專利名稱：哌嗪－環(huán)糊精復(fù)合體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，它顯示出提高了的水溶性、良好的穩(wěn)定性和較低的局部刺激作用，并被用作循環(huán)系統(tǒng)疾病和腦部疾病的治療劑。
下述式(I)所表示的哌嗪衍生物已知顯示出調(diào)鈣蛋白抑制作用并被用作循環(huán)系統(tǒng)疾病和腦部疾病的治療劑(日本專利申請公開(kokai)No.7-97364)。
然而，由于其水溶性較差，哌嗪衍生物(I)很難引入注射制劑?？v使注射制劑由哌嗪衍生物(I)制備，當(dāng)衍生物含量增高時，由于由哌嗪衍生物引起的溶血活性和血管滲透作用，該制劑勢必造成局部刺激。另外，還有一個問題是此制劑對光的穩(wěn)定性相對較低并且其活性組分吸附在容器上，這取決于容器的材料，因而降低其功效。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，它具有提高了的水溶性、良好的穩(wěn)定性和較低的局部刺激作用。
根據(jù)前述，本發(fā)明人進(jìn)行了認(rèn)真的研究并發(fā)現(xiàn)由一種下述式(I)所表示的哌嗪衍生物和一種水溶性的環(huán)糊精衍生物所形成的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體顯示出提高的水溶性、良好的穩(wěn)定性和較低的局部刺激作用，并被用作循環(huán)系統(tǒng)疾病和腦部疾病的治療劑?；诖税l(fā)現(xiàn)完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供了一種哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，由一種哌嗪衍生物或其鹽和一種水溶性環(huán)糊精衍生物形成，其中哌嗪衍生物由式(I)表示
其中Q表示
(1)、芳基基團(tuán)，(2)、雜環(huán)基團(tuán)，(3)、二芳基甲基基團(tuán)，(4)、由芳基和C1-C6亞烷基形成的芳烷基基團(tuán)，(5)、C1-C8烷基基團(tuán)，或(6)、C3-C8環(huán)烷基基團(tuán)，其中每個芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)和二芳基甲基基團(tuán)與芳烷基基團(tuán)中的芳基基團(tuán)可以帶有一個或多個選自如下基團(tuán)的取代基1)、C1-C6烷基基團(tuán)，2)、C1-C6烷氧基基團(tuán)，3)、三氟甲基基團(tuán)和2，2，2-三氟乙基基團(tuán)，4)、三氟甲氧基基團(tuán)和2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)，5)、C1-C6烷硫基基團(tuán)，6)、C1-C6烷基亞磺?；鶊F(tuán)，7)、C1-C6烷基磺?；鶊F(tuán)，8)、由C1-C6烷基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的鏈烷?；鶊F(tuán)，9)、C2-C7鏈烷酰氧基基團(tuán)，10)、C2-C7鏈烷酰氨基基團(tuán)，11)、氨基基團(tuán)，12)、具有C1-C6烷基的單烷基氨基基團(tuán)，13)、二烷基氨基基團(tuán)，其中每個烷基基團(tuán)為C1-C6烷基基團(tuán)，14)、羥基基團(tuán)，15)、鹵素原子，16)、C2-C6全氟烴基基團(tuán)，17)、氰基基團(tuán)，18)、硝基基團(tuán)，19)、羧基基團(tuán)，20)、由C1-C6烷氧基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的烷氧基羰基基團(tuán)，21)、四唑基基團(tuán)，
22)、氨磺?；鶊F(tuán)，23)、亞甲二氧基基團(tuán)、亞乙二氧基基團(tuán)和亞丙二氧基基團(tuán)，24)、嗎啉代磺?；鶊F(tuán)，25)、哌嗪子基(piperazino)磺?；鶊F(tuán)，26)、帶有C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)，27)、帶有一個二烷基氨基的4-(二烷基氨基)哌啶子基，該二烷基氨基上帶有兩個相互相同或不同的C1-C6烷基基團(tuán)，28)、帶有一個C1-C6烷基基團(tuán)的4-(單烷基氨基)哌啶子基基團(tuán)，29)、4-氨基哌啶基基團(tuán)；R代表雙環(huán)含氮雜環(huán)基團(tuán)(i)或苯基基團(tuán)(ii)，其中含氮雜環(huán)基團(tuán)有一由一個五元環(huán)和一六元環(huán)形成的稠環(huán)結(jié)構(gòu)；五元環(huán)部分含有一個或兩個氮原子；含氮環(huán)可為芳環(huán)或飽和環(huán)；而飽和環(huán)可含有一酮部分；其中雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)(i)的五元環(huán)部分或苯基基團(tuán)(ii)用選自如下基團(tuán)的取代基G取代(aa)、C1-C6烷基基團(tuán)，(ab)、可帶有一個取代基的苯基基團(tuán)，(ac)、苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的芐基基團(tuán)，(ad)、苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的苯甲酰基基團(tuán)，(ae)、苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的芐基羰基基團(tuán)，(af)、苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的苯甲?；谆鶊F(tuán)，(ag)、苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的α-羥芐基基團(tuán)，(ah)、五元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一個取代基并含有一個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，或者氮原子作為含氮雜環(huán)基團(tuán)或苯基基團(tuán)的鍵合部位，(ai)、五元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一取代基并且含有一個雜原子氮原子和第二個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)?shù)诙€雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，或者氮原子作為含氮雜環(huán)基團(tuán)或苯基基團(tuán)的鍵合部位，(aj)、五元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一取代基并且含有兩個雜原子氮原子和第三個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)?shù)谌齻€雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，或者氮原子作為含氮雜環(huán)基團(tuán)或苯基基團(tuán)的鍵合部位，(ak)、六元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一取代基并含有一個或兩個氮原子，(al)、雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有一個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，(am)、雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有一個雜原子氮原子和第二個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)?shù)诙€雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，或者氮原子作為亞烷基基團(tuán)的鍵合部位，(an)、雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有兩個雜原子氮原子和第三個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)?shù)谌齻€雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，或者氮原子作為亞烷基基團(tuán)的鍵合部位，(ao)、雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和六元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該六元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一個取代基并含有一個或兩個氮原子，(ap)、苯基羥烷基基團(tuán)，由帶有一個羥基基團(tuán)的C2-C3亞烷基基團(tuán)和可帶有一取代基的苯基基團(tuán)形成，(aq)、2-苯基乙炔基基團(tuán)，其中其苯基基團(tuán)可帶有一取代基，(ar)、四唑基基團(tuán)，(as)、嗎啉代基團(tuán)，
(at)、C2-C7鏈烷?；被鶊F(tuán)，(au)、四唑基烷基基團(tuán)，由四唑基基團(tuán)和C1-C3亞烷基基團(tuán)形成，其中亞烷基基團(tuán)鍵接在四唑基基團(tuán)的碳原子或一氮原子上，(av)、嗎啉代烷基基團(tuán)，由嗎啉代基團(tuán)和C1-C3亞烷基基團(tuán)形成，(aw)、4-烷氧基羰基環(huán)己基基團(tuán)，其中烷氧基有1-6個碳原子，(ax)、烷氧基羰基基團(tuán)，其中烷氧基基團(tuán)有1-6個碳原子，(ay)、烷氧基羰基烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和烷氧基羰基基團(tuán)生成，其中烷氧基基團(tuán)有1-6個碳原子，(az)、1-烷基吲哚-2-基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)有1-6個碳原子而吲哚基團(tuán)可進(jìn)一步有一取代基，(ba)、吡咯烷酮-1-基基團(tuán)，(bb)、2-胍基噻唑基基團(tuán)，(bc)、(2-胍基噻唑基)-烷基基團(tuán)，由2-胍基噻唑基基團(tuán)和C1-C3亞烷基基團(tuán)形成，(bd)、1，4-二氫吡啶基基團(tuán)，可有一取代基，(be)、4-烷基哌啶子基烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和帶有一C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基基團(tuán)形成，(bf)、4-(嗎啉代磺?；?苯基烷基基團(tuán)，由4-(嗎啉代磺?；?苯基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成，(bg)、4-(哌嗪子基磺酰基)苯基烷基基團(tuán)，由4-(哌嗪子基磺酰基)苯基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成，(bh)、4-(哌嗪子基磺?；?苯基烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和帶有C1-C6烷基基團(tuán)的4-(4-烷基哌嗪子基磺?；?苯基基團(tuán)形成，(bi)、烷氧基羰基烷基基團(tuán)，由C2-C7烷氧基羰基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成，(bj)、羧基烷基基團(tuán)，由羧基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成，(bk)、[4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基基團(tuán)形成，其中4-二烷基氨基哌啶子基基團(tuán)在哌啶的4位上有一含兩個C1-C6烷基基團(tuán)的二烷基氨基基團(tuán)，鍵接在苯基基團(tuán)的4位上，(b1)、4-(4-單烷基氨基哌啶子基)苯基烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(4-單烷基氨基哌啶子基)苯基基團(tuán)形成，其中4-單烷基氨基哌啶子基基團(tuán)在哌啶的4位上有一含一個C1-C6烷基基團(tuán)的單烷基氨基基團(tuán)，鍵接在苯基基團(tuán)的4位上，(bm)、[4-(4-氨基哌啶子基)苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(4-氨基哌啶子基)苯基基團(tuán)形成，其中4-氨基哌啶子基基團(tuán)鍵接在苯基基團(tuán)的4位上，(bn)、(4-二烷基氨基哌啶子基)烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-二烷基氨基哌啶子基基團(tuán)形成，其中帶有兩個C1-C6烷基基團(tuán)的二烷基氨基基團(tuán)鍵接在哌啶的4位上，(bo)、(4-單烷基氨基哌啶子基)烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-單烷基氨基哌啶子基基團(tuán)形成，其中帶有一個C1-C6烷基基團(tuán)的單烷基氨基基團(tuán)鍵接在哌啶的4位上，(bp)(4-氨基哌啶子基)烷基基團(tuán)，由4-氨基哌啶子基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成，(bq)、氫原子，其中當(dāng)(aa)-(ap)所表示的取代基帶有取代基時，該取代基為一個或多個選自如下的取代基1)、C1-C6烷基基團(tuán)，2)、C1-C6烷氧基基團(tuán)，3)、三氟甲基基團(tuán)和2，2，2-三氟乙基基團(tuán)，4)、三氟甲氧基基團(tuán)和2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)，5)、C1-C6烷硫基基團(tuán)，6)、C1-C6烷基亞磺?；鶊F(tuán)，7)、C1-C6烷基磺?；鶊F(tuán)，8)、由C1-C6烷基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的鏈烷酰基基團(tuán)，9)、C2-C7鏈烷酰氧基基團(tuán)，
10)、C2-C7鏈烷酰氨基基團(tuán)，11)、氨基基團(tuán)，12)、具有C1-C6烷基的單烷基氨基基團(tuán)，13)、二烷基氨基基團(tuán)，其中每個烷基基團(tuán)為C1-C6烷基基團(tuán)，14)、羥基基團(tuán)，15)、鹵素原子，16)、C2-C6全氟烴基基團(tuán)，17)、氰基基團(tuán)，18)、硝基基團(tuán)，19)、羧基基團(tuán)，20)、由C1-C6烷氧基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的烷氧基羰基基團(tuán)，21)、四唑基基團(tuán)，22)、氨磺?；鶊F(tuán)，23)、亞甲二氧基基團(tuán)、亞乙二氧基基團(tuán)和亞丙二氧基基團(tuán)，24)、嗎啉代磺?；鶊F(tuán)，25)、哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)，26)、帶有C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)，27)、帶有一個二烷基氨基的4-(二烷基氨基)哌啶子基，該二烷基氨基上帶有兩個相互相同或不同的C1-C6烷基基團(tuán)，28)、帶有一個C1-C6烷基基團(tuán)的4-(單烷基氨基)哌啶子基基團(tuán)，29)、4-氨基哌啶子基基團(tuán)；其中雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)(i)的六元環(huán)部分或苯基基團(tuán)(ii)可以有一個或多個選自如下的基團(tuán)C1-C6烷基基團(tuán)、C1-C6烷氧基基團(tuán)、三氟甲基基團(tuán)、2，2，2-三氟乙基基團(tuán)、三氟甲氧基基團(tuán)、2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)、C1-C6烷硫基基團(tuán)、C1-C6烷基亞磺酰基基團(tuán)、C1-C6烷基磺酰基基團(tuán)、由C1-C6亞烷基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的鏈烷酰基基團(tuán)、C2-C7鏈烷酰氧基基團(tuán)、C2-C7鏈烷酰氨基基團(tuán)、氨基基團(tuán)、具有C1-C6烷基的單烷基氨基基團(tuán)、二烷基氨基基團(tuán)，帶有兩個相互可以相同或不同的C1-C6烷基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、鹵素原子、C2-C6全氟烷基基團(tuán)、氰基基團(tuán)、硝基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、由C1-C6烷氧基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的烷氧基羰基基團(tuán)、四唑基基團(tuán)、氨磺酰基團(tuán)、亞甲二氧基基團(tuán)、亞乙二氧基基團(tuán)、嗎啉代磺?；鶊F(tuán)、哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)、帶有C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)、在4位上帶有一個二烷基氨基的4-二烷基氨基哌啶子基基團(tuán)，該二烷基氨基上帶有兩個相互相同或不同的C1-C6烷基基團(tuán)、帶有一個C1-C6烷基基團(tuán)的4-單烷基氨基哌啶子基基團(tuán)、4-氨基哌啶子基基團(tuán)；而Z代表(1)、C1-C3亞烷基基團(tuán)，(2)、C2-C4亞烯基基團(tuán)，(3)、C1-C3亞烷基基團(tuán)，帶有一個羥基基團(tuán)，(4)、羰基部分，(5)、C1-C2亞烷基基團(tuán)，在碳鏈的一端或中間部位含有一羰基部分，(6)、單?；鶊F(tuán)。
本發(fā)明還提供了一種含哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體的注射制劑。
本發(fā)明還提供了含哌嗪-環(huán)糊精作為活性組分的循環(huán)系統(tǒng)疾病的治療劑、腦疾病的治療劑和腦保護(hù)劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體作為一種藥物的用途。
本發(fā)明更進(jìn)一步提供了一種循環(huán)系統(tǒng)疾病和腦疾病的醫(yī)治方法，其特征在于服用哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體。


圖1的曲線圖顯示了實(shí)施例2中以不同濃度加入β-環(huán)糊精所得的溶血活性數(shù)據(jù)。圖2的曲線圖顯示了實(shí)施例3中在以同濃度加入SEB7-β-CD的情況下的血管滲透作用(以染色滲出面積表示)。
本發(fā)明所用的哌嗪衍生物用上述式(I)表示，Q代表的部分結(jié)構(gòu)與哌嗪的一個氮原子相連而R代表的部分結(jié)構(gòu)經(jīng)鍵接部分Z與其它氮原子相連。
Q部分結(jié)構(gòu)代表的取代基選自(1)、芳基基團(tuán)，(2)、雜環(huán)基團(tuán)，(3)、二芳基甲基基團(tuán)，(4)、由芳基和C1-C6亞烷基形成的芳烷基基團(tuán)，(5)、C1-C8烷基基團(tuán)，或(6)、C3-C8環(huán)烷基基團(tuán)。
芳基基團(tuán)是一由芳香化合物衍生的取代基，典型的例子包括苯基基團(tuán)和萘基基團(tuán)。盡管芳香化合物還包括雜環(huán)化合物，但本發(fā)明中芳基基團(tuán)特別指的是由芳烴化合物衍生的取代基。
雜環(huán)基團(tuán)是一由雜環(huán)化合物衍生的取代基。在雜環(huán)化合物中，本發(fā)明優(yōu)選含氮雜環(huán)化合物。有好多類型的含氮雜環(huán)化合物，諸如芳族的，部分飽和的，和飽和類。在這些化合物中，優(yōu)選芳香雜環(huán)化合物。含氮芳香雜環(huán)化合物的例子包括吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚、喹啉、異喹啉、肉啉、2，3-二氮雜萘、喹唑啉、喹喔啉、1，5-二氮雜萘、吡啶并吡啶、咔唑、咔啉、菲啶和acrydine。本發(fā)明的化合物可有一個由這些雜環(huán)化合物衍生的取代基。在這些取代基中，吡啶基基團(tuán)、嘧啶基基團(tuán)和異喹啉基基團(tuán)為所優(yōu)選。
除了含氮雜環(huán)基團(tuán)外，也可用含一氧原子或硫原子的雜環(huán)基團(tuán)。在此情況下，雜環(huán)化合物可以是芳族的，部分飽和或飽和。例如噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、苯并呋喃基或苯并吡喃基也可使用。其中優(yōu)選基團(tuán)如苯并呋喃基基團(tuán)或二氫苯并呋喃基基團(tuán)。
然而除了這些基團(tuán)，也可使用含多個雜原子種類的雜環(huán)取代基如異噻唑基、異噁唑基或噁嗪基。
二芳基甲基基團(tuán)是這樣一個取代基，其中甲基基團(tuán)的兩個氫原子為兩個芳基基團(tuán)所取代。芳基基團(tuán)可以是上述的那些。最典型的二芳基甲基基團(tuán)是二苯基甲基基團(tuán)。
芳烷基基團(tuán)，由芳基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成，它是這樣一個取代基，其中亞烷基基團(tuán)的一端鍵接在上述芳基基團(tuán)上。典型的例子包括芐基基團(tuán)和苯乙基基團(tuán)。
烷基基團(tuán)可以為線性或支化的C1-C8烷基基團(tuán)。
環(huán)烷基基團(tuán)可以有3-8個碳原子，它們的例子包括環(huán)丙基基團(tuán)、環(huán)丁基基團(tuán)、環(huán)戊基基團(tuán)、環(huán)己基基團(tuán)和環(huán)辛基基團(tuán)。
每個上述芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)、二芳基甲基基團(tuán)、C1-C8烷基基團(tuán)、C3-C8環(huán)烷基基團(tuán)、由芳基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成的芳烷基基團(tuán)可以用多種取代基取代。特別是芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)和芳基甲基基團(tuán)的芳基基團(tuán)可以有一取代基。這些取代基選自如下1)-29)的取代基1)、C1-C6烷基基團(tuán)，可以為線性或支化的并且當(dāng)有三個或多個碳原子時可以為環(huán)烷基基團(tuán)；2)、C1-C6烷氧基基團(tuán)，可以由上述烷基基團(tuán)和一氧原子形成，即其烷基部分可以是線性、支化或環(huán)狀的；3)、三氟甲基基團(tuán)和2，2，2-三氟乙基基團(tuán)；4)、三氟甲氧基基團(tuán)和2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)；5)、烷硫基基團(tuán)，可由上述C1-C6烷基基團(tuán)和一個硫原子形成并具有“烷基-S-”結(jié)構(gòu)，其中烷基部分可以是線性、支化或環(huán)化的；6)、烷基亞磺?；鶊F(tuán)，是由上述烷硫基基團(tuán)的硫原子用一個氧原子氧化而得到的取代基，并具有“烷基一SO-”結(jié)構(gòu)；7)、烷基磺酰基基團(tuán)，是由上述烷硫基基團(tuán)的硫原子用兩個氧原子氧化而得到的取代基，并具有“烷基-SO2-”結(jié)構(gòu)；8)、鏈烷酰基基團(tuán)，是由脂族羧酸的羧酸部分除去一羥基基團(tuán)而得到的取代基，并具有“烷基-CO-”結(jié)構(gòu)；9)、鏈烷酰氧基基團(tuán)，是這樣一個取代基，具有在上述鏈烷?；鶊F(tuán)上加上一個氧原子的結(jié)構(gòu)或者是具有從脂族羧酸的羧酸部分除去一個氫原子的結(jié)構(gòu)，即該鏈烷酰氧基基團(tuán)具有“烷基-CO-O-”結(jié)構(gòu)；10)、鏈烷?；被鶊F(tuán)，具有這樣的結(jié)構(gòu)，其中它的氨基基團(tuán)的兩個氫原子之一用鏈烷?；鶊F(tuán)取代，即“烷基-CO-NH-”結(jié)構(gòu)；11)、氨基基團(tuán)；12)、單烷基氨基基團(tuán)，具有這樣的結(jié)構(gòu)，其中它的氨基基團(tuán)的兩個氫原子之一用烷基基團(tuán)取代；13)、二烷基氨基基團(tuán)，具有這樣的結(jié)構(gòu)，其中它的氨基基團(tuán)的兩個氫原子都用烷基基團(tuán)取代；14)、羥基基團(tuán)；15)、鹵素原子；16)、全氟烷基基團(tuán)，具有這樣一種結(jié)構(gòu)，其中烷基基團(tuán)中所有的氫原子都用氟原子取代并具有線性、支化或環(huán)化結(jié)構(gòu)；17)、氰基基團(tuán)；18)、硝基基團(tuán)；19)、羧基基團(tuán)；20)、烷氧基羰基基團(tuán)，其中它的烷基基團(tuán)和它的羰基基團(tuán)經(jīng)一氧原子相鍵接并且其烷基部分具有線性、支化或環(huán)化結(jié)構(gòu)，即烷氧基羰基基團(tuán)具有“烷基-O-CO-”結(jié)構(gòu)；21)、四唑基基團(tuán)，為一五元雜環(huán)基團(tuán)；22)、氨磺?；鶊F(tuán)；23)、每個亞甲二氧基基團(tuán)、亞乙二氧基基團(tuán)和亞丙二氧基基團(tuán)具有-O-(CH2)q-O-結(jié)構(gòu)，其中q代表1和3之間的一個數(shù)，而用氧原子相連的兩個碳原子毗鄰鍵接；24)、嗎啉代磺?；鶊F(tuán)，具有“嗎啉代(即4-嗎啉基基團(tuán))-SO2-”結(jié)構(gòu)；25)、哌嗪子基磺酰基基團(tuán)，具有“(1-哌嗪基)-SO2-”結(jié)構(gòu)；26)、4-烷基哌嗪子基磺酰基基團(tuán)，具有“(4-烷基-1-哌嗪基)-SO2-”結(jié)構(gòu)，其中在哌嗪基基團(tuán)4位相連的烷基基團(tuán)為C1-C6烷基基團(tuán)；27)、4-(二烷基氨基)哌啶子基基團(tuán)，具有“4-二烷基氨基-1-哌啶基”結(jié)構(gòu)，其中在哌啶基基團(tuán)4位上相連的二烷基氨基基團(tuán)有兩個C1-C6烷基基團(tuán)，相互可以相同或不同；28)、4-(單烷基氨基)哌啶子基基團(tuán)，具有“4-單烷基氨基-1-哌啶基”結(jié)構(gòu)，其中在哌啶基基團(tuán)4位上相連的單烷基氨基基團(tuán)有一個C1-C6烷基基團(tuán)；和29)、4-氨基哌啶子基基團(tuán)，在哌啶基基團(tuán)的4位上有一氨基基團(tuán)。
一個或多個取代基可由上述取代基選取。當(dāng)要選擇兩個取代基時，這兩個取代基可以是一種或多種。
另外，由上述取代基所選的取代基可以鍵合在Q中所包括的取代基的烷基基團(tuán)或環(huán)烷基基團(tuán)上。
雙環(huán)含氮雜環(huán)基團(tuán)(1)或苯基基團(tuán)(2)的R部分經(jīng)由選自如下(1)-(6)的鍵合部分Z鍵合在哌嗪衍生物(I)的哌嗪環(huán)的其它氮原子上(1)、C1-C3亞烷基基團(tuán)，(2)、C2-C4亞烯基基團(tuán)，(3)、C1-C3亞烷基基團(tuán)，帶有一個羥基基團(tuán)，(4)、羰基部分，(5)、C1-C2亞烷基基團(tuán)，在碳鏈的一端或中間部位含有一羰基部分，(6)、草酰基團(tuán)。
形成Z部分的亞烷基基團(tuán)有下述通式-(CH2)r-其中r代表1和3之間的一個數(shù)，包括端數(shù)。亞烯基基團(tuán)為C2-C4亞烯基基團(tuán)，其中一個碳-碳鍵是雙鍵，可存在于末端或中間部位。
帶有一個羥基基團(tuán)的C1-C3亞烷基基團(tuán)為C1-C3亞烷基基團(tuán)，其中一個碳原子帶有一個羥基基團(tuán)。對羥基基團(tuán)的位置沒有什么限制，它可存在于末端或中間部位。
羰基部分(或羰基基團(tuán))具有“-CO-”結(jié)構(gòu)。
在碳鏈一端或中間部位含有一個羰基部分的C1-C2亞烷基基團(tuán)具有如下結(jié)構(gòu)之一-CO-CH2--CH2-CO--CO-CH2-CH2--CH2-CO-CH2-或-CH2-CH2-CO-。
草酰基基團(tuán)具有結(jié)構(gòu)“-CO-CO-”。
R所表示的部分結(jié)構(gòu)含有一雙環(huán)含氮雜環(huán)基團(tuán)(i)或一苯基基團(tuán)(ii)。
上述兩基團(tuán)中，雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)具有的結(jié)構(gòu)特征在于
(1)、有一由一個五元環(huán)和一六元環(huán)形成的稠環(huán)結(jié)構(gòu)；(2)、五元環(huán)部分含有一個或兩個氮原子；(3)、含氮環(huán)可為芳環(huán)或飽和環(huán)；而(4)、飽和環(huán)可含有一酮部分。
具體地說，雜環(huán)基團(tuán)衍生自吲哚、異吲哚、吲唑或苯并[d]咪唑。還可提及的基團(tuán)衍生自含有一核間氮原子的雜環(huán)化合物，如二氫吲哚[indolidine]、苯并[a]吡唑、苯并[e]吡唑、苯并[a]咪唑或苯并[e]咪唑。雜環(huán)取代基經(jīng)由5元環(huán)的一個氮原子或一個碳原子鍵合在上述鍵接部位Z上。
該類雜環(huán)取代基更具體的例子包括吲哚-1-基，吲哚-2-基、吲哚-3-基、2，3-二氫吲哚-1-基、2，3-二氫吲哚-2-基、2，3-二氫吲哚-3-基、3H-吲哚-2-基、3H-吲哚-3-基、2-氧代吲哚-1-基、2-氧代吲哚-3-基、吲唑-1-基、吲唑-3-基、2，3-二氫吲唑-1-基、2，3-二氫吲唑-2-基、2，3-二氫吲唑-3-基、3H-吲唑-3-基、2，3-二氫-3-氧代吲唑-1-基、2，3-二氫-3-氧代吲唑-2-基、異吲哚-1-基、異吲哚-2-基、異吲哚-3-基、1，3-二氫異吲哚-1-基、1，3-二氫異吲哚-2-基、1，3-二氫異吲哚-3-基、1，3-二氫-3-氧代異吲哚-1-基、1，3-二氫-3-氧代異吲哚-2-基、1，3-二氫-1-氧代異吲哚-2-基、1，3-二氫-1-氧代異吲哚-3-基、苯并[d]咪唑-1-基、苯并[d]咪唑-2-基、2，3-二氫苯并[d]咪唑-1-基、2，3-二氫苯并[d]咪唑-2-基和2，3-二氫-2-氧代苯并[d]咪唑-1-基。
雙環(huán)含氮雜環(huán)基團(tuán)或苯基基團(tuán)，為由R所表示的部分結(jié)構(gòu)，用選自如下基團(tuán)的取代基G取代。R為苯基基團(tuán)時，特別優(yōu)選的取代部位是與連接Z部分的碳原子相鄰的碳原子，即鄰位。當(dāng)R部分是雜環(huán)取代基時，優(yōu)選的取代部位是在含氮五元環(huán)部分。在這種情況下，此部位可以是-氮原子或-碳原子。
(aa)、C1-C6烷基基團(tuán)，可以是環(huán)狀、線性或支化的；(ab)、可帶有一個取代基的苯基基團(tuán)；(ac)、苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的芐基基團(tuán)；
(ad)、苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的苯甲?；鶊F(tuán)；(ae)、苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的芐基羰基基團(tuán)；(af)、苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的苯甲?；谆鶊F(tuán)；(ag)、苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的α-羥芐基基團(tuán)；(ah)、五元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一個取代基并含有一個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，或者氮原子作為含氮雜環(huán)基團(tuán)或苯基基團(tuán)的鍵合部位，五元芳雜環(huán)基團(tuán)的例子包括吡咯基基團(tuán)、呋喃基基團(tuán)和噻吩基基團(tuán)。此取代基可以鍵接在雙環(huán)含氮雜環(huán)基團(tuán)或苯基基團(tuán)的任何可能的位置上；(ai)、五元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一取代基并且含有一個雜原子氮原子和第二個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)?shù)诙€雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，或者氮原子作為含氮雜環(huán)基團(tuán)或苯基基團(tuán)的鍵合部位，五元芳雜環(huán)基團(tuán)的例子包括吡唑基基團(tuán)、咪唑基基團(tuán)噻唑基基團(tuán)、異噻唑基基團(tuán)、噁唑基基團(tuán)和異噁唑基基團(tuán)。此取代基可以鍵接在雙環(huán)含氮雜環(huán)基團(tuán)或苯基基團(tuán)的任何可能的位置上；(aj)、五元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一取代基并且含有兩個雜原子氮原子和第三個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)?shù)谌齻€雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，或者氮原子作為含氮雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)或苯基基團(tuán)的鍵合部位，五元芳雜環(huán)基團(tuán)的例子包括1，2，3-三唑基基團(tuán)、1，2，4-三唑基基團(tuán)、1，2，3-噻二唑基基團(tuán)(thiadiazyl)、1，2，4-噻二唑基基團(tuán)、1，2，5-噻二唑基基團(tuán)、1，3，4-噻二唑基基團(tuán)、1，2，3-噁二唑基基團(tuán)、1，2，4-噁二唑基基團(tuán)、1，2，5-噁二唑基基團(tuán)和1，3，4-噁二唑基基團(tuán)。此取代基可以鍵接在雙環(huán)含氮雜環(huán)基團(tuán)或苯基基團(tuán)的任何可能的位置上；(ak)、六元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一取代基并含有一個或兩個氮原子，六元芳雜環(huán)基團(tuán)的例子包括吡啶基基團(tuán)、噠嗪基基團(tuán)、嘧啶基基團(tuán)和piradinyl基團(tuán)。此取代基可以鍵接在雙環(huán)含氮雜環(huán)基團(tuán)或苯基基團(tuán)的任何可能的位置上；(a1)、雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有一個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)的例子包括吡咯基-甲基-乙基或丙基基團(tuán)，噻吩基-甲基-乙基或丙基基團(tuán)和呋喃基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，其中亞烷基基團(tuán)可以鍵接在雜環(huán)部分任何可能的鍵接部位；(am)、雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有一個雜原子氮原子和第二個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)?shù)诙€雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，或者氮原子作為亞烷基基團(tuán)的鍵合部位，雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)的例子包括吡唑基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，咪唑基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，噻唑基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)和噁唑基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，其中亞烷基基團(tuán)可以鍵接在雜環(huán)部分任何可能的鍵接部位；(an)、雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有兩個雜原子氮原子和第三個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)?shù)谌齻€雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，或者氮原子作為亞烷基基團(tuán)的鍵合部位，雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)的例子包括1，2，3-三唑基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，1，2，4-三唑基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，1，2，3-噻二唑基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，1，2，4-噻二唑基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，1，2，5-噻二唑基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，1，3，4-噻二唑基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，1，2，3-噁二唑基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，1，2，4-噁二唑基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，1，2，5-噁二唑基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，1，3，4-噁二唑基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，其中亞烷基基團(tuán)可鍵接在雜環(huán)部分任何可能的鍵接部位；(ao)、雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和六元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該六元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一個取代基并含有一個或兩個氮原子，六元芳雜環(huán)基團(tuán)的例子包括吡啶基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，噠嗪基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，嘧啶基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)和piradinyl-甲基、乙基或丙基基團(tuán)，其中亞烷基基團(tuán)可鍵接在雜環(huán)部分任何可能的鍵接部位；(ap)、苯基羥烷基基團(tuán)，由帶有一個羥基基團(tuán)的C2-C3亞烷基基團(tuán)和可帶有一取代基的苯基基團(tuán)形成，其例子包括1-羥基-2-苯基乙基基團(tuán)、2-羥基-2-苯基乙基、1-羥基-3-苯基丙基基團(tuán)、2-羥基-3-苯基丙基基團(tuán)和3-羥基-3-苯基丙基基團(tuán)；(aq)、2-苯基乙炔基基團(tuán)，其中其苯基基團(tuán)可帶有-取代基；(ar)、四唑基基團(tuán)；(as)、嗎啉代基團(tuán)；(at)、C2-C7鏈烷?；被鶊F(tuán)；(au)、四唑基烷基基團(tuán)，由四唑基基團(tuán)和C1-C3亞烷基基團(tuán)形成，其中亞烷基基團(tuán)鍵接在四唑基基團(tuán)的碳原子或一氮原子上，其例子包括四唑基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)；(av)、嗎啉代烷基基團(tuán)，由嗎啉代基團(tuán)和C1-C3亞烷基基團(tuán)形成，其例子包括嗎啉代-甲基、乙基或丙基基團(tuán)；(aw)、烷氧基羰基環(huán)己基基團(tuán)，其中烷氧基有1-6個碳原子，烷氧基羰基基團(tuán)和1位之間的鍵接點(diǎn)可為反式或順式的方式或者為豎鍵或平伏鍵；(ax)、烷氧基羰基基團(tuán)，其中烷氧基基團(tuán)有1-6個碳原子；(ay)、烷氧基羰基烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和烷氧基羰基基團(tuán)生成，其中烷氧基基團(tuán)有1-6個碳原子，其例子包括烷氧基羰基-甲基、乙基或丙基基團(tuán)；(az)、1-烷基吲哚-2-基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)有1-6個碳原子而吲哚基團(tuán)可進(jìn)一步有一取代基；(ba)、吡咯烷酮-1-基基團(tuán)，其中氧原子占據(jù)2或3位；(bb)、2-胍基噻唑基基團(tuán)；(bc)、(2-胍基噻唑基)-烷基基團(tuán)，由2-胍基噻唑基基團(tuán)和C1-C3亞烷基基團(tuán)形成；(bd)、1，4-二氫吡啶基基團(tuán)，可有一取代基；諸如烷基基團(tuán)和羧基基團(tuán)，其例子包括2，6-雙(甲氧基羰基)-3，5-二甲基-1，4-二氫吡啶基基團(tuán)；(be)、4-烷基哌啶子基烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和帶有一C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基基團(tuán)形成；(bf)、4-(嗎啉代磺?；?苯基烷基基團(tuán)，由4-(嗎啉代磺?；?苯基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成；(bg)、4-(哌嗪子基磺?；?苯基烷基基團(tuán)，由4-(哌嗪子基磺?；?苯基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成；(bh)、4-(哌嗪子基磺?；?苯基烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和帶有C1-C6烷基基團(tuán)的4-(4-烷基哌嗪子基磺?；?苯基基團(tuán)形成；(bi)、烷氧基羰基烷基基團(tuán)，由C2-C7烷氧基羰基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成；(bj)、羧基烷基基團(tuán)，由羧基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成；(bk)、[4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基基團(tuán)形成，其中4-二烷基氨基哌啶子基基團(tuán)在哌啶的4位上有一含兩個C1-C6烷基基團(tuán)的二烷基氨基基團(tuán)，鍵接在苯基基團(tuán)的4位上；(bl)、4-(4-單烷基氨基哌啶子基)苯基烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(4-單烷基氨基哌啶子基)苯基基團(tuán)形成，其中4-單烷基氨基哌啶子基基團(tuán)在哌啶的4位上有一含一個C1-C6烷基基團(tuán)的單烷基氨基基團(tuán)，鍵接在苯基基團(tuán)的4位上；(bm)、[4-(4-氨基哌啶子基)苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(4-氨基哌啶子基)苯基基團(tuán)形成，其中4-氨基哌啶子基基團(tuán)鍵接在苯基基團(tuán)的4位上；(bn)、(4-二烷基氨基哌啶子基)烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-二烷基氨基哌啶子基基團(tuán)形成，其中帶有兩個C1-C6烷基基團(tuán)的二烷基氨基基團(tuán)鍵接在哌啶的4位上；(bo)、(4-單烷基氨基哌啶子基)烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-單烷基氨基哌啶子基基團(tuán)形成，其中帶有一個C1-C6烷基基團(tuán)的單烷基氨基基團(tuán)鍵接在哌啶的4位上；(bp)(4-氨基哌啶子基)烷基基團(tuán)，由4-氨基哌啶子基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成；(bq)、氫原子；對于上述所列的取代基基團(tuán)，所述“可被取代”或可帶有一取代基”指的是該取代基可以帶有一個選自下述取代基基團(tuán)的取代基。一個或多個取代基可由如下所述取代基選取1)、C1-C6烷基基團(tuán)，2)、C1-C6烷氧基基團(tuán)，3)、三氟甲基基團(tuán)和2，2，2-三氟乙基基團(tuán)，4)、三氟甲氧基基團(tuán)和2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)，5)、C1-C6烷硫基基團(tuán)，6)、C1-C6烷基亞磺?；鶊F(tuán)，7)、C1-C6烷基磺?；鶊F(tuán)，8)、由C1-C6烷基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的鏈烷?；鶊F(tuán)，9)、C2-C7鏈烷酰氧基基團(tuán)，10)、C2-C7鏈烷酰氨基基團(tuán)，11)、氨基基團(tuán)，12)、具有C1-C6烷基的單烷基氨基基團(tuán)，13)、二烷基氨基基團(tuán)，其中每個烷基基團(tuán)為C1-C6烷基基團(tuán)，14)、羥基基團(tuán)，15)、鹵素原子，
16)、C2-C6全氟烷基基團(tuán)，17)、氰基基團(tuán)，18)、硝基基團(tuán)，19)、羧基基團(tuán)，20)、由C1-C6烷氧基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的烷氧基羰基基團(tuán)，21)、四唑基基團(tuán)，22)、氨磺?；鶊F(tuán)，23)、亞甲二氧基基團(tuán)、亞乙二氧基基團(tuán)和亞丙二氧基基團(tuán)，24)、嗎啉代磺?；鶊F(tuán)，25)、哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)，26)、帶有C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)，27)、帶有一個二烷基氨基的4-(二烷基氨基)哌啶子基，該二烷基氨基上帶有兩個相互相同或不同的C1-C6烷基基團(tuán)，28)、帶有一個C1-C6烷基基團(tuán)的4-(單烷基氨基)哌啶子基基團(tuán)，29)、4-氨基哌啶子基基團(tuán)。當(dāng)選取兩個取代基時，它們可以是一種或多種。
雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)(i)的六元環(huán)部分或苯基基團(tuán)(ii)可以有一個或多個基團(tuán)選自如下C1-C6烷基基團(tuán)、C1-C6烷氧基基團(tuán)、三氟甲基基團(tuán)、2，2，2-三氟乙基基團(tuán)、三氟甲氧基基團(tuán)、2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)、C1-C6烷硫基基團(tuán)、C1-C6烷基亞磺酰基基團(tuán)、C1-C6烷基磺酰基基團(tuán)、由C1-C6亞烷基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的鏈烷?；鶊F(tuán)、C2-C7鏈烷酰氧基基團(tuán)、C2-C7鏈烷酰氨基基團(tuán)、氨基基團(tuán)、具有C1-C6烷基的單烷基氨基基團(tuán)、二烷基氨基基團(tuán)，帶有兩個相互可以相同或不同的C1-C6烷基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、鹵素原子、C2-C6全氟烷基基團(tuán)、氰基基團(tuán)、硝基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、由C1-C6烷氧基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的烷氧基羰基基團(tuán)、四唑基基團(tuán)、氨磺酰基團(tuán)、亞甲二氧基基團(tuán)、亞乙二氧基基團(tuán)、嗎啉代磺?；鶊F(tuán)、哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)、帶有C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)、在4位上帶有一個二烷基氨基的4-二烷基氨基哌啶子基基團(tuán)，該二烷基氨基上帶有兩個相互相同或不同的C1-C6烷基基團(tuán)、帶有一個C1-C6烷基基團(tuán)的4-單烷基氨基哌啶子基基團(tuán)、4-氨基哌啶子基基團(tuán)；作為取代基R的含氮雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的例子包括具有下式結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
其中取代基G與上述具有相同的意義；每個R1和R2，相互可以相同或不同，表示選自如下的基團(tuán)C1-C6烷基基團(tuán)、C1-C6烷氧基基團(tuán)、三氟甲基基團(tuán)、2，2，2-三氟乙基基團(tuán)、三氟甲氧基基團(tuán)、2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)、C1-C6烷硫基基團(tuán)、C1-C6烷基亞磺?；鶊F(tuán)、C1-C6烷基磺?；鶊F(tuán)、由C1-C6亞烷基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的鏈烷?；鶊F(tuán)、C2-C7鏈烷酰氧基基團(tuán)、C2-C7鏈烷酰氨基基團(tuán)、氨基基團(tuán)、具有C1-C6烷基的單烷基氨基基團(tuán)、二烷基氨基基團(tuán)，帶有兩個相互可以相同或不同的C1-C6烷基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、鹵素原子、C2-C6全氟烷基基團(tuán)、氰基基團(tuán)、硝基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、由C1-C6烷氧基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的烷氧基羰基基團(tuán)、四唑基基團(tuán)、氨磺?；鶊F(tuán)、亞甲二氧基基團(tuán)、亞乙二氧基基團(tuán)、嗎啉代磺酰基基團(tuán)、哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)、帶有C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)、在4位上帶有一個二烷基氨基的4-二烷基氨基哌啶子基基團(tuán)，該二烷基氨基上帶有兩個相互相同或不同的C1-C6烷基基團(tuán)、帶有一個C1-C6烷基基團(tuán)的4-單烷基氨基哌啶子基基團(tuán)、4-氨基哌啶子基基團(tuán)；而K表示N(氮原子)、C(碳原子)或C＝O(羰基基團(tuán))，取代基G可鍵合在吲唑的2位上。作為R的苯基基團(tuán)的例子包括具有下式結(jié)構(gòu)的基團(tuán)
其中R1、R2和G具有如上述相同的含義。具有優(yōu)選結(jié)構(gòu)的含氮雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的例子包括下式所表示的基團(tuán)
其中取代基G可鍵接在吲唑的2位上。吲唑結(jié)構(gòu)或苯基基團(tuán)結(jié)構(gòu)優(yōu)選作為取代基R。其中更優(yōu)選吲唑結(jié)構(gòu)。
當(dāng)取代基R為吲唑時，與取代基R相連的取代基G的例子包括上面如G已定義的基團(tuán)和選自如下的基團(tuán)·C1-C6烷基基團(tuán)，·可帶有一個取代基的苯基基團(tuán)，·苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的苯甲?；鶊F(tuán)，·苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的芐基羰基基團(tuán)，·苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的苯甲?；谆鶊F(tuán)，·苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的α-羥芐基基團(tuán)，·六元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一取代基并含有一個或兩個氮原子，·雜環(huán)基團(tuán)取代的亞烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有一個雜原子氮原子、硫原子或氧原子，·雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有一個氮原子和第二個雜原子氮原子、硫原子或氧原子，·雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有兩個雜原子氮原子和第二個雜原子氮原子、硫原子或氧原子，
·雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和六元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該六元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一個取代基并含有一個或兩個氮原子，·苯基羥烷基基團(tuán)，由帶有一個羥基基團(tuán)的C1-C3亞烷基基團(tuán)和可帶有一取代基的苯基基團(tuán)形成，·2-苯基乙烯基基團(tuán)，其中其苯基基團(tuán)可帶有一取代基，·C2-C7鏈烷酰基氨基基團(tuán)，·四唑基烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和四唑基基團(tuán)形成，其中亞烷基基團(tuán)鍵接在四唑基基團(tuán)的碳原子或一氮原子上，·嗎啉代烷基基團(tuán)，由嗎啉代基團(tuán)和C1-C3亞烷基基團(tuán)形成，·烷氧基羰基烷基基團(tuán)，由C1-C6烷氧基基團(tuán)、羰基基團(tuán)和C1-C3亞烷基基團(tuán)生成，·1-烷基吲哚-2-基基團(tuán)，其中C1-C6烷基基團(tuán)鍵接在吲哚的1位上，吲哚基團(tuán)可有一取代基，·吡咯烷酮-2-基基團(tuán)，可帶有一取代基，·(2-胍基噻唑基)-烷基基團(tuán)，由2-胍基噻唑基基團(tuán)和C1-C3亞烷基基團(tuán)形成，·4-烷基哌嗪子基烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和在哌嗪子基基團(tuán)4位上帶有一C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基基團(tuán)形成，·[4-(嗎啉代磺?；?苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和苯基基團(tuán)4位帶有一嗎啉代磺酰基基團(tuán)的4-(嗎啉代磺?；?苯基基團(tuán)形成，·[4-(哌嗪子基磺酰基)苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和苯基基團(tuán)4位上有一哌嗪子基磺酰基基團(tuán)的4-(哌嗪子基磺?；?苯基基團(tuán)形成，·[4-(4-烷基哌嗪子基磺酰基)苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(4-烷基哌嗪子基磺?；?苯基基團(tuán)形成，其中帶有C1-C6烷基基團(tuán)的烷基哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)鍵接在苯基基團(tuán)的4位上，·烷氧基羰基烷基基團(tuán)，由C1-C6烷氧基基團(tuán)、羰基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成，·羧基烷基基團(tuán)，由羧基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成，·[4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基基團(tuán)形成，其中4-二烷基氨基哌啶子基基團(tuán)在哌啶的4位上有一含C1-C6烷基基團(tuán)的二烷基氨基基團(tuán)，鍵接在苯基基團(tuán)的4位上，所含的C1-C6烷基基團(tuán)可相互相同或不同，·4-(4-單烷基氨基哌啶子基)苯基烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(4-單烷基氨基哌啶子基)苯基基團(tuán)形成，其中4-單烷基氨基哌啶子基基團(tuán)在哌啶的4位上有一含一個C1-C6烷基基團(tuán)的單烷基氨基基團(tuán)，鍵接在苯基基團(tuán)的4位上，·[4-(4-氨基哌啶子基)苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(氨基哌啶子基)苯基基團(tuán)形成，其中4-氨基哌啶子基基團(tuán)在哌啶的4位上有一氨基基團(tuán)，鍵接在苯基基團(tuán)的4位上，·(4-二烷基氨基哌啶子基)烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-二烷基氨基哌啶子基基團(tuán)形成，其中帶有兩個相互相同或不同的C1-C6烷基基團(tuán)的二烷基氨基基團(tuán)鍵接在哌啶的4位上，·(4-單烷基氨基哌啶子基)烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-單烷基氨基哌啶子基基團(tuán)形成，其中帶有一個C1-C6烷基基團(tuán)的單烷基氨基基團(tuán)鍵接在哌啶的4位上，·(4-氨基哌啶子基)烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和在哌啶4位上有一氨基基團(tuán)的4-氨基哌啶子基基團(tuán)形成，·苯基烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和可帶有一取代基的苯基基團(tuán)形成，和·氫原子。
其中，更優(yōu)選的例子包括選自如下的基團(tuán)·雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有一個雜原子氮原子、硫原子或氧原子，
·雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有一個氮原子和第二個雜原子氮原子、硫原子或氧原子，·雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有兩個氮原子和第二種雜原子氮原子、硫原子或氧原子，·雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和六元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該六元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一個取代基并含有一個或兩個氮原子，·四唑基烷基基團(tuán)，·(2-胍基噻唑基)-烷基基團(tuán)，·1，4-二氫吡啶基基團(tuán)，可有一取代基，·4-(嗎啉代磺?；?苯基烷基基團(tuán)，·4-(哌嗪子基磺酰基)苯基烷基基團(tuán)，·[4-(4-烷基哌嗪子基磺?；?苯基]烷基基團(tuán)，·烷氧基羰基烷基基團(tuán)，·羧基烷基基團(tuán)，·[4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基]烷基基團(tuán)，·4-(4-單烷基氨基哌啶子基)苯基烷基基團(tuán)，·[4-(4-氨基哌啶子基)苯基]烷基基團(tuán)，·(4-二烷基氨基哌啶子基)烷基基團(tuán)，·(4-單烷基氨基哌啶子基)烷基基團(tuán)，·(4-氨基哌啶子基)烷基基團(tuán)，·苯基烷基基團(tuán)，和·氫原子，當(dāng)取代基R含有一吲唑基團(tuán)時，與取代基R相連的取代基G特別優(yōu)選雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)或苯基烷基基團(tuán)。帶有一氫原子作為取代基G的化合物是優(yōu)選化合物之一，是因?yàn)樗尸F(xiàn)很強(qiáng)的調(diào)鈣蛋白抑制作用。
當(dāng)取代基R含有吲唑時，取代基G的例子優(yōu)選包括由芳基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成的芳烷基基團(tuán)。芳烷基基團(tuán)中所含的芳基基團(tuán)包括由芳族雜環(huán)化合物衍生而來的雜環(huán)基團(tuán)以及由芳烴化合物衍生而來的取代基。
芳烷基基團(tuán)的例子包括如下基團(tuán)·α-羥芐基基團(tuán)，·雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有一個雜原子氮原子、硫原子或氧原子，·雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有一個氮原子和第二個雜原子氮原子、硫原子或氧原子，·雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有兩個氮原子和第二種雜原子氮原子、硫原子或氧原子，·雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和六元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該六元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一個取代基并含有一個或兩個氮原子，·苯基羥烷基基團(tuán)，由帶有一個羥基基團(tuán)的C2-C3亞烷基基團(tuán)和可帶有一取代基的苯基基團(tuán)形成，·2-苯基乙烯基基團(tuán)，其中其苯基基團(tuán)可帶有一取代基，·四唑基烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和四唑基基團(tuán)形成，其中亞烷基基團(tuán)鍵接在四唑基基團(tuán)的碳原子或一氮原子上，·嗎啉代烷基基團(tuán)，由嗎啉代基團(tuán)和C1-C3亞烷基基團(tuán)形成，·(2-胍基噻唑基)-烷基基團(tuán)，由2-胍基噻唑基基團(tuán)和C1-C3亞烷基基團(tuán)形成，·[4-(嗎啉代磺?；?苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和在苯基基團(tuán)4位上有一嗎啉代磺?；鶊F(tuán)的4-(嗎啉代磺?；?苯基基團(tuán)形成，
·[4-(哌嗪子基磺?；?苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和在苯基基團(tuán)4位上有一哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)的4-(哌嗪子基磺?；?苯基基團(tuán)形成，·[4-(4-烷基哌嗪子基磺?；?苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(4-烷基哌嗪子基磺酰基)苯基基團(tuán)形成，其中帶有C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基磺酰基基團(tuán)鍵接在苯基基團(tuán)的4位上，·[4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基基團(tuán)形成，其中4-二烷基氨基哌啶子基基團(tuán)在哌啶的4位上有一含C1-C6烷基基團(tuán)的二烷基氨基基團(tuán)，鍵接在苯基基團(tuán)的4位上，C1-C6烷基基團(tuán)相互可相同或不同，·[4-(4-單烷基氨基哌啶子基)苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(4-單烷基氨基哌啶子基)苯基基團(tuán)形成，其中4-單烷基氨基哌啶子基基團(tuán)在哌啶的4位上有一含一個C1-C6烷基基團(tuán)的單烷基氨基基團(tuán)，鍵接在苯基基團(tuán)的4位上，·[4-(4-氨基哌啶子基)苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(氨基哌啶子基)苯基基團(tuán)形成，其中4-氨基哌啶子基基團(tuán)在哌啶的4位上有一氨基基團(tuán)，鍵接在苯基基團(tuán)的4位上，·苯基烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和可帶有一取代基的苯基基團(tuán)形成。
在這些芳烷基基團(tuán)中，優(yōu)選具有C1或C2亞烷基基團(tuán)的芳烷基基團(tuán)，而具有C1亞烷基基團(tuán)的芳烷基基團(tuán)，即芳甲基基團(tuán)，為更優(yōu)選。如上所述，除了烴類芳基基團(tuán)外芳基基團(tuán)還包括雜環(huán)芳基基團(tuán)。
當(dāng)取代基R含有吲唑時，吲唑可有一取代基。如上所述，優(yōu)選的取代基的例子包括選自如下的基團(tuán)·C1-C6烷氧基基團(tuán)，·三氟甲氧基基團(tuán)，·2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)，
·C1-C6烷硫基基團(tuán)，·C1-C6烷基亞磺酰基基團(tuán)，·C1-C6烷基磺?；鶊F(tuán)，·由C1-C6烷基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的鏈烷酰基基團(tuán)，·C2-C7鏈烷酰氨基基團(tuán)，·具有C1-C6烷基基團(tuán)的單烷基氨基基團(tuán)，·二烷基氨基基團(tuán)，其中每個烷基基團(tuán)為C1-C6烷基基團(tuán)，·羥基基團(tuán)，·鹵素原子，·羧基基團(tuán)，·由C1-C6烷氧基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的烷氧基羰基基團(tuán)，·四唑基基團(tuán)，·氨磺?；鶊F(tuán)，·亞甲二氧基基團(tuán)，·亞乙二氧基基團(tuán)，·嗎啉代磺?；鶊F(tuán)，·哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)，·帶有C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)，·帶有一個二烷基氨基的4-(二烷基氨基)哌啶子基基團(tuán)，該二烷基氨基上帶有兩個相互相同或不同的C1-C6烷基基團(tuán)，·帶有一個C1-C6烷基基團(tuán)的4-(單烷基氨基)哌啶子基基團(tuán)，·4-氨基哌啶子基基團(tuán)；當(dāng)取代基R含有吲唑時，其中更優(yōu)選的例子包括選自如下的基團(tuán)·C1-C6烷氧基基團(tuán)，·三氟甲氧基基團(tuán)，·2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)，·羥基基團(tuán)，·鹵素原子，優(yōu)選氟原子，
·四唑基基團(tuán)，·氨磺?；鶊F(tuán)，·亞甲二氧基基團(tuán)，·亞乙二氧基基團(tuán)，·嗎啉代磺?；鶊F(tuán)，·哌啶子基磺?；鶊F(tuán)，·帶有C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)，·4-(二烷基氨基)哌啶子基基團(tuán)，其中每個烷基基團(tuán)獨(dú)立地為C1-C6烷基基團(tuán)，·帶有一個C1-C6烷基基團(tuán)的4-(單烷基氨基)哌啶子基基團(tuán)，·4-氨基哌啶子基基團(tuán)。
其中，當(dāng)取代基R包括吲唑時，更優(yōu)選的是·C1-C6烷氧基基團(tuán)，·氨磺?；鶊F(tuán)，·亞甲二氧基基團(tuán)，·亞乙二氧基基團(tuán)。
同時，當(dāng)取代基R為苯基基團(tuán)時，與苯基基團(tuán)相連的取代基G優(yōu)選的例子包括選自如下的基團(tuán)·可帶有一個取代基的苯基基團(tuán)，·五元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一個取代基并含有一個雜原子氮原子、硫原子或氧原子，·五元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一取代基并且含有一個氮原子和第二個雜原子氮原子、硫原子或氧原子，·五元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一取代基并且含有兩個氮原子和第二種雜原子氮原子、硫原子或氧原子，·六元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一取代基并含有一個或兩個氮原子，·四唑基基團(tuán)，·嗎啉代烷基基團(tuán)，含有一個嗎啉代基團(tuán)和一個C1-C3亞烷基基團(tuán)，
·1-烷基吲哚-2-基基團(tuán)，有一C1-C6烷基基團(tuán)并且可進(jìn)一步有一取代基，·1，4-二氫吡啶基基團(tuán)，可有一取代基，·2-胍基噻唑基基團(tuán)。
當(dāng)取代基R為苯基基團(tuán)時，對于與取代基R相連的取代基G來說優(yōu)選芳基基團(tuán)。類似地，如上所述，除了烴類芳基基團(tuán)外芳基基團(tuán)還包括雜環(huán)芳基基團(tuán)。
當(dāng)取代基R是苯基基團(tuán)時，苯基基團(tuán)可以有一個或多個取代基。在取代基R含有吲唑的情況下優(yōu)選的取代基的例子包括與所述的相同的基團(tuán)。
作為取代基R的優(yōu)選的結(jié)構(gòu)包括吲唑結(jié)構(gòu)，具有兩個甲氧基基團(tuán)或一個亞甲二氧基基團(tuán)，或者苯基基團(tuán)結(jié)構(gòu)，具有兩個甲氧基或一個亞甲二氧基基團(tuán)。
在上述作為取代基Q的基團(tuán)中，優(yōu)選芳基基團(tuán)。苯基基團(tuán)優(yōu)選作為芳基基團(tuán)。苯基基團(tuán)可以有一個或多個取代基。苯基基團(tuán)優(yōu)選在間位被取代，它定義為苯基基團(tuán)與哌嗪的鍵合位。鹵素原子優(yōu)選為間位取代基，更優(yōu)選氯原子和三氟甲基基團(tuán)。當(dāng)間位取代基是鹵素原子時，苯基基團(tuán)可以有一烷基基團(tuán)作為第二取代基，而當(dāng)間位取代基是三氟甲基基團(tuán)時，苯基基團(tuán)可以有一烷氧基基團(tuán)作為第二取代基。
本發(fā)明者認(rèn)為作為與苯基基團(tuán)相連的取代基，吸電子取代基適合作間位取代基，而給電子基團(tuán)適合作第二取代基。
至于取代基R和哌嗪間的鍵合部分Z，上述基團(tuán)中優(yōu)選亞烷基基團(tuán)。C2或C3亞烷基基團(tuán)為所優(yōu)選，更優(yōu)選C2亞烷基基團(tuán)。
哌嗪衍生物(I)的鹽的典型的例子為酸加成型鹽。為了生成鹽而加入的酸可以是無機(jī)酸和有機(jī)酸。無機(jī)酸的例子包括鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸。羧酸和磺酸可用作有機(jī)酸，其例子分別包括乙酸、丙酸、乳酸、馬來酸、富馬酸和甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。很明顯哌嗪衍生物(I)的化合物可用于人體只要形成酸加成型鹽的酸對人體無害。
也很明顯當(dāng)哌嗪衍生物(I)含有酸部分如羧基基團(tuán)或磺基基團(tuán)時，衍生物可以通過酸部分與堿形成鹽。
除了上述加成型鹽之外，哌嗪衍生物(I)可以采用水合物形式或溶劑化形式。水合物和溶劑化物既包括式(I)的游離化合物又包括式(I)化合物的鹽。它們還包括式(I)化合物的互變異構(gòu)體。
哌嗪衍生物(I)優(yōu)選的例子包括下列化合物1)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑或其鹽，2)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-亞甲二氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑或其鹽，3)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑或其鹽，4)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-亞甲二氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑或其鹽，5)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其鹽，6)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-亞甲二氧基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其鹽，7)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其鹽，8)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-亞甲二氧基-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其鹽，9)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其鹽，10)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-亞甲二氧基-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其鹽，11)、3-[2-[4-(3-氯-6-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑或其鹽，12)、3-[2-[4-(3-氯-6-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-亞甲二氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑或其鹽，13)、3-[2-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑或其鹽，14)、3-[2-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-亞甲二氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑或其鹽，15)、5，6-二甲氧基-2-[[4，5-二甲氧基-2[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]苯基]-1-甲基吲哚或其鹽，16)、5，6-二甲氧基-2-[[4，5-亞甲二氧基-2[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]苯基]-1-甲基吲哚或其鹽，17)、1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-[2-[[4，5-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)]苯基]乙基]哌嗪或其鹽，18)、1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-[2-[[4，5-亞甲二氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)]苯基]乙基]哌嗪或其鹽，19)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑或其鹽，20)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-亞甲二氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑或其鹽，21)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑或其鹽，22)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-亞甲二氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑或其鹽，23)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-二甲氧基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其鹽，24)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-亞甲二氧基-1-(2-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其鹽，25)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-二甲氧基-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其鹽，26)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-亞甲二氧基-1-(3-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其鹽，
27)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其鹽，28)、3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-亞甲二氧基-1-(4-吡啶基甲基)-1H-吲唑或其鹽，29)、3-[2-[4-(3-氯-6-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑或其鹽，30)、3-[2-[4-(3-氯-6-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-亞甲二氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑或其鹽，31)、3-[2-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑或其鹽，32)、3-[2-[4-(3-三氟甲基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-5，6-亞甲二氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲唑或其鹽，33)、5，6-二甲氧基-2-[[4，5-二甲氧基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]苯基]-1-甲基吲哚或其鹽，34)、5，6-二甲氧基-2-[[4，5-亞甲二氧基-2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]苯基]-1-甲基吲哚或其鹽，35)、1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-[2-[[4，5-二甲氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)]苯基]丙基]哌嗪或其鹽，36)、1-(3-氯-2-甲基苯基)-4-[2-[[4，5-亞甲二氧基-2-(3，4-二甲氧基苯基)]苯基]丙基]哌嗪或其鹽，其中，更優(yōu)選的例子包括如下化合物3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基芐基)-1H-吲哚或其鹽和3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲哚或其鹽。
至于鹽，特別優(yōu)選3-(2-(4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-5，6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑二鹽酸鹽3.5水合物和3-(2-(4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基)乙基)-5，6-二甲氧基-1H-吲唑或其鹽。
哌嗪衍生物(I)可由例如在日本專利申請公開(kokai)No.7-97364中所述的方法制得。
本發(fā)明中所用的水溶性環(huán)糊精衍生物指的是一種水溶性大于β-環(huán)糊精的衍生物。此衍生物的例子包括式(II)表示的化合物
其中m表示6和12之間的一個整數(shù)，R3、R4和R5，在每個重復(fù)單元中可相互相同或不同，分別表示氫原子、磺烷基基團(tuán)、羥烷基基團(tuán)或糖類殘基。
可變數(shù)m表示6和12之間的一個整數(shù)，優(yōu)選在6和9之間，特別是7，即αβ-環(huán)糊精衍生物。
R3、R4和R5中，磺烷基基團(tuán)優(yōu)選的例子包括帶有C1-C6烷基基團(tuán)的磺烷基基團(tuán)，諸如磺甲基基團(tuán)、磺乙基基團(tuán)、磺丙基基團(tuán)或磺丁基基團(tuán)，特別優(yōu)選磺丁基基團(tuán)。
羥烷基基團(tuán)優(yōu)選的例子包括帶有C1-C6烷基基團(tuán)的羥烷基基團(tuán)，諸如羥甲基基團(tuán)、羥乙基基團(tuán)、羥丙基基團(tuán)或羥丁基基團(tuán)，特別優(yōu)選羥丙基基團(tuán)。
對于糖類殘基，優(yōu)選有3-24碳原子的糖類殘基，并特別優(yōu)選那些6-12個碳原子的。該殘基的例子包括葡糖基基團(tuán)、半乳糖基基團(tuán)、甘油基-葡庚糖基基團(tuán)、麥芽糖基基團(tuán)和乳糖基基團(tuán)，更優(yōu)選麥芽糖基基團(tuán)。
式(II)所表示的水溶性環(huán)糊精衍生物帶有的取代基的比例，即式(II)所表示的水溶性環(huán)糊精衍生物中除氫原子以外的取代基與R3、R4和R5的總和的比例，優(yōu)選70％或更少，特別優(yōu)選20-50％。
對于水溶性環(huán)糊精衍生物，也可用的適合的環(huán)糊精記述于，例如，日本kohyo專利公開文本No.5-504783(WO91/11172)和6-511513(WO94/02518)。
此水溶性環(huán)糊精衍生物的例子包括磺丁基環(huán)糊精、羥丙基環(huán)糊精、麥芽糖基環(huán)糊精及其鹽。特別優(yōu)選的是磺丁基-β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、麥芽糖基-β-環(huán)糊精及其鹽。
另外，其中，磺丁基-β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精及其鹽的取代比例為70％或更少，特別優(yōu)選20-50％，而β-環(huán)糊精磺丁醚鈉鹽的取代比例大約為33％，羥丙基-β-環(huán)糊精的取代比例更優(yōu)選大約23％。
本發(fā)明的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體是通過制得含哌嗪衍生物(I)或其鹽與水溶性環(huán)糊精衍生物的水溶液而得到的。易水溶的環(huán)糊精衍生物用量優(yōu)選1mol或更多，以1mol哌嗪衍生物(I)或其鹽為基準(zhǔn)，特別優(yōu)選1-10mol。水溶性環(huán)糊精衍生物的濃度越高，哌嗪衍生物(I)的溶解度提高越大。對制備水溶液的方法并沒有特別限制，例如它可在大約-5-35℃的溫度范圍內(nèi)用水或緩沖劑制得。
如此得到的本發(fā)明的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體可直接使用或除去共存水以粉末形式使用。除水的方法的例子包括冷凍干燥和減壓干燥。特別優(yōu)選冷凍干燥得到的粉末產(chǎn)物。
本發(fā)明的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體通過口服或胃腸外用藥起作用，優(yōu)選形成胃腸外用藥的制劑，特別是注射制劑。
本發(fā)明復(fù)合體的劑量可根據(jù)年齡、體重和患者的癥狀的嚴(yán)重程度而適當(dāng)改變。當(dāng)此復(fù)合體口服時，一個成年人的日劑量，根據(jù)哌嗪衍生物(I)而減少，為1mg-1000mg，優(yōu)選10mg-500mg，該復(fù)合體可以一次服用或分開用藥。制劑的形式的例子包括片劑、膠囊、粉末和顆粒。這些形式的制劑可以通過已知技術(shù)使用典型的添加劑如賦形劑、潤滑劑和粘合劑而生產(chǎn)。
當(dāng)該復(fù)合體經(jīng)胃腸外用藥時，一個成人的日劑量，根據(jù)哌嗪衍生物(I)而減少，為1mg-500mg，優(yōu)選10mg-200mg，并優(yōu)選該復(fù)合體通過皮下注射、靜脈注射或靜脈滴注用藥。
本發(fā)明的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體顯示出良好的調(diào)鈣蛋白抑制作用并有良好的抗缺氧作用。另外，通過口服和胃腸外用藥，用藥劑量不導(dǎo)致中樞抑制，該復(fù)合體對各種病理模型(如對晚期神經(jīng)細(xì)胞死亡的抑制作用或?qū)irds的治水腫作用)顯示出良好的藥效。
因此，本發(fā)明的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體用作由細(xì)胞內(nèi)鈣引起的調(diào)鈣蛋白誘發(fā)的生理作用的抑制劑，并用作治療劑，特別是用作由調(diào)鈣蛋白過度活性誘發(fā)的各種疾病的治療劑和預(yù)防劑，這些病例如高血壓和腦、心臟和腎臟的局部缺血，諸如腦梗塞、腦栓塞、暫時性局部缺血發(fā)作、腦血栓、心梗塞、血管膠干、心衰竭、急性腎衰竭或腎炎；腦部疾病諸如早老性癡呆(Alzheimer癥)、Parkinson癥或Binswanger癥；藥物中毒；gassing；外傷性腦部疾病及由此引起的疾病如aspontaneity、抑郁癥或記憶障礙。另外，本復(fù)合體特別用作循環(huán)系統(tǒng)疾病和腦部疾病的治療劑或作用腦預(yù)防劑。
實(shí)施例下一步將通過實(shí)施例來敘述本發(fā)明，但本發(fā)明不應(yīng)看作局限于此。
實(shí)施例1向β-環(huán)糊精磺丁基醚鈉鹽的水溶液(CyDex的產(chǎn)品；下文縮寫為SBE 7-β-CD；分子量2162.01；取代比例7/21(大約33％))(26、40或72mM；2.5ml)中加入過量的3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌啶基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑·2HCl·3.5H2O(下文可縮寫為化合物(1)；分子量631.0)(400mg)。將此混合物在25℃水浴中放置7天。在放置期間，將混合物每天一次用聲波處理15分鐘，接著攪拌2分鐘。在第1天，在第5天，接著在第7天，加入足量的HCl將混合物的pH值調(diào)整到4.0。第7天將pH調(diào)整之后，將全部混合物的量調(diào)節(jié)到5ml(由此達(dá)到SBE 7-β-CD的濃度為15、20或30mM)。六天后，將混合物離心分離，由此收集上層清液。用0.22μm的過濾器過濾此上層清液，濾液中所含的化合物(1)的濃度在如下條件下用高效液體色譜(HPLC)定量測定。類似地，哌嗪衍生物(I)對水的溶解度也用HPLC測定。結(jié)果示于表1。
(高效液體色譜(HPLC)測定條件)柱Intersil ODS-2流動相50mM磷酸鹽緩沖溶液(pH5.5)/乙腈(1∶1)柱溫40℃流率1.0ml/分鐘波長210nm表1
><p>就此而論，通過眼睛觀察考頓(Cotton)效應(yīng)確定了復(fù)合體的形成。而只含化合物(1)的溶液的CD(圓二色性)譜顯示出一條簡單的曲線，當(dāng)向其中加入環(huán)糊精溶液時，在245nm附近觀察到了負(fù)考頓效應(yīng)。已知僅當(dāng)環(huán)糊精的分子間空穴中包含有客體分子時才能得到考頓效應(yīng)(旋光色散-它在有機(jī)化學(xué)中的應(yīng)用，Carldjerassi著，KojiNAKANISHI和Futaba YAMAZAKI(Tokyo Kagaku Dojin)翻譯)。這樣確定了化合物(1)包含在環(huán)糊精分子中從而形成了復(fù)合體。
實(shí)施例2向10mM的含有不同濃度的SBE 7-β-CD或羥丙基-β-環(huán)糊精(Nihon Shokuhin Kako的產(chǎn)品，下文可縮寫作HP-β-CD；分子量1413；取代比例4.8/21(大約23％))和0.6mM化合物(1)(容許完全溶血作用的濃度)的等滲磷酸鹽緩沖溶液(pH6.0，2ml)中加入一血紅細(xì)胞懸浮液(5％)(0.2ml)。將混合物在37℃保持30分鐘。離心分離(1000×g，5分鐘)之后，以588nm處的吸收度為基準(zhǔn)測定上層清液中所含的氧合血紅蛋白和N-甲血紅蛋白，由此研究化合物(1)的溶血活性。結(jié)果示于圖1。
當(dāng)加入SBE 7-β-CD或HP-β-CD形成復(fù)合體時，化合物(1)的溶血活性受到抑制，環(huán)糊精化合物濃度越高，溶血活性越受抑制。
實(shí)施例3制備具有表2所示組成的水溶液。將此溶液對鼠背進(jìn)行皮下注射。注射后30分鐘，靜脈注射0.5％的Euans藍(lán)溶液，此后30分鐘，測定染料滲出的皮膚面積以檢查血管滲透作用。
圖2表示復(fù)合體化合物(1)和SBE 7-β-CD引起的血管滲透低于化合物(1)所引起的。表2
*()中的數(shù)字代表pH值。
實(shí)施例4制備具有表3所示組成的水溶液，將10m等分試樣單獨(dú)倒入安瓿瓶中。溶液按如下制備?；衔?1)(2.55g)溶于注射用水(700ml)。獨(dú)立地，SBE 7-β-CD(18.04g)溶于水中于注射用水(200ml)，并將兩種溶液混合。調(diào)整pH值，接著加入注射用水以便使全部體積等于1升。
如此所得的安瓿劑在2500勒(Lux)光下存貯20天。之后，在與實(shí)施例1相同的條件下用高效液體色譜(HPLC)定量測定每種情況下的化合物(1)的含量。
結(jié)果，用化合物(1)的殘留率表示，也示于表3中。表3
*120.0mg(4mM)，根據(jù)游離堿脫水物而減少。
*2對應(yīng)于pH值8。
*3調(diào)整pH到4.0。
由表3可明顯看出，本發(fā)明的復(fù)合體在抗光解應(yīng)力方面是很優(yōu)良的。
實(shí)施例5實(shí)施例4中制備的溶液A和B用輸液EL-1(Morishita-Roussel的產(chǎn)品)分別進(jìn)行稀釋以便化合物(1)的濃度變成20μg/ml。將此溶液放入輸液設(shè)備的滴管(由聚氯乙烯制造)中，并在25℃的避光條件下貯存2小時。在與實(shí)施例1所述相同的條件下用高效液體色譜(HPLC)定量測定貯存后的稀釋溶液中化合物(1)的含量。
對溶液A化合物(1)的回收率為102％，對溶液B為87％。因此，證明本發(fā)明的復(fù)合體呈現(xiàn)出對輸液設(shè)備具有改善了的吸附性。
本發(fā)明的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體與只用哌嗪衍生物(I)的情況相比顯示出顯著提高的溶解度。它們也抑制了溶血活性和血管滲透作用，降低了局部刺激。另外，該復(fù)合體顯示出良好的光解應(yīng)力穩(wěn)定性和降低了對容器的吸附。
權(quán)利要求
1.一種哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，由一種哌嗪衍生物或其鹽和一種易溶于水的環(huán)糊精衍生物形成，其中哌嗪衍生物用式(I)表示
其中Q表示(1).芳基基團(tuán)，(2).雜環(huán)基團(tuán)，(3).二芳基甲基基團(tuán)，(4).由芳基和C1-C6亞烷基形成的芳烷基基團(tuán)，(5).C1-C8烷基基團(tuán)，或(6).C3-C8環(huán)烷基基團(tuán)，其中每個芳基基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)和二芳基甲基基團(tuán)與芳烷基基團(tuán)中的芳基基團(tuán)可以帶有一個或多個選自如下基團(tuán)的取代基1).C1-C6烷基基團(tuán)，2).C1-C6烷氧基基團(tuán)，3).三氟甲基基團(tuán)和2，2，2-三氟乙基基團(tuán)，4).三氟甲氧基基團(tuán)和2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)，5).C1-C6烷硫基基團(tuán)，6).C1-C6烷基亞磺?；鶊F(tuán)，7).C1-C6烷基磺?；鶊F(tuán)，8).由C1-C6烷基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的鏈烷酰基基團(tuán)，9).C2-C7鏈烷酰氧基基團(tuán)，10).C2-C7鏈烷酰氨基基團(tuán)，11).氨基基團(tuán)，12).具有C1-C6烷基的單烷基氨基基團(tuán)，13).二烷基氨基基團(tuán)，其中每個烷基基團(tuán)為C1-C6烷基基團(tuán)，14).羥基基團(tuán)，15).鹵素原子，16).C2-C6全氟烴基基團(tuán)，17).氰基基團(tuán)，18).硝基基團(tuán)，19).羧基基團(tuán)，20).由C1-C6烷氧基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的烷氧基羰基基團(tuán)，21).四唑基基團(tuán)，22).氨磺酰基團(tuán)，23).亞甲二氧基基團(tuán)、亞乙二氧基基團(tuán)和亞丙二氧基基團(tuán)，24).嗎啉代磺酰基基團(tuán)，25).哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)，26).帶有C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)，27).帶有一個二烷基氨基的4-(二烷基氨基)哌啶子基，該二烷基氨基上帶有兩個相互相同或不同的C1-C6烷基基團(tuán)，28).帶有一個C1-C6烷基基團(tuán)的4-(單烷基氨基)哌啶子基基團(tuán)，29).4-氨基哌啶子基基團(tuán)；R代表雙環(huán)含氮雜環(huán)基團(tuán)(i)或苯基基團(tuán)(ii)，其中含氮雜環(huán)基團(tuán)有一由一個五元環(huán)和一個六元環(huán)形成的稠環(huán)結(jié)構(gòu)；五元環(huán)部分含有一個或兩個氮原子；含氮環(huán)可為芳環(huán)或飽和環(huán)；而飽和環(huán)可含有一酮部分；其中雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)(i)的五元環(huán)部分或苯基基團(tuán)(ii)用選自如下基團(tuán)的取代基G取代(aa).C1-C6烷基基團(tuán)，(ab).可帶有一個取代基的苯基基團(tuán)，(ac).苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的芐基基團(tuán)，(ad).苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的苯甲酰基基團(tuán)，(ae).苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的芐基羰基基團(tuán)，(af).苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的苯甲?；谆鶊F(tuán)，(ag).苯基基團(tuán)部分可帶有一個取代基的α-羥芐基基團(tuán)，(ah).五元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一個取代基并含有一個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，或者氮原子作為含氮雜環(huán)基團(tuán)或苯基基團(tuán)的鍵合部位，(ai).五元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一取代基并且含有一個雜原子氮原子和第二個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)?shù)诙€雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，或者氮原子作為含氮雜環(huán)基團(tuán)或苯基基團(tuán)的鍵合部位，(aj).五元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一取代基并且含有兩個雜原子氮原子和第三個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)?shù)谌N雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，或者氮原子作為含氮雜環(huán)基團(tuán)或苯基基團(tuán)的鍵合部位，(ak).六元芳雜環(huán)基團(tuán)，可帶有一取代基并含有一個或兩個氮原子，(a1).雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有一個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，(am).雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有一個雜原子氮原子和第二個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)?shù)诙€雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，或者氮原子作為亞烷基基團(tuán)的鍵合部位，(an).雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和五元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該五元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一取代基并且含有兩個雜原子氮原子和第三個雜原子氮原子、氧原子或硫原子；其中當(dāng)?shù)谌齻€雜原子是氮原子時，氮原子鍵接在氫原子上或鍵接在C1-C6烷基基團(tuán)上，或者氮原子作為亞烷基基團(tuán)的鍵合部位，(ao).雜環(huán)基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和六元芳雜環(huán)基團(tuán)形成，該六元芳雜環(huán)基團(tuán)可帶有一個取代基并含有-個或兩個氮原子，(ap).苯基羥烷基基團(tuán)，由帶有一個羥基基團(tuán)的C2-C3亞烷基基團(tuán)和可帶有一取代基的苯基基團(tuán)形成，(aq).2-苯基乙炔基基團(tuán)，其中其苯基基團(tuán)可帶有一取代基，(ar).四唑基基團(tuán)，(as).嗎啉代基團(tuán)，(at).C2-C7鏈烷?；被鶊F(tuán)，(au).四唑基烷基基團(tuán)，由四唑基基團(tuán)和C1-C3亞烷基基團(tuán)形成，其中亞烷基基團(tuán)鍵接在四唑基基團(tuán)的碳原子或一氮原子上，(av).嗎啉代烷基基團(tuán)，由嗎啉代基團(tuán)和C1-C3亞烷基基團(tuán)形成，(aw).4-烷氧基羰基環(huán)己基基團(tuán)，其中烷氧基有1-6個碳原子，(ax).烷氧基羰基基團(tuán)，其中烷氧基基團(tuán)有1-6個碳原子，(ay).烷氧基羰基烷基基團(tuán)，由C1-C3亞烷基基團(tuán)和烷氧基羰基基團(tuán)生成，其中烷氧基基團(tuán)有1-6個碳原子，(az).1-烷基吲哚-2-基基團(tuán)，其中烷基基團(tuán)有1-6個碳原子而吲哚基團(tuán)可進(jìn)一步有一取代基，(ba).吡咯烷酮-1-基基團(tuán)，(bb).2-胍基噻唑基基團(tuán)，(bc).(2-胍基噻唑基)-烷基基團(tuán)，由2-胍基噻唑基基團(tuán)和C1-C3亞烷基基團(tuán)形成，(bd).1，4-二氫吡啶基基團(tuán)，可有一取代基，(be).4-烷基哌啶子基烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和帶有一C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基基團(tuán)形成，(bf).4-(嗎啉代磺?；?苯基烷基基團(tuán)，由4-(嗎啉代磺?；?苯基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成，(bg).4-(哌嗪子基磺?；?苯基烷基基團(tuán)，由4-(哌嗪子基磺?；?苯基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成，(bh).4-(哌嗪子基磺?；?苯基烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和帶有C1-C6烷基基團(tuán)的4-(4-烷基哌嗪子基磺酰基)苯基基團(tuán)形成，(bi).烷氧基羰基烷基基團(tuán)，由C2-C7烷氧基羰基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成，(bj).羧基烷基基團(tuán)，由羧基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成，(bk).[4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(4-二烷基氨基哌啶子基)苯基基團(tuán)形成，其中4-二烷基氨基哌啶子基基團(tuán)在哌啶的4位上有一含兩個C1-C6烷基基團(tuán)的二烷基氨基基團(tuán)，鍵接在苯基基團(tuán)的4位上，(b1).4-(4-單烷基氨基哌啶子基)苯基烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(4-單烷基氨基哌啶子基)苯基基團(tuán)形成，其中4-單烷基氨基哌啶子基基團(tuán)在哌啶的4位上有一含一個C1-C6烷基基團(tuán)的單烷基氨基基團(tuán)，鍵接在苯基基團(tuán)的4位上，(bm).[4-(4-氨基哌啶子基)苯基]烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-(4-氨基哌啶子基)苯基基團(tuán)形成，其中4-氨基哌啶子基基團(tuán)鍵接在苯基基團(tuán)的4位上，(bn).(4-二烷基氨基哌啶子基)烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-二烷基氨基哌啶子基基團(tuán)形成，其中帶有兩個C1-C6烷基基團(tuán)的二烷基氨基基團(tuán)鍵接在哌啶的4位上，(bo).(4-單烷基氨基哌啶子基)烷基基團(tuán)，由C1-C6亞烷基基團(tuán)和4-單烷基氨基哌啶子基基團(tuán)形成，其中帶有一個C1-C6烷基基團(tuán)的單烷基氨基基團(tuán)鍵接在哌啶的4位上，(bp).(4-氨基哌啶子基)烷基基團(tuán)，由4-氨基哌啶子基基團(tuán)和C1-C6亞烷基基團(tuán)形成，(bq).氫原子，其中當(dāng)(aa)-(ap)所表示的取代基帶有取代基時，該取代基為一個或多個選自如下的取代基1).C1-C6烷基基團(tuán)，2).C1-C6烷氧基基團(tuán)，3).三氟甲基基團(tuán)和2，2，2-三氟乙基基團(tuán)，4).三氟甲氧基基團(tuán)和2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)，5).C1-C6烷硫基基團(tuán)，6).C1-C6烷基亞磺?；鶊F(tuán)，7).C1-C6烷基磺?；鶊F(tuán)，8).由C1-C6烷基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的鏈烷?；鶊F(tuán)，9).C2-C7鏈烷酰氧基基團(tuán)，10).C2-C7鏈烷酰氨基基團(tuán)，11).氨基基團(tuán)，12).具有C1-C6烷基的單烷基氨基基團(tuán)，13).二烷基氨基基團(tuán)，其中每個烷基基團(tuán)為C1-C6烷基基團(tuán)，14).羥基基團(tuán)，15).鹵素原子，16).C2-C6全氟烷基基團(tuán)，17).氰基基團(tuán)，18).硝基基團(tuán)，19).羧基基團(tuán)，20).由C1-C6烷氧基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的烷氧基羰基基團(tuán)，21).四唑基基團(tuán)，22).氨磺?；鶊F(tuán)，23).亞甲二氧基基團(tuán)、亞乙二氧基基團(tuán)和亞丙二氧基基團(tuán)，24).嗎啉代磺?；鶊F(tuán)，25).哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)，26).帶有C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)，27).帶有一個二烷基氨基的4-(二烷基氨基)哌啶子基，該二烷基氨基上帶有兩個相互相同或不同的C1-C6烷基基團(tuán)，28).帶有一個C1-C6烷基基團(tuán)的4-(單烷基氨基)哌啶子基基團(tuán)，29).4-氨基哌啶基基團(tuán)；其中雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)(i)的六元環(huán)部分或苯基基團(tuán)(ii)可以有一個或多個基團(tuán)選自如下C1-C6烷基基團(tuán)、C1-C6烷氧基基團(tuán)、三氟甲基基團(tuán)、2，2，2-三氟乙基基團(tuán)、三氟甲氧基基團(tuán)、2，2，2-三氟乙氧基基團(tuán)、C1-C6烷硫基基團(tuán)、C1-C6烷基亞磺?；鶊F(tuán)、C1-C6烷基磺酰基基團(tuán)、由C1-C6亞烷基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的鏈烷?；鶊F(tuán)、C2-C7鏈烷酰氧基基團(tuán)、C2-C7鏈烷酰氨基基團(tuán)、氨基基團(tuán)、具有C1-C6烷基的單烷基氨基基團(tuán)、二烷基氨基基團(tuán)，帶有兩個相互可以相同或不同的C1-C6烷基基團(tuán)的二烷基氨基、羥基基團(tuán)、鹵素原子、C2-C6全氟烷基基團(tuán)、氰基基團(tuán)、硝基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、由C1-C6烷氧基基團(tuán)和羰基基團(tuán)形成的烷氧基羰基基團(tuán)、四唑基基團(tuán)、氨磺?；鶊F(tuán)、亞甲二氧基基團(tuán)、亞乙二氧基基團(tuán)、嗎啉代磺?；鶊F(tuán)、哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)、帶有C1-C6烷基基團(tuán)的4-烷基哌嗪子基磺?；鶊F(tuán)、在4位上帶有一個二烷基氨基的4-二烷基氨基哌啶子基基團(tuán)，該二烷基氨基上帶有兩個相互相同或不同的C1-C6烷基基團(tuán)、帶有一個C1-C6烷基基團(tuán)的4-單烷基氨基哌啶子基基團(tuán)、4-氨基哌啶子基基團(tuán)；而Z代表(1).C1-C3亞烷基基團(tuán)，(2).C2-C4亞烯基基團(tuán)，(3).C1-C3亞烷基基團(tuán)，帶有一個羥基基團(tuán)，(4).羰基部分，(5).C1-C2亞烷基基團(tuán)，在碳鏈的一端或中間部位含有一羰基部分，(6).草酰基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，其中哌嗪衍生物為3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑或其鹽。
3.權(quán)利要求2的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，是用3-[2-[4-(3-氯-2-甲基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-5，6-二甲氧基-1-(4-咪唑基甲基)-1H-吲唑二鹽酸鹽3.5水合物作為哌嗪衍生物而得到的。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，其中水溶性環(huán)糊精衍生物為磺丁基環(huán)糊精或其鹽。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，其中水溶性環(huán)糊精衍生物為磺丁基-β-環(huán)糊精或其鹽。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，其中水溶性環(huán)糊精衍生物為取代率70％或更少的磺丁基-β-環(huán)糊精或其鹽。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，其中水溶性環(huán)糊精衍生物為取代率20％-50％的磺丁基-β-環(huán)糊精或其鹽。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，其中水溶性環(huán)糊精衍生物為取代率大約33％的β-環(huán)糊精磺丁基醚鈉鹽。
9.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，其中水溶性環(huán)糊精衍生物為羥丙基環(huán)糊精或其鹽。
10.權(quán)利要求1、2、3或9中任一項(xiàng)的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，其中水溶性環(huán)糊精衍生物為羥丙基-β-環(huán)糊精或其鹽。
11.權(quán)利要求1、2、3或10中任一項(xiàng)的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，其中水溶性環(huán)糊精衍生物為取代率70％或更少的羥丙基-β-環(huán)糊精或其鹽。
12.權(quán)利要求1、2、3或11中任一項(xiàng)的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，其中水溶性環(huán)糊精衍生物為取代率20％-50％的羥丙基-β-環(huán)糊精或其鹽。
13.權(quán)利要求1、2、3或12中任一項(xiàng)的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，其中水溶性環(huán)糊精衍生物為取代率大約23％的羥丙基-β-環(huán)糊精或其鹽。
14.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，其中水溶性環(huán)糊精衍生物為麥芽糖基環(huán)糊精或其鹽。
15.權(quán)利要求1、2、3或14中任一項(xiàng)的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體，其中水溶性環(huán)糊精衍生物為麥芽糖基-β-環(huán)糊精或其鹽。
16.一種注射制劑，含有權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所定義的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體。
17.一種注射制劑，通過將含有權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所定義的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體的水溶液冷凍干燥而得到。
18.一種治療循環(huán)系統(tǒng)疾病的治療劑，含有權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所定義的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體作為活性成分。
19.一種治療大腦疾病的治療劑，含有權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所定義的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體作為活性成分。
20.一種腦預(yù)防劑，含有權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所定義的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體作為活性成分。
21.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所定義的哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體作為藥物的用途。
22.權(quán)利要求21的用途，其中該藥物是用于循環(huán)系統(tǒng)疾病或大腦疾病的治療藥品。
23.一種治療循環(huán)系統(tǒng)疾病或大腦疾病的方法，其特征在于服用權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)中所定義的一種哌嗪-環(huán)糊精復(fù)合體。
全文摘要
通式(Ⅰ)所表示的化合物或其鹽和易溶于水的環(huán)糊精衍生物組成的哌嗪－環(huán)糊精復(fù)合體:其中Q為芳基、雜環(huán)基團(tuán)、二芳基甲基或芳烷基基團(tuán),每一基團(tuán)都可被取代;R為含氮雜雙環(huán)基團(tuán)或苯基,可被取代;Z為C
文檔編號A61K31/724GK1278269SQ9881077
公開日2000年12月27日 申請日期1998年10月29日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月7日
發(fā)明者菊池正彥, 長瀬幸彥, 上釜兼人 申請人:第一制藥株式會社