專利名稱：：苯硫酰胺衍生物及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及升高丙酮酸脫氫酶(PDH)活性的化合物、其制備方法、含其作為活性組分的藥用組合物、治療與PDH活性降低有關(guān)的疾病狀態(tài)的方法，涉及其作為藥物的用途及其在生產(chǎn)用于提高溫血動物如人類的PDH活性的藥物中的用途。在組織中，三磷酸腺苷(ATP)提供用于復(fù)雜分子合成的能量，在肌肉中提供用于收縮的能量。ATP由高能物如葡萄糖或長鏈游離脂肪酸的分解而產(chǎn)生。在諸如肌肉的氧化組織中，大多數(shù)ATP由進入檸檬酸循環(huán)的乙酰CoA產(chǎn)生，因此乙酰CoA的供應(yīng)是氧化組織中ATP產(chǎn)生的關(guān)鍵決定因素。乙酰CoA或者通過脂肪酸的β-氧化產(chǎn)生，或者由于通過糖酵解途徑的葡萄糖代謝而產(chǎn)生。控制由葡萄糖生成乙酰CoA的速率的關(guān)鍵的調(diào)節(jié)酶是催化丙酮酸氧化為乙酰CoA和二氧化碳、同時將煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)還原為NADH的PDH。在諸如非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)和胰島素依賴性糖尿病(IDDM)的疾病狀態(tài)中，增加脂質(zhì)氧化的同時伴隨葡萄糖利用的降低，這導(dǎo)致高血糖。在IDDM和NIDDM兩者中葡萄糖利用的降低與PDH活性降低有關(guān)。另外，PDH活性降低的進一步的后果可能是丙酮酸濃度的增加導(dǎo)致作為肝糖異生底物的乳酸的生物利用度增加。預(yù)期增加PDH活性除減小肝葡萄糖輸出外，還可以提高葡萄糖氧化速率，因此增加總葡萄糖的利用是合理的。導(dǎo)致糖尿病的另一因素是胰島素分泌受損，已經(jīng)表明這與胰腺β細胞中PDH活性降低有關(guān)(在糖尿病的嚙齒動物遺傳模型中，Zhou等(1996)Diabetes45580-586)。葡萄糖的氧化與脂肪酸氧化相比，每摩爾氧能夠產(chǎn)生更多的ATP分子。在能量需求可能超過能量供應(yīng)的病癥諸如心肌局部缺血、間歇性跛行、腦局部缺血和再灌注中(Zaidan等，1998；J．Neurochem．70233-241)，可以預(yù)期通過提高PDH活性移動適于葡萄糖代謝的底物利用的平衡，以提高維持ATP水平并因此維持功能的能力。也可以預(yù)期，能夠提高PDH活性的藥物將有益于治療表現(xiàn)出循環(huán)乳酸過量的病征諸如某些膿毒癥病例。已經(jīng)表明，在動物中急性給予提高PDH活性的藥物二氯乙酸(DCA)(Vary等，1988；Circ．Shock，243-18)后，在降低血糖方面具有預(yù)期的效應(yīng)(Stacpoole等，1979；N．Engl．J．Med．298526-530)，并且作為心肌局部缺血(Bersin和Stacpoole1997；AmericanHeartJournal，134841-855)和乳酸血癥(Stacpoole等，1983；N．Engl．J．Med．309390-396)的治療。PDH是由多拷貝的數(shù)個亞基組成的線粒體內(nèi)多酶復(fù)合體，包括完成丙酮酸轉(zhuǎn)化為乙酰CoA所需的三種酶活性E1、E2和E3(Patel和Roche1990；FASEBJ．，43224-3233)。E1催化丙酮酸不可逆地去除CO2；E2形成乙酰CoA，而E3將NAD還原為NADH。兩種額外的酶活性與該復(fù)合體有關(guān)一種能夠在三個絲氨酸殘基上將E1磷酸化的特定的激酶和一種逆轉(zhuǎn)磷酸化的松散結(jié)合的特異性的磷酸酶。三個絲氨酸殘基中的單獨一個磷酸化使得E1無活性?；钚?去磷酸化)狀態(tài)的PDH的比例由該激酶和磷酸酶活性之間的平衡決定。該激酶的活性在體內(nèi)可以由代謝底物諸如NAD／NADH、CoA／乙酰CoA和二磷酸腺苷(ADP)／ATP的相對濃度以及丙酮酸本身的生物利用度而調(diào)節(jié)。歐洲專利公開第625516號涉及能夠松弛膀胱平滑肌并可以用于治療尿失禁(urgeincontinence)的化合物。我們意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明公開的也含有磺酰胺部分的化合物在提高PDH活性方面非常好，這是一種EP625516中沒有公開的特性。本發(fā)明基于下述意外的發(fā)現(xiàn)某些化合物提高PDH活性，這是在治療與葡萄糖利用失調(diào)的疾病狀態(tài)諸如糖尿病、肥胖(Curto等，1997；Int．J．Obes．211137-1142)和乳酸血癥方面有價值的特性。另外，可以預(yù)期所述化合物在正限制將高能底物供應(yīng)給組織的疾病諸如外周血管疾病、(包括間歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌病、肌無力、高脂血和動脈粥樣硬化中具有實用性(Stacpoole等，1978；N．Engl．J．Med．298526-530)。激活PDH的化合物也可以用于治療早老性癡呆(AD)(J．MeuralTransm(1998)105855-870)。因此，本發(fā)明涉及式(I)化合物其中環(huán)X為苯基或含有一個或兩個環(huán)氮的6元雜環(huán)，其中所述氮可選地被氧化形成N-氧化物；R1和R2獨立地如(a)或(b)中定義；R3和R4如(c)或(d)中定義；R5如(e)或(f)中定義；Y-Z如(g)或(h)中定義，其中(a)R1和R2中任一個各自獨立地選自氫、C1-3烷基、吡啶基和苯基，所述苯基可以是未取代的或被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、羥基、鹵代和氰基，或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、吡咯烷基或咪唑基；(b)R1和R2中任一個各自獨立地選自被一個或多個P(其中P如下文定義)取代的苯基；被一個或多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、羥基、鹵代和氰基的基團取代且另外被選自P的一個或多個基團取代的苯基；未取代的吡啶基以外的雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上被一個或多個Q(其中Q如下文定義)取代，并且其中如果所述雜環(huán)基含-NH-部分，則所述氮可選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；被一個或多個Q任選取代的萘基；C4-6烷基；可選地用一個或多個Q取代的C3-6環(huán)烷基；C2-6鏈烯基；C2-6鏈炔基；被一個或多個V(其中V如下文定義)取代的C1-6烷基；R6T-(其中R6和T如下文定義)和R7C1-6烷基T-(其中R7如下文定義)，或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成以下基團以外的雜環(huán)基未取代的嗎啉代、未取代的硫代嗎啉代、未取代的哌啶基、未取代的吡咯烷基或未取代的咪唑基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上被一個或多個Q(其中Q如下文定義)取代，并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；(c)R3和R4中任一個各自獨立地為可選地被選自氟代和氯代的1至2k+1個原子取代的Ck烷基，其中k為1-3，前提是R3和R4不都是甲基；或R3和R4與連接它們的氮原子一起形成可選地被1至2m-2個氟原子取代的Cm環(huán)烷基環(huán)，其中m為3-5；(d)R3和R4均為甲基；(e)R5為氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、C2-4鏈烯氧基或三氟甲硫基；(f)R5為鹵代、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰基氨基、C1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺?；?N-C1-6烷基)氨基、巰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、羧基、氨甲?；-(C1-6烷基)氨甲?；-(C1-6烷基)2氨甲?；1-6烷氧羰基、甲酰基、C1-6鏈烷?；?、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C5-6烷基、鹵代C5-6烷基、C5-6烷氧基、鹵代C5-6烷氧基或C5-6鏈烯氧基；(g)Y-Z為-NHC(O)-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式亞乙烯基和亞乙鏈炔基；(h)Y-Z為-NHC(S)-；R6選自C1-6烷基(可選地用一個或多個R8取代)；可選地用一個或多個R8取代的C3-6環(huán)烷基；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上被一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；可選地被一個或多個R8取代的苯基；可選地被一個或多個R8取代的萘基；R7為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上被一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；可選地被一個或多個R8取代的苯基；可選地被一個或多個R8取代的萘基；R8為三氟甲基、C1-6烷基、鹵代、羥基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、甲?；?、C1-6鏈烷?；?、C1-6鏈烷?；趸?、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷?；被1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、氨甲?；1-6烷氧羰基、巰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、氨甲?；鵆1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨甲?；鵆1-6烷基、N-(C1-6烷基)2氨甲?；?C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基C1-6烷氧基；P選自用一個或多個R9取代的-C2-6烷基-M-、可選地用一個或多個R9取代的-C2-6鏈烯基-M-、可選地一個或多個R9取代的-C2-6鏈炔基-M-(前提是，在三個前述基團中，R9不是連接M的碳原子上的取代基)、R10-CH2-M-、R11-M-、巰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；被酋?、硝基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲?；-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C1-6鏈烷酰基氨基、C1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲?；?、C1-6鏈烷?；?、C5-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；⒘u甲基、羥基乙酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6鏈烷?；被酋；?、C1-6鏈烷酰基(N-C1-6烷基)氨基磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基羰基、C1-6烷基磺?；?N-C1-6烷基)氨基羰基、C5-6烷氧基、C5-6鏈烯氧基、可選地被一個或多個R8取代的苯基、可選地被一個或多個R8取代的萘基和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上被一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；Q選自對P所定義的任一基團(value)，C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、羥基、鹵代和氰基；V選自對Q所定義的任一基團；可選地被一個或多個Q取代的苯基；可選地被一個或多個Q取代的萘基；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上被一個或多個Q取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；或可選地被一個或多個Q取代的C3-6環(huán)烷基；T選自-O-、-C(O)-、-NH-、-N(N-C1-6烷基)-，-C(O)-NH-，-NHC(O)-、-C(O)N(N-C1-6烷基)-、-N(N-C1-6烷基)C(O)-、-SO2-、-C(S)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(S)N(N-C1-6烷基)-和-N(N-C1-6烷基)C(S)-；M選自-O-、-N(R12)-、-C(O)-、-N(R12)C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)n-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R12)C(O)O-、-OC(O)N(R12)-、-C(S)N(R12)-、-N(R12)C(S)-、-SO2N(R12)-、-N(R12)SO2-和-N(R12)C(O)N(R12)-、-N(R12)C(S)N(R12)-、-SO2NHC(O)-、-SO2N(R12)C(O)-、-C(O)NHSO2-、-C(O)N(R12)SO2-或M為直接鍵合；D選自C1-6烷基、C1-6鏈烷?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、苯甲?；?、(雜環(huán)基)羰基、苯基磺酰基、(雜環(huán)基)磺?；⒈交蛱歼B接的雜環(huán)基，并且其中任何C1-6烷基可選地用一個或多個R9取代，并且其中任何苯基或雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上用選自R8的一個或多個基團取代，并且如果雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以可選地被選自E的基團取代；E選自C1-6烷基、C1-6鏈烷?；1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C1-6烷氧基C1-6鏈烷?；?、苯基C1-6烷基、苯甲?；?、苯基C1-6鏈烷酰基、苯基C1-6烷氧羰基和苯磺?；籖9選自羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲?；?、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、甲?；被酋?、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺?；1-6烷基磺酰氨基、C1-6鏈烷?；被浑s環(huán)基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上用一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；可選地被一個或多個R8取代的苯基、可選地被一個或多個R8取代的萘基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；虲1-6烷基磺?；籖10選自羧基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲?；?、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、C1-6鏈烷?；被?；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上被一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；可選地被一個或多個R8取代的苯基、可選地被一個或多個R8取代的萘基；R11為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上用一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；可選地被一個或多個R8取代的苯基、可選地被一個或多個R8取代的C3-6環(huán)烷基或可選地被一個或多個R8取代的萘基；R12為氫或可選地用R13取代的C1-6烷基，前提是R13不是連接至M的氮原子的碳上的取代基；R13為鹵代、羥基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰基氨基、C1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺?；?N-C1-6烷基)氨基、巰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺?；-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、羧基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲?；1-6烷氧羰基、C1-6鏈烷?；蚣柞；籲為0-2；前提是當R1和R2均如(a)中定義，R3和R4均如(c)中定義，R5如(e)中定義且環(huán)X為苯基時，則Y-Z必須為-NHC(S)-；及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，并且前提是當R3和R4均為甲基，R5為氫、氟代或氯代，Y-Z為亞乙鏈炔基，X為苯基且R1和R2之一為氫，而另一個為嘧啶基-NH-C(O)-或三嗪基-NH-C(O)-(其中所述三嗪或嘧啶被甲基、甲氧基或二甲基氨基取代)時，則所述-SO2-NR1R2部分不可以是Y-Z的鄰位；并且前提是所述化合物不是4-(3-羥基-3-甲基-1-丁鏈炔基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)-苯磺酰胺、N-{4-[N，N-雙(仲丁基)氨基磺?；鵠苯基}-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺或N-{4-[N，N-雙-(異丁基)氨基磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺。在本說明書中，術(shù)語“烷基”包括直鏈或支鏈烷基，但關(guān)于單個烷基諸如“丙基”僅特指直鏈形式。例如“C1-4烷基”包括丙基、異丙基和叔丁基。然而，對于諸如“丙基”的單個基團，僅特指直鏈形式，而對于諸如“異丙基”的單個支鏈烷基，僅特指支鏈形式。相似的約定應(yīng)用于其它基團，例如“鹵代C1-4烷基”包括1-氯乙基和2-氟乙基。術(shù)語“鹵代”是指氟代、氯代、溴代和碘代。在諸如“任何C1-6烷基可以被一個或多個基團任選取代”的短語的情況下，為了避免疑問，應(yīng)該理解這是指含有C1-6烷基的所有基團，例如如果該短語列于該段落中，則也涉及C1-6鏈烷?；??！半s環(huán)基”為飽和、部分飽和或不飽和的、含有4-12個原子的單環(huán)或雙環(huán)，其中所述原子中至少一個選自氮、硫或氧，除非另有說明，否則所述雜環(huán)基可以為碳連接或氮連接的，其中-CH2-基團可以被-C(O)-任選取代，一個環(huán)氮原子可選地帶有一個C1-6烷基，并形成季銨化合物，或一個環(huán)氮原子和／或硫原子可以被任選地氧化形成N-氧化物和／或S-氧化物。術(shù)語“雜環(huán)基”的實例和合適的基團為嗎啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧戊烷基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-異喹諾酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物?！捌渲兴龅蛇x地被氧化形成N-氧化物的含一個或兩個環(huán)氮的6元雜芳環(huán)”為含6個原子的不飽和單環(huán)。實例為吡啶、嘧啶、吡嗪和吡啶-N-氧化物。當R1和R2與連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)基時，合適的基團為嗎啉代、哌啶基、哌嗪基、二氫吲哚基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、呲咯基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、吲哚基、異吲哚基和苯并咪唑基。尤其是嗎啉代、吡啶基、哌嗪基、二氫吲哚基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基和高哌嗪基?！癈1-6鏈烷?；趸钡膶嵗秊橐阴Ｑ趸！癈1-6烷氧羰基”的實例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正和叔丁氧羰基、“C1-6烷氧基”的實例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6鏈烷?；被钡膶嵗柞０被?、乙酰氨基和丙酰氨基。“C1-4烷基硫烷基”的實例包括甲硫基和乙硫基?！癈1-4烷基亞磺酰基”的實例包括甲基亞磺?；⒁一鶃喕酋；??！癈1-4烷基磺?；钡膶嵗谆酋；鸵一酋；！癈1-6鏈烷酰基”的實例包括丙?；鸵阴；！癈1-6烷基氨基”的實例包括甲基氨基和乙基氨基。“(C1-6烷基)2氨基”的實例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C1-6烷氧基C1-6烷基”的實例包括甲氧基甲基和丙氧基乙基?！鞍奔柞；鵆1-6烷基”的實例為氨甲?；谆?-氨甲?；一??！癗-(C1-6烷基)氨甲酰基C1-6烷基”的實例為N-(甲基)氨基羰基乙基和N-(乙基)氨基羰基丙基。“N-(C1-6烷基)2氨甲酰基C1-6烷基”的實例為N，N-(二甲基)氨基羰基乙基和N-(甲基)-N-(乙基)氨基羰基丙基?！癈2-4鏈烯氧基”的實例為乙烯氧基和烯丙氧基?！癈3-6環(huán)烷基”的實例為環(huán)丙基和環(huán)己基?！癈2-6鏈烯基”的實例為乙烯基、烯丙基和1-丙烯基?！癈2-6鏈炔基”的實例為乙鏈炔基、1-丙鏈炔基和2-丙鏈炔基?！胞u代C1-4烷氧基”的實例為2-氟乙氧基和1-溴丙氧基。“C1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基”的實例為N-(甲基)甲酰氨基和(N-丙基)乙酰氨基?！癈1-6烷基磺酰氨基”的實例為甲基磺酰氨基和乙基磺酰氨基。“C1-6烷基磺?；?N-C1-6烷基)氨基”的實例為甲基磺?；?(N-乙基)-氨基和乙基磺?；?N-丁基)-氨基?！癗-(C1-6烷基)氨基磺?；钡膶嵗秊镹-(甲基)氨基磺?；蚇-(乙基)氨基磺?；??！癗-(C1-6烷基)2氨基磺?；钡膶嵗秊镹，N-(二甲基)氨基磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨基磺?；?。“N-(C1-6烷基)氨甲?；钡膶嵗秊榧谆被驶鸵一被驶?。“N-(C1-6烷基)2氨甲?；钡膶嵗秊槎谆被驶图谆一被驶??！氨交鵆1-6烷基”的實例為芐基和苯乙基?！氨交鵆1-6烷氧基”的實例為芐氧基和苯基乙氧基?！癈1-6鏈烷酰基氨基磺?；钡膶嵗秊橐阴；被酋；捅；被酋；?。“C1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基磺酰基”的實例為乙?；?N-甲基)氨基磺?；捅；?N-乙基)氨基磺酰基?！癈1-6烷基磺酰氨基羰基”的實例為甲磺酰基氨基羰基和乙磺?；被驶??！癈1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基羰基”的實例為N-(甲基)甲磺酰氨基羰基和N-(甲基)乙磺酰氨基羰基?！癈1-6烷氧基C1-6鏈烷?；钡膶嵗秊榧籽趸阴；鸵已趸；?。“苯基C1-6鏈烷?；钡膶嵗秊楸交阴；捅交；?。“(雜環(huán)基)羰基”的實例為吡啶-3-基羰基和嘧啶-2-基羰基。“(雜環(huán)基)C1-6鏈烷?；钡膶嵗秊檫拎?3-基乙酰基和嘧啶-2-基丙?；！氨交鵆1-6烷氧羰基”的實例為芐氧羰基和苯基乙氧羰基。本發(fā)明的另一方面提供如上描述的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中環(huán)X為苯基或含有一個或兩個環(huán)氮的6元雜環(huán)，其中所述氮可選地被氧化形成N-氧化物；R1和R2獨立地如(a)或(b)中定義；R3和R4如(c)或(d)中定義；R5如(e)或(f)中定義；Y-Z如(g)或(h)中定義，其中(a)R1和R2中任一個各自獨立地選自氫、C1-3烷基、吡啶基和苯基，所述苯基可以是未取代的或被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、羥基、鹵代和氰基，或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、吡咯烷基或咪唑基；(b)R1和R2中任一個各自獨立地選自被一個或多個P(其中P如下文定義)取代的苯基；未取代的吡啶基以外的雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可選地被一個或多個Q(其中Q如下文定義)取代；被一個或多個Q任選取代的萘基；C4-6烷基；C3-6環(huán)烷基；C2-6鏈烯基；C2-6鏈炔基；被一個或多個V(其中V如下文定義)取代的C1-6烷基；R6T-(其中R6和T如下文定義)和R7C1-6烷基T-(其中R7如下文定義)，或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成以下基團以外的雜環(huán)基嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、吡咯烷基或咪唑基；(c)R3和R4中任一個各自獨立地為可選地被選自氟代和氯代的1至2k+1個原子取代的Ck烷基，其中k為1-3，前提是R3和R4不都是甲基；或R3和R4與接它們的氮原子一起形成可選地被1至2m-2個氟原子取代的Cm環(huán)烷基環(huán)，其中m為3-5；(d)R3和R4均為甲基；(e)R5為氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、C2-4鏈烯氧基或三氟甲硫基；(f)R5為鹵代、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷?；被1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺?；?N-C1-6烷基)氨基、巰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、羧基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6鏈烷酰基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C5-6烷基、鹵代C5-6烷基、C5-6烷氧基、鹵代C5-6烷氧基或C5-6鏈烯氧基；(g)Y-Z為-NHC(O)-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式亞乙烯基和亞乙鏈炔基；(h)Y-Z為-NHC(S)-；R6選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、可選地被一個或多個R8取代的雜環(huán)基、可選地被一個或多個R8取代的苯基、可選地被一個或多個R8取代的萘基；R7為可選地被一個或多個R8取代的雜環(huán)基、可選地被一個或多個R8取代的苯基、可選地被一個或多個R8取代的萘基；R8為三氟甲基、C1-6烷基、鹵代、羥基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷?；被?、C1-6鏈烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、氨甲酰基、C1-6烷氧羰基、巰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；被酋?、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、氨甲?；鵆1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨甲?；鵆1-6烷基、N-(C1-6烷基)2氨甲?；?C1-6烷基、羥基C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；P選自R9-C2-6烷基-M-、R9-C2-6鏈烯基-M-、R9-C2-6鏈炔基-M-、R10-CH2-M-、R11-M-、巰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、硝基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6鏈烷酰基氨基、C1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6鏈烷?；5-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、C5-6烷氧基、C5-6鏈烯氧基、可選地被一個或多個R8取代的苯基、可選地被一個或多個R8取代的萘基和可選地被一個或多個R8取代的雜環(huán)基；Q選自對P所定義的任一基團，C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、羥基、鹵代和氰基；V選自對Q所定義的任一基團，可選地被一個或多個Q取代的苯基、可選地被一個或多個Q取代的萘基或可選地被一個或多個Q取代的雜環(huán)基；T選自-O-、-C(O)-、-NH-、-N(N-C1-6烷基)-、-C(O)-NH-、-C(O)N(N-C1-6烷基)-、-SO2-、-C(S)-、-C(S)NH-、-C(S)N(N-C1-6烷基)-；M選自O(shè)、-N(R12)-、-N(R12)C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)n-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R12)C(O)O-、-OC(O)N(R12)-、-C(S)N(R12)-、-N(R12)C(S)-、-SO2N(R12)-、-N(R12)SO2-和-N(R12)C(O)N(R12)-、-N(R12)C(S)N(R12)-、-SO2NHC(O)-、-C(O)NHSO2-或M為直接鍵合；R9選自羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、氨磺酰、N-C1-6烷基氨基磺?；?、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、可選地被一個或多個R8取代的雜環(huán)基、可選地被一個或多個R8取代的苯基、可選地被一個或多個R8取代的萘基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；虲1-6烷基磺?；籖10選自羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲?；?、N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺?；-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、C1-6烷基磺?；?、可選地被一個或多個R8取代的雜環(huán)基、可選地被一個或多個R8取代的苯基或可選地被一個或多個R8取代的萘基；R11為可選地被一個或多個R8取代的雜環(huán)基、可選地被一個或多個R8取代的苯基或可選地被一個或多個R8取代的萘基；R12為氫或C1-6烷基；n為0-2；前提是當R1和R2均如(a)中定義，R3和R4均如(c)中定義，R5如(e)中定義且環(huán)X為苯基時，則Y-Z必須為-NHC(S)-；前提是所述化合物不是4-(3-羥基-3-甲基-1-丁鏈炔基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)-苯磺酰胺、N-{4-[N，N-雙-(仲丁基)氨基磺?；鵠苯基}-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺或N-{4-[N，N-雙-(異丁基)氨基磺?；鵠苯基}-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺。本發(fā)明的再一方面提供如上描述的式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中環(huán)X為苯基或含有一個或兩個環(huán)氮的6元雜環(huán)，其中所述氮可選地被氧化形成N-氧化物；R1和R2中任一個各自獨立地選自氫、C1-6烷基、可選地被一個或多個P取代的苯基；雜環(huán)基，所述吡啶基可選地在環(huán)碳上被一個或多個P取代，并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可選地被選自D的基團取代；被一個或多個P取代的萘基；可選地用一個或多個P取代的C3-6環(huán)烷基；C2-6鏈烯基；C2-6鏈炔基；被一個或多個V取代的C1-6烷基；R6T-和R7C1-6烷基T-，或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上被一個或多個P取代，并且其中如果所述雜環(huán)基含有一個-NH-部分，則所述氮可以可選地被選自D的一個基團取代；R3和R4中任一個獨立地為可選地被選自氟代和氯代的1至2k+1個原子取代的Ck烷基，其中k為1-3，或R3和R4與連接它們的氮原子一起形成可選地被1至2m-2個氟原子取代的Cm環(huán)烷基，其中m為3-5；R5為鹵代、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷?；被?、C1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺?；?N-C1-6烷基)氨基、巰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰磺酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、羧基、氨甲?；-(C1-6烷基)氨甲?；-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C1-6烷氧基烷氧羰基、甲?；?、C1-6鏈烷?；2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C5-6烷基、鹵代C5-6烷基、C5-6烷氧基、鹵代C5-6烷氧基或C5-6鏈烯氧基；Y-Z為-NHC(O)-、-NHC(S)-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式亞乙烯基和亞乙鏈炔基；R6選自C1-6烷基(可選地用一個或多個R8取代)；可選地用一個或多個R8取代的C3-6環(huán)烷基；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上被一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有一個-NH-部分，則所述氮可選地被選自D的基團取代；可選地被一個或多個R8取代的苯基；可選地被一個或多個R8取代的萘基；R7為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上被一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可選地被選自D的基團取代；可選地被一個或多個R8取代的苯基；可選地被一個或多個R8取代的萘基；R8為三氟甲基、C1-6烷基、鹵代、羥基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、甲?；?、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷酰基氧基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷?；被?、C1-6鏈烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、氨甲?；?、C1-6烷氧羰基、巰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺?；-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、氨甲?；鵆1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基C1-6烷基、N-(C1-6烷基)2氨甲?；?C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基C1-6烷氧基；P選自用一個或多個R9取代的C2-6烷基-M-、可選地用一個或多個R9取代的C2-6鏈烯基-M-、可選地用一個或多個R9取代的C2-6鏈炔基-M-(前提是，在三個前述基團中，R9不是連接M的碳原子上的取代基)、R10-CH2-M-、R11-M-、巰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、氨磺酰、硝基、羧基、羥基、鹵代、氰基C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲?；?、N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C1-6鏈烷酰基氨基、C1-6鏈烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲酰基、C1-6鏈烷酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、羥甲基、羥基乙?；?、N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、C1-6鏈烷?；被酋；?、C1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基羰基、C1-6烷基磺?；?N-C1-6烷基)氨基羰基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、可選地被一個或多個R8取代的苯基、可選地被一個或多個R8取代的萘基和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上被一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可選地被選自D的基團取代；V選自對P所定義的任一基團；可選地被一個或多個P取代的苯基；可選地被一個或多個P取代的萘基；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上被一個或多個P取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可選地被選自D的基團取代；或可選地被一個或多個P取代的C3-6環(huán)烷基；T選自-O-、-C(O)-、-NH-、-N(N-C1-6烷基)-、-C(O)-NH-、-NHC(O)-、-C(O)N(N-C1-6烷基)-、-N(N-C1-6烷基)C(O)-、-SO2-、-C(S)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(S)N(N-C1-6烷基)-和-N(N-C1-6烷基)C(S)-；M選自-O-、-N(R12)-、-C(O)-、-N(R12)C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)n-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R12)C(O)O-、-OC(O)N(R12)-、-C(S)N(R12)-、-N(R12)C(S)-、-SO2N(R12)-、-N(R12)SO2-和-N(R12)C(O)N(R12)-、-N(R12)C(S)N(R12)-、-SO2NHC(O)-、-SO2N(R12)C(O)-、-C(O)NHSO2-、-C(O)N(R12)SO2-或M為直接鍵合；D選自C1-6烷基、C1-6鏈烷?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧羰基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲?；，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、苯甲?；?、(雜環(huán)基)羰基、苯基磺?；?、(雜環(huán)基)磺酰基、苯基或碳連接的雜環(huán)基，并且其中任何C1-6烷基可選地用一個或多個R9取代，并且其中任何苯基或雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上用選自R8的一個或多個基團取代，并且如果雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可以可選地被選自E的基團取代；E選自C1-6烷基、C1-6鏈烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧羰基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6烷氧基C1-6鏈烷?；?、苯基C1-6烷基、苯甲?；⒈交鵆1-6鏈烷?；⒈交鵆1-6烷氧羰基和苯基磺?；?；R9選自羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲?；?、N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、甲?；?、氨磺酰、N-C1-6烷基氨基磺?；-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6鏈烷?；被浑s環(huán)基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上用一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可選地被選自D的基團取代；可選地被一個或多個R8取代的苯基、可選地被一個或多個R8取代的萘基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；虲1-6烷基磺酰基；R10選自羧基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6鏈烷?；被?；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上被一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可選地被選自D的基團取代；可選地被一個或多個R8取代的苯基、可選地被一個或多個R8取代的萘基；R11為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可選地在環(huán)碳上用一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可選地被選自D的基團取代；可選地被一個或多個R8取代的苯基、可選地被一個或多個R8取代的C3-6環(huán)烷基或可選地被一個或多個R8取代的萘基；R12為氫或可選地用R13取代的C1-6烷基，前提是R13不是連接至M的氮原子的碳上的取代基；R13為鹵代、羥基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷?；被1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺?；?N-C1-6烷基)氨基、巰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；被酋?、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、羧基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲?；-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C1-6烷氧羰基、C1-6鏈烷?；蚣柞；?；n為0-2。R1、R2、R3、R4、R5、X和Y-Z的優(yōu)選含義如下。優(yōu)選R1和R2各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、被一個雜環(huán)基取代C1-6烷基、被苯基取代的C1-6烷基(所述苯基可選地被一個或多個選自鹵代、三氟甲氧基、雜環(huán)基和三氟甲基的取代基取代)、和可選地被一個或多個選自以下的取代基取代的苯基鹵代、C1-4甲氧基、氨甲?；?、三氟甲基、C1-4烷基、硝基、羥基、氰基、C1-6鏈烷?；被?、C1-6烷基磺?；?、C1-6鏈烷?；桶被酋；?，或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成嗎啉代或哌嗪。更優(yōu)選R1和R2各自獨立地選自氫、C1-6烷基、C3鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、吡啶基CH2-、噻吩基CH2-、1，3-苯并二烴氧基(benzodioxyl)CH2-、苯基CH2-(所述苯基可選地被一個或多個選自氟代、氯代、三氟甲氧基、噻二唑和三氟甲基的取代基取代)和可選地被選自以下的一個或多個取代基取代的苯基氟代、氯代、溴代、碘代、甲氧基、羥基、氨甲?；?、C1-4烷基、三氟甲基、硝基、氰基、氨磺酰、C1-2鏈烷?；被?、甲磺酰基和C1-2鏈烷?；?，或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成嗎啉代或哌嗪。具體地講，R1和R2各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙烯基和苯基，所述苯基被選自以下的一個取代基取代甲氧基、氯代、碘代、羥基、氨甲?；?、氰基、乙酰氨基、甲磺?；?、乙酰基和氨磺?；騌1和R2與連接它們的氮原子一起形成嗎啉代。更具體地講，R1和R2各自獨立地選自氫和苯基，所述苯基被選自以下的一個取代基取代甲氧基、羥基、氨甲?；?、氰基、乙?；?、甲磺酰基和氨磺?；?。R1和R2的優(yōu)選組合如下。最好是R1和R2均為甲基或乙基，或R1和R2之一為甲基、乙基或可選地取代的苯基，而另一個為氫，或R1和R2與連接它們的氮一起形成嗎啉代。更優(yōu)選R1和R2之一為氫，而另一個為用一個選自以下的取代基取代的苯基甲氧基、羥基、氨甲?；?、氰基、乙?；⒓谆酋；桶被酋；?。在本發(fā)明的另一個方面，優(yōu)選R1和R2各自獨立地選自i)氫；ii)可選地用一個或多個下列基團取代的C1-6烷基羥基、鹵代、C1-6烷氧基(可選地用一個或多個羥基取代)、C1-6烷氧羰基、C1-6鏈烷?；被，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基硫烷基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基(可選地用一個或多個C1-6烷氧羰基取代)、苯基(可選地用一個或多個鹵代、三氟甲基、C1-6烷氧基、C1-6烷基、三氟甲氧基、噻二唑基或氨磺酰取代)、吡啶基、噻吩基、1，3-苯并二氧戊烷基、嗎啉代、哌啶基、四氫呋喃和咪唑基；iii)可選地用一個或多個下列基團取代的苯基鹵代、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、氨磺酰、氨甲?；?、氨基、甲酰基、羧基、C1-4烷基(可選地用一個或多個羥基取代)、C1-4烷氧基(可選地用一個或多個苯基取代)、C1-6鏈烷?；?、C1-6烷氧羰基、C1-6鏈烷?；被?、C1-6烷基硫烷基(可選地用一個或多個羥基或C1-6烷氧基取代)、C1-6烷基磺?；?可選地用一個或多個羥基或C1-6烷氧基取代)、N-(C1-6烷基)氨基(可選地用一個或多個羥基取代)、N-(C1-6烷基)氨甲酰基(可選地用一個或多個C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羥基或四氫呋喃取代)、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基(可選地用一個或多個羥基或C1-6烷氧基取代)、N-(C2-6鏈烯基)氨甲酰基、N-(C3-6環(huán)烷基)氨甲?；?可選地用一個或多個羥基取代)、N-(C2-6鏈烯基)氨基磺?；-(C3-6環(huán)烷基)氨基磺?；?可選地用一個或多個羥基取代)、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?可選地用一個或多個羥基、氨基或N，N-(C1-6烷基)2氨基取代)、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?可選地用一個或多個羥基取代)、C1-6鏈烷酰氨基磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基羰基、嗎啉代磺酰基、哌嗪基羰基(可選地在環(huán)氮上用C1-6烷基取代)、嗎啉代羰基、吡咯烷基磺酰基(可選地用一個或多個羥基取代)；iv)C3-6環(huán)烷基(可選地用一個或多個羥基取代)；v)C2-6鏈烯基；vi)C1-6鏈烷酰基[可選地用一個或多個氨基或苯基取代(其中所述苯基可選地用一個或多個鹵代取代)]；vii)苯甲酰基(可選地用一個或多個以下基團取代鹵代、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺?；?、氰基、芐氧基、C1-6烷氧基、三氟甲基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、羥基)；viii)N-苯基氨基甲?；?；或ix)雜環(huán)基，選自四氫呋喃、哌啶基(可選地在環(huán)氮上用C1-6烷基取代)、吡啶基(可選地用一個或多個三氟甲基、C1-6烷基或鹵代取代)、嘧啶基(可選地用一個或多個C1-6烷基或N，N，-(C1-6烷基)2氨基取代)、噻吩基(可選地用一個或多個氨甲?；〈?、異噁唑基(可選地用一個或多個C1-6烷基取代)和吡嗪基(可選地用一個或多個C1-6烷基取代)；或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成嗎啉代、哌啶基[可選地用一個或多個羥基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可選地用羥基取代)或吡咯烷基取代]、哌嗪基[可選地在環(huán)氮上用C1-6烷氧羰基、C1-6鏈烷酰基(其中所述C1-6鏈烷?；蛇x地用一個或多個C1-6烷氧基、C1-6鏈烷?；被⒘u基或氨基取代)、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可選地用一個或多個羥基取代)、C1-6烷基磺?；?、苯基磺?；?其中所述苯基磺?；蛇x地用一個或多個C1-6烷基磺?；〈?、嗎啉代羰基或四氫呋喃基羰基取代]、二氫吲哚基、吡咯基、噻唑烷基、吡咯烷基(可選地用一個或多個羥基取代)、硫代嗎啉代、3-吡咯烷基或高哌嗪基(可選地在環(huán)氮上用C1-6烷基取代)。更優(yōu)選R1和R2各自獨立地選自i)氫；ii)可選地用一個或多個下列基團取代的C1-6烷基羥基、鹵代、C1-6烷氧基(可選地用一個或多個羥基取代)、C1-6烷氧羰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基硫烷基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基(可選地用一個或多個C1-6烷氧羰基取代)、苯基(可選地用一個或多個鹵代或氨磺酰取代)、吡啶基、噻吩基、1，3-苯并二氧戊烷基、嗎啉代、哌啶基、四氫呋喃和咪唑基；iii)可選地用一個或多個下列基團取代的苯基鹵代、三氟甲基、硝基、氰基、羥基、氨磺酰、氨甲酰基、氨基、甲酰基、羧基、C1-4烷基(可選地用一個或多個羥基取代)、C1-4烷氧基(可選地用一個或多個苯基取代)、C1-6鏈烷?；?、C1-6烷氧羰基、C1-6鏈烷酰氨基、C1-6烷基硫烷基(可選地用一個或多個羥基或C1-6烷氧基取代)、C1-6烷基磺酰基(可選地用一個或多個羥基或C1-6烷氧基取代)、N-(C1-6烷基)氨基(可選地用一個或多個羥基取代)、N-(C1-6烷基)氨甲酰基(可選地用一個或多個C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、羥基或四氫呋喃取代)、N，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基(可選地用一個或多個羥基或C1-6烷氧基取代)、N-(C2-6鏈烯基)氨甲酰基、N-(C3-6環(huán)烷基)氨甲酰基(可選地用一個或多個羥基取代)、N-(C2-6鏈烯基)氨基磺酰基、N-(C3-6環(huán)烷基)氨基磺?；?可選地用一個或多個羥基取代)、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?可選地用一個或多個羥基或N，N-(C1-6烷基)2氨基取代)、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?可選地用一個或多個羥基取代)、C1-6鏈烷酰氨基磺?；1-6烷基磺酰氨基羰基、嗎啉代磺酰基、哌嗪基羰基(可選地在環(huán)氮上用C1-6烷基取代)、嗎啉代羰基、吡咯烷基磺?；?可選地用一個或多個羥基取代)；iv)C3-6環(huán)烷基(可選地用一個或多個羥基取代)；v)C2-6鏈烯基；vi)C1-6鏈烷?；鵞可選地用一個或多個苯基取代(其中所述苯基可選地用一個或多個鹵代取代)]；vii)苯甲?；?可選地用一個或多個以下基團取代鹵代、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基磺?；?、氰基、C1-6烷氧基、三氟甲基、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、羥基)；viii)雜環(huán)基，選自四氫呋喃、吡啶基(可選地用三氟甲基、C1-6烷基或鹵代取代)、嘧啶基(可選地用一個或多個C1-6烷基或N，N-(C1-6烷基)2氨基取代)、噻吩基(可選地用一個或多個氨甲?；〈?、異噁唑基(可選地用一個或多個C1-6烷基取代)和吡嗪基(可選地用一個或多個C1-6烷基取代)；或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成嗎啉代、哌啶基[可選地用一個或多個羥基、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可選地用羥基取代)或吡咯烷基取代]、哌嗪基[可選地環(huán)氮上用C1-6烷氧羰基、C1-6鏈烷?；?其中所述C1-6鏈烷酰基可選地用一個或多個C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰氨基、羥基或氨基取代)、C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可選地用一個或多個羥基取代)、C1-6烷基磺?；?、苯磺?；?其中所述苯磺?；蛇x地用一個或多個C1-6烷基磺酰基取代)或嗎啉代羰基取代]、二氫吲哚基、噻唑烷基、吡咯烷基(可選地用一個或多個羥基取代)、硫代嗎啉代或3-吡咯烷基。特別是，R1和R2各自獨立地選自i)氫；ii)可選地用一個或多個下列基團取代的C1-6烷基羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基硫烷基、N-(C1-6烷基)氨甲?；?可選地用一個或多個C1-6烷氧羰基取代)、苯基(可選地用一個或多個氨磺酰取代)、嗎啉代或四氫呋喃；iii)可選地用一個或多個下列基團取代的苯基鹵代、三氟甲基、羥基、氨磺?；被?、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基硫烷基(可選地用一個或多個羥基或C1-6烷氧基取代)、C1-6烷基磺酰基(可選地用一個或多個羥基或C1-6烷氧基取代)、N-(C1-6烷基)氨基(可選地用一個或多個羥基取代)、N-(C1-6烷基)氨甲?；?可選地用一個或多個C1-6烷氧基、羥基或四氫呋喃取代)、N，N-(C1-6烷基)2氨甲?；?可選地用一個或多個羥基基取代)、N-(C2-6鏈烯基)氨甲酰基、N-(C2-6鏈烯基)氨基磺?；-(C1-6烷基)氨基磺?；?可選地用一個或多個羥基或N，N-(C1-6烷基)2氨基取代)、N，N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基羰基、嗎啉代磺?；⑦量┩榛酋；?可選地用一個或多個羥基取代)；iv)C3-6環(huán)烷基(可選地用一個或多個羥基取代)；v)C2-6鏈烯基；vi)C1-6鏈烷?；鵞可選地用一個或多個苯基取代；vii)苯甲?；?可選地用一個或多個鹵代、氰基、C1-6烷氧基、羥基取代)；viii)雜環(huán)基，選自吡啶基(可選地用一個或多個三氟甲基、C1-6烷基或鹵代取代)、嘧啶基(可選地用一個或多個C1-6烷基或N，N-(C1-6烷基)2氨基取代)、噻吩基(可選地用一個或多個氨甲?；〈?、異嗯唑基(可選地用一個或多個C1-6烷基取代)和吡嗪基(可選地用一個或多個C1-6烷基取代)；或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成嗎啉代、哌啶基[可選地用一個或多個羥基或C1-6烷基(其中所述C1-6烷基可選地用羥基取代)取代]、哌嗪基[可選地環(huán)氮上用C1-6烷氧羰基、C1-6鏈烷?；?其中所述C1-6鏈烷酰基可選地用一個或多個C1-6烷氧基、C1-6鏈烷酰氨基、羥基或氨基取代)、C1-6烷基磺?；騿徇驶〈鷀、二氫吲哚基或3-吡咯啉基。更特別是，R1和R2各自獨立地選自氫、甲基、環(huán)丙基、4-羥基環(huán)己基、2-羥乙基、2-羥丙基、2，3-二羥基丙基、4-(嗎啉代磺酰基)苯基、吡啶-3-基、2-氨甲?；绶?3-基、2-氯吡啶-3-基、5-氯吡啶．2-基、5-甲基吡啶-2-基、嘧啶-2-基、4，6-二甲基嘧啶-2-基或5，6-二甲基吡嗪-2-基；或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成4-羥基哌啶基或1-(羥基乙酰基)哌嗪-4-基。在本發(fā)明的再一方面，優(yōu)選R1和R2獨立地選自i)氫；ii)可選地用一個或多個C1-6烷基取代的C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、羥基、鹵代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲?；-(C1-6烷基)氨甲?；?、N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C1-6鏈烷酰氨基、C1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、C1-6鏈烷?；?、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羥甲基、羥基乙?；騈-(C1-6烷基)2氨基磺?；籭ii)雜環(huán)基，選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，其中所述雜環(huán)基可選地用一個或多個以下基團取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鏈烯氧基、羥基、鹵代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲?；-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲?；1-6鏈烷酰氨基、C1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6鏈烷酰基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；⒘u甲基、羥基乙酰基或N-(C1-6烷基)2氨基磺?；换騌1和R2與連接它們的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基；其中所述哌啶基和哌嗪基可選地在環(huán)碳上用一個或多個選自以下的基團取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、羥基、鹵代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲?；1-6鏈烷酰氨基、C1-6鏈烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6鏈烷酰基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、羥甲基、羥基乙酰基或N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?；并且所述哌嗪基可選地在環(huán)氮上用選自以下的基團取代C1-6鏈烷?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧羰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨甲?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基；并且其中任一C1-6烷基均可選地地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基、氨甲?；-(C1-6烷基)氨甲?；?、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、氨磺酰、N-C1-6烷基氨基磺?；?、N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6鏈烷酰氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6亞磺酰基和C1-6烷基磺?；Ｗ詈檬荝1R2NSO2-基團為Y-Z的鄰位。在本發(fā)明的一個方面，R3和R4獨立地為可選地被選自氟代和氯代的1至2k+1個原子取代的Ck烷基，其中k為1-3。R3和R4優(yōu)選獨立地為可選地被選自氟代和氯代的1至2k+1個原子取代的Ck烷基，其中k為1-3，或R3和R4與連接它們的碳原子一起形成可選地被1-4個氟原子取代的環(huán)丙烷環(huán)。R3和R4更優(yōu)選獨立地為可選地被1至2k+1個氟原子取代的Ck烷基，其中k為1-2，或R3和R4與連接它們的碳原子一起形成可選地被1-4個氟原子取代的環(huán)丙烷環(huán)。R3和R4具體獨立地為甲基、氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和全氟乙基，或R3和R4與連接它們的碳原子一起形成可選地被1-4個氟原子取代的環(huán)丙烷環(huán)。R3和R4更具體獨立地為甲基、氟代甲基、二氟甲基和三氟甲基，或R3和R4與連接它們的碳原子一起形成可選地被1-4個氟原子取代的環(huán)丙烷環(huán)。R3和R4的優(yōu)選組合如下。最好是R3和R4均為甲基，或R3和R4之一為甲基，而另一個為三氟甲基。更優(yōu)選R3和R4之一為甲基，而另一個為三氟甲基。在可應(yīng)用時，R構(gòu)型一般代表式(I)化合物的優(yōu)選的立體化學。最好是R5為Y-Z的鄰位。最好是R5選自鹵代、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、氫、氨基、羧基和氨磺酰。更優(yōu)選R5選自氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羥基、氫、氨基、羧基和氨磺?；5尤其選自氟代、氯代、硝基和甲基。R5更尤其選自氟代和氯代。特別優(yōu)選R5為Y-Z鄰位的氯代。在本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選R5選自鹵代、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、羥基、氫、氨基、羧基和氨磺酰。更優(yōu)選R5選自氟代、氯代、溴代、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙鏈炔基、羥基、氫、氨基、羧基和氨磺酰基。R5尤其選自氟代、氯代、硝基、甲基、乙烯基和乙鏈炔基。最好是X為苯基。優(yōu)選Y-Z選自-NHC(O)-、-NHC(S)-、反式亞乙烯基和亞乙鏈炔基。更優(yōu)選Y-Z選自-NHC(O)-和-NHC(S)-。Y-Z尤其為-NHC(O)-。在本發(fā)明的一個具體實施方案中，提供式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯(如前文所述)。其具體和優(yōu)選的意義為以上提及的意義。按照本發(fā)明的另一方面，提供式(Ia)化合物及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯其中R1a和R2a獨立地選自氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C3-6環(huán)烷基、用一個雜環(huán)基取代的C1-6烷基、用苯基取代的C1-6烷基(所述苯基可選地用一個或多個鹵代、三氟甲氧基、雜環(huán)基或三氟甲基取代)和可選地用一個或多個以下基團取代的苯基鹵代、C1-4烷氧基、氨甲?；?、三氟甲基、C1-4烷基、硝基、羥基、氰基、C1-6鏈烷酰氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6鏈烷?；虬被酋；?，或R1a和R2a與連接它們的氮原子一起形成嗎啉代或哌嗪；R3a和R4a獨立地為可選地用1-3個氟取代的甲基；R5a選自鹵代、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氫、氨基、羧基和氨磺?；?；G為O或S；前提是當R1a和R2a選自氫、C1-3烷基或苯基(所述苯基可選地用一個或兩個選自鹵代、C1-4烷氧基、C1-4烷基、羥基或氰基的取代基取代)時，R5a為硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氫，而R3a和R4a不都是甲基，G必須為S。在可應(yīng)用時，R構(gòu)型一般代表式(Ia)化合物的優(yōu)選的立體化學。本發(fā)明的再一類優(yōu)選的化合物為式(Ib)化合物及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯其中R1b和R2b獨立地選自氫、甲基、乙基、C3鏈烯基或苯基，所述苯基可選地用以下一個基團取代甲氧基、氯代、碘代、羥基、氨甲酰基、氰基、乙酰氨基、甲磺?；⒁阴；虬被酋；?，或R1b和R2b與連接它們的氮原子一起形成嗎啉代。在本發(fā)明的再一方面，提供式(Ib)化合物及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，其中R1b和R2b獨立地選自i)氫；ii)可選地用一個或多個選自下列基團取代的C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、羥基、鹵代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；被酋?、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6鏈烷?；被?、C1-6鏈烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、C1-6鏈烷酰基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；⒘u甲基、羥基乙?；騈-(C1-6烷基)2氨基磺?；?；iii)雜環(huán)基，選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基，其中所述雜環(huán)基可選地用一個或多個以下基團取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、羥基、鹵代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；被酋?、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲?；?、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6鏈烷酰氨基、C1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6鏈烷?；2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；⒘u甲基、羥基乙?；騈-(C1-6烷基)2氨基磺?；换騌1b和R2b與連接它們的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基；其中所述哌啶基和哌嗪基可選地在環(huán)碳上用一個或多個選自以下的基團取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、羥基、鹵代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲?；-(C1-6烷基)2氨甲?；1-6鏈烷酰氨基、C1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、C1-6鏈烷酰基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、羥甲基、羥基乙?；騈-(C1-6烷基)2氨基磺?；?；并且所述哌嗪基可任選地在環(huán)氮上用選自以下的基團取代C1-6鏈烷?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、氨甲?；-(C1-6烷基)氨甲?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨甲?；?；并且其中任一C1-6烷基均可任選地用一個或多個選自以下的基團取代羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲?；?、N-(C1-6烷基)2氨甲?；被酋?、N-C1-6烷基氨基磺?；?、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6鏈烷酰氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺酰基和C1-6烷基磺?；Ｔ诳蓱?yīng)用時，R構(gòu)型一般代表式(Ib)化合物的優(yōu)選的立體化學。再一類優(yōu)選的化合物為式(Ic)化合物及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯其中K為甲氧基、羥基、氨甲?；?、氰基、乙?；?、甲磺?；虬被酋；Ｔ诳蓱?yīng)用時，R構(gòu)型一般代表式(Ic)化合物的優(yōu)選的立體化學。優(yōu)選的具有式(I)的化合物為實施例1-37、61-79和270及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。最優(yōu)選的具有式(I)的化合物為實施例17、34、35、36、62、78、81和270及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明的優(yōu)選化合物為實施例1-272中的任一個及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明的優(yōu)選化合物為實施例27、43、44、123、143、144、145、150、166、251、252、253、255、258、259、263和261及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的又一方面，本發(fā)明的優(yōu)選化合物為實施例143、145、251、252和258及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。本發(fā)明的優(yōu)選方面是涉及所述化合物或其藥學上可接受的鹽的方面。在本發(fā)明中，應(yīng)該理解，式(I)化合物或其鹽可能表現(xiàn)出互變異構(gòu)現(xiàn)象，并且在本說明書中給出的結(jié)構(gòu)式可能僅表示其中一種可能的互變異構(gòu)形式。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括提高PDH活性的任何互變異構(gòu)形式，不是僅僅限于所給出的結(jié)構(gòu)式中所用的任何一個互變異構(gòu)形式。本說明書中給出的結(jié)構(gòu)式可能僅表示其中一種可能的互變異構(gòu)形式。應(yīng)該理解，本說明書包括所給出的化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式，而不僅是本文已經(jīng)圖示的那些形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到，某些式(I)化合物含有一個或多個不對稱取代的碳和／或硫原子，因此可能以對映體純、非對映異構(gòu)體的混合物或外消選體的形式存在，或可以以這些形式被分離出。某些化合物可能表現(xiàn)出多態(tài)性。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括任何外消旋、旋光性、對映體純、非對映異構(gòu)體混合物、多態(tài)或立體異構(gòu)體形式、或它們的混合物，所述形式具有可用于提高PDH活性的特性，本領(lǐng)域眾所周知如何制備旋光形式(例如用再結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、由旋光性原材料進行合成、手性合成、酶拆分(例如WO9738124)、生物轉(zhuǎn)化或采用手性固定相的層析分離)和如何用下文所述的標準技術(shù)測定提高PDH活性的效力。人們也應(yīng)該理解，某些式(I)化合物及其鹽可以以溶劑化以及非溶劑化形式存在，如水合形式。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括提高PDH活性的所有這類溶劑化形式。式(I)化合物或其鹽以及本發(fā)明的其它化合物(如下文定義)可以通過已知可用于制備化學上相關(guān)的化合物的任何方法來制備。這類方法包括例如描述于以下文獻中的方法歐洲專利申請公開號0524781、0617010、0625516和GB2778054、WO9323358和WO9738124。本發(fā)明的另一方面提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯的制備方法，所述方法(其中可變基團如式(I)中定義，除非另有說明)包括(a)將受保護的式(II)的化合物去保護其中Pg為醇保護基；(b)對于Y-Z為-NHC(O)-的式(I)化合物，將式(III)的苯胺與式(IV)的酸偶合其中G為羥基；(c)將式(III)的苯胺與式(IV)的活化酸衍生物偶合，其中G為可以以酯或醚保護的羥基；(d)對于Y-Z為亞乙鏈炔基的式(I)化合物，使式(V)的炔烴與堿反應(yīng)，然后用式(VI)的酮處理(e)對于Y-Z為反式亞乙烯基的式(I)化合物，將Y-Z為亞乙鏈炔基的式(I)化合物還原；(f)對于Y-Z為反式亞乙烯基的式(I)化合物，使式(VII)的二醇脫水(g)對于Y-Z為反式亞乙烯基的式(I)化合物，將式(VIII)的環(huán)氧化物進行堿催化斷開(h)對于Y-Z為-NHCH2-的式(I)化合物，將Y-Z為-NHC(O)-的式(I)化合物還原；(i)對于Y-Z為-OCH2-、-SCH2-或-NHCH2-的式(I)化合物，使式(IX)的環(huán)氧乙烷與式(III)化合物或式(X)化合物反應(yīng)其中J為-OH、-NH2或-SH；(j)使式(XI)化合物其中K為離去原子或基團，并且其中Y-Z為OCH2、SCH2或NHCH2或-NHC(O)-與式R1R2NH的胺反應(yīng)；(k)對于Y-Z為-NHC(S)-的式(I)化合物，使Y-Z為-NHC(O)-的式(I)化合物與硫試劑反應(yīng)；此后，如果必要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一式(I)化合物；ii)去除任何保護基；或iii)形成藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。Pg的合適定義為芐基、甲硅烷基或乙?；Ｗo基。K為離去原子或基團，K合適的含義例如為鹵素原子，諸如氟代或氯代。上述反應(yīng)的具體條件如下a)用于將式(II)的醇去保護的合適試劑例如為1)當Pg為芐基時(i)在鈀／碳催化劑存在下的氫氣，即氫解；或(ii)溴化氫或碘化氫；2)當Pg為甲硅烷基保護基時(i)四丁基氟化銨；或(ii)氫氟酸水溶液；3)當Pg為乙?；鶗ri)溫和的堿水溶液例如氫氧化鋰?？梢栽诤线m的溶劑諸如乙醇、甲醇、乙腈或二甲基亞砜中進行該反應(yīng)，并且可以在-40至100℃范圍的溫度下常規(guī)進行。(b)可以在合適的偶合試劑存在下將式(III)的苯胺和式(IV)的酸偶合在一起。本領(lǐng)域已知的標準肽偶合試劑可以用作合適的偶合試劑，例如亞硫酰氯(或草酰氯)、羰基二咪唑和二環(huán)己基碳二亞胺，可選地在催化劑諸如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶的存在下，可選地在堿例如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基-吡啶諸如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶的存在下。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反應(yīng)可以常規(guī)在-40至40℃的溫度范圍內(nèi)進行。(c)可以使式(III)的苯胺與式(IV)的活化酸衍生物例如酰氯、酸酐或苯酯偶合，其中G為可以適當以合適的酯或醚保護的羥基。該偶合可選地在堿例如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶的存在下完成。合適的溶劑包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。該偶合反應(yīng)可以在-40至40℃的溫度范圍內(nèi)常規(guī)進行；(d)用于與相應(yīng)的式(V)鏈炔反應(yīng)的堿例如為二異丙基酰氨化鋰(LDA)、正丁基鋰或叔丁基鋰?？梢栽?100至-40℃的溫度范圍內(nèi)，最好在-70至-40℃的溫度范圍內(nèi)，在溶劑諸如四氫呋喃、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷中進行與式(IV)的酮的反應(yīng)。(e)Y-Z為反式亞乙烯基的式(I)化合物的合適的還原劑為例如氫化鋰鋁或雙(甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉?？梢栽诤线m的溶劑諸如四氫呋喃或乙醚中，在0-50℃的溫度范圍內(nèi)進行該反應(yīng)。(f)在存在純的酸性催化劑(例如對甲苯磺酸)或酸性催化劑與溶劑諸如甲苯或二氯甲烷的情況下，在0-200℃范圍的溫度、最好為20-100℃范圍的溫度下，可以進行式(VII)的二醇的脫水。(g)可以在合適的有機溶劑例如醚或甲苯中進行式(VIII)的環(huán)氧化物的堿催化的斷開。最好是諸如四氫呋喃的醚。合適的堿包括叔丁醇鉀或氫化鈉?？梢栽?50至100℃范圍的溫度、最好在0-50℃范圍溫度例如室溫下進行該開環(huán)(opening)反應(yīng)。(h)可以用合適的還原劑諸如氫化鋰鋁或硼烷還原Y-Z為-HC(O)-的式(I)化合物。可以在0℃至回流范圍的溫度下，在溶劑諸如乙醚、四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中進行該反應(yīng)。(i)可以在堿例如氫化鈉或三乙胺存在下，使式(IX)的環(huán)氧乙烷與相應(yīng)的式(III)化合物或式(X)化合物反應(yīng)?？梢栽谌軇┲T如二氯甲烷、四氫呋喃或乙醚中進行該反應(yīng)。(i)在堿例如叔胺諸如三乙胺存在下，在催化劑例如二甲基氨基吡啶存在下，可以使K為離去原子或基團例如鹵素原子如氟代或氯代、且Y-Z為OCH2、SCH2或NHCH2或-NHC(O)-的式(XI)化合物與式R1R2NH的胺反應(yīng)。該反應(yīng)合適的溶劑包括腈例如乙腈和酰胺諸如二甲基甲酰胺。該反應(yīng)在0-120℃范圍的溫度下常規(guī)進行。(k)可選地在合適的堿諸如吡啶或三乙胺存在下，可以使Y-Z為-NHC(O)-的式(I)化合物與一種試劑諸如五硫化磷或Lawesson’s試劑(2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二phosphetane-2，4-二硫化物)反應(yīng)。該反應(yīng)合適的溶劑包括例如甲苯、四氫呋喃、1，3-二噁烷或乙腈。該反應(yīng)在0至回流范圍的溫度下常規(guī)進行。如果在市售上不能得到諸如上述方法必需的原材料，則所述原材料通過選自以下方法進行制備標準有機化學技術(shù)、類似于已知的結(jié)構(gòu)類似化合物合成的技術(shù)或類似于上述方法或?qū)嵤├兴龇椒ǖ募夹g(shù)。例如，人們會認識到，在上述方法之前或緊接上述方法之后，通過常規(guī)官能團改性，可以引入本發(fā)明化合物中的某些芳族取代基，這些也包括在本發(fā)明的方法方面中。這類反應(yīng)和改性包括例如利用芳族取代反應(yīng)、取代基還原、取代基的烷基化和取代基的氧化引入取代基。用于這類方法的試劑和反應(yīng)條件是化學領(lǐng)域眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的具體實例包括用濃硝酸引入硝基、用例如?；u和Lewis酸(諸如三氯化鋁)在FriedelCrafts條件下引入酰基；用烷基鹵和Lewis酸(諸如三氯化鋁)在FriedelCrafrs條件下引入烷基；以及引入鹵代基。改性的具體實例包括通過用鎳催化劑或用鐵在鹽酸存在下加熱處理，催化氫化將硝基還原為氨基；用過氧化氫在乙酸中并加熱或采用3-氯過苯甲酸將烷硫基氧化為烷基亞磺酰基或烷基磺?；?。用以制備上述原材料的技術(shù)的具體實例通過以下實施例說明，但不受以下實施例限制，其中可變基團如式(I)所定義，除非另有說明。1)式(II)化合物的制備。a)通過在堿諸如堿金屬氫化物(例如氫化鈉)，在溶劑諸如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-吡啶酮中，在20℃至回流的溫度下，用式(XII)化合物處理J為-OH、-SH、-NH2的式(X)的相應(yīng)化合物或式(III)化合物，可以制備Y-Z為OCH2、SCH2或NHCH2的式(II)化合物其中Y為離去基團例如甲磺酸酯；b)通過以類似于以上制備式(I)化合物的步驟(b)所述的方式，將式(III)化合物與式(IV)化合物(其中G為用保護基保護的羥基)偶合，可以制備Y-Z為-NHC(O)-的式(II)化合物。用常規(guī)方法可以制備G為用保護基保護的羥基的式(IV)化合物。例如，在標準條件下諸如在溫和的堿性條件例如氫氧化鋰水溶液中，裂解E為羧基保護基(例如Me)的式(XIII)化合物通過與諸如芐基氯或芐基溴的化合物(諸如在合適的堿諸如氫化鈉存在下和可選地用催化劑諸如碘化鈉反應(yīng)，以提供芐基保護基)或已知并用于這種目的的任何常規(guī)甲硅烷基化劑(例如2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯，在合適的堿諸如三乙胺存在下，可選地在催化劑諸如二甲基氨基吡啶存在下)反應(yīng)，保護其中G為羥基的式(XIII)化合物可以制備G為受保護羥基的式(XIII)化合物。在酸催化劑(例如硫酸)存在下，用常規(guī)酯化方法諸如與C1-6醇(例如甲醇)反應(yīng)，通過酯化式(IV)的酸制備G為羥基的式(XIII)化合物。c)在催化劑諸如碘化酮(I)與雙(三苯基膦)二氯化鈀或乙酸鈀(II)組合的存在下，通過使式(XIV)化合物其中L為離去基團諸如溴代、碘代或三氟甲磺酸酯(triflate)，與式(XV)的乙炔反應(yīng)，可以制備Y-Z為亞乙炔基的式(II)化合物?？梢栽诙栊匀軇┲T如四氫呋喃、苯或甲苯中，或在堿性溶劑諸如二乙胺或三乙胺中，于-20至110℃范圍的溫度下進行該反應(yīng)。通過將式(XVI)化合物與諸如以下的試劑反應(yīng)，可以制備式(XV)化合物i)芐基溴(以提供芐基保護基)，在堿諸如氫氧化鈉的存在下，和可選地在催化劑諸如碘化鈉存在下，在溶劑諸如四氫呋喃中，于約-78℃至約100℃的溫度下，常規(guī)進行該反應(yīng)；或ii)已知并用于這一目的的任何常規(guī)甲硅烷基化劑(諸如例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯或三氟甲磺酸酯，在合適的堿諸如1，8-二氮雜二環(huán)[5．4．0]十一-7-烯或三乙胺，可選地在催化劑諸如二甲基氨基吡啶存在下)，于約-78℃至約100℃的溫度下。d)通過在催化劑諸如雙(三苯基膦)二氯化鈀或四(三苯基膦)鈀(0)存在下，使式(XVII)化合物其中M為烷基金屬基團諸如三烷基錫(例如三丁基或三甲基錫)或雙烷氧基硼烷(例如catecholborane)，與J可以為離去基團例如碘化物或溴化物或三氟甲磺酸酯的式(X)化合物反應(yīng)，可以制備Y-Z為反式亞乙烯基的式(II)化合物。在合適的惰性溶劑諸如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中，于0-150℃的溫度下常規(guī)進行該反應(yīng)。通過使式(XV)化合物i)與諸如catecholborane的試劑反應(yīng)，形成乙烯基硼烷化合物；或ii)在催化劑量的自由基鏈引發(fā)劑諸如例如氮雜-雙異丁腈存在下與三烷基氫化錫反應(yīng)，或通過采用以羥堿(諸如烷基鋰)或氰化酮(I)預(yù)處理的三烷基氫化錫，或采用過渡金屬催化劑諸如四(三苯基膦)鈀(0)，以生成M為三烷基錫的式(XVII)化合物，可以制備式(XVII)化合物。這些反應(yīng)可以在合適的惰性溶劑諸如四氫呋喃、甲苯或二甲苯中，于0-150℃的溫度下常規(guī)進行。通過使式(VI)化合物與堿金屬乙炔化物(例如乙炔化鋰)或堿土金屬乙炔化物(例如乙炔化鎂)反應(yīng)，可以制備式(XVI)化合物。該反應(yīng)可以在溶劑諸如四氫呋喃、乙醚或1，2-二甲氧基乙烷中于-100℃至25℃的溫度下進行。2)式(III)化合物的制備。式(III)化合物的制備方法可以是i)由式(XVIII)化合物制備其中Pg為保護基，諸如乙?；鵤)通過用氯代磺酸在標準條件下處理，然后b)在制備式(I)化合物的方法(j)中所述的標準條件下生成磺酰胺，然后c)在溫和的堿性條件(例如當pG為乙酰基時，與堿諸如氫氧化鈉水溶液反應(yīng))切割所述保護基；或ii)通過在標準條件下諸如用還原劑如氯化錫(II)或鐵屑并結(jié)合濃酸，使式(XIX)化合物還原，以得到式(III)化合物。通過以以上制備式(I)化合物的方法(j)中所用的類似方法，使式(XX)化合物與式R1R2NH-的胺反應(yīng)，可以制備式(XIX)化合物?？梢酝ㄟ^以下方法制備式(XX)化合物a)通過在標準條件例如在合適的溶劑諸如乙酸中，于-78℃至約100℃的溫度下，用氯氧化式(XXI)化合物或b)在標準條件例如用硝酸和硫酸，將式(XXII)化合物重氮化，然后在合適的溶劑諸如水或水／乙酸溶液中，與二氧化硫和氯化酮(II)的混合物反應(yīng)。3)式(IV)化合物的拆分如果需要拆分的酸，則可以通過制備旋光形式的任一已知方法(例如通過再結(jié)晶手性鹽{例如WO9738124}、通過酶拆分、通過生物轉(zhuǎn)化或通過采用手性固定相的層析分離)制備所述酸。例如，如果需要拆分的(R)-(+)酸，則通過用國際專利申請公開號WO9738124用以制備(S)-(-)酸的流程2的方法，即采用歐洲專利申請公開號EP0524781中所述的、也用于制備(S)-(-)酸的經(jīng)典拆分方法，制備所述酸，只是可以用(1S，2R)-降麻黃堿代替(S)-(-)-1-苯基乙胺。4)式(V)化合物的制備通過在催化劑諸如雙(三苯基膦)二氯化鈀和碘化酮(I)組合的二乙胺或三乙胺溶液存在下，使L為溴代、碘代或三氟甲磺酸酯的式(XIV)化合物與三甲基甲硅烷基乙炔反應(yīng)，可以制備式(V)化合物，然后用作為溶劑的堿(例如碳酸鉀)的C1-6醇(諸如甲醇)溶液處理以去除三甲基甲硅烷基。5)式(VII)化合物的制備在標準條件例如用氫化物諸如硼氫化鈉進行還原，可以由式(XXIII)化合物制備式(VII)化合物。通過在有機溶劑例如四氫呋喃中，于-78℃至100℃的溫度下，用強堿例如二異丙基酰氨化鋰將式(XXIV)化合物去質(zhì)子然后加入式(XXV)的酰胺其中R19和R20各自獨立地為C1-6烷基，或R19和R20與連接它們的原子一起形成5-7元環(huán)，可以制備式(XXIII)的化合物。通過在標準條件諸如以上制備式(I)化合物的方法(b)中所述的條件下，與式R19(R20O)NH的胺反應(yīng)，可以由式(IV)的酸或其反應(yīng)性衍生物制備式(XXV)的酰胺。6)式(VIII)化合物的制備采用合適的脫水劑例如雙[α，α-雙(三氟甲基)苯甲醇(methanolato)]二苯基硫，可以由式(VII)的二醇制備式(VIII)化合物。7)式(IX)化合物的制備通過在諸如二氯甲烷的溶劑中，用三甲基锍鹽(諸如碘化三甲基锍)和堿(諸如堿金屬氫氧化物)處理式(VI)化合物，可以制備式(IX)化合物。8)式(X)化合物的制備a)通過在標準條件諸如在以上2(ii)中所述條件下將式(III)化合物重氮化，然后在稀硫酸中加熱所得化合物，可以制備J為-OH的式(X)化合物。b)通過在氫化鈉存在下，使L為離去基團(例如氯代)的式(XIV)化合物與過量的甲硫醇反應(yīng)，可以制備J為-SH的式(X)化合物。9)式(XI)化合物的制備通過以下方法可以制備K為氯代、Y-Z為OCH2、SCH2、NHCH2或-NHC(O)-的式(XI)化合物1)以下任一種方法a)在堿諸如堿金屬氫化物(例如氫化鈉)存在下，在溶劑諸如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮中，于20℃至回流的溫度下，使J為-OH、-SH或NH2的式(XXVI)化合物與Y為離去基團例如甲磺酸酯的式(XII)化合物偶合；或b)當Y-Z為-NHC(O)-時，按照以上制備式(I)化合物的方法(b)的類似方法，使J為NH2的式(XXVI)化合物與式(IV)化合物偶合。途徑a或b后接著2)用氯代磺酸處理。10)式(XII)化合物的制備通過在堿諸如三乙胺存在下，在溶劑諸如二氯甲烷中于約-78℃至25℃的溫度下，使式(XXVII)化合物與甲磺酰氯反應(yīng)，可以制備Y為甲磺酸酯的式(XII)的化合物。通過在溶劑諸如乙醚或THF中，于約0℃至25℃的溫度下，用合適的還原劑諸如氫化鋰鋁還原式(XIII)化合物，制備式(XXVII)化合物。我們注意到，用于上述合成方法的許多原材料是市售和／或在科學文獻中廣泛報道的，或可以采用科學文獻中報道的方法的修改方法，并市售化合物制備。人們會認識到，在本文所述的某些反應(yīng)中，可能必需／最好保護所述化合物中的任何敏感基團。其中必需或最好保護的情況和適用于保護的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。因此，如果反應(yīng)物包括諸如氨基、羧基或羥基的基團，則可能最好在本文所述的某些反應(yīng)中保護所述基團。適用于氨基或烷基氨基的保護基為例如?；珂溚轷；T如乙酰基，烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基例如芐氧羰基，或芳?；绫郊柞；?。上述保護基的去保護條件必需隨保護基的選擇而變。因此，例如，諸如鏈烷?；蛲檠豸驶蚍减；孽；梢岳缤ㄟ^用合適的堿諸如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解來去除。或者，可以例如通過用合適的酸如鹽酸、硫酸或膦酸或三氟乙酸處理來去除諸如叔丁氧基羰基的酰基，而諸如芐氧羰基的芳基甲氧羰基可以例如通過用催化劑諸如披鈀木炭氫化或通過用Lewis酸例如三(三氟乙酸)硼氫化除去。伯氨基的合適的替代保護基為例如可以通過用烷胺例如二甲基氨基丙胺或用肼處理去除的鄰苯二甲?；?。適用于羥基的保護基為例如?；珂溚轷；T如乙?；?；芳?；绫郊柞；?；或芳基甲基例如芐基。用于以上保護基的去保護條件必需隨保護基的選擇而變。因此，例如諸如鏈烷?；蚍减；孽；梢岳缤ㄟ^用合適的堿諸如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解而除去?；蛘?，諸如芐基的芳基甲基可以例如通過所用催化劑諸如披鈀木炭氫化而去除。適用于羧基的保護基為例如可以通過例如可以用堿諸如氫氧化鈉水解而去除的酯化基團，例如甲基或乙基；或可以例如通過用酸如有機酸如三氟乙酸處理而去除的叔丁基、或例如可以例如通過用催化劑諸如披鈀木炭氫化而去除的芐基?？梢杂没瘜W領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)，在合成的任何方便的階段去除所述保護基。在式(I)化合物的堿性或酸性足以生成合適的酸性或堿性鹽的情況下，所述化合物作為鹽給予可能是合適的，可以用諸如以下所述的常規(guī)方法制備藥學上可接受的鹽。合適的藥學上可接受的鹽的實例是用形成生理學上可接受的陰離子的酸生成有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸和α-甘油磷酸鹽。也可以形成合適的無機鹽，諸如硫酸鹽、硝酸鹽和鹽酸鹽?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域熟知的標準方法獲得藥學上可接受的鹽，例如通過使堿性足夠強的式(I)化合物(或其酯)與提供藥學上可接受的陰離子的合適的酸反應(yīng)，獲得藥學上可接受的鹽。也可以通過在水性介質(zhì)中用1當量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇鹽(例如乙醇鹽或甲醇鹽)處理式(I)化合物(在某些情況下為所述酯)，用大多數(shù)本發(fā)明的化合物制備相應(yīng)的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽，然后采用常規(guī)純化技術(shù)。通過與藥學上可接受的羧酸或其活化衍生物偶合，可以制備本發(fā)明化合物的體內(nèi)可裂解的酯。例如，通過在合適的堿諸如三乙胺存在下，用合適的酰氯(例如乙酰氯、丙酰氯或苯甲酰氯)或酸酐(例如乙酸酐、丙酸酐或苯甲酸酐)處理式(I)化合物，可以進行所述偶合。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認識到，本領(lǐng)域已知用于形成體內(nèi)可裂解酯的其它合適的羧酸(包括其活化衍生物)，這些羧酸也計劃包括在本發(fā)明范圍在內(nèi)。催化劑諸如4-二甲基氨基吡啶也可以有用地使用。許多本文限定的中間體是新的，并且提供這些中間體作為本發(fā)明的進一步特征。提高PDH活性的化合物的鑒定是本發(fā)明的主題。這些特性可以例如采用一種或多種以下提出的方法來評價(a)PDH活性的體外提高該測定確定受試化合物提高PDH活性的能力。通過聚合酶鏈式反應(yīng)(PCR)和隨后的克隆可以獲得編碼PDH激酶的cDNA?？梢詫⑵湓诤线m的表達系統(tǒng)中表達，以獲得具有PDH激酶活性的多肽。例如，發(fā)現(xiàn)通過在大腸桿菌(E．Coli)中表達重組蛋白而獲得的大鼠PDH激酶II(rPDHKII)表現(xiàn)出PDH激酶活性。在rPDHKII(Genbank登記號U10357)的情況下，通過PCR從大鼠肝cDNA中分離出編碼該蛋白的1．3kb片段，并將其克隆入載體(例如pQE32-QuiagenLtd．)。將重組構(gòu)件轉(zhuǎn)化入大腸桿菌(例如M15pRep4-QuiagenLtd．)。鑒定重組克隆，分離質(zhì)粒DNA并經(jīng)DNA序列分析。選擇具有預(yù)期核酸序列的一個克隆用于表達研究?？梢栽跇藴式炭茣鏢ambrook等，1989，MolecularCloning-ALabotatoryManual第2版，Co1dSpringHarbourLaboratoryPress．中，找到用于裝配重組DNA分子和在細菌系統(tǒng)中表達重組蛋白的方法詳細說明?？梢砸韵嗨品绞娇寺〔⒈磉_用于分析的其它已知PDH激酶。關(guān)于rPDHKII活性的表達，用含有rPDHKIIcDNA的pQE32載體轉(zhuǎn)化大腸桿菌菌株M15pRep4細胞。該載體在該蛋白的N末端摻入6-His尾。讓大腸桿菌生長至0．6的光密度(600nm)，通過加入10μM異丙硫基-β-半乳糖苷酶誘導(dǎo)蛋白表達。讓細胞于18℃生長18小時并經(jīng)離心收集。經(jīng)勻漿裂解再懸浮的細胞糊狀物，通過以24000xg離心1小時去除不溶性物質(zhì)。采用鎳螯合氮三乙酸樹脂(Ni-NTAQuiagenLtd．)基質(zhì)(Quiagen)，用20mM三(羥甲基)氨基甲烷-鹽酸鹽、20mM咪唑、0．5M氯化鈉pH8．0洗滌，然后用含20mM三(羥甲基)氨基甲烷-鹽酸鹽、200mM咪唑、0．15M氯化鈉pH8．0的緩沖液洗脫結(jié)合蛋白，取出上清液的6-His標記蛋白。合并洗脫出的含6-His蛋白的流分，以10％甘油中的等分樣品貯藏于-80℃。在該測定中測定每批新的酶原液，以測定在該測定的條件下給出約90％抑制PDH的濃度。對于典型的一批，將酶原液稀釋至7．5μg／ml。關(guān)于新化合物的活性，用10％二甲基亞砜(DMSO)稀釋化合物，并將10μl轉(zhuǎn)移至90孔分析板的各孔中。對照孔含有20μl10％DMSO而不含化合物。將含50mM磷酸鉀緩沖液pH7．0、10mM乙二醇-雙(β-氨基乙基醚)-N，N，N，N-四乙酸(EGTA)、1mM苯甲脒、1mM苯基甲基磺?；?PMSF)0．3mM甲苯磺酰基-L-賴氨酸氯甲基酮(TLCK)、2mM二硫蘇糖醇(DTT)、重組rPDHKII和化合物的40μl緩沖液在PDH激酶存在下于室溫下溫育45分鐘。為了測定所述PDH反應(yīng)的最大速率，包括含10％DMSO而不含化合物并沒有rDPHKII的第二系列的對照孔。然后通過加入總體積為50μl的5μMATP、2mM氯化鎂和0．04U／mlPDH(豬心PDH，SigmaP7032)引發(fā)PDH激酶活性，并將板于環(huán)境溫度下再溫育45分鐘。然后，通過加入底物(2．5mM輔酶A、2．5mM焦磷酸硫胺(輔羧酶)、2．5mM丙酮酸鈉、6mMNAD，總體積為80μl)，并將板于室溫下溫育90分鐘，測定殘余的PDH活性。根據(jù)采用讀板分光光度計于340nm測定的光密度確立還原的NAD(NADH)的產(chǎn)生量。以通常的方式，用得自該化合物12個濃度的結(jié)果測定受試化合物的ED50。b)在分離的原代細胞中PDH活性的體外提高該測定確定化合物在原代大鼠肝細胞中刺激丙酮酸氧化的能力。通過Seglenm描述的兩步膠原蛋白酶消化方法(MethodsCellBiol．(1976)13，29-33)分離肝細胞，并將干細胞以600000活細胞／孔接種于6孔培養(yǎng)板(FalconPrimaria)的含10％胎牛血清(FCS)、10％青霉素／鏈霉素(GibcoBRL)和10％非必需氨基酸(NEAA，GibcoBRL)的Dulbecco改良Eagles培養(yǎng)基(DMEM，GibcoBBL)中。于37℃在5％CO2中培養(yǎng)4小時后，用含如上NEAA和青霉素／鏈霉素且另外含10nM地塞米松和10nm胰島素的的極限必需培養(yǎng)基(MEM，GibcoBRL)取代所述培養(yǎng)基。第二天，用磷酸緩沖鹽水(PBS)洗滌細胞，并用含所需濃度的待測試化合物的在0．1％DMSO中的1mlHEPES緩沖Krebs溶液(25mMHEPES、0．15M氯化鈉、25mM碳酸氫鈉、5mM氯化鉀、2mM氯化鈣、1mM硫酸鎂、1mM磷酸二氫鉀)替換培養(yǎng)基。對照孔僅含有0．1％DMSO，用10μM已知活性化合物處理，測定最大反應(yīng)。于37℃在5％CO2中預(yù)培養(yǎng)40分鐘后，用終濃度為0．5mM的丙酮酸鈉(含1-14C丙酮酸鈉(Amersham產(chǎn)品CFA85)0．18Ci／mmole)對細胞施加脈沖。然后取出培養(yǎng)基，轉(zhuǎn)移至試管中，立即用含懸浮中心孔的塞子密封。中心孔中吸附劑用50％苯基乙胺和通過加入0．2μl60％(w／v)高氯酸(PCA)而釋放的培養(yǎng)基中的CO2飽和。通過液閃計數(shù)測定吸附劑中捕獲的釋放的14CO2。以通常的方式，用得自所述化合物7個濃度的結(jié)果確定受試化合物的ED50。(c)PDH活性的體內(nèi)提高采用下文描述的試驗，可以確定化合物在大鼠相關(guān)組織中提高PDH活性的能力。通常，在單次給予活性化合物后，可以在肌肉、心臟、肝和脂肪組織中檢測到活性即非磷酸化形式的PDH部分的增加?？梢灶A(yù)期在重復(fù)給予所述化合物后這導(dǎo)致血液葡萄糖的降低。例如，單次腹膜內(nèi)給予已知通過抑制PDH激酶而激活PDH的化合物(Whitehouse，Cooper和Randle(1974)Biochem．J．141，761-774)DCA150mg／kg后，提高活性形式的PDH比例(Vary等(1988)Circ．Shock24，3-18)，并在重復(fù)給予后導(dǎo)致血漿葡萄糖的顯著降低(Evans和Stacpoole(1982)Biochem．Pharmacol．1295-1300)。通過經(jīng)口管飼法用合適載體中的單劑量或多劑量的目的化合物處理各組大鼠(重量范圍為140-180g)。對照組大鼠僅用載體處理。在最后一次給予化合物后的一段固定時間，末梢麻醉動物，取出組織并在液氮中冷凍。關(guān)于PDH活性的測定，在液氮下破碎肌肉樣品，然后在Polytron勻漿器中，在4倍體積的含40mM磷酸鉀pH7．0、5mMEDTA、2mMDTT、1％TritonX-100、10mM丙酮酸鈉、10μM苯基甲基磺酰氯(PMSF)以及亮抑酶肽、胃酶抑制劑A和抑酶肽各2μg／ml的緩沖液中，經(jīng)1個30秒的爆發(fā)波勻漿。在測定前將該提取物離心。在含25mM氯化鎂、1mM氯化鈣、終體積為125μl中，用采用Siess和Wieland的方法(Eur．J．Biochem(1972)26，96)由豬心制備的PDH磷酸酶處理一份提取物20μl提取物、40μl磷酸酶(1∶20稀釋)。將未處理樣品的活性與由此制備的去磷酸化的提取物的活性進行比較。用Stansbie等的方法(Biochem．J．(1976)154，225)測定PDH活性。在20μg／ml對-(對氨基苯基偶氮)苯磺酸(AABS)和50mU／ml芳基胺轉(zhuǎn)移酶(ATT)的含100mM三(羥甲基)氨基甲烷、0．5mMEDTA、50mM氟化鈉、5mM2-巰基乙醇和1mM氯化鎂的緩沖液pH7．8中，將50μl提取物與0．75mMNAD、0．2mMCoA、1．5mM焦磷酸硫胺(TPP)和1．5mM丙酮酸鈉一起溫育。用Tabor等的方法(J．Bio．Chem．(1953)204，127)由鴿子肝制備AAT。通過由460nm下光密度降低顯示的AABS的減少速率，確定乙酰CoA生成的速率。用基本相似的方法制備肝樣品，只是提取緩沖液中不包含丙酮酸鈉，而將丙酮酸鈉加入磷酸酶溫育物中，終濃度為5mM。用活性化合物處理動物，導(dǎo)致組織中PDH復(fù)合物活性提高?；钚訮DH量增加(通過用未處理提取物的活性為磷酸酶處理后同一提取物中總PDH活性的百分比進行測定)顯示這一點。按照本發(fā)明的再一方面，提供藥用組合物，所述藥用組合物包含上文定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯以及藥學上可接受的賦形劑或載體。按照本發(fā)明的再一方面，提供藥用組合物，所述藥用組合物包含上文定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯以及藥學上可接受的賦形劑或載體，其中所述式(I)化合物選自i)式(I)化合物，其中R3和R4均為甲基，R5為氫、氟代或氯代，Y-Z為亞乙炔基，X為苯基，R1和R2之一為氫，而另一個為嘧啶基-NH-C(O)-或三嗪基-NH-C(O)-(其中所述三嗪或嘧啶被甲基、甲氧基或二甲基氨基取代)，且-SO2NR1R2部分為Y-Z鄰位；ii)4-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)-苯磺酰胺；iii)N-{4-[N，N-雙(仲丁基)氨基磺?；鵠苯基}-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；或iv)N-{4-[N，N-雙-(異丁基)氨基磺?；鵠苯基}-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺。所述組合物為適于口服給藥的形式，例如片劑或膠囊；適于胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)的形式，諸如無菌溶液、懸浮液或乳液；適于局部給藥的形式，例如軟膏或乳膏；或適于直腸給藥的形式，例如栓劑。一般而言，上述組合物可以采用常規(guī)賦形劑以常規(guī)方式制備。本發(fā)明的組合物最好以單位劑量形式存在。所述化合物通常以每平方米動物體表面積5-500mg即約0．1-100mg／kg范圍內(nèi)的單位劑量給予溫血動物。設(shè)想了該范圍在內(nèi)的單位劑量例如1-100mg／kg、最好為1-50mg／kg，這通常提供治療有效劑量。諸如片劑或膠囊的單位劑量形式通常含有例如1-250mg的活性組分。按照本發(fā)明的再一方面，提供用于通過治療治療人類或動物體的方法中前文定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物提高PDH活性，并因此在其血液葡萄糖降低效應(yīng)方面有價值。本發(fā)明的再一特征是用作藥物的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。對于用作生產(chǎn)在溫血動物諸如人類中提高PDH活性的藥物，式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯是合適的。因此，按照本發(fā)明的再一方面，提供式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯在生產(chǎn)用于產(chǎn)生在溫血動物如人類中提供PDH活性的藥物中的用途。按照本發(fā)明的再一特征，提供用于產(chǎn)生在需要這類治療的溫血動物如人類中提供PDH活性的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的前文定義的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。為了避免疑問，在本發(fā)明涉及式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯在醫(yī)學中用途的方面，化合物的定義包括選自以下的化合物i)式(I)化合物，其中R3和R4均甲基，R5為氫、氟代或氯代，Y-Z為亞乙炔基，X為苯基，R1和R2之一為氫，而另一個為嘧啶基-NH-C(O)-或三嗪基-NH-C(O)-(其中所述三嗪或嘧啶被甲基、甲氧基或二甲基氨基取代)，且-SO2NR1R2部分為Y-Z鄰位；ii)4-(3-羥基-3-甲基-1-丁炔基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)-苯磺酰胺；iii)N-{4-[N，N-雙(仲丁基)氨基磺酰基]苯基}-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；或iv)N-{4-[N，N-雙-(異丁基)氨基磺?；鵠苯基}-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺；及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。如上所述，治療性或預(yù)防性治療特定疾病狀態(tài)所需的劑量大小必需隨所治療的宿主、給藥途徑和待治療疾病的嚴重程度而變。最好使用的日劑量范圍為1-50mg／kg。然而，日劑量必需隨所治療的素質(zhì)、特定的給藥途徑和待治療疾病的嚴重程度而變。因此，治療任何具體患者的醫(yī)師可以確定最佳劑量。本文所述的PDH活性的提高可以用作唯一的療法，或除本發(fā)明的主題外還可以包括一種或多種其它物質(zhì)或治療。這類聯(lián)合治療可以通過同時、順序或分別給予治療的各個組分。例如，在糖尿病的治療中，化學治療可以包括以下幾個主要的治療i)胰島素；ii)設(shè)計用以刺激胰島素分泌的胰島素促分泌劑(例如乙環(huán)己脲、甲苯磺丁脲、其它磺脲類)；iii)口服低血糖藥物，諸如二甲雙胍、噻唑烷二酮；iv)設(shè)計用以降低腸對葡萄糖吸收的藥物(例如阿卡波糖)；v)設(shè)計用以治療時間較長的高血糖并發(fā)癥的藥物；vi)用以治療乳酸血癥的其它藥物；vii)脂肪酸氧化的抑制劑；viii)降脂質(zhì)劑；ix)用以治療冠心病和外周血管疾病的藥物，諸如阿斯匹林、己酮可可堿、西洛他唑；和／或x)硫胺。如上所述，本發(fā)明定義的化合物在其提高PDH活性的能力方面有價值。這類本發(fā)明的化合物因此可用于多種疾病狀態(tài)，包括糖尿病、外周血管疾病(包括間歇性跛行)、心力衰竭和某些心肌病、心肌局部缺血、腦局部缺血和再灌注、肌無力、高血脂、早老性癡呆和／或動脈粥樣硬化。除它們用于治療藥物外，式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽也可用作體外和體內(nèi)試驗系統(tǒng)的研制和標準化中的藥理學工具，其中所述試驗系統(tǒng)用以評價PDH活性提高劑在試驗動物諸如貓、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中的效應(yīng)，作為尋找新治療劑的部分。本發(fā)明將通過以下非限制性實施例來說明，其中除非另有說明，否則(i)溫度以攝氏度(℃)給出；操作于室溫下或周圍溫度下進行，即18-25℃范圍的溫度下進行；(ii)有機溶劑經(jīng)無水硫酸鎂干燥；溶劑的蒸發(fā)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下(600-4000帕斯卡；4．5-30mmHg)和高至60℃的浴溫下進行；(iii)除非另有說明，否則層析是指硅膠快速層析；薄層層析(TLC)在硅膠板上進行；當涉及“BondElut”柱時，這是指含10g或20g粒度為40微米的二氧化硅的柱子，所述二氧化硅包含于60ml一次性注射器中，并由多孔圓盤支持，得自Varian，HarborCity，California，USA，名稱為“MegaBondElutSI”(iv)一般而言，在反應(yīng)過程后進行TLC，給出反應(yīng)時間僅用于說明；(v)給出得率僅用于說明，不必是通過努力的工藝研制可以獲得的得率；如果需要更多的物質(zhì)，則重復(fù)制備；(vi)1HNMR給出時是引用，為主要診斷性質(zhì)子的Δ值，以相對于內(nèi)標四甲基硅烷(TMS)的每106的份數(shù)(ppm)，采用作為溶劑的全氚化二甲基亞砜(DMSO-d6)于300MHz測定，除非另有說明；偶合常數(shù)(J)以Hz給出；(vii)化學符號具有其通常的含義；使用SI單位和符號；(viii)溶劑比以體積百分比給出；(ix)質(zhì)譜(MS)用70電子伏特的電子能，用直接暴露探頭以化學電離(CI)模式進行；其中通過電離碰撞(EI)或快原子轟擊(FAB)實現(xiàn)所示的電離；當給出m／z值時，一般僅報道顯示母體質(zhì)量的離子，除非另有說明，否則所引述的質(zhì)量離子(massion)為負質(zhì)量離子-(M-H)-；和(x)使用以下縮寫DMSO二甲基亞砜DMFN，N-二甲基甲酰胺DCM二氯甲烷；和EtOAc乙酸乙酯。實施例1N-[2-氯-4-(嗎啉代磺?；?苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺將2-乙酸基異丁?；?660mg，3．6mmol)加入2-氯-4-(嗎啉代磺酰基)苯胺(anilino)(方法A)(1．0g，3．6mmol)和吡啶(0．34ml，4．2mmol)在DCM(10ml)中的攪拌混合物中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜，然后用1M鹽酸水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于1％乙醇水溶液(10ml)中，加入氫氧化鋰一水合物(300mg，7．5mmol)。將混合物于周圍溫度下攪拌2小時，然后加入EtOAc(25ml)，用水洗滌所得的有機層，干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物(226mg，0．6mmol)。NMR1．4(s，6H)，2．9(m，4H)，3．6(m，4H)，6．3(s，1H)，7．7(d，1H)，7．8(m，1H)，8．6(d，1H)，9．8(s，1H)；MS363(M+H)+。實施例2N-[2-氯-4-(哌啶子基磺?；?苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺將N-[2-氯-4-(氟代磺酰基)苯基]-2-乙酸基-2-甲基丙酰胺(方法B)(340mg，1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg，0．08mmol)和哌啶(0．1ml，1mmol)的乙腈(5ml)溶液在回流下加熱18小時。蒸發(fā)至干后，將殘留物溶于1％乙醇水溶液(10ml)中，加入氫氧化鋰一水合物84mg，2mmol)。將混合物于周圍溫度下攪拌2小時，然后加入EtOAc(25ml)，用水洗滌所得的有機層，干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析用50％EtOAc／異己烷純化，得到標題化合物油狀物(226mg，0．6mmol)。NMR1．4(s，6H)，1．5(m，6H)，2．9(m，4H)，6．2(d，1H)，7．7(d，1H)，7．8(m，1H)，8．6(d，1H)，9．8(s，1H)；MS361(M+H)+。實施例3-21重復(fù)實施例1和實施例2所述的方法，使用合適的胺取代嗎啉或哌啶，獲得下述化合物，得率為30-65％。“Meth”是指該實施例是用實施例1還是用實施例2的方法制備。<tablesid="table1"num="001"><table>實施例化合物MSNMRMeth3N-[2-氯-4-(甲基氨基磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺3051．4(s，6H)，2．5(d，3H)，6．2(s，1H)，7．3(m，1H)，7．7(m，1H)，7．8(d，1H)，8．5(d，1H)，9．7(s，1H)。14N-[2-氯-4-(二甲基氨基磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺3191．4(s，6H)，2．6(m，6H)，6．2(s，1H)，7．7(m，1H)，7．8(d，1H)，8．6(d，1H)，9．8(s，1H)。15N-[2-氯-4-(烯丙基氨基磺?；?苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺3311．4(s，6H)，3．2(m，2H)，5．1(m，2H)，5．6(m，1H)，6．2(br，1H)，7．7(m，1H)，7．8(m，1H)，7．85(1H，m)，8．5(d，1H)，9．7(s，1H)。26N-[2-氯-4-(異丙基氨基磺酰基)苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺3330．9(d，6H)，1．4(s，6H)，2．7(m，1H)，6．2(s，1H)，7．6(m，1H)，7．8(m，1H)，7．9(d，1H)，8．6(d，1H)，9．7(s，1H)。27N-[2-氯-4-(正丁基氨基磺?；?苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺3470．8(m，3H)，1．2(m，4H)，1．4(s，6H)，2．7(m，2H)，6．2(s，1H)，7．6(m，1H)，7．8(m，1H)，7．9(d，1H)，8．6(d，1H)，9．8(s，1H)。28N-[2-氯-4-(叔丁基氨基磺?；?苯基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺3471．0(s，9H)，1．4(s，6H)，6．2(s，1H)，7．6(m，1H)，7．8(m，1H)，7．9(d，1H)，8．6(d，1H)，9．8(s，1H)。2</table></tables>實施例22R／S-N-[2-氯-4-(3-溴-4-氯苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R／S-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙?；?方法E1)(110mg，0．62mmol)的DCM(5ml)溶液加入2-氯-4-(3-溴-4-氯苯胺基磺酰基)苯胺(方法C)(270mg，0．68mmol)在DCM(10ml)中的攪拌混合物中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜，然后用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析用50％EtOAc／己烷純化，得到標題化合物泡沫狀物(110mg，0．19mmol)。NMR1．9(s，3H)，6．2(s，1H)，7．1(m，1H)，7．5(m，3H)，7．8(m，2H)，8．4(d，1H)，9．6(s，1H)；MS533／535。實施例23R-N-[2-氯-4-(4-甲氧基苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將S-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙?；?方法P)(446mg，2．5mmol)的DCM(15ml)溶液加入2-氯-4-(4-甲氧基苯胺基-磺?；?苯胺(方法D)(650mg，2．1mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(0．56ml，2．5mmol)在DCM(50ml)中的攪拌混合物中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜，然后用1M鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析用5％EtOAc的DCM溶液純化，得到標題化合物泡沫狀物(680mg，1．5mmol)。EA實測值C，45．1；H，3．8；N，5．8％；C17H16N2F3ClSO5預(yù)測值C，45．1；H，3．5；N，6．2％；NMR(CDCl3)1．9(s，3H)，3．75(s，3H)，3．8(s，1H)，6．4(s，1H)，6．8(d，2H)，7．0(d，2H)，7．6(dd，1H)，7．8(d，1H)，8．5(d，1H)，9．3(s，1H)；MS451。實施例24-105重復(fù)實施例23所述的方法，使用合適的4-氨基苯磺酰胺取代2-氯-4-[(4-甲氧基苯胺基)磺酰基]苯胺，獲得下述化合物?！癕eth”是指用以制備所述合適的磺酰胺的方法(參見以下原材料一節(jié))。<tablesid="table2"num="002"><table>實施例化合物MSNMRMeth24R-N-[2-氯-4-(烯丙基氨基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺385(CDCl3)1．8(s，3H)，3．6(m，2H)，3．7(s，1H)，4．6(t，1H)，5．2-5．5(m，2H)，5．7-5．8(m，1H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．6(d，1H)，9．3(s，1H)E25R-N-[2-氯-4-(噻吩-2-基-甲基氨基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺*4411．6(s，3H)，4．2(d，2H)，6．9(m，1H)，7．1(m，1H)，7．4(m，1H)，7．7(d，1H)，7．9(s，1H)，8．0(s，1H)，8．2(d，1H)，8．4(m，1H)，9．8(s，1H)F26R-N-[2-氯-4-(2-氯苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺455(CDCl3)1．8(s，3H)，3．65(s，1H)，7．0(s，1H)，7．1(m，1H)，7．3(m，2H)，7．6(d，2H)，7．8(d，1H)，8．5(d，1H)，9．3(s，1H)。D27R-N-[2-氯-4-(甲基氨基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺359(CDCl3)1．8(s，3H)，2．7(d，3H)，3．6(s，1H)，4．4(m，1H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．6(d，1H)，9．3(s，1H)。E28R-N-[2-氯-4-(二甲基氨基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺373(CDCl3)1．8(s，3H)，2．7(s，6H)，3．8(s，1H)，7．7(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．6(d，1H)，9．3(s，1H)。E29R-N-[2-氯-4-(嗎啉代磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺415(CDCl3)1．8(s，3H)，3．0(m，4H)，3．6(s，1H)，3．8(m，4H)，7．7(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．6(d，1H)，9．3(s，1H)。E30R-N-[2-氯-4-(二甲基氨基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-401(CDCl3)1．2(t，6H)，1．8(s，3H)，3．2(q，4H)，3．8(s，1H)，E</table></tables>*表示在該反應(yīng)中沒有使用2，6-二叔丁基吡啶。表示在最后一步中沒有使用水溶液處理(aqueouswork-up)；而是將反應(yīng)混合物濃縮，加入DCM(5ml)，并將溶液上樣至BondElut柱。然后用異己烷(50ml)洗脫，接著用10％EtOAc／DCM洗脫，得到所述產(chǎn)物。#表示該磺酰胺以實施例42制備的副產(chǎn)物得到。實施例106R-N-[2-氟-4-(3-羥基苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-[2-氟-4-(3-芐氧基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例57)(0．36g，0．7mmol)的乙醇(15ml)溶液在10％Pd／C上于周圍溫度氫化4小時。經(jīng)過濾去除催化劑并蒸發(fā)乙醇，得到標題化合物固體(0．18g，0．4mmol)。NMR1．6(s，3H)，6．4(d，1H)，6．5(d，1H)，6．6(s，1H)，7．0(t，1H)，7．6(d，2H)，7．7(s，1H)7．95(t，1H)，9．45(s，1H)，9．8(s，1H)；MS421。實施例107R-N-[2-氟-4-(4-羥基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺重復(fù)實施例106所述的方法，使用R-N-[2-氟-4-(4-芐氧基苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例53)(0．39g，0．8mmol)作為原材料，得到標題化合物固體(0．26g，0．6mmol)。NMR1．6(s，3H)，6．6(d，2H)，6．85(d，2H)，7．05-7．15(m，1H)，7．4-7．5(m，2H)，7．7(s，1H)，7．9(t，1H)，9．2(s，1H)，9．8(s，1H)；MS421。實施例108R-N-[2-氟-4-(3-甲磺?；桨坊酋；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-[2-氟-4-(3-甲硫基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例50)(360mg，0．8mmol)和70％3-氯過苯甲酸(390mg，1．6mmol)的DCM(20ml)溶液于周圍溫度下攪拌過夜，然后蒸發(fā)至干，殘留物用碳酸氫鈉水溶液(25ml)處理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干，得到固體的標題化合物(0．1g，0．2mmol)。NMR1．6(s，3H)，3．05(s，3H)，7．2-7．7(m，8H)，7．95(t，1H)，9．8(s，1H)；MS483。實施例109R-N-[2-氟-4-(2-甲磺?；桨坊酋；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺重復(fù)實施例108所述的方法，使用R-N-[2-氟-4-(2-甲硫基苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例47)(290mg，0．6mmol)作為原材料，得到標題化合物固體(100mg，0．2mmol)。NMR；1．6(s，3H)，3．25(s，3H)，7．25(d，1H)，7．4(t，1H)，7．5(t，1H)，7．6-7．8(m，3H)，7．85-7．95(m，2H)，8．05(t，1H)，9．85(s，1H)；MS483。實施例110R-N-{2-氯-4-[4-(2-羥基乙硫基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將S-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氯(方法P)(700mg，3．92mmol)的DCM(25ml)溶液加入2-氯-4-[4-(2-羥基乙硫基)苯胺基磺酰基]苯胺(方法R)(630mg，1．76mmol)和2．6-二叔丁基吡啶(0．9ml，4．0mmol)在DCM(50ml)中的攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜，然后用1M鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析用20％EtOAc的DCM溶液純化，得到標題化合物泡沫狀物(330mg，0．66mmol)。NMR1．6(s，3H)，2．9(t，2h)3．5(m，2H)，4．8(t，1H)7．0(d，2H)，7．2(d，2H)，7．7(dd，1H)，7．8(d，1H)，8．2(d，1H)；MS497。實施例111R-N-{2-氯-4-[4-(2-羥乙基磺?；?苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-{2-氯-4-[4-(2-羥基乙硫基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例110)(270mg，0．54mmol)和55％3-氯過苯甲酸(340mg，1．08mmol)的DCM(25ml)溶液于周圍溫度下攪拌過夜，然后蒸發(fā)至干，殘留物用碳酸氫鈉水溶液(25ml)處理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析用20％EtOAc的DCM溶液純化，得到標題化合物泡沫狀物(144mg，0．27mmol)。NMR1．6(s，3H)，3．35(t，2H)，3．6(m，2H)，4．8(t，1H)，7．3(d，2H)，7．75(d，2H)，7．85(dd，1H)，7．95(d，1H)，8．25(d，1H)；MS529。實施例112R-N-{2-氯-4-[4-(2-乙氧基乙硫基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將S-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氯(方法P)(393mg，2．2mmol)的DCM(25ml)溶液加入2-氯-4-[4-(2-乙氧基乙硫基)苯胺基磺?；鵠苯胺(方法S)(770mg，2．0mmol)和2．6-二叔丁基吡啶(0．51ml，2．2mmol)在DCM(25ml)中的攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌6小時，然后用1M鹽酸水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析用10％EtOAc的DCM溶液純化，得到標題化合物泡沫狀物(520mg，0．99mmol)。NMR1．0(t，3H)，1．6(s，3H)，3．0(t，2H)，3．3-3．5(m，4H)，7．0(d，2H)，7．2(d，2H)，7．7(dd，1H)，7．8(d，1H)，8．2(d，1H)；MS525。實施例113R-N-{2-氯-4-[4-(2-乙氧基乙基磺?；?苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺重復(fù)實施例111所述的方法，使用R-N-{2-氟-4-[4-(2-乙氧基乙硫基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例112)(460mg，0．87mmol)作為原材料，得到標題化合物泡沫狀物(260mg，0．46mmol)。NMR0．7(t，3H)，1．6(s，3H)3．1(t，2H)，3．45(t，2H)，3．55(t，2H)，7．3(d，2H)，7．75(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)；MS557。實施例114R-N-[2-氯-4-(4-甲氧羰基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將S-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氯(方法P)(8．24g，46．2mmol)的DCM(200ml)溶液加入2-氯-4-(4-甲氧羰基苯胺基磺酰基)苯胺(方法T)(13．6g，40．0mmol)和2．6-二叔丁基吡啶(10．3ml46．2mmol)在DCM(200ml)中的攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜，然后用1M鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析用10％EtOAc的DCM溶液純化，得到標題化合物固體(16．6g，34．5mmol)。NMR1．6(s，3H)，3．8(s，3H)，7．2(d，2H)，7．8(dd，1H)，7．85(d，2H)，7．9(d，1H)，8．2(d，1H)；MS479。實施例115R-N-[2-氯-4-(4-羧基苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將氫氧化鋰(428mg，11．6mmol)的水(10ml)溶液加入R-N-[2-氯-4-(4-甲氧基羰基苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例114)(610mg，1．27mmol)的乙醇(20ml)溶液中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜，然后蒸發(fā)至干。將殘留物溶于1M鹽酸水溶液(15ml)中，用EtOAc萃取水溶液，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物泡沫狀物(560mg，1．2mmol)。微量分析實測值C，43．8；H，3．0；N，5．7％；C17H14N2F3ClSO6預(yù)測值C，43．7；H，3．0；N，6．0％；NMR1．6(s，3H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．8(dd，1H)，7．95(d，1H)，8．2(d，1H)；MS465。實施例116R-N-[2-氯-4-(4-哌嗪-1-基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將S-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氯(方法P)(5．6g，31．2mmol)的DCM(250ml)溶液加入2-氯-4-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基磺?；鵠苯胺(方法U)(10．7g，28．4mmol)和2．6-二叔丁基吡啶(7．1ml，31．2mmol)在EtOAc(750ml)中的攪拌混合物中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜，蒸發(fā)DCM，EtOAc層用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于3M氯化氫的EtOAc(70ml)溶液中，于周圍溫度下攪拌過夜并蒸發(fā)至干。殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液處理，水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。使殘留物從EtOAc中結(jié)晶，得到標題化合物固體(7．5g，18．0mmol)。NMR1．6(s，3H)，2．7(m，4H)，2．8(m，4H)，7．7(dd，1H)，7．85(d，1H)，8．3(d，1H)；MS414。實施例117R-N-[2-氯-4-(1-乙酰基哌嗪-4-基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-[2-氯-4-(哌嗪-1-基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例116)(330mg，0．8mmol)和三乙胺(0．33ml)的DCM(20ml)溶液加入乙酰氯(0．13ml，1．8mmol)的DCM(15ml)攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于甲醇(10ml)中，加入氫氧化鋰(150mg，3．75mmol)的水(5ml)溶液中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌4小時并蒸發(fā)至干，殘留物用1M鹽酸水溶液(15ml)處理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物泡沫狀物(81mg，0．18mmol)。NMR1．6(s，3H)，2．0(s，3H)，3．0(m，4H)，3．6(m，4H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)；MS456。實施例118-125重復(fù)實施例117所述的方法，使用合適的酰氯或磺酰氯取代乙酰氯，獲得下述化合物。<tablesid="table3"num="003"><table>實施例化合物MS1HNMR118R-N-[2-氯-4-(1-甲磺酰基哌嗪-4-基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺4921．6(s，3H)，2．9(s，3H)，3．0(m，4H)，3．2(m，4H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)。119R-N-{2-氯-4-[1-(4-甲磺?；交酋；?哌嗪-4-基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺6321．6(s，3H)，3．0(m，8H)，3．3(s，3H)，7．7(dd，1H)，7．8(d，1H)，7．95(d，2H)，8．15(d，2H)，8．4(d，1H)。120R-N-{2-氯-4-[1-(甲氧基乙酰基)哌嗪-4-基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺4861．6(s，3H)，2．95(m，4b)，3．2(s，3H)，3．5(m，4H)，4．0(s，2H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)。121R-N-{2-氯-4-[1-(甲氧基丙?；?哌嗪-4-基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5001．6(s，3H)，2．5(t，2H)，2．95(m，4H)，3．2(s，3H)，3．5(m，4H)，3．6(t，2H)，78(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)。122R-N-{2-氯-4-[1-(乙酰氨基乙酰基)哌嗪-4-基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5131．6(s，3H)，1．9(s，3H)，3．0(m，4H)，3．6(m，4H)，3．9(d，2H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)。123R-N-{2-氯-4-[1-(羥基乙酰基)哌嗪-4-基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺4721．6(s，3H)，2．8(m，2h)，3．0(m，4H)，3．45-3．6(m，4H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)。124R-N-{2-氯-4-[1-(R，S-四氫呋喃-3-基羰基)哌嗪-4-基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5121．6(s，3H)，1．9(m，2H)，3．0(m，4H)，3．2(m，1H)，3．5-3．6(m，8H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)。</table></tables><tablesid="table4"num="004"><table>125R-N-{2-氯-4-[1-(嗎啉代羰基)哌嗪-4-基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5271．6(s，3H)，2．9(m，4H)，3．1(m，4H)，3．2(m，4H)，3．5(m，4H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)。</table></tables>實施例126R-N-{2-氯-4-[(1-氨基乙酰基哌嗪-4-基)磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-[2-氯-4-(哌嗪-1-基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例116)(330mg，0．8mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液加入(叔丁氧羰基)甘氨酸(149mg，0．85mmol)和羰基二咪唑(139mg，0．85mmol)在四氫呋喃(8ml)中的攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于0．7M檸檬酸水溶液(30ml)中；用EtOAc提取水液，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌所述EtOAc提取物，干燥并蒸發(fā)至干。使殘留物溶于3M氯化氫的EtOAc(10ml)溶液中，于周圍溫度下攪拌3小時并蒸發(fā)至干。殘留物用飽和碳酸氫鈉溶液處理，水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物泡沫狀物(230mg，0．49mmol)。NMR1．6(s，3H)，3．0(m，4H)，3．4(m，2H)，3．45-3．6(m，4H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．4(d，1H)；MS471。實施例127R-N-[2-氟-4-(N-乙?；被酋?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-(2-氯-4-氨磺酰苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例40)(150mg，0．43mmol)、乙酸(62．4mg，1．04mmol)和4-二甲基氨基吡啶(380mg，3．12mmol)的DCM(25ml)溶液在4A分子篩上于周圍溫度下攪拌4小時。然后將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(300mg，1．57mmol)加入該混合物中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜，然后過濾，用1M鹽酸水溶液洗滌、干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于甲醇(10ml)中，并加入氫氧化鋰(92mg，2．3mmol)在水(5ml)中的攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌4小時，然后蒸發(fā)至干，殘留物用1M鹽酸水溶液(15ml)處理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物泡沫狀物(118mg，0．3mmol)。微量分析實測值C，38．5；H，3．6；N，6．6％；C12H12N2F3ClSO5，0．5EtOAc預(yù)測值C，38．8；H，3．7；N，6．5％；NMR(CDCl3)1．8(s，3H)，2．1(s，3H)，79(dd，1H)，8．2(d，1H)，8．7(s，1H)；MS387。實施例128-138重復(fù)實施例127所述的方法，使用合適的酸取代乙酸，以獲得下述化合物。<tablesid="table5"num="005"><table>實施例化合物MS128R-N-[2-氯-4-(N-苯甲?；被酋?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺449129R-N-{2-氯-4-[N-(2-氯苯甲?；?氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺483130R-N-{2-氯-4-[N-(3-碘苯甲?；?氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺575131R-N-{2-氯-4-[N-(4-甲硫基苯甲酰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺495132R-N-{2-氯-4-[N-(4-氰基苯甲?；?氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺474133R-N-{2-氯-4-[N-(4-芐氧基苯甲酰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺555134R-N-{2-氯-4-[N-(4-甲氧基苯甲?；?氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺479135R-N-{2-氯-4-[N-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺517136R-N-{2-氯-4-[N-(2-氯芐基羰基)氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺497137R-N-{2-氯-4-[N-(4-二甲基氨基磺酰基苯甲?；?氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺556138R-N-{2-氯-4-[N-(4-甲磺?；郊柞；?氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺527</table></tables>實施例139R-N-{2-氯-4-[N-(氨基乙?；?氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽將R-N-(2-氯-4-氨磺酰苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例40)(345mg，1．0mmol)、(叔丁氧羰基)甘氨酸(420mg，2．4mmol)和二甲基氨基吡啶(878mg，7．2mmol)的DCM(35ml)在4A分子篩上于周圍溫度下攪拌3小時。將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(688mg，3．6mmol)加入該混合物中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜，然后過濾，用0．7M檸檬酸水溶液和鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于甲醇(20ml)中，并加入氫氧化鋰(125mg，3．0mmol)在水(10ml)中的攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌4小時，然后蒸發(fā)至干，殘留物用0．7M檸檬酸水溶液(15ml)處理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于3M鹽酸的EtOAc(5ml)溶液中，于周圍溫度下攪拌過夜并濾出固體，得到標題化合物(245mg，0．6mmol)；MS402。實施例140R-N-{2-氯-4-[N-(4-羥基苯甲?；?氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-{2-氯-4-[N-(4-芐氧基苯甲?；?氨磺酰]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例133)(750mg，1．35mmol)的EtOAc(40ml)在10％Pd／C上于周圍溫度氫化4小時。經(jīng)過濾去除催化劑并蒸發(fā)EtOAc，得到標題化合物泡沫狀物(480mg，1．03mmol)。NMR1．6(s，3H)，6．7(d，2H)，7．7(d，2H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．1(d，1H)；MS465。實施例141R-N-[2-氯-4-(吡咯-1-基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-(2-氯-4-氨磺酰苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例40)(345mg，1．0mmol)、2，5-二乙氧基四氫呋喃(320mg，2．0mmol)和4-甲苯磺酸(190mg，1．0mmol)的甲苯(15ml)溶液于100℃加熱過夜并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于EtOAc(50ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析用30％EtOAc的己烷溶液純化，得到標題化合物固體(200mg，0．5mmol)。NMR1．6(s，3H)，6．35(s，2H)，7．35(s，2H)，7．9(dd，1H)，8．2(d，1H)，8．3(d，1H)；MS395。實施例142R-N-{2-氯-4-[(2-嗎啉代乙基氨基)磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-[2-氯-4-(氯磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(方法Y)(366mg，1．0mmol)的DCM(10ml)溶液加入4-(2-氨基乙基)嗎啉(286mg，1．1mmol)在DCM(15ml)中的攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜，然后用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析用EtOAc純化，得到標題化合物泡沫狀物(384mg，0．84mmol)。NMR1．6(s，3H)，2．3(m，6H)，2．9(m，2H)，3．5(m，4H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．2(d，1H)；MS458。實施例143-208重復(fù)實施例142所述的方法，使用合適的胺取代4-(2-氨基乙基)嗎啉，用DCM或EtOAc作為溶劑，獲得下述化合物。實施例145的熔點為117．118℃，而[α]D20為+1．46°(c，lO．2，在EtOH中)。實施例146的熔點為110-111℃，而[α]D20為+0．85°(c，10．0，在EtOH中)。實施例147的熔點為134-135℃，而[α]D20為+1．75°(c，10．7，在EtOH中)。實施例209R-N-[2-氟-4-(2-氨基乙基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽將R-N-[2-氯-4-(氯磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(方法Y)(366mg，1．0mmol)的DCM(15ml)溶液加入N-叔丁氧羰基乙二胺(350mg，2．2mmol)在DCM(10ml)中的攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度攪拌4小時，用1M檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于3M鹽酸的EtOAc(5ml)溶液中，并于周圍溫度攪拌過夜。濾出沉淀的固體，用EtOAc(5ml)洗滌并干燥，得到標題化合物固體(362mg，0．63mmol)。NMR1．6(s，3H)，2．85(m，2H)，3．0(m，2H)，7．8(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)；MS388。實施例210R-N-[2-氟-4-(2-二甲基氨基乙基氨基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-[2-氯-4-(氯磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(方法Y)(366mg，1．0mmol)的DCM(10ml)溶液加入N，N-二甲基氨基乙胺(194mg，2．2mmol)在DCM(15ml)中的攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度攪拌過夜，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽而純化，再從EtOAc中再結(jié)晶，得到標題化合物(300mg，0．72mmol)。NMR1．6(s，3H)，2．75(s，6H)，3．1(s，4H)，7．8(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)；MS416。實施例211R-N-[2-氯-4-(4-氨基苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-[2-氯-4-(氯磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(方法Y)(275mg，0．75mmol)的DCM(15ml)溶液加入N-叔丁氧羰基-1，4-苯二胺(156mg，0．75mmol)和吡啶(0．18ml，2．2mmol)在DCM(10ml)中的攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度攪拌4小時，用1M檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于3M鹽酸的EtAOc(12ml)溶液中，于周圍溫度攪拌過夜并蒸發(fā)至干。殘留物用飽和碳酸氫鈉處理，水液用EtOAc提取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析用25％EtOAc的DCM溶液純化，得到標題化合物泡沫狀物(275mg，0．63mmol)。NMR1．6(s，3H)，5．0(s，2H)，6．4(d，2H)，6．7(d，2H)，7．6(dd，1H)，7．7d，1H)，8．2(d，1H)；MS436。實施例212R-N-[2-氯-4-(4-甲?；桨坊酋；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-[2-氯-4-(氯磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(方法Y)(1．2g，3．28mmol)的EtOAc(20ml)溶液加入2-(4-氨基苯基)-1，3-二氧戊烷(方法V)(800mg，4．85mmol)和吡啶(0．4ml，4．8mmol)在EtOAc(80ml)中的攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度攪拌過夜，用1M鹽酸水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘留物用10％EtOAc的DCM溶液純化，得到標題化合物固體(1．1g，2．5mmol)。NMR1．6(s，3H)，7．3(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，7．95(d，1H)，8．2(d，1H)，9．8(s，1H)；MS449。實施例213R-N-[2-氯-4-(4-羥甲基苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將硼氫化鈉(38mg，1．0mmol)加入R-N-[2-氯-4-(4-甲?；桨坊酋；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例212)(225mg，0．5mmol)的乙醇(15ml)溶液中。將所得混合物于周圍溫度攪拌過夜并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于1M鹽酸水溶液(15ml)中，水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物泡沫狀物(220mg，0．5mmol)。NMR1．6(s，3H)，4．4(s，2H)，7．0(d，2H)，7．2d，2H)，7．7(dd，1H)，7．85(d，1H)和8．2(d，1H)；MS451。實施例214R-N-{2-氯-4-[N-(2-羥乙基)-N-(4-氨基苯基)氨基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-[2-氯-4-(氯磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(方法Y)(580mg，1．58mmol)的DCM(15ml)溶液加入4-(2-羥乙基氨基)苯胺(方法W)(285mg，1．9mmol)和吡啶(0．31ml，3．7mmol)在DCM(15ml)中的攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜，用1M鹽酸水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于甲醇(20ml)中，將其加入氫氧化鋰(332mg，8．0mmol)在水(10ml)中的攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度攪拌，然后蒸發(fā)至干，殘留物用1M鹽酸水溶液處理至pH7．0。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析用50％EtOAc的DCM溶液純化，得到標題化合物泡沫狀物(156mg，0．3mmol)。NMR1．6(s，3H)，3．35(t，2H)，3．5(t，2H)，4．7(t，1H)，5．2(s，2H)，6．4(d，2H)，6．7(d，2H)，7．6(dd，1H)，7．65(d，1H)，8．3(d，1H)；MS480。實施例215R-N-{2-氯-4-[4-(2-羥乙基氨基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-[2-氯-4-(氯磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(方法Y)(770mg，2．1mmol)的DCM(20ml)溶液加入4-(N-2-四氫吡喃氧基乙基-叔丁氧羰基氨基)苯胺(方法X)(620mg，1．85mmol)和吡啶(0．34ml，4．08mmol)在DCM(20ml)中的攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜，用1M檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于3M鹽酸的EtOAc(12ml)溶液中，于周圍溫度攪拌4小時并蒸發(fā)至干。殘留物用用飽和碳酸氫鈉溶液處理，水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析用25％EtOAc的DCM溶液純化，得到標題化合物泡沫狀物(260mg，0．45mmol)。NMR1．6(s，3H)，3．0(m，2H)，3．5(m，2H)，4．6t，1H)，5．4(t，1H)，6．4(d，2H)，6．7(d，2H)，7．6(dd，1H)，7．7(d，1H)，8．2(d，1H)；MS480。實施例216R-N-{2-氯-4-[4-(乙酰氨基磺酰基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-[2-氯-4-(4-氨磺酰苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例36)(175mg，0．35mmol)、乙酸(50mg，0．84mmol)和4-二甲基氨基吡啶(306mg，2．51mmol)的DCM(25ml)溶液在4A分子篩上于周圍溫度攪拌3小時。向該混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(242mg，1．26mmol)。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜并過濾，用1M鹽酸水溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于甲醇(10ml)中，將其加入氫氧化鋰(147mg，3．5mmol)在水(5ml)中的攪拌溶液中。將所得混合物于周圍溫度攪拌4小時，蒸發(fā)至干，殘留物用1M鹽酸水溶液(15ml)處理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物泡沫狀物(140mg，0．26mmol)。NMR1．6(s，3H)，1．9(s，3H)7．3(d，2H)，7．75(d，2H)，7．85(dd，1H)，7．95(d，1H)，8．25(d，1H)；MS542。實施例217R-N-{2-氯-4-[4-(甲磺?；被驶?苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(195mg，1．02mmol)加入R-N-[2-氯-4-(4-羧基苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例115)(320mg，0．69mmol)、甲磺酰胺(79mg，0．82mmol)和4-二甲基氨基吡啶(250mg，2．06mmol)的DCM(25ml)溶液中。將所得混合物于周圍溫度攪拌過夜，蒸發(fā)至干，殘留物用1M鹽酸水溶液(15ml)洗滌。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物泡沫狀物(130mg，0．24mmol)。NMR1．6(s，3H)，2．8(s，3H)，7．0(d，2H)，7．7(d，2H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．2(d，1H)；MS542。實施例218R-N-{2-氯-4-[4-(1-甲基哌嗪-4-基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將草酰氯(0．07ml，0．8mmol)加入R-N-[2-氯-4-(4-羧基苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例115)(314mg，0．67mmol)的DCM(15ml)溶液中。將所得混合物于周圍溫度攪拌過夜，蒸發(fā)至干。將殘留物溶于EtOAc(5ml)中，并加入1-甲基哌嗪(150mg，1．5mmol)的EtOAc(5ml)溶液中。將所得混合物于周圍溫度攪拌過夜，用1M鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物泡沫狀物(355mg，0．65mmol)；MS547。實施例219-238重復(fù)實施例218所述的方洗使用合適的胺取代1-甲基哌嗪，獲得下述化合物。<tablesid="table6"num="006"><table>實施例化合物MS219R-N-{2-氯-4-[4-(甲基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺478220R-N-{2-氯-4-[4-(乙基氨基羰基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺492221R-N-{2-氯-4-[4-(正丙基氨基羰基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺506222R-N-{2-氯-4-[4-(異丁基氨基羰基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺520223R-N-{2-氯-4-[4-(烯丙基氨基羰基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺504224R-N-{2-氯-4-[4-(二甲基氨基羰基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺492225R-N-{2-氯-4-[4-(2-甲氧基乙基氨基羰基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺522226R-N-{2-氯-4-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺535227R-N-{2-氯-4-[4-(3-二甲基氨基丙基氨基羰基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺549</table></tables><tablesid="table7"num="007"><table>實施例化合物MSNMR228R-N-{2-氯-4-[4-(2-羥乙基氨基羰基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5081．6(s，3H)，3．4(m，2H)，3．5(m，2H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。229R-N-{2-氯-4-[4-(嗎啉代羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5341．6(s，3H)，3．4(m，4H)，3．6(m，4H)，7．2(d，2H)，7．5(d，2H)，7．85(dd，1H)，7．95(d，1H)，8．3(d，1H)。230R-N-{2-氯-4-[4-(R，S-2-羥基丙基氨基羰基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5221．1(d，3H)，1．6(s，3H)，3．2(m，2H)，3．8(m，1H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。231R-N-{2-氯-4-[4-(R，S-2-3-二羥基丙基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5381．6(s，3H)，3．4(m，4H)，3．6(m，1H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。</table></tables><tablesid="table8"num="008"><table>232R-N-{2-氯-4-[4-(雙-2-羥基乙基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5521．6(s，3H)，3．4(m，4H)，3．5(m，4H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。233R-N-{2-氟-4-[4-(反式／順式-4-羥基環(huán)己基氨基羰基)苯胺基磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5621．6(s，3H)，1．3-1．9(m，8H)，3．8(m，2H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。234R-N-{2-氯-4-[4-(R，S-四氫呋喃-2-基甲基氨基羰基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5481．6(s，3H)，1．8(m，4H)，3．25(t，2H)，3．6(m，1H)，3．75(m，1H)，3．9(m，1H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。235R-N-{2-氯-4-[4-(R，S-1-甲基-2-羥乙基氨基羰基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5221．1(d，3H)，1．6(s，3H)，3．4(m，2H)，3．9(m，1H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3d，1H)。236R-N-{2-氟-4-[4-(R，S-1-甲基-2-甲氧基乙基氨基羰基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5361．1(d，3H)，1．6(s，3H)，3．2(s，3H)，3．4(m，2H)，4．1(m，1H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。237R-N-(2-氯-4-{4-[N-甲基-N-(2-羥乙基)氨基羰基]苯胺基磺?；鶀苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5221．6(s，3H)，2．9(s，3H)，3．4(m，2H)，3．5(m，2H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。238R-N-(2-氯-4-{4-[N-甲基-N-(2-甲氧基乙基)氨基羰基]苯胺基磺?；鶀苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5361．6(s，3H)，2．9(s，3H)，3．3(s，3H)，3．4(m，2H)，3．5(m，2H)，7．2(d，2H)，7．8(d，2H)，7．85(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．3(d，1H)。</table></tables>實施例239R-N-{2-氯-4-[4-(2-羥乙基氨基磺?；?苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-[2-氯-4-(4-氟磺?；桨坊酋；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(方法O)(250mg，0．5mmol)、乙醇胺(92mg，1．5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(10mg，0．08mmol)的乙醇(25ml)溶液于78℃加熱過夜并蒸發(fā)至干。殘留物用1M鹽酸水溶液(10ml)處理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物泡沫狀物(200mg，0．37mmol)。NMR1．6(s，3H)，2．8(m，2H)，3．3(m，2H)，4．6(t，1H)，7．3(d，2H)，7．7(d，2H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)，8．2(d，1H)；MS544。實施例240-248重復(fù)實施例239所述的方法，使用合適的胺取代乙醇胺，獲得下述化合物。<tablesid="table9"num="009"><table>酰胺248R-N-{2-氯-4-[4-(反式／順式-4-羥基環(huán)己基氨基磺酰基)苯胺基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺5981．1-1．5(m，8H)，1．6(s，3H)，2．9(d，1H)，4．5(m，1H)，7．3(d，2H)，7．7(d，2H)，7．9(dd，1H)，8．1(d，1H)，8．3(d，1H)。</table></tables>實施例249R-N-[2-氯-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-(2-氯-4-氯磺酰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(方法M)(293mg，0．80mmol)和2-氨基-5-三氟甲基吡啶(130mg，080mmol)溶于吡啶(2ml)中。將所得混合物于85℃攪拌20小時。將混合物冷卻至室溫并真空濃縮，得到油狀物，將其在BondElut柱上純化，得到標題化合物固體(285mg，0．58mmol)。NMR1．55(s，3H)，7．15(d，1H)，7．90(m，2H)，8．02(m，2H)，8．21(d，1H)，8．51(s，1H)，9．84(s，1H)，12．09(brs，1H)；MS490。實施例250-264重復(fù)實施例249所述的方法，使用合適的氨基雜環(huán)取代2-氨基-5-三氟甲基吡啶，獲得下述化合物，得率為18-92％。<tablesid="table10"num="010"><table>實施例化合物MSNMR250R-N-[2-氯-4-(吡啶-4-基氨基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺4221．59(s，3H)，6．91(d，2H)，7．76(d，1H)，7．84(s，1H)，7．90(brs，1H)，7．98(d，2H)，8．10(d，1H)，9．80(s，1H)。251R-N-[2-氯-4-(嘧啶-2-基氨基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺4231．53(s，3H)，7．00(t，1H)，7．89(s，1H)，7．93(d，1H)，8．00(d，1H)，8．18(d，1H)，8．47(d，2H)，9．80(s，1H)，12．0(brs，1H)。252R-N-[2-氯-4-(5-甲基吡啶-2-基氨基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺4361．47(s，3H)，2．02(s，3H)，7．02(d，1H)，7．51(dd，1H)，7．68-7．91(m，4H)，8．05(d，1H)，9．73(brs，1H)。253R-N-[2-氯-4-(5-氯吡啶-2-基氨基4561．65(s，3H)，7．13(d，1H)，7．85(d，</table></tables>按照J．Med．Chem．，199639(8)，第1635頁所述的方法，制備實施例255的起始氨基雜環(huán)，即2-氨基-3-氨基甲酰基噻吩。按照美國專利申請US77-769475770217所述的方法，制備實施例260的起始氨基雜環(huán)，即2-氨基-4-二甲基氨基-6-甲基嘧啶。按照Chem．Ber．，1967100(2)，第560-563頁所述的方法，制備實施例261的起始氨基雜環(huán)，即2-氨基-5，6-二甲基吡嗪。按照Helv．Chim．Acta，199174(3)，第531頁所述的方法，制備實施例262的起始氨基雜環(huán)，即4-氨基-3，5-二甲基異噁唑。實施例265R-N-[2-氯-4-(N’-苯基脲基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-(2-氯-4-氨磺酰苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例40)(345mg，1．0mmol)、異氰酸苯酯(122mg，1．02mmol)和氯化酮(I)(5mg，0．052mmol)的DMF(5ml)溶液于周圍溫度攪拌24小時。將溶液傾至水中，用1M鹽酸水溶液(1ml)將其酸化。沉淀的固體用乙醚(25ml)萃取，將乙醚萃取液干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析用10％EtOAc的DCM溶液純化，得到標題化合物固體(70mg，0．15mmol)。NMR1．9(s，3H)，7．0(t，1H)，7．3(t，2H)，7．5(m，4H)，7．6(d，1H)，7．8(dd，1H)，7．9(d，1H)；MS464。實施例266R-N-{2-氯-4-[N-甲基-N-(吡嗪-2-基)氨基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將碳酸鉀(65mg，0．47mmol)和R-N-[2-氯-4-(吡嗪-2-基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例264)(200mg，0．47mmol)加入丙酮(10ml)中。將甲基碘(0．03ml，0．48mmol)加入所得的懸浮液中，將混合物于周圍溫度攪拌22小時，然后減壓濃縮。將水(15ml)加入殘留物中，用2MHCl將其酸化并用DCM(2×40m)萃取。合并的萃取液用鹽水(25ml)洗滌，干燥并減壓濃縮，留下泡沫狀物，將其經(jīng)柱層析純化，得到標題化合物泡沫狀物(100mg，0．23mmol)。NMR1．60(s，3H)，3．25(s，3H)，7．66(d，1H)，7．82(s，1H)，8．27(d，1H)，8．42(s，1H)，8．52(s，1H)，8．80(s，1H)；MS437。實施例267R-N-[2-氯-4-[N-甲基-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)氨基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將碳酸鉀(51mg，0．52mmol)和R-N-[2-氯-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例249)(180mg，0．37mmol)加入丙酮(10ml)中。然后將甲基碘(0．023ml，0．37mmol)加入所得的懸浮液中，將混合物于周圍溫度攪拌22小時，然后減壓濃縮。將水(2ml)加入殘留物中，用2MHCl將其酸化并加入CDM(1ml)。將混合物吸附至BondElut柱上，并用DCM洗出混合物的所有有機組分。將所得溶液減壓濃縮得到殘留物，將其經(jīng)柱層析純化，得到標題化合物泡沫狀物(66mg，0．13mmol)。NMR1．60(s，3H)，338(s，3H)，7．74(d，1H)，7．78(d，1H)，7．93(s，1H)，8．05(brs，1H)，8．26(d，1H)，8．29(d，1H)，8．73(s，1H)，9．90(brs，1H)；MS504。實施例268R-N-{2-氯-4-[N-乙基-N-(吡嗪-2-基)氨基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將碳酸鉀(64mg，0．65mmol)和R-N-[2-氯-4-(吡嗪-2-基氨基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例264)(203mg，0．47mmol)加入丙酮(10ml)中。將乙基碘(0．078ml，0．98mmol)加入所得的懸浮液中，將混合物于周圍溫度攪拌96小時，然后減壓濃縮。將1MHCl(15ml)加入殘留物中，然后用EtOAc(2×15ml)萃取。合并的萃取液用鹽水(25ml)洗滌，干燥并減壓濃縮，留下泡沫狀物，將其經(jīng)柱層析純化，得到標題化合物泡沫狀物(78mg，0．17mmol)。NMR1．04(t，3H)，1．60(s，3H)，3．80(q，2H)，7．67(d，1H)，7．85(s，1H)，8．05(brs，1H)，8．28(d，1H)，8．48(s，1H)，8．57(s，1H)，8．78(s，1H)，9．89(brs，1H)；MS451。實施例269R-N-{2-氯-4-[N-乙基-N-(5-三氟甲基吡啶-2-基)氨基磺?；鵠苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將碳酸鉀(74mg，0．75mmol)和R-N-[2-氯-4-(5-三氟甲基吡啶-2-基氨基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例249)(246mg，0．51mmol)加入丙酮(1oml)中。將乙基碘(0．045ml，0．055mmol)加入所得的懸浮液中，將混合物于周圍溫度攪拌22小時。將乙基碘(0．045ml，0．055mol)加入混合物中，然后將其于室溫下再攪拌46小時，然后減壓濃縮。將1MHCl(5ml)和EtOAc(1ml)加入殘留物中，然后將其吸附至BondElut柱上，并用EtOAc洗出混合物的所有有機組分。將所得溶液減壓濃縮留下殘留物，將其經(jīng)柱層析純化，得到標題化合物泡沫狀物(81mg，0．16mmol)。NMR1．18(m，3H)，1．60(s，3H)，4．00(m，2H)，7．68(d，1H)，7．80(d，1H)，7．96(s，1H)，8．25(d，1H)，8．29(d，1H)，8．76(s，1H)，9．85(brs，1H)；MS518。實施例270R-N-[2-氯-4-(4-羥基苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-[2-氯-4-(4-芐氧基苯胺基磺酰基)苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(實施例39)(1．85g，3．5mmol)的EtOAc(200ml)溶液在10％Pd／C上于周圍溫度氫化4小時。經(jīng)過濾去除催化劑并蒸發(fā)EtOAc。殘留物經(jīng)柱層析用10％EtOAc的DCM溶液純化，得到標題化合物泡沫狀物(1．55g，3．5mmol)。NMR1．6(s，3H)，6．6(d，2H)，6．8(d，2H)，7．6(dd，1H)，7．75(d，1H)，8．2(d，1H)；MS437。實施例271R-N-{2-氯-4-[(4-氨磺酰苯胺基)磺酰基]苯基}-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氯(方法C1)(223mg，1．25mmol)的DCM(10ml)溶液加入2-氯-4-[(4-氨磺酰苯胺基)磺酰基]苯胺(方法A1)(362mg，1．0mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(0．28ml，1．25mmol)在EtOAc(25ml)中的攪拌混合物中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜，蒸發(fā)至干，將殘留物溶于EtOAc中，用1M鹽酸水溶液、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析用25％EtOAc的己烷溶液純化，得到標題化合物泡沫狀物(270mg，0．54mmol)。EA實測值C，39．4；H，3．4；N，7．4；S，11．5％；C16H15N3F3ClS2O60．5EtOAc預(yù)測值C，39．6；H，3．5；N，7．7；S，11．7％；NMR1．6(s，3H)，7．2(s，2H)，7．25(d，2H)，7．65(d，2H)，7．8(dd，1H)，7．95(d，1H)，8．2(d，1H)；MS500。實施例272R-N-[2-氯-5-(2-氯苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將S-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氯(方法P)(95mg，0．53mmo1)的DCM(5ml)溶液加入2-氯-5-(2-氯苯胺基磺酰基)苯胺(方法B1)(140mg，0．44mmol)和2，6-二叔丁基吡啶(0．12ml，0．53mmol)在DCM(10ml)中的攪拌混合物中。將所得混合物于周圍溫度下攪拌過夜，蒸發(fā)至干，將殘留物溶于EtOAc中，用1M鹽酸水溶液和鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析用5％EtOAc的DCM溶液純化，得到標題化合物泡沫狀物(178mg，0．39mmol)。NMR1．6(s，3H)，7．2(m，3H)，7．4(d，1H)，7．45(dd，1H)，775(d，1H)，8．4(d，1H)；MS455。原材料的制備以上實施例的原材料獲得為市售的，或者容易地用標準方法由已知材料制備。例如，說明以下反應(yīng)(方法A-B1)，但不限制用于以上反應(yīng)的某些原材料的制備。方法A2-氯-4-(嗎啉代磺?；?苯胺將N-乙?；?2-氯-4-氯磺酰基苯胺(536mg，2mmol)、嗎啉(0．2ml，2．3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg，0．08mmol)和吡啶(0．19ml，2．3mmol)的DCM(25ml)的溶液于周圍溫度攪拌4小時。混合物用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙醇(25ml)中，并加入2M氫氧化鈉水溶液(5ml)。將混合物回流加熱4小時，然后冷卻至周圍溫度，蒸發(fā)至干并將水(25ml)加入殘留物中。水溶液用EtOAc萃??；分離有機層，然后用水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物(500mg，1．8mmol)。MS275。方法BN-(2-氯-4-氟磺酰基苯基)-2-乙酸基-2-甲基丙酰胺將2-氯-4-氟磺?；桨?2．5g，12mmol)、2-乙酸基異丁酰氯(2．35g，14mmol)和吡啶(1．2ml，14．5mmol)的DCM(50ml)的溶液于周圍溫度攪拌18小時。混合物用水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析用25％EtOAc／己烷純化，得到標題化合物油狀產(chǎn)物(2．0g，5．9mmol)，靜置時固化。MS336。方法C2-氯-4-(3-溴-4-氯苯胺基磺酰基)苯胺將N-?；?2-氯-4-氯磺酰基苯胺(370mg，1．38mmol)、3-溴-4-氯苯胺(250mg，1．2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg)和吡啶(0．11ml，1．3mmol)的DCM(10ml)溶液于周圍溫度攪拌4小時。溶液用水和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙醇(25ml)中，并加入2M氫氧化鈉水溶液(5ml)。將混合物回流加熱4小時，然后冷卻至周圍溫度，蒸發(fā)至干并將水(25ml)加入殘留物中。水溶液用EtOAc萃取；分離的有機層用水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物(500mg，1．1mmol)。MS435。方法D2-氯-4-(4-甲氧基苯胺基磺酰基)苯胺將N-?；?2-氯-4-氯磺酰基苯胺(536mg，2mmol)、4-甲氧基苯胺(246mg，2mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg，0．08mmol)和吡啶(0．19ml，2．3mmol)的DCM(25ml)的溶液于周圍溫度攪拌4小時。溶液用1M鹽酸水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙醇(25ml)中，并加入2M氫氧化鈉水溶液(5ml)。將混合物回流加熱4小時，然后冷卻至周圍溫度，蒸發(fā)至干。將水(25ml)加入殘留物中，通過加入1M鹽酸水溶液將溶液中和至pH7．0。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物(620mg，1．98mmol)。MS311。方法E2-氯-4-(烯丙基氨基磺?；?苯胺將N-酰基-2-氯-4-氯磺?；桨?670mg，2．5mmo1)和烯丙胺(342mg，5．7mmol)的DCM(25ml)的溶液于周圍溫度攪拌4小時。溶液用1M鹽酸水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙醇(25ml)中，并加入2M氫氧化鈉水溶液(5ml)。將混合物回流加熱4小時，然后冷卻至周圍溫度，蒸發(fā)至干。將水(25ml)加入殘留物中，通過加入1M鹽酸水溶液將溶液中和至pH7．0。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物(550mg，2．2mmol)。MS245。方法F2-氯-4-(噻吩-2-基甲基氨基磺?；?苯胺將N-?；?2-氯-4-氯磺?；桨?320mg，1．2mmol)、4-二甲氧基氨基吡啶(10mg，0．08mmol)、吡啶(0．1ml，1．2mmol)和2-噻吩甲胺(120mg，1．08mmol)的DCM(8ml)的溶液于周圍溫度攪拌18小時。溶液用1M鹽酸水溶液洗滌，然后濃縮有機層。將殘留物溶于乙醇(7ml)中，加入2M氫氧化鈉水溶液(2ml)，將混合物于60℃加熱6小時。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物溶于EtOAc中，用水洗滌，并濃縮溶劑相得到標題化合物，該標題化合物不經(jīng)進一步純化而使用。方法G2-氟-4-(2-氟苯胺基磺酰基)苯胺按照方法D，只是用N-酰基-2-氟-4-氯磺?；桨?方法H)取代N-?；?2-氯-4-氯磺酰基苯胺，用2-氟苯胺取代4-甲氧基苯胺，并且不使用4-二甲基氨基吡啶，得到標題化合物。方法HN-?；?2-氟-4-氯磺酰基苯胺在30分鐘內(nèi)，于0℃向POCl3(60ml)中分次加入N-酰基-2-氟-4-磺基苯胺三乙胺鹽(1∶1)(方法I)(39g，0．12mol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌15小時，然后緩慢傾至攪拌的冰水溶液上。攪拌15分鐘后，將混合物過濾，得到標題化合物固體(26g，0．10mol)。NMR(CDCl3)2．25(s，3H)，7．55(brs，1H)，7．7(dd，1H)，7．75-7．80(m，1H)，8．65(t，1H)；MS190。方法IN-?；?2-氟-4-磺基苯胺三乙胺鹽(1∶1)將2-氟苯胺(40g，0．36mol)滴加至攪拌的濃硫酸溶液(60ml)中，將混合物加熱至190℃15小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并緩慢傾至攪拌的冰水溶液中。攪拌15分鐘后，將混合物過濾，得到固體2-氟-4-磺基苯胺(41g)。NMR7．05(t，1H)，7．20-7．30(m，2H)，8．1(brs，3H)；MS190(M-H)-。將2-氟-4-磺基苯胺(41g)溶于乙酸酐(70ml)中，在冰浴中攪拌。在劇烈攪拌下非常慢地加入三乙胺(22g，0．22mol)(同時放熱)。將反應(yīng)混合物攪拌14小時，此時生成固體；將其過濾得到標題化合物(39g，0．12mol)。MS232。方法J1-(叔丁氧羰基)-4-(4-氨基-3-甲基苯)磺?；哙?piperazinide)按照方法D，只是用N-酰基-2-甲基-4-氯磺?；桨?方法K)取代N-?；?2-氯-4-氯磺?；桨?，用1-(叔丁氧羰基)哌嗪取代4-甲氧基苯胺，并且不用4-二甲基氨基吡啶，得到標題化合物。方法KN-?；?2-甲基-4-氯磺?；桨吩?0分鐘內(nèi)，于0℃向POCl3(50ml)中分次加入N-?；?2-甲基-4-磺基苯胺三乙胺鹽(1∶1)(方法L)(35g，0．11mol)。將反應(yīng)混合物于室溫下攪拌15小時，然后緩慢傾至攪拌的冰水溶液中。攪拌15分鐘后，將混合物過濾，得到標題化合物固體(25g，0．10mol)。MS246。方法LN-?；?2-甲基-4-磺基苯胺三乙胺鹽(1∶1)將2-甲基-4-磺基苯胺(30g，0．16mol)溶于乙酸酐(50ml)中并在冰浴中攪拌。在劇烈攪拌下非常慢地加入三乙胺(23ml，0．18mol)(同時放熱)。將反應(yīng)混合物攪拌14小時，此時生成固體；將其過濾得到標題化合物(35g，0．11mol)。NMR1．15(t，9H)，2．05(s，3H)，2．45-2．50(m，1H)，3．1(q，6H)，7．25-7．40(m，2H)7．85(t，1H)，9．7(brs，1H)。MS228。方法MR-N-(2-氯-4-氯磺?；交?-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺在15分鐘內(nèi)，將R-N-(2-氯苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(方法N)(13．8g，52mol)分次加入冷卻的(0℃)氯磺酸(25ml)溶液中，然后將混合物加熱至85℃。4．5小時后，將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，然后非常慢地傾至攪拌的冰水混合物中。攪拌15分鐘后，混合物用EtOAc(2x100ml)萃取，合并的有機層用鹽水洗滌、干燥并濃縮，得到棕色油狀物。該油狀物經(jīng)快速柱層析用10∶1的異己烷EtOAc純化，得到標題化合物淺黃色固體(11g，30mol)。NMR1．6(s，3H)，7．55(dd，1H)，7．6(d，1H)，7．95(d，1H)，9．7(brs，1H)；MS364。方法NR-N-(2-氯苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將乙酰氯(11．7ml，164mmol)滴加至在冰浴中冷卻的攪拌的R-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(10g，63mmol)的甲苯(100ml)溶液中。然后將混合物加熱至80℃，溶解懸浮液，得到澄清的溶液。2小時后，將反應(yīng)混合物冷卻，然后濃縮得到微棕色的油狀物。然后將該油狀物再溶于DCM(140ml)中，加ADFM(4滴)，然后加入草酰氯(6ml，69mmol)。溶液劇烈地產(chǎn)生氣泡，攪拌反應(yīng)混合物。15小時后，將該反應(yīng)混合物緩慢地加入攪拌的2-氯苯胺(8．7g，68mmol)和吡啶(5．5ml，68mmol)的DCM(150ml)溶液中。于室溫攪拌15小時后，濃縮所得的混合物，將殘留物溶于甲醇(500ml)中。然后加入氫氧化鋰一水合物(7．8g，0．19mol)的水(120ml)溶液，攪拌混合物4小時。然后濃縮混合物，并將殘留物酸化至pH2(通過加入濃鹽酸)。加入EtOAc(150m)，混合物用水(2×100ml)和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)快速柱層析用6∶1的異己烷EtOAc純化，得到標題化合物白色固體(13．8g，52mmol)。NMR1．6(s，3H)，7．1-7．25(m，1H)，7．3-7．4(m，1H)，7．55(dd，1H)，7．8(s，1H)，8．0(dd，1H)，9．7(brs，1H)；MS266。方法OR-N-[2-氯-4-(4-氟磺酰基苯胺基磺?；?苯基]-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-(2-氯-4-氯磺酰基苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(方法M)(3．46g，9．45mmol)的DCM(200ml)溶液加入攪拌的4-氟磺酰基苯胺(1．99g，11．3mmol)和吡啶(1．52ml，18．2mmol)的DCM(50ml)溶液中。將所得混合物于周圍溫度攪拌過夜，蒸發(fā)至干，殘留物用1M鹽酸水溶液(50ml)處理。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。殘留物經(jīng)柱層析用30％EtOAc的DCM溶液純化，得到標題化合物泡沫狀物(4．56g，9．05mmol)。NMR1．6(s，3H)，7．45(d，2H)，7．9(dd，1H)，8．0(d，1H)，8．05(d，2H)，8．3(d，1H)；MS504。方法PS-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氯將草酰氯(1．07ml，12mmol)滴加至攪拌的(R)-(+)-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸(方法Q)(1．95g，12mmol)在DCM(42ml)和DFM(0．8ml)中的懸浮液中。將混合物于周圍溫度攪拌2-15小時，得到標題化合物溶液，該溶液不用進一步純化而用于隨后的反應(yīng)中。方法Q(R)-(+)-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸按照歐洲專利申請第EP524781號中所述的拆分方法(對于制備(S)-(-)酸所描述的)，拆分R／S-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸，只是使用(1S，2R)-降麻黃堿取代(1R，2S)-降麻黃堿或(S)-(-)-1-苯基乙胺，得到標題化合物，[α]D20+18．1°(c，8．8，在MeOH中)；在(R)-(+)-1-苯基乙胺存在下進行該酸的NMR分析給出的對映體純度＞98％。NMR(CDCl3)(R)-對映體為1．27(s，3H)，(S)-對映體為1．21(s，3H)。方法R2-氯-4-[4-(2-羥基乙硫基)苯胺基磺?；鵠苯胺將4-乙酰胺基苯硫酚(8．35g，50．0mmol)、碳酸亞乙酯(5．5g，62．5mmol)和乙醇鈉(4．1g，60．0mmol)的乙醇(250ml)溶液回流加熱過夜，然后冷卻至周圍溫度并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙醚(500ml)中，用1M鹽酸水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙醇(120ml)中，加入2M氫氧化鈉(60ml)水溶液。將混合物回流加熱過夜，然后冷卻至周圍溫度并蒸發(fā)至干。將水(25ml)加入殘留物中，通過加入1M鹽酸水溶液將溶液中和至pH7。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于DCM(100ml)中，并加至4-乙酰胺基-3-氯苯磺酰氯(5．5g，20．5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(50mg，0．4mmol)和吡啶(5．0ml，60mmol)的DCM(100ml)溶液中。將混合物于周圍溫度攪拌過夜，將溶液蒸發(fā)至干，將殘留物溶于乙醚(450ml)中，用1M鹽酸水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙醇(100ml)中并加入2M氫氧化鈉(25ml)水溶液。將混合物回流加熱過夜，然后冷卻至周圍溫度并蒸發(fā)至干。將水(25ml)加入殘留物中，通過加入1M鹽酸水溶液將溶液中和至pH7。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層析用25％EtOAc的DCM溶液純化，得到標題化合物(630mg，1．8mmol)。NMR2．9(t，2H)，3．5(m，2H)，4．8(t，1H)，6．2(s，2H)，6．75(d，1H)，7．0(d，2H)，7．2(d，2H)，7．3(dd，1H)，7．45(d，1H)；MS357。方法S2-氯-4-[4-(2-乙氧基乙硫基)苯胺基磺?；鵠苯胺將4-乙酰胺基苯硫酚(8．35g，50．0mmol)、碳酸亞乙酯(5．5g，62．5mmol)和乙醇鈉(4．1g，60．0mmol)的乙醇(250ml)溶液回流加熱過夜，然后冷卻至周圍溫度并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙醚(500ml)中，用1M鹽酸水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙醇(120ml)中，加入2M氫氧化鈉(60ml)水溶液。將混合物回流加熱過夜，然后冷卻至周圍溫度并蒸發(fā)至干。將水(25ml)加入殘留物中，通過加入1M鹽酸水溶液將溶液中和至pH7。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于DCM(100ml)中，并加至4-乙酰胺基-3-氯苯磺酰氯(5．5g，20．5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(50mg，0．4mmol)和吡啶(5．0ml，60mmol)的DCM(100ml)溶液中。將混合物于周圍溫度攪拌過夜，將溶液蒸發(fā)至干，將殘留物溶于乙醚(450ml)中，用1M鹽酸水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙醇(100ml)中并加入2M氫氧化鈉(25ml)水溶液。將混合物回流加熱，然后冷卻至周圍溫度并蒸發(fā)至干。將水(25ml)加入殘留物中，通過加入1M鹽酸水溶液將溶液中和至pH7。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘留物經(jīng)柱層用10％EtOAc的DCM溶液純化，得到標題化合物(1．53g，3．96mmol)。NMR1．0(t，3H)，3．0(t，2H)，3．3-3．5(m，4H)，6．2(s，2H)，6．75(d，1H)，7．0(d，2H)，7．2(d，2H)，7．3(dd，1H)，7．45(d，1H)；MS385。方法T2-氯-4-[4-(甲氧羰基)苯胺基磺酰基]苯胺將N-?；?2-氯-4-氯磺?；桨?13．4g，50mmol)、4-氨基苯甲酸甲酯(7．55g，50．0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(100mg，0．8mmol)和吡啶(5．0ml，60mmol)的DCM(350ml)溶液于周圍溫度攪拌4小時。將溶液蒸發(fā)至干，將殘留物溶于EtOAc(1．0L)中，用1M鹽酸水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙醇(600ml)中并加入2M氫氧化鈉水溶液(137ml)。將混合物回流加熱4小時，然后冷卻至周圍溫度并蒸發(fā)至干。將水(25ml)加入殘留物中，通過加入濃鹽酸水溶液將溶液酸化至pH1。將溶液蒸發(fā)至干，將殘留物溶于甲醇(200ml)中，將溶液冷卻至-35℃，并用亞硫酰氯(18．0ml)處理。將混合物于周圍溫度攪拌過夜并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于飽和碳酸氫鈉溶液中，水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物(13．6g，40．0mmol)；MS339。方法U2-氯-4-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基磺酰基]苯胺將N-?；?2-氯-4-氯苯磺酰基苯胺(10．0g，37．3mmol)、1-(叔丁氧羰基)哌嗪(7．0g，37．6mmol)和三乙胺(7．77ml，56．4mmol)的DCM(150ml)溶液于周圍溫度攪拌4小時。將溶液蒸發(fā)至干，將殘留物溶于EtOAc(150ml)中，用0．71M檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙醇(100ml)中并加入2M氫氧化鈉水溶液(87．5ml)。將混合物回流加熱過夜，然后冷卻至周圍溫度并蒸發(fā)至干。將水(75ml)加入殘留物中，過濾混合物，固體用水洗滌，干燥并從EtOAc中結(jié)晶，得到標題化合物固體(11．4g，30．3mmol)；(M．pt．243-244℃。NMR1．35(s，9H)，2．8(m，4H)，3．4(m，4H)，6．35(s，2H)，6．9(d，1H)，7．35(dd，1H)，7．5(d，1H)；MS374。方法V2-(4-氨基苯基)-1、3-二氧戊烷向4-硝基苯甲醛(7．55g，50mmol)和乙二醇(4．65g，75．0mmol)在甲苯(125ml)中的混合物中加入4-甲苯磺酸(100mg，0．5mmol)，用Dean-Stark水分離器將混合物回流加熱2小時。將溶液蒸發(fā)至干，殘留物溶于EtOAc(125ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙醇(200ml)中，在10％Pd／C上于周圍溫度下氫化4小時。經(jīng)過濾去除催化劑，蒸發(fā)乙醇，得到標題化合物，所述標題化合物不用進一步純化而使用。方法W2-(羥基乙基氨基)苯胺乙醇胺(2．29g，37．5mmol)和1-氟-4-硝基苯(3．53g，25．0mmol)在二甲基亞砜(25ml)中的混合物用碳酸鉀(6．9g，50mmol)處理，并于90℃加熱過夜。將混合物冷卻并傾至水(250ml)中。濾出沉淀的固體、干燥并溶于乙醇(50ml)中，在10％Pd／C上于周圍溫度下氫化4小時。經(jīng)過濾去除催化劑，蒸發(fā)乙醇，殘留物經(jīng)柱層析用EtOAc純化，得到標題化合物(740mg，5．0mmol)。NMR2．95(t，2H)，3．5(t，2H)，4．1(s，2H)，4．1(s，1H)，4．55(t，1H)，6．4(m，4H)；MS153(M+H)+。方法X4-(N-2-四氫吡喃氧基乙基-叔丁氫羰基氨基)苯胺向N-叔丁氧羰基乙醇胺(7．7ml，50mmol)和3，4-二氫吡喃(5．7ml，62．5mmol)在DCM(125ml)的混合物中加入4-甲苯磺酸(100mg，0．5mmol)，將混合物于周圍溫度攪拌3小時。溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。殘留物通過短的堿性氧化鋁柱過濾，用10％EtOAc的己烷溶液洗脫，將溶劑蒸發(fā)至干，將殘留物溶于二甲基乙酰胺(5ml)中，并將其加入氫化鈉(400mg在礦物油中的50％分散體，10mmol)在二甲基乙酰胺(5ml)中的懸浮液中。將混合物于50℃加熱1小時，冷卻至周圍溫度，并將其加入1-氟-4-硝基苯(1．06g，7．5mmol)的二甲基乙酰胺(5ml)溶液中，并于50℃加熱4小時。將冷卻的混合物傾至水(150ml)中，水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘余物溶于乙醇(50ml)中并在10％Pd／C上于周圍溫度下氫化4小時。經(jīng)過濾去除催化劑，蒸發(fā)乙醇，殘留物經(jīng)柱層析用30％EtOAc的己烷溶液純化，得到標題化合物(640mg，1．9mmol)。NMR1．2-1．6(m，15H)，3．4-3．8(m，6H)，6．6(d，2H)，7．0(d，2H)；MS337(M+H)+。方法YR-N-(2-氯-4-氯磺?；交?-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將R-N-(2-氯-4-氯苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺(方法Z)(4．71g，17．6mmol)分次加入冷卻(冰浴)并攪拌的氯磺酸(9ml)溶液中。將所得混合物加熱至85℃270分鐘。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并傾至冰／水漿液中。所得的水性混合物用EtOAc萃取。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到油狀物。經(jīng)柱層析純化得到標題化合物固體(4．03g，11．0mmol)。NMR(CDCl3)1．80(s，3H)，3．46(s，1H)，8．00(dd，1H)，8．10(d，1H)，8．77(d，1H)，9．44(s，1H)；MS364。方法ZR-N-(2-氯苯基)-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰胺將2-氯苯胺(3．2ml)和2，6-二叔丁基吡啶(7．4ml)加入S-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酰氯[通過R-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙酸(4．74g，30mmol)與2M草酰氯(16．5ml，33mmol)在DCM(50ml)中反應(yīng)而就地產(chǎn)生)的DCM溶液中。將所得溶液于室溫下攪拌20小時。然后反應(yīng)混合物用水、鹽水洗滌，干燥，蒸發(fā)，并經(jīng)柱層析純化，得到標題化合物固體(4．76g，17．8mmol)。NMR1．60(s，3H)，7．25(t，1H)，7．38(t，1H)，7．55(d，1H)，7．80(s，1H)，8．00(d，1H)，9．70(s，1H)；MS266。方法A12-氯-4-[(4-氨磺酰-苯胺基)磺?；鵠苯胺將4-乙酰胺基-3-氯苯磺?；?2．68g，10．0mmol)、磺胺(2．06g，12．0mmol)、二甲基氨基吡啶(1．22g，10．0mmol)和吡啶(2．40ml，10．0mmo1)的EtOAc(150ml)溶液于周圍溫度攪拌3天。溶液用1．0M鹽酸水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于乙醇(100ml)中并加入2M氫氧化鈉水溶液(22．1ml)。將混合物回流加熱4小時，然后冷卻至周圍溫度并蒸發(fā)至干。將水(25ml)加入殘留物中，通過加入1M鹽酸水溶液將溶液中和至pH7．0。水溶液用EtOAc萃取，EtOAc萃取液用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)，得到標題化合物固體(2．34g，6．5mmol)。M．p．197-198°；NMR6．3(s，2H)，6．8(d，1H)，7．2(s，2H)，7．25(d，2H)，7．4(dd，2H)，7．55(d，1H)，7．65(d，2H)；MS360。方法B12-氯-5-(2-氯苯胺基-磺?；?苯胺將3-硝基-4-氯苯磺酰氯(768mg，3．0mmol)、2-氯苯胺(383mg，3．0mmol)、4-二甲基氨基吡啶(10mg，0．08mmol)和吡啶(0．30ml，3．6mmol)的DCM(35ml)溶液于周圍溫度攪拌過夜。將溶液蒸發(fā)至干，將殘余物溶于EtOAc中，用1．0M鹽酸水溶液和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)至干。將殘留物溶于EtOAc(30ml)中并在10％Pd／C上于周圍溫度下氫化4小時。經(jīng)過濾去除催化劑并蒸發(fā)EtOAc至干。殘留物經(jīng)堿性氧化鋁柱層析用5％甲醇的EtOAc溶液純化，得到標題化合物固體(140mg，0．44mmol)。MS315。方法C1R-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙?；葘⒉蒗Ｂ?1．07ml，12mmol)滴加至攪拌的(S)-(-)-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸(方法D1)(1．95g，12mmol)在DCM(42ml)和DFM(0．8ml)中的懸浮液中。將混合物于周圍溫度攪拌2-15小時，得到標題化合物溶液，該標題化合物不用進一步純化而用于隨后的反應(yīng)中。方法D1(S)-(-)-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸按照歐洲專利申請第EP524781號中所述的拆分方法，拆分R／S-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸，得到標題化合物，[α]D20-18．6°(c，8．8，在MeOH中)。方法E1R／S-3，3，3-三氟-2-羥基-2-甲基丙?；葘⒉蒗Ｂ?1．07ml，12mmol)滴加至攪拌的R／S-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酸(1．95g，12mmol)在DCM(42ml)和DFM(0．8ml)中的懸浮液中。將混合物于周圍溫度攪拌2-15小時，得到標題化合物溶液，該標題化合物不用進一步純化而用于隨后的反應(yīng)中。實施例273以下說明用于人類中預(yù)防或治療用途的含有式I化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯(下文為式X化合物)代表性藥物劑型(a)片劑Img／片化合物X100乳糖Ph．Eur．182．75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12．0(croscarmellosesodium)玉米淀粉糊(5％w／v糊料)2．25硬脂酸鎂3．0(b)片劑IImg／片化合物X50乳糖Ph．Eur．223．75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6．0玉米淀粉15．0聚乙烯吡咯烷酮(5％w／v糊料)2．25硬脂酸鎂3．0(c)片劑IIImg／片化合物X1．0乳糖Ph．Eur．93．25交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4．0玉米淀粉糊(5％w／v糊料)0．75硬脂酸鎂1．0(d)膠囊mg／膠囊化合物X10乳糖Ph．Eur．488．5硬脂酸鎂1．5(e)注射液I(50mg／ml)化合物X5．0％w／v1M氫氧化鈉溶液15．0％v／v0．1M鹽酸調(diào)至pH7．6聚乙二醇4004．5w／v注射用水至100％(f)注射II10mg／ml)化合物X1．0％w／v磷酸鈉BP3．6％w／v0．1M氫氧化鈉溶液15．0％v／v注射用水至100％(g)注射液III(1mg／ml，緩沖至pH6)化合物X0．1％w／v磷酸鈉BP2．26％w／v檸檬酸0．38％w／v聚乙二醇4003．5％w／v注射用水至100％注釋采用制藥領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法可以獲得以上制劑?？梢酝ㄟ^常規(guī)方法將片劑(a)-(c)包腸衣，以提供纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯的包衣。權(quán)利要求1．式(I)化合物其中環(huán)X為苯基或含有一個或兩個環(huán)氮的6元雜環(huán)，其中所述氮可任選地被氧化形成N-氧化物；R1和R2獨立地如(a)或(b)中定義；R3和R4如(c)或(d)中定義；R5如(e)或(f)中定義；Y-Z如(g)或(h)中定義，其中(a)R1和R2中任一個各自獨立地選自氫、C1-3烷基、吡啶基和苯基，所述苯基可以是未取代的或被獨立地選自以下的一個或兩個取代基取代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、羥基、鹵代和氰基，或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成嗎啉代、硫代嗎啉代、哌啶基、吡咯烷基或咪唑基；(b)R1和R2中任一個各自獨立地選自被一個或多個P(其中P如下文定義)取代的苯基；被一個或多個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、羥基、鹵代和氰基的基團取代且另外被選自P的一個或多個基團取代的苯基；未取代的吡啶基以外的雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基可任選地在環(huán)碳上被一個或多個Q(其中Q如下文定義)取代，并且其中如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可任選地被選自D(其中D如下文定義)的一個基團取代；被一個或多個Q任選取代的萘基；C4-6烷基；可任選地用一個或多個Q取代的C3-6環(huán)烷基；C2-6鏈烯基；C2-6鏈炔基；被一個或多個V(其中V如下文定義)取代的C1-6烷基；R6T-(其中R6和T如下文定義)和R7C1-6烷基T-(其中R7如下文定義)，或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成以下基團以外的雜環(huán)基未取代的嗎啉代、未取代的硫代嗎啉代、未取代的哌啶基、未取代的吡咯烷基或未取代的咪唑基，所述雜環(huán)基可任選地在環(huán)碳上被一個或多個Q(其中Q如下文定義)取代，并且其中如果所述雜環(huán)基含有一個-NH-部分，則所述氮可任選地被選自D(其中D如下文定義)的一個基團取代；(c)R3和R4中任一個獨立地為被選自氟代和氯代的1至2k+1個原子可選取代的Ck烷基，其中k為1-3，前提是R3和R4不都是甲基；或R3和R4與接它們的氮原子一起形成可任選地被1至2m-2個氟原子取代的Cm環(huán)烷基，其中m為3-5；(d)R3和R4均為甲基；(e)R5為氫、C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、氰基、硝基、C2-4鏈烯氧基或三氟甲硫基；(f)R5為鹵代、羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷?；被1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺?；被?、C1-6烷基磺?；?N-C1-6烷基)氨基、巰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺?；Ⅳ然?、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲?；?、N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C1-6烷氧羰基、甲?；?、C1-6鏈烷?；?、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C5-6烷基、鹵代C5-6烷基、C5-6烷氧基、鹵代C5-6烷氧基或C5-6鏈烯氧基；(g)Y-Z為-NHC(O)-、-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2-、反式亞乙烯基和亞乙炔基；(h)Y-Z為-NHC(S)-；R6選自C1-6烷基(可任選地用一個或多個R8取代)；可任選地用一個或多個R8取代的C3-6環(huán)烷基；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地在環(huán)碳上被一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可任選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；可任選地被一個或多個R8取代的苯基；可任選地被一個或多個R8取代的萘基；R7為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地在環(huán)碳上被一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可任選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；可任選地被一個或多個R8取代的苯基；可任選地被一個或多個R8取代的萘基；R8為三氟甲基、C1-6烷基、鹵代、羥基、三氟甲氧基、氰基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6鏈烷酰基、C1-6鏈烷?；趸被?、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷酰基氨基、C1-6鏈烷酰基(N-C1-6烷基)氨基、硝基、羧基、氨甲?；1-6烷氧羰基、巰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺?；?、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N-(C1-6烷基)2氨基磺?；奔柞；鵆1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨甲?；鵆1-6烷基、N-(C1-6烷基)2氨甲?；?C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、苯基C1-6烷基或苯基C1-6烷氧基；P選自用一個或多個R9取代的C2-6烷基-M-、可任選地用一個或多個R9取代的C2-6鏈烯基-M-、可任選地用一個或多個R9取代的C2-6鏈炔基-M-(前提是，在三個前述基團中，R9不是連接M的碳原子上的取代基)、R10-CH2-M-、R11-M-、巰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、氨磺酰、硝基、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲?；?、N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C1-6鏈烷酰基氨基、C1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲?；?、C1-6鏈烷?；?、C5-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、羥甲基、羥基乙?；?、N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、C1-6鏈烷?；被酋；?、C1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基羰基、C1-6烷基磺酰基(N-C1-6烷基)氨基羰基、C5-6烷氧基、C5-6鏈烯氧基、可任選地被一個或多個R8取代的苯基、可任選地被一個或多個R8取代的萘基和雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地在環(huán)碳上被一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可任選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；Q選自對P所定義的任一基團(value)、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯氧基、羥基、鹵代和氰基；V選自對Q所定義的任一基團；可任選地被一個或多個Q取代的苯基；可任選地被一個或多個Q取代的萘基；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地在環(huán)碳上被一個或多個Q取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可任選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；或可任選地被一個或多個Q取代的C3-6環(huán)烷基；T選自-O-、-C(O)-、-NH-、-N(N-C1-6烷基)-、-C(O)-NH-、-NHC(O)-、-C(O)N(N-C1-6烷基)-、-N(N-C1-6烷基)C(O)-、-SO2-、-C(S)-、-C(S)NH-、-NHC(S)-、-C(S)N(N-C1-6烷基)-和-N(N-C1-6烷基)C(S)-；M選自-O-、-N(R12)-、-C(O)-、-N(R12)C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)n-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(R12)C(O)O-、-OC(O)N(R12)-、-C(S)N(R12)-、-N(R12)C(S)-、-SO2N(R12)-、-N(R12)SO2-和-N(R12)C(O)N(R12)-、-N(R12)C(S)N(R12)-、-SO2NHC(O)-、-SO2N(R12)C(O)-、-C(O)NHSO2-、-C(O)N(R12)SO2-或M為直接鍵合；D選自C1-6烷基、C1-6鏈烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧羰基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、苯甲酰基、(雜環(huán)基)羰基、苯磺?；?雜環(huán)基)磺?；⒈交蛱歼B接的雜環(huán)基，并且其中任何C1-6烷基可任選地用一個或多個R9取代，并且其中任何苯基或雜環(huán)基可任選地在環(huán)碳上用選自R8的一個或多個基團取代，并且如果一個雜環(huán)基含有一個-NH-部分，則所述氮可以可任選地被選自E的基團取代；E選自C1-6烷基、C1-6鏈烷?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧羰基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨甲?；1-6烷氧基C1-6鏈烷?；⒈交鵆1-6烷基、苯甲?；⒈交鵆1-6鏈烷?；?、苯基C1-6烷氧羰基和苯磺酰基；R9選自羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基、氨甲?；-(C1-6烷基)氨甲?；?、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、甲?；被酋?、N-C1-6烷基氨基磺?；?、N-(C1-6烷基)2氨基磺?；1-6烷基磺酰氨基、C1-6鏈烷?；被?；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地在環(huán)碳上用一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可任選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；可任選地被一個或多個R8取代的苯基、可任選地被一個或多個R8取代的萘基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；虲1-6烷基磺酰基；R10選自羧基、氨甲?；-(C1-6烷基)氨甲?；?、N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6鏈烷基基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧羰基、C1-6鏈烷酰氨基；雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地在環(huán)碳上被一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可任選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；可任選地被一個或多個R8取代的苯基、可任選地被一個或多個R8取代的萘基；R11為雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選地在環(huán)碳上用一個或多個R8取代，并且如果所述雜環(huán)基含有-NH-部分，則所述氮可任選地被選自D(其中D如下文定義)的基團取代；可任選地被一個或多個R8取代的苯基、可任選地被一個或多個R8取代的C3-6環(huán)烷基或可任選地被一個或多個R8取代的萘基；R12為氫或可任選地用R13取代的C1-6烷基，前提是R13不是連接至M的氮原子的碳上的取代基；R13為鹵代、羥基、氨基、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6鏈烷?；被1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺?；?N-C1-6烷基)氨基、巰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?、羧基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲?；-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C1-6烷氧羰基、C1-6鏈烷?；蚣柞；籲為0-2；前提是當R1和R2均如(a)中定義，R3和R4均如(c)中定義，R5如(e)中定義且環(huán)X為苯基時，則Y-Z必須為-NHC(S)-；及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯，并且前提是當R3和R4均為甲基，R5為氫、氟代或氯代，Y-Z為亞乙鏈炔基，X為苯基且R1和R2之一為氫，而另一個為嘧啶基-NH-C(O)-或三嗪基-NH-C(O)-(其中所述三嗪或嘧啶被甲基、甲氧基或二甲基氨基取代)時，則所述-SO2-NR1R2部分不可以是Y-Z的鄰位；并且前提是所述化合物不是4-(3-羥基-3-甲基-1-丁鏈炔基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)-苯磺酰胺、N-{4-[N，N-雙(仲丁基)氨基磺?；鵠苯基}-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺或N-{4-[N，N-雙-(異丁基)氨基磺?；鵠苯基}-2-羥基-2-甲基-3，3，3-三氟丙酰胺。2．權(quán)利要求1要求保護的式(I)化合物，其中R3和R4獨立地為被選自氟代和氯代的1至2k+1個原子可任選取代的Ck烷基，其中k為1-3。3．權(quán)利要求1或2中要求保護的式(I)化合物，其中R3和R4之一為甲基，而另一個為三氟甲基。4．權(quán)利要求1、2或3中要求保護的式(I)化合物，其中R5選自鹵代、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4鏈烯基、C2-4鏈炔基、羥基、氫、氨基、羧基或氨磺?；?。5．權(quán)利要求1、2、3或4中要求保護的式(I)化合物，其中R5選自氟代和氯代。6．權(quán)利要求1、2、3、4或5要求保護的式(I)化合物，其中X為苯基。7．權(quán)利要求1、2、3、4、5或6要求保護的式(I)化合物，其中Y-Z為-NHC(O)-。8．權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7要求保護的式(I)化合物，其中R1和R2各自獨立地選自氫、甲基、環(huán)丙基、4-羥基環(huán)己基、2-羥乙基、2-羥丙基、2，3-二羥基丙基、4-(嗎啉代磺?；?苯基、吡啶-3-基、2-氨甲?；绶?3-基、2-氯吡啶-3-基、5-氯吡啶-2-基、5-甲基吡啶-2-基、嘧啶-2-基、4，6-二甲基嘧啶-2-基或5，6-二甲基吡嗪-2-基；或R1和R2與連接它們的氮原子一起形成4-羥基哌啶基或1-(羥基乙?；?哌嗪-4-基。9．式(Ib)的化合物及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯其中R1b和R2b獨立地選自i)氫；ii)用一個或多個C1-6烷基可選取代的C1-6烷基或C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、羥基、鹵代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲?；1-6鏈烷?；被1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、C1-6鏈烷?；?、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、羥甲基、羥基乙酰基或N-(C1-6烷基)2氨基磺?；?；iii)選自吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或吡嗪基的雜環(huán)基，其中所述雜環(huán)基用一個或多個選自以下的基團可選取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、羥基、鹵代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲?；?、N-(C1-6烷基)2氨甲酰基、C1-6鏈烷?；被?、C1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6鏈烷?；?、C2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺酰基、羥甲基、羥基乙酰基或N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基；或R1b和R2b與連接它們的氮原子一起形成哌啶基或哌嗪基；其中所述哌啶基和哌嗪基可以在環(huán)碳上被選自以下的一個或多個基團任選取代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、羥基、鹵代、氰基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰、羧基、C1-6烷氧羰基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、C1-6鏈烷?；被1-6鏈烷?；?N-C1-6烷基)氨基、C1-6鏈烷?；2-6鏈烯基、C2-6鏈炔基、N-(C1-6烷基)氨基磺?；?、羥甲基、羥基乙?；騈-(C1-6烷基)2氨基磺酰基；并且所述哌嗪基可以在環(huán)氮上被選自以下的基團任選取代C1-6鏈烷?；?、C1-6烷基磺?；1-6烷氧羰基、氨甲酰基、N-(C1-6烷基)氨甲?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨甲酰基；并且其中任何C1-6烷基可以被選自以下的一個或多個基團取代羥基、氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、羧基、C1-6烷氧基、氨甲?；?、N-(C1-6烷基)氨甲酰基、N-(C1-6烷基)2氨甲?；?、氨磺酰、N-C1-6烷基氨基磺酰基、N-(C1-6烷基)2氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6鏈烷酰基氨基、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亞磺酰基和C1-6烷基磺?；?0．藥用組合物，其包含權(quán)利要求1-9中要求保護的式(I)或(Ib)化合物、藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯以及藥學上可接受的賦形劑或載體。11．用作藥物的權(quán)利要求1-9中要求保護的式(I)或(Ib)化合物及其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯。12．權(quán)利要求1-9中要求保護的式(I)或(Ib)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用以提高溫血動物諸如人類的PDH活性。13．權(quán)利要求1中要求保護的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯的制備方法，所述方法包括(a)將受保護的式(II)的化合物去保護其中Pg為醇保護基；(b)對于Y-Z為-NHC(O)-的式(I)化合物，將式(III)的苯胺與式(IV)的酸偶合其中G為羥基；(c)將式(III)的苯胺與式(IV)的活化酸衍生物偶合，其中G為可以以酯或醚任選保護的羥基；(d)對于Y-Z為亞乙鏈炔基的式(I)化合物，使式(V)的鏈炔基與堿反應(yīng)，然后用式(VI)的酮處理(e)對于Y-Z為反式亞乙烯基的式(I)化合物，將Y-Z為亞乙鏈炔基的式(I)化合物還原；(f)對于Y-Z為反式亞乙烯基的式(I)化合物，使式(VII)的二醇脫水(g)對于Y-Z為反式亞乙烯基的式(I)化合物，將式(VIII)的環(huán)氧化物進行堿催化打開(h)對于Y-Z為-NHCH2-的式(I)化合物，將Y-Z為-NHC(O)-的式(I)化合物還原；(i)對于Y-Z為-OCH2-、-SCH2-或-NHCH2-的式(I)化合物，使式(IX)的環(huán)氧乙烷與式(III)化合物或式(X)化合物反應(yīng)(X)其中J為-OH、-NH2或-SH；(j)使式(XI)化合物其中K為離去原子或基團，并且其中Y-Z為OCH2、SCH2或NHCH2或-NHC(O)-與式R1R2NH的胺反應(yīng)；(k)對于Y-Z為-NHC(S)-的式(I)化合物，使Y-Z為-NHC(O)-的式(I)化合物與硫試劑反應(yīng)；此后，如果必要i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一式(I)化合物；ii)去除任何保護基；或iii)形成藥學上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。全文摘要描述了式(Ⅰ)化合物、其藥學上可接受的鹽或其體內(nèi)可水解的酯,其中:環(huán)X為苯基或含一個或兩個環(huán)氮的6元雜芳環(huán)基。其中所述氮可選地氧化形成N－氧化物;R文檔編號A61K31/4453GK1293666SQ9980399公開日2001年5月2日申請日期1999年3月11日優(yōu)先權(quán)日1998年3月17日發(fā)明者R·J·布特林,J·N·布爾羅斯,D·S·克拉克,T·諾瓦卡,P·R·O·懷塔莫雷申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司