射劑量(4.5和15Mrad)的活性成分顯示了不同的降解度，即對乙酸氫化可的松和潑尼松低于1％，對氫化可的松、潑尼松龍和潑松松龍水合物則約為2.4％。
WO99/25359公開了一種粉化形式的糖皮質(zhì)類固醇、優(yōu)選布地奈德的滅菌方法，其中采用的溫度(100-130℃)顯著低于被認(rèn)為是其它物質(zhì)滅菌所需的溫度。
PT-A-69652公開了使用環(huán)氧乙烯和二氧化碳的、微米化的糖皮質(zhì)類固醇的冷滅菌。具體的例子是Prednacinolone、地塞米松、潑尼松龍和它們的鹽、酯和氟代衍生物。未報道BDP的滅菌。此外，該技術(shù)要求消去殘余的環(huán)氧乙烷，這耗時且困難?？紤]到現(xiàn)行的嚴(yán)格政策要求，該方法將不適宜于生產(chǎn)治療上可接受的糖皮質(zhì)類固醇。
總之，滅菌方法，尤其是伽瑪射線照射法，以前并未應(yīng)用到微米化的二丙酸倍氯米松(BDP)上。此外，微米化的、經(jīng)照射的產(chǎn)品的相應(yīng)懸浮體在儲存期間的穩(wěn)定性從未被研究清楚過，降解過程可能確實會由于藥物經(jīng)照射后儲積的能量并經(jīng)較長儲藏時間后而發(fā)生。
現(xiàn)已令人驚異地發(fā)現(xiàn)，在特定條件下、經(jīng)2-9KGy伽瑪照射的BDP微米化物質(zhì)將保持化學(xué)穩(wěn)定。與WO99/25359中報道過的布地奈德的情況相反，相比于未照射過的產(chǎn)物，沒有觀察到顯著的化學(xué)降解。按本發(fā)明方法滅菌的BDP微米化物質(zhì)未經(jīng)歷過其晶體特性的變化，如由DSC(示差掃描量熱計)、TGA(熱重分析)、XRD(X-射線衍射)、IR(紅外譜)所證實，也未發(fā)生顆粒大小改變，如Malvern分析所示。同樣，在長期和加速儲存條件下，相應(yīng)的懸浮體也證明是物理和化學(xué)穩(wěn)定的。
該方法對在由適宜材料、優(yōu)選聚乙烯制成的容器中并在由氮氣置換了空氣、優(yōu)在真空條件下包裝的產(chǎn)品進行處理；該容器則被封裝于由隔氧材料如Polikem或Co-Pack制成的袋中。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在照射時氧的存在將劇烈地影響產(chǎn)物的穩(wěn)定性，因為產(chǎn)物對氧化性過程變得更為敏感。容器的體積與微米化的粉末的量之比應(yīng)該保持盡可能地低，且必要地等于或低于7∶l/w/v。
按照國際標(biāo)準(zhǔn)組織規(guī)程ISO-11137-2B，本發(fā)明方法能有效地保證的滅菌保質(zhì)水平為至少為10-6(優(yōu)選10-7，且它提供一種滿足歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)(Ph.Eur.)的無菌材料。
本發(fā)明方法提供了解決制備用作噴霧劑的微米化BDP無菌懸浮體時存在的技術(shù)問題的途徑。直接對最終制劑進行的現(xiàn)有技術(shù)的滅菌方法確實不適用于此；由于懸浮的顆粒的不可過濾性，無菌過濾法不適用；而濕蒸汽(高壓釜處理)涉及一定的熱量，只有熱穩(wěn)定的類固醇才能忍受它。例如BDP懸浮體-它經(jīng)歷了在類似于在US3,962,430中報道的條件下的濕蒸汽處理-將發(fā)生活性成分含量顯著下降(約8-9％)的現(xiàn)象，產(chǎn)生相應(yīng)顯著增加的降解產(chǎn)物(約(10-11％)。
用于該方法的BDP原料的生物負(fù)擔(dān)小于100CFU/每克(群落生成單位)，優(yōu)選小于10CFU/克，并以微米化的粉末形式、優(yōu)選以其MMAD小于10μm、優(yōu)選小于5μm的顆粒形式使用。
用于吸入的相應(yīng)制劑可有利地用于治療鼻和肺的任何過敏條件和/或發(fā)炎狀況，例如用于治療醫(yī)院和家庭病房中的氣喘及治療支氣管肺的發(fā)育異常。
下列實施例對本發(fā)明進行進一步說明。實施例1伽瑪照射對微米化的BDP滅菌約600克微米化的BDP儲存在一個經(jīng)氮置換空氣的20升聚乙烯容器中，該容器又用兩個Polikem袋密封。該產(chǎn)物在2-9KGy下用伽瑪照射。此后，BDP純度和有關(guān)物質(zhì)的量用HPLC測定。對經(jīng)歷了2KGy劑量的批料，由Malvern分析法和TGA分別求取了顆粒尺寸和重量損失，其間與未照射的產(chǎn)物對比。
按照歐洲藥典中報道的直接培養(yǎng)方法，使所有批料均經(jīng)歷滅菌度試驗。每0.5克照射過的粉末樣品用以下活體ATCC微生物培養(yǎng)360UFC金黃色葡萄球菌、400UFC枯草桿菌、350UFC產(chǎn)芽胞棱狀芽胞桿菌、330UFC白色念珠菌。在加入1％聚山梨醇酯80后，將培養(yǎng)介質(zhì)溫育14天。與未照射的產(chǎn)物對比，測定微生物群落密度。
結(jié)果列于表1中。表1求取 未照射的照射的BDP射的BDP照射的BDP2KGy 3.17KGy9.08KGy重量損失(％，TGA)0.120.13 - -純度(％) 99.799.6 99.6 99.3有關(guān)物質(zhì)(％) 0.3 0.4 0.40.7顆粒尺寸分布(μm，Malvern)d(0.1) 0.49 0.48d(0.5) 1.91 1.81d(0.9) 5.98 5.73結(jié)果表明，在經(jīng)過伽瑪照射后，BDP是穩(wěn)定的。僅在9.08KGy照射后觀察到了化學(xué)降解的少量增加。但是，相應(yīng)的批料滿足純度規(guī)格。
經(jīng)歷2KGy照射后的批料的顆粒大小未受影響。未觀察到水的吸收。所有批料均滿足歐洲藥典的滅菌要求。
該制劑然后在裝有加熱蒸汽外套的渦輪乳化器中，在121℃下滅菌20分鐘。
將該制劑冷卻至35℃后，將滅菌的活性成分加到滅菌的含水基質(zhì)中，仍然處于層流罩之下首先將活性成分僅經(jīng)磁力攪拌而分散，然后借助渦輪系統(tǒng)、在2600r.p.m.下分散15-20分鐘。
然后將渦輪乳化器通過一個無菌管連接到配給設(shè)備的一個儲池，它置于在控制污染的環(huán)境中的層流罩之下；最后，對每個經(jīng)β-照射預(yù)滅菌后的單劑量給藥容器配給2.15ml懸浮體。實施例3按實施例2得到的制劑的顆粒大小分析由實施例2所述方法得到的懸浮顆粒的顆粒大小分布由Malvern光散射分析法分析。監(jiān)測的參數(shù)是10％、50％和90％顆粒的體積平均直徑(μm)，分別表示為d(0.1)、d(0.5)和d(0.9)，且它們是在假設(shè)顆粒本身具有等價于球形的幾何形狀的前提下求取的。
在加速條件下(40℃、75％相對濕度)作6個月儲存之后、和在長期條件(25℃、60％相對濕度)下作6和12個月儲存后，分析樣品。結(jié)果列于表2中。表2儲存時間(月) 數(shù)據(jù) 懸浮體(μm)0 d(0.1) 0.76d(0.5) 3.01d(0.9) 9.426 d(0.1) 0.78(40℃，75％相對濕度)d(0.5) 3.05d(0.9) 8.036 d(0.1) 0.79(25℃，60％相對濕度)d(0.5) 3.17d(0.9) 9.6212 d(0.1) 0.78(25℃，60％相對濕度)d(0.5) 3.5d(0.9) 9.78
結(jié)果證實，懸浮的BDP微米化顆粒在懸浮體中經(jīng)歷了伽瑪照射后，儲存后保持其顆粒大小不變。實施例4多級液體沖擊器分析用實施例2的方法得到的滅菌懸浮體的噴霧行為用多級液體沖擊器(M.S.L.I.)分析，采用如USP/NF中所述的設(shè)備和步驟。使用常規(guī)噴霧器(Micron-Medel)噴霧5分鐘。所說試驗?zāi)茉u價制劑的呼吸劑量，該劑量對應(yīng)于細顆粒劑量(顆粒大小低于6.8μm的顆粒數(shù)量)和極細顆粒劑量(顆粒大小低于3μm的顆粒數(shù)量)的總和。
表3列出了兩次求取的平均值結(jié)果。按實施例2得到的兩個不同制劑與一種市售的制劑作了對比。表3
結(jié)果顯示了，按實施例2得到的制劑中細-和極細顆粒的劑量有急劇增加，證實用渦輪乳化器處理改進了顆粒的大小分布和可分散性特征。此外，該結(jié)果證明，伽瑪照射并未不利地影響噴霧化性能。實施例5由伽瑪照射的微米化BDP制得的滅菌懸浮體的化學(xué)穩(wěn)定性通過使用實施例2中描述的方法得到的制劑被配給在事先經(jīng)β-照射滅菌了的聚丙烯單劑量容器中，并在加速和長期條件下儲存后按ICH指南進行試驗?；钚猿煞值幕瘜W(xué)穩(wěn)定性結(jié)果列于表4和5中。BDP的和它的主要降解產(chǎn)物(倍氯米松-17-丙酸酯、倍氯米松-21-丙酸酯和倍氯米松)的評價由HPLC進行。表4在加速條件(40℃、75％R.H.)下儲存后的制劑的化學(xué)穩(wěn)定性時間(月) BDP評價 降解產(chǎn)物*pH(g/100ml) (％w/w)0 0.0388 1)0.16(100％) 2)0.184.73)＜LOD3 0.0395 1)0.13(101.8％) 2)0.163.73)＜LOD6 0.0396 1)0.12(102.1％) 2)0.153.73)＜LOD(*)降解的1)倍氯米松-17-丙酸酯；2)倍氯米松-21-丙酸酯；3)倍氯米松LOD檢測極限；n.d.未檢測。表5在長期條件(25℃，60％R.H.)下儲存后的制劑的化學(xué)穩(wěn)定性時間(月) BDP評價 降解產(chǎn)物*pH(g/100ml)(％w/w)0 0.0388 1)0.16(100％) 2)0.184.73)＜LOD3 0.0396 1)0.15(102.1％)2)0.174.03)＜LOD6 0.0390 1)0.15(100.5％)2)0.164.03)＜LOD9 0.0375 1)0.12(96.6％) 2)0.163.83)＜LOD120.0413 1)0.13(106.4％)2)0.174.03)＜LOD(*)降解的1)倍氯米松-17-丙酸酯；2)倍氯米松-21-丙酸酯；3)倍氯米松LOD檢測極限；n.d.未檢測。
表4和表5結(jié)果證實，按本發(fā)明方法制得的制劑的特征在兩種條件下保持未變。既未觀察到含量下降，也未觀察到降解產(chǎn)物的增加。pH值的略微增加可歸因于制劑中缺乏緩沖物質(zhì)。
按歐洲藥典，該制劑也證明是滅菌的。實施例6由未滅菌的微米化BDP起始、隨后進行高壓均化而得的懸浮體的表征一種按實施例2配制的BDP懸浮體在渦輪乳化器中、由非滅菌的微米化活性成分起始制備。得到的產(chǎn)物然后轉(zhuǎn)移到高壓均化器的主交互作用室，并在增壓下經(jīng)歷一輪處理。由Malvern光散射和多級液體沖擊器分析法分別求取顆粒大小和噴霧性能。結(jié)果列于表6和7中，未經(jīng)過高壓均化的懸浮體也對比列出。表6在一個100升渦輪乳化器中制得的BDP懸浮體的Malvern分析結(jié)果壓力d(0.1) d(0.5)d(0.9)μm μm μm500巴 0.843.53 8.73800巴 0.852.48 5.421000巴 0.822.43 5.07對比劑 0.922.77 7.63該分析數(shù)據(jù)表明，從操作壓力為500巴開始，顆粒大小和顆粒分布范圍降低。表7在一個10升渦輪乳化器中制備的BDP懸浮體的Malvern和M.S.L.I.分析壓力 d(0.1) d(0.5) d(0.9) 細劑量 極細劑量μm μm μm μg μg590-610巴0.58 1.37 2.88 --700-720巴0.59 1.37 2.80 --800-820巴0.59 1.36 2.80 160.7112.3890-910巴0.58 1.36 2.76 --1000-1020巴 0.57 1.34 2.72 --參比物 0.58 2.11 6.95 89 57用均化器處理的懸浮體顯示了顆粒大小和分布范圍的顯著降低。
此外，用高壓均化器處理的懸浮體由其細-和極細顆粒的劑量而顯示了顯著改進了的噴霧性能。實施例7由未滅菌的微米化BDP出發(fā)、并經(jīng)600巴下的高壓均化處理后得到的懸浮體的穩(wěn)定性如實施例2報道，制備一種具有如下組成的BDP懸浮體，它由非滅菌的微米化活性成分起始制備。
組分 總量 每個藥物單元的組成微米化的BDP 40.0g (0，8mg)聚山梨醇酯(Tween)20100.0g(3.0mg)脫水山梨糖醇單月桂酸酯 20.0g (0.4mg)氯化鈉900.0g(18.0mg)滅菌水，加到 100.0升(2.0ml)將該懸浮體轉(zhuǎn)移到高壓均化器的主交互作用室中，并在600巴下經(jīng)歷一輪處理。該均化器還裝有另一個與前一交互作用室串接的交互作用室。得到的產(chǎn)物配給到由β-照射預(yù)先滅菌的聚丙烯單劑量容器中，并在長期條件(25℃、60％R.H.)下儲存。儲存一年后，懸浮的顆粒的大小由Malvern光散射分析法求取。結(jié)果列于表8中。表8儲存時間(月)Malvern數(shù)據(jù)BDP懸浮體(μm)0d(0.1) 0.71d(0.5) 1.96d(0.9) 4.0512d(0.1) 0.78d(0.5) 2.02d(0.9) 4.06在儲存中顆粒大小不改變，證實了制劑的物理穩(wěn)定性。此外，在手搖動后懸浮體易于再懸浮，且沒有觀察到附聚物生成。實施例8由非滅菌、非微米化BDP出發(fā)、并經(jīng)歷高壓均化而得到的懸浮體的顆粒大小表征一種如實施例2配制的BDP懸浮體在一個渦輪乳化器中、由非滅菌的、非微米化的活性成分出發(fā)、并經(jīng)歷如實施例6所述的處理而制得。如前所述求定了顆粒大小和噴霧性能。
結(jié)果列于表9中。表9壓力d(0.1)d(0.5)d(0.9)μm μm μm150巴0.81 3.16 9.93300巴0.72 2.67 8.50500巴0.70 2.09 5.49參比物 1.40 16.84 108.05表8中所列結(jié)果也證明，對由非微米化的產(chǎn)物出發(fā)制得的懸浮體進行高壓均化處理，顯著地降低了顆粒大小和束緊了顆粒分布范圍。
權(quán)利要求
1.制備用作氣懸體吸入劑的藥物制劑的顆粒懸浮體的方法，包括以下步驟a)在一種能提供高能渦動的渦輪乳化器中制備一種活性成分的、優(yōu)選微米化的活性成分的懸浮體；b)使得到的懸浮體任選在一個高壓均化器中經(jīng)歷另一個處理。
2.按權(quán)利要求1的方法，其特征在于a)借助一個合適的渦輪乳化器，將一種或多種活性成分分散在一種構(gòu)成載體的、任選地通過加熱或過濾而滅菌并任選含有潤濕劑、增粘劑、防腐劑、穩(wěn)定化劑、等滲劑和/或緩沖物質(zhì)的水溶液中；b)在一個高壓均化器中，使得到的懸浮體進一步經(jīng)歷一個均化和微米化步驟；c)將懸浮體分裝于適合的容器中。
3.按權(quán)利要求1或2的方法，其中，在滅菌條件下、由一種滅菌的微米化活性成分出發(fā)進行制備。
4.按權(quán)利要求1-3的方法，其中，由非微米化、非滅菌的粉末形式的活性成分出發(fā)制得的懸浮體再進行高壓均化處理。
5.按權(quán)利要求1-4的方法，其中，微米化的活性成分是一種皮質(zhì)類固醇。
6.按權(quán)利要求1-5的方法，其中，微米化的活性成分已經(jīng)過伽瑪射線照射滅菌。
7.按權(quán)利要求1-6的方法，其中，微米化的活性成分是二丙酸倍氯米松。
8.按權(quán)利要求1-7的方法，其中，至少90％的顆粒的體積直徑低于或等于5μm。
9.按權(quán)利要求1-9的方法，其中，高壓均化處理在500—1000巴、優(yōu)選在600-800巴下進行。
10.治療上可接受的微米化二丙酸倍氯米松，按歐洲藥典它是無菌的。
11.對微米化的二丙酸倍氯米松進行滅菌的方法，包括在2-9KGy下進行伽瑪照射。
12.按權(quán)利要求10-11的BDP在制備用于處理鼻和肺的過敏-和/或發(fā)炎狀態(tài)的藥物中的應(yīng)用。
13.按權(quán)利要求12的應(yīng)用，所說藥物用于處理支氣管肺的發(fā)育異常。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備用于吸入給藥的藥物顆粒懸浮體的方法,它提供一種均勻分散在載體中的、有優(yōu)化顆粒大小和分布的顆粒。該方法—它也適用于制備滅菌懸浮體—包括步驟:在一個能提供高能渦動的渦輪乳化器中均化和微米化,任選隨后在一個高壓均化器中再進行處理。本發(fā)明的另一方面涉及一種通過伽瑪照射制備微米化的滅菌的二丙酸倍氯米松的方法。
文檔編號A61K31/573GK1335766SQ99812934
公開日2002年2月13日 申請日期1999年10月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月3日
發(fā)明者E·伯尼尼, C·馬沃爾提, R·加茲亞, G·布拉姆比拉, P·奇斯 申請人:奇斯藥制品公司