專利名稱：萘啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的萘啶(naphthyridine)衍生物。
背景技術(shù)：
我們的研究組集中研究了具有萘啶骨架的化合物，并對(duì)具有良好藥用效果的此類化合物的開發(fā)進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了具有抗炎活性、抗變態(tài)反應(yīng)活性、免疫調(diào)節(jié)活性、鎮(zhèn)痛活性等活性的新化合物(日本未審專利申請(qǐng)公開號(hào)304775/1995)。
上述新化合物具有抗炎作用，但是它們的鎮(zhèn)痛效果不是特別令人滿意。
本發(fā)明的目的是提供具有良好鎮(zhèn)痛效果的新的萘啶衍生物。
我們所合成的化合物改變了在萘啶環(huán)的1-位上的取代基，并對(duì)其進(jìn)行藥物篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一組具有比已知化合物高的鎮(zhèn)痛活性的新化合物，從而完成了本發(fā)明。
發(fā)明的公開本發(fā)明提供了下式(1)表示的萘啶衍生物
其中
A表示亞烷基；R1表示氫或電子對(duì)“-”；R2表示吡啶基；萘基；聯(lián)苯基；或任選地具有1-3個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素取代的低級(jí)烷氧基的取代基的苯基；當(dāng)R1是電子對(duì)“-”時(shí)，R3表示下述基團(tuán)
(其中R4和R5相同或不同，各自表示低級(jí)烷基，氧代烷基，苯基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，二(低級(jí)烷基)膦?；?低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷基-氨基甲?；?低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷酰氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，在苯環(huán)上任選地具有1-3個(gè)選自低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷酰氧基取代基的苯甲酰氧基-低級(jí)烷基，N，N-二(低級(jí)烷基)氨基甲酰氧基-低級(jí)烷基，在苯環(huán)上具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基基團(tuán)的芐氧基-低級(jí)烷基，在苯環(huán)上具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基基團(tuán)的N-苯甲酰基氨基-低級(jí)烷基，在苯環(huán)上具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基基團(tuán)的N-苯基氨基甲酰基-低級(jí)烷基，二苯基乙酰氧基-低級(jí)烷基，或任選地具有1-3個(gè)選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素和低級(jí)烷氧基取代基的苯基；或R4和R5與它們所連接的硫原子一起形成雜環(huán)，其中的雜環(huán)可被2-呋喃甲?；⑷?低級(jí)烷氧基)苯甲?；蜓醮鶊F(tuán)取代，或被苯基和羥基取代)；當(dāng)R1是氫時(shí)，R3是-S-R6基團(tuán)，(其中R6是低級(jí)烷基，氧代烷基，苯基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，二(低級(jí)烷基)膦酰基-低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷基-氨基甲酰基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷酰氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，在苯環(huán)上任選地具有1-3個(gè)選自低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷酰氧基取代基的苯甲酰氧基-低級(jí)烷基，N，N-二(低級(jí)烷基)氨基甲酰氧基-低級(jí)烷基，在苯環(huán)上具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基基團(tuán)的芐氧基-低級(jí)烷基，在苯環(huán)上具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基基團(tuán)的N-苯甲?；被?低級(jí)烷基，在苯環(huán)上具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基基團(tuán)的N-苯基氨基甲?；?低級(jí)烷基，二苯基乙酰氧基-低級(jí)烷基，或被1-3個(gè)選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素和低級(jí)烷氧基取代基選擇取代的苯基)；和R7是氫或低級(jí)烷基基團(tuán)。
本發(fā)明還提供了含有上述萘啶衍生物和可藥用載體的藥物組合物。
進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了上述萘啶衍生物用于減輕患者疼痛的用途，或上述萘啶衍生物用于制備鎮(zhèn)痛組合物的用途。
本發(fā)明還提供了使需要減輕疼痛的患者減輕疼痛的方法，該方法包括給患者施用有效量的如權(quán)利要求1定義的萘啶衍生物。
下面詳細(xì)描述本發(fā)明。
下面說(shuō)明式(1)的基團(tuán)實(shí)例。
低級(jí)亞烷基基團(tuán)包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基基團(tuán)，例如亞甲基、1，2-亞乙基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基、1，5-亞戊基、1，6-亞己基等。
吡啶基基團(tuán)包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
萘基包括1-萘基和2-萘基。
聯(lián)苯基基團(tuán)包括2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基和4-聯(lián)苯基、鹵原子包括氟、氯、溴和碘。
低級(jí)烷基基團(tuán)包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
低級(jí)烷氧基包括具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
鹵素取代的低級(jí)烷氧基基團(tuán)包括具有選自氟、氯、溴和碘取代基的全鹵代-(C1-6烷氧基)基團(tuán)，特別是全氟代-(C1-6烷氧基)基團(tuán)。具體的實(shí)例是三氟甲氧基、五氟乙氧基、七氟丙氧基、九氟丁氧基、十一氟戊氧基、十三氟己氧基等。
任選地具有1-3個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素取代的低級(jí)烷氧基取代基的苯基包括任選地具有1-3個(gè)選自鹵素、C1-6低級(jí)烷基、C1-6低級(jí)烷氧基和上述的全鹵代-(C1-6烷氧基)基團(tuán)的苯基。具體的實(shí)例是苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、2，4-二溴苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、3，5-二氯-4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-正丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-正戊基苯基、4-正己基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-三氟甲氧基苯基、4-五氟乙氧基苯基、4-七氟丙氧基苯基、4-九氟丁氧基苯基、4-十一氟戊氧基苯基、4-十三氟己氧基苯基、2，3-二(三氟甲氧基)苯基、2，4-二(三氟甲氧基)苯基、2，5-二(三氟甲氧基)苯基、2，6-二(三氟甲氧基)苯基、3，4-二(三氟甲氧基)苯基、3，5-二(三氟甲氧基)苯基、2，3，4-三(三氟甲氧基)苯基、2，3，5-三(三氟甲氧基)苯基、2，4，5-三(三氟甲氧基)苯基、2，4，6-三(三氟甲氧基)苯基、3，4，5-三(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基-3，5-二甲基苯基、4-三氟甲氧基-3，5-二甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-三氟甲氧基苯基、3，5-二甲氧基-4-三氟甲氧基苯基等。
氧代烷基基團(tuán)包括具有3-8個(gè)碳原子的氧代烷基基團(tuán)，例如2-氧代丙基、2-氧代丁基、3-氧代丁基、2-氧代戊基、3-氧代戊基、4-氧代戊基、5-氧代己基、6-氧代庚基、7-氧代辛基等。
苯基-低級(jí)烷基基團(tuán)包括苯基-C1-6烷基，例如芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基等。
羥基-低級(jí)烷基基團(tuán)包括羥基-C1-6烷基，例如羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、4-羥基丁基、5-羥基戊基、6-羥基己基等。
二(低級(jí)烷基)膦?；?低級(jí)烷基基團(tuán)包括二(C1-6烷基)膦酰基-C1-6烷基基團(tuán)，例如二甲基膦酰基甲基、二乙基膦酰基甲基、二丙基膦酰基甲基、二異丙基膦?；谆?、二丁基膦?；谆⒍旎Ⅴ；谆?、二己基膦?；谆?、2-(二甲基膦?；?乙基、2-(二乙基膦?；?乙基、3-(二乙基膦酰基)丙基、4-(二乙基膦酰基)丁基、5-(二乙基膦?；?戊基、6-(二乙基膦?；?己基等。
N-低級(jí)烷基氨基甲?；?低級(jí)烷基基團(tuán)包括N-C1-6烷基氨基甲酰基-C1-6烷基，例如N-甲基氨基甲酰基甲基、N-乙基氨基甲?；谆?、N-丙基氨基甲酰基甲基、N-丁基氨基甲酰基甲基、N-戊基氨基甲酰基甲基、N-己基氨基甲酰基甲基、2-(N-甲基氨基甲?；?乙基、3-(N-甲基氨基甲?；?丙基、4-(N-甲基氨基甲?；?丁基、5-(N-甲基氨基甲酰基)戊基、6-(N-甲基氨基甲?；?己基等。
低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基基團(tuán)包括C1-6烷氧羰基-C1-6烷基基團(tuán)，例如甲氧羰基甲基、乙氧羰基甲基、丙氧羰基甲基、丁氧羰基甲基、戊氧羰基甲基、己氧羰基甲基、2-(甲氧羰基)乙基、3-(甲氧羰基)丙基、4-(甲氧羰基)丁基、5-(甲氧羰基)戊基、6-(甲氧羰基)己基等。
環(huán)烷基基團(tuán)包括具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。
低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)烷基基團(tuán)包括乙酰氧基甲基、2-乙酰氧基乙基、3-乙酰氧基丙基、4-乙酰氧基丁基、5-乙酰氧基戊基、6-乙酰氧基己基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、己酰氧基甲基、庚酰氧基甲基等。
N-低級(jí)烷酰氨基-低級(jí)烷基基團(tuán)包括N-乙酰氨基甲基、N-丙酰氨基甲基、N-丁酰氨基甲基、N-戊酰氨基甲基、N-己酰氨基甲基、N-庚酰氨基甲基、2-(N-乙酰氨基)乙基、3-(N-乙酰氨基)丙基、4-(N-乙酰氨基)丁基、5-(N-乙酰氨基)戊基、6-(N-乙酰氨基)己基等。
低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基基團(tuán)包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、戊氧基甲基、己氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基等。
在苯環(huán)上任選地具有1-3個(gè)選自低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷酰氧基取代基的苯甲酰氧基-低級(jí)烷基基團(tuán)包括苯甲酰氧基甲基、2-苯甲酰氧基乙基、3-苯甲酰氧基丙基、4-苯甲酰氧基丁基、5-苯甲酰氧基戊基、6-苯甲酰氧基己基、2-甲氧基苯甲酰氧基甲基、2-乙氧基苯甲酰氧基甲基、2-丙氧基苯甲酰氧基甲基、2-丁氧基苯甲酰氧基甲基、2-戊氧基苯甲酰氧基甲基、2-己氧基苯甲酰氧基甲基、2-(2-甲氧基苯甲酰氧基)乙基、3-(2-甲氧基苯甲酰氧基)丙基、4-(2-甲氧基苯甲酰氧基)丁基、5-(2-甲氧基苯甲酰氧基)戊基、6-(2-甲氧基苯甲酰氧基)己基、3，4-二甲氧基苯甲酰氧基甲基、2，4-二甲氧基苯甲酰氧基甲基、3，5-二甲氧基苯甲酰氧基甲基、2-(3，4-二甲氧基苯甲酰氧基)乙基、3-(3，4-二甲氧基苯甲酰氧基)丙基、4-(3，4-二甲氧基苯甲酰氧基)丁基、5-(3，4-二甲氧基苯甲酰氧基)戊基、6-(3，4-二甲氧基苯甲酰氧基)己基、3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基甲基、2，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基甲基、2，4，6-三甲氧基苯甲酰氧基甲基、2-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)乙基、3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)丙基、4-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)丁基、5-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)戊基、6-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰氧基)己基、2-(3，4，5-三乙氧基苯甲酰氧基)乙基、2-乙酰氧基苯甲酰氧基甲基、2-丙酰氧基苯甲酰氧基甲基、2-丁酰氧基苯甲酰氧基甲基、2-戊酰氧基苯甲酰氧基甲基、2-己酰氧基苯甲酰氧基甲基、2-庚酰氧基苯甲酰氧基甲基、2-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)乙基、3-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)丙基、4-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)丁基、5-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)戊基、6-(2-乙酰氧基苯甲酰氧基)己基、
2，4-二乙酰氧基苯甲酰氧基甲基、3，5-二乙酰氧基苯甲酰氧基甲基、3，4，5-三乙酰氧基苯甲酰氧基甲基、2，4，6-三乙酰氧基苯甲酰氧基甲基等。
N，N-二(低級(jí)烷基)氨基甲酰氧基-低級(jí)烷基基團(tuán)包括N，N-二甲基氨基甲酰氧基甲基、N，N-二乙基氨基甲酰氧基甲基、N，N-二丙基氨基甲酰氧基甲基、N，N-二丁基氨基甲酰氧基甲基、N，N-二戊基氨基甲酰氧基甲基、N，N-二己基氨基甲酰氧基甲基、2-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)丙基、4-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)丁基、5-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)戊基、6-(N，N-二甲基氨基甲酰氧基)己基等。
在苯環(huán)上具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基的芐氧基-低級(jí)烷基基團(tuán)包括2-甲氧基芐氧基甲基、2-乙氧基芐氧基甲基、2-丙氧基芐氧基甲基、2-丁氧基芐氧基甲基、2-戊氧基芐氧基甲基、2-己氧基芐氧基甲基、2-(2-甲氧基芐氧基)乙基、3-(2-甲氧基芐氧基)丙基、4-(2-甲氧基芐氧基)丁基、5-(2-甲氧基芐氧基)戊基、6-(2-甲氧基芐氧基)己基、3，4-二甲氧基芐氧基甲基、2，4-二甲氧基芐氧基甲基、3，5-二甲氧基芐氧基甲基、2-(3，4-二甲氧基芐氧基)乙基、3-(3，4-二甲氧基芐氧基)丙基、4-(3，4-二甲氧基芐氧基)丁基、5-(3，4-二甲氧基芐氧基)戊基、
6-(3，4-二甲氧基芐氧基)己基、3，4，5-三甲氧基芐氧基甲基、2，4，5-三甲氧基芐氧基甲基、2，4，6-三甲氧基芐氧基甲基、2-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)乙基、3-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)丙基、4-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)丁基、5-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)戊基、6-(3，4，5-三甲氧基芐氧基)己基、2-(3，4，5-三乙氧基芐氧基)乙基等。
在苯環(huán)上具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基基團(tuán)的N-苯甲酰氨基-低級(jí)烷基基團(tuán)包括N-(2-甲氧基苯甲?；?氨基甲基、N-(2-乙氧基苯甲?；?氨基甲基、N-(2-丙氧基苯甲?；?氨基甲基、N-(2-丁氧基苯甲?；?氨基甲基、N-(2-戊氧基苯甲?；?氨基甲基、N-(2-己氧基苯甲?；?氨基甲基、2-[N-(2-甲氧基苯甲酰基)氨基]乙基、3-[N-(2-甲氧基苯甲?；?氨基]丙基、4-[N-(2-甲氧基苯甲?；?氨基]丁基、5-[N-(2-甲氧基苯甲?；?氨基]戊基、6-[N-(2-甲氧基苯甲?；?氨基]己基、N-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基甲基、N-(2，4-二甲氧基苯甲?；?氨基甲基、N-(3，5-二甲氧基苯甲?；?氨基甲基、2-[N-(3，4-二甲氧基苯甲?；?氨基]乙基、3-[N-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]丙基、4-[N-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]丁基、5-[N-(3，4-二甲氧基苯甲?；?氨基]戊基、
6-[N-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]己基、N-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?氨基甲基、N-(2，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基甲基、N-(2，4，6-三甲氧基苯甲?；?氨基甲基、2-[N-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?氨基]乙基、3-[N-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?氨基]丙基、4-[N-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?氨基]丁基、5-[N-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?氨基]戊基、6-[N-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]己基、2-[N-(3，4，5-三乙氧基苯甲?；?氨基]乙基等。
在苯環(huán)上具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基基團(tuán)的N-苯基氨基甲酰基-低級(jí)烷基基團(tuán)包括N-(2-甲氧基苯基)氨基甲?；谆?、N-(2-乙氧基苯基)氨基甲?；谆?、N-(2-丙氧基苯基)氨基甲酰基甲基、N-(2-丁氧基苯基)氨基甲?；谆?、N-(2-戊氧基苯基)氨基甲酰基甲基、N-(2-己氧基苯基)氨基甲酰基甲基、2-[N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基]乙基、3-[N-(2-甲氧基苯基)氨基甲?；鵠丙基、4-[N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基]丁基、5-[N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基]戊基、6-[N-(2-甲氧基苯基)氨基甲酰基]己基、N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基甲?；谆?、N-(2，4-二甲氧基苯基)氨基甲酰基甲基、N-(3，5-二甲氧基苯基)氨基甲?；谆?、2-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基甲酰基]乙基、3-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基甲?；鵠丙基、4-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基甲酰基]丁基、
5-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基甲?；鵠戊基、6-[N-(3，4-二甲氧基苯基)氨基甲?；鵠己基、N-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲?；谆?、N-(2，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲酰基甲基、N-(2，4，6-三甲氧基苯基)氨基甲?；谆?、2-[N-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲?；鵠乙基、3-[N-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲?；鵠丙基、4-[N-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲酰基]丁基、5-[N-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲?；鵠戊基、6-[N-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基甲酰基]己基、2-[N-(3，4，5-三乙氧基苯基)氨基甲?；鵠乙基等。
二苯基乙酰氧基-低級(jí)烷基基團(tuán)包括二苯基乙酰氧基甲基、2-(二苯基乙酰氧基)乙基、3-(二苯基乙酰氧基)丙基、4-(二苯基乙酰氧基)丁基、5-(二苯基乙酰氧基)戊基、6-(二苯基乙酰氧基)己基等。
任選地具有1-3個(gè)選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素和低級(jí)烷氧基取代基的苯基基團(tuán)包括任選地具有1-3個(gè)選自C1-6烷基、羥基、鹵素和C1-6烷氧基取代基的苯基。具體實(shí)例是苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、4-乙基苯基、4-丙基苯基、4-異丙基苯基、4-丁基苯基、4-叔丁基苯基、4-戊基苯基、4-己基苯基、2，4-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基、2-羥基苯基、2，4-二羥基苯基、3，4-二羥基苯基、3，5-二羥基苯基、3，4，5-三羥基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-碘苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，4，6-三氯苯基、2，4-二溴苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、4-丁氧基苯基、4-戊氧基苯基、4-己氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-羥基-4-甲基苯基、4-羥基-2-甲基苯基、4-羥基-3-甲基苯基、4-羥基-3，5-二甲基苯基、4-羥基-3，5-二叔丁基苯基、2-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、4-氯-3，5-二甲基苯基、3，5-二氯-4-甲基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、4-甲氧基-3-甲基苯基、4-甲氧基-3，5-二甲基苯基、4-甲氧基-3，5-二叔丁基苯基、4-氯-2-羥基苯基、2-氯-4-羥基苯基、3-氯-4-羥基苯基、3，5-二氯-4-羥基苯基、2-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-2-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-羥基-3，5-二甲氧基苯基、3，5-二羥基-4-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3，5-二氯-4-甲氧基苯基、2-氯-5-羥基-4-甲氧基苯基、2-氯-5-羥基-4-甲基苯基、2-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基、5-羥基-4-甲氧基-2-甲基苯基等。
可被2-呋喃甲?；?、三(低級(jí)烷氧基)苯甲酰基或氧代基團(tuán)，或被苯基和羥基基團(tuán)選擇取代的含硫雜環(huán)包括5-或6-元雜環(huán)，該雜環(huán)可被選自2-呋喃甲酰基、三(C1-2烷氧基)苯甲?；蜓醮鶊F(tuán)的一個(gè)基團(tuán)、或被一個(gè)苯基和一個(gè)羥基基團(tuán)取代，并且除了R4和R5所連接的硫原子以外，還可以含有1-2個(gè)氮原子(優(yōu)選1個(gè)氮原子)和/或1-2個(gè)氧原子(優(yōu)選1個(gè)氧原子)作為雜原子，例如四氫噻吩、四氫噻喃、1，4-氧硫雜環(huán)己烷、1，4-噻嗪烷、3-氧代四氫噻吩、3-氧代四氫噻喃、4-氧代四氫噻喃、4-羥基-4-苯基四氫噻喃、4-(2-呋喃甲?；?-1，4-噻嗪烷、4-(3，4，5-三甲氧基苯甲?；?-1，4-噻嗪烷、4-(2，4，5-三甲氧基苯甲?；?-1，4-噻嗪烷、4-(3，4，5-三乙氧基苯甲?；?-1，4-噻嗪烷等等。
在本發(fā)明的萘啶衍生物中，下面的化合物是優(yōu)選的(1)式(1)的萘啶衍生物，其中R1表示電子對(duì)“-”，R4是低級(jí)烷基、苯基或羥基-低級(jí)烷基，或R4和R5與它們所連接的硫原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基可被2-呋喃甲?；⑷?低級(jí)烷氧基)苯甲?；蜓醮鶊F(tuán)取代。
(2)式(1)的萘啶衍生物，其中R1是氫和R6是低級(jí)烷基或苯基。
(3)式(1)的萘啶衍生物，其中A是亞甲基，R1是電子對(duì)“-”，R4是低級(jí)烷基、苯基或羥基-低級(jí)烷基，或R4和R5與它們所連接的硫原子一起形成雜環(huán)基，該雜環(huán)基可被2-呋喃甲?；⑷?低級(jí)烷氧基)苯甲?；蜓醮鶊F(tuán)取代。
(4)式(1)的萘啶衍生物，其中A是亞甲基，R1是電子對(duì)“-”，R4是低級(jí)烷基，R5是低級(jí)烷基、氧代烷基或有1-3個(gè)低級(jí)烷基或鹵素取代基的苯基，或R4和R5與它們所連接的硫原子一起形成1，4-氧硫雜環(huán)己烷環(huán)。
(5)式(1)的萘啶衍生物，其中A是亞甲基，R1是電子對(duì)“-”，以及R4和R5各自表示低級(jí)烷基。
(6)1-芐基-3-(甲基-正丙基锍)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽或1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(甲基-正丙基锍)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽。
(7)式(1)的萘啶衍生物，其中A是亞甲基。
(8)式(1)的萘啶衍生物，其中A是亞甲基，和R1是電子對(duì)“-”。
(9)式(1)的萘啶衍生物，其中A是亞甲基，R1是電子對(duì)“-”，和R2是吡啶基或是由1-3個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基的取代基選擇取代的苯基。
(10)式(1)的萘啶衍生物，其中A是亞甲基，R1是電子對(duì)“-”，R2是吡啶基或是由1-3個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基的取代基選擇取代的苯基，R4是低級(jí)烷基，R5是低級(jí)烷基、氧代烷基、低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)烷基、在苯環(huán)上有3個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的苯甲酰氧基-低級(jí)烷基、或有1個(gè)選自低級(jí)烷基和鹵素取代基的苯基，或R4和R5與它們所連接的硫原子一起形成1，4-氧硫雜環(huán)己烷環(huán)。
(11)式(1)的萘啶衍生物，其中A是亞甲基，R1是電子對(duì)“-”，R2是有1個(gè)鹵原子或1-3個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的苯基，以及R4和R5各自是低級(jí)烷基。
(12)1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(甲基-正丙基锍)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽。
(13)式(1)的萘啶衍生物，其中A是低級(jí)亞烷基，R1是氫或電子對(duì)“-”，R2是由1-3個(gè)選自鹵素和低級(jí)烷氧基取代基選擇取代的苯基，當(dāng)R1是電子對(duì)“-”時(shí)，R3表示下述基團(tuán)
(其中R4和R5相同或不同，各自表示低級(jí)烷基，氧代烷基，苯基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，二(低級(jí)烷基)膦酰基-低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷基氨基甲酰基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，或有1-3個(gè)選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素和低級(jí)烷氧基取代基的苯基；或R4和R5與它們所連接的硫原子一起形成雜環(huán)基，其中的雜環(huán)基可被2-呋喃甲酰基、三(低級(jí)烷氧基)苯甲?；蜓醮鶊F(tuán)取代)；當(dāng)R1是氫時(shí)，R3是-S-R6基團(tuán)，(其中R6是低級(jí)烷基，氧代低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，二(低級(jí)烷基)膦?；?低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷基氨基甲酰基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，或被1-3個(gè)選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素和低級(jí)烷氧基的取代基選擇取代的苯基)；和R7是氫。
(14)式(1)的萘啶衍生物，其中R1是電子對(duì)“-”，R2是由1-3個(gè)選自鹵素和低級(jí)烷氧基的取代基選擇取代的苯基，R4是低級(jí)烷基、苯基或羥基-低級(jí)烷基或R4和R5與它們所連接的硫原子一起形成雜環(huán)基，其中雜環(huán)基可被2-呋喃甲?；?、三(低級(jí)烷氧基)苯甲?；蜓醮鶊F(tuán)取代，和R7是氫。
(15)式(1)的萘啶衍生物，其中R1是氫，R2是由1-3個(gè)選自鹵素和低級(jí)烷氧基的取代基選擇取代的苯基，R6是低級(jí)烷基或苯基，和R7是氫。
(16)式(1)的萘啶衍生物，其中A是亞甲基，R1是電子對(duì)“-”，R2是由1-3個(gè)選自鹵素和低級(jí)烷氧基的取代基選擇取代的苯基，R4是低級(jí)烷基、苯基或羥基-低級(jí)烷基，或R4和R5與它們所連接的硫原子一起形成雜環(huán)基，其中雜環(huán)基可被2-呋喃甲酰基、三(低級(jí)烷氧基)苯甲酰基或氧代基團(tuán)取代，和R7是氫。
(17)式(1)的萘啶衍生物，其中A是亞甲基，R1是電子對(duì)“-”，R2是由1-3個(gè)選自鹵素和低級(jí)烷氧基的取代基選擇取代的苯基，R4是低級(jí)烷基，R5是低級(jí)烷基或氧代烷基或由1-3個(gè)選自低級(jí)烷基和鹵素的取代基取代的苯基，或R4和R5與它們所連接的硫原子一起形成1，4-氧硫雜環(huán)己烷環(huán)，和R7是氫。
(18)式(1)的萘啶衍生物，其中A是亞甲基，R1是電子對(duì)“-”，R2是由1-3個(gè)選自鹵素和低級(jí)烷氧基的取代基選擇取代的苯基，R4和R5各自表示低級(jí)烷基，和R7是氫。
(20)1-芐基-3-(甲基-正丙基锍)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽，1-芐基-7-甲基-3-(甲基-正丙基锍)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽，或1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(甲基-正丙基锍)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽。
本發(fā)明的萘啶衍生物可用多種方法制備，這些方法的實(shí)例如下面的反應(yīng)流程所示。
其中R2、R4、R5、R7和A如上文定義。
在反應(yīng)流程-1中，在堿存在下使化合物(2)與碘代苯二乙酸酯反應(yīng)得到化合物(3)。在該反應(yīng)中水適合用作反應(yīng)溶劑?？墒褂玫膲A包括，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀。相對(duì)于原料化合物而言，所用堿和碘代苯二乙酸酯的量分別優(yōu)選為等摩爾量至稍微過(guò)量。反應(yīng)在0℃至室溫左右進(jìn)行并于大約1-10小時(shí)內(nèi)完成。
接著，所得到的化合物(3)與硫醚衍生物(4)反應(yīng)得到本發(fā)明的化合物(1a)。反應(yīng)可以低級(jí)醇如甲醇、乙醇、三氟乙醇等作為溶劑，并且可加入適量的酸催化劑如對(duì)甲苯磺酸、乙酸等。相對(duì)于每摩爾化合物(3)，硫醚衍生物(4)的用量?jī)?yōu)選為大約1-大約10摩爾，酸催化劑的用量?jī)?yōu)選為0.005-0.5摩爾。反應(yīng)在室溫至回流溫度的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行并于大約10分鐘-大約24小時(shí)內(nèi)完成。
其中R2、R4、R5、R7和A如上文定義，X是鹵原子。
在反應(yīng)流程-2中，將化合物(5)轉(zhuǎn)化成化合物(7)的反應(yīng)是與反應(yīng)流程-1中將化合物(2)轉(zhuǎn)化成化合物(3)的類似方法進(jìn)行的。
然后，使化合物(7)與等摩爾量至稍過(guò)量的化合物(8)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物(1a)。反應(yīng)可在脫酸劑存在下，于惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)等之中進(jìn)行。作為脫酸劑，優(yōu)選使用堿金屬氫化物如氫化鈉和氰化鉀，以及乙醇鈉。相對(duì)于化合物(7)，這些化合物的用量?jī)?yōu)選為1-1.5當(dāng)量。通常在0℃至室溫的溫度下反應(yīng)20分鐘-5小時(shí)可完成反應(yīng)。
得到的本發(fā)明化合物(1)的共振結(jié)構(gòu)如下，因此本發(fā)明化合物可用下述任一結(jié)構(gòu)式表示。
進(jìn)一步的，本發(fā)明的萘啶衍生物也可以用下面的方法制備。
其中R2、R6、R7和A如上文定義。
化合物(1b)相應(yīng)于前述化合物(1a)，其中R4＝R6，和R5是芐基。按照反應(yīng)流程-1或反應(yīng)流程-2可制備得到化合物(1b)。
如反應(yīng)流程-3所示，在惰性溶劑如甲醇、乙醇或乙二醇中將本發(fā)明的化合物(1b)用酸催化劑例如對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸等處理，使其轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物(1c)。相對(duì)于每摩爾化合物(1b)，酸催化劑的用量是0.005-0.5摩爾，通常在室溫至回流溫度下反應(yīng)30分鐘至5小時(shí)可完成反應(yīng)。
按照上述反應(yīng)流程得到的本發(fā)明化合物可用常規(guī)的分離或純化方法分離或純化，常用的方法包括諸如吸收色譜、制備性薄層色譜、重結(jié)晶和溶劑萃取等的各種方法。
本發(fā)明的某些化合物由于具有硫和/或碳的不對(duì)稱中心而以光學(xué)異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明包括了外消旋體和光學(xué)活性異構(gòu)體。光學(xué)活性異構(gòu)體可用常規(guī)的方法如利用已知光學(xué)拆分試劑的方法進(jìn)行分離。
本發(fā)明的式(1)化合物具有良好的鎮(zhèn)痛效果，可用作藥物，特別是用作鎮(zhèn)痛劑。因此，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，特別是鎮(zhèn)痛的組合物。
本發(fā)明的藥物組合物含有式(1)化合物作為活性成分，并含有適當(dāng)?shù)臒o(wú)毒的可藥用載體，可以通常的藥物制劑形式使用。
用于本發(fā)明藥物組合物的可藥用載體是常規(guī)的稀釋劑或賦形劑如填充劑、增容劑、粘合劑、增濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑等，可按照所需的單位劑量形式對(duì)其進(jìn)行選擇和使用。
適當(dāng)?shù)膯挝粍┝啃问娇筛鶕?jù)治療要求從各種形式中進(jìn)行選擇。典型的實(shí)例是片劑、丸劑、粉劑、溶液、懸浮劑、乳劑、粒劑、膠囊、栓劑、注射劑(溶液、懸浮液等)、軟膏劑等。
對(duì)于模壓制備片劑，可使用的上述藥用載體是賦形劑，例如乳糖、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸和磷酸鉀；粘合劑如水、乙醇、丙醇、單一的糖漿、葡萄糖糖漿、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、低度取代的羥丙基纖維素、干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、naminaran粉、碳酸氫鈉和碳酸鈣；表面活性劑如聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉和硬脂酸單甘油酯；崩解抑制劑如蔗糖、硬脂精、可可酯和氫化油；吸收促進(jìn)劑如季銨堿和十二烷基硫酸鈉；增濕劑如甘油和淀粉；吸收劑如淀粉、乳糖、高嶺土、硼潤(rùn)土和膠體硅酸；以及潤(rùn)滑劑如純化的滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇。如果必要，可把片劑制成有包衣的片劑，如糖衣片、明膠包衣片、腸溶片、包膜片、雙層片或多層片。
對(duì)于模塑制備丸劑，可使用的上述藥用載體是賦形劑，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可酯、氫化植物油、高嶺土和滑石；粘合劑如阿拉伯膠粉、黃蓍膠粉、明膠和乙醇；以及崩解劑如昆布多糖(laminaran)和瓊脂。
為了制備栓劑，可使用的藥用載體是聚乙二醇、可可酯、高級(jí)醇或它們的酯、明膠、半合成的甘油等。
膠囊通?？捎贸Ｒ?guī)方法制備，即把本發(fā)明化合物與一種或多種如上述舉例的藥用載體混合，再把混合物裝入硬明膠或軟明膠等殼體內(nèi)包封而成。
當(dāng)將本發(fā)明化合物制成注射劑如溶液、乳液或懸浮液形式時(shí)，該制劑優(yōu)選是無(wú)菌的和與血液是等滲的。用于這些制劑的稀釋劑包括(例如)水、乙醇、大粒硅膠(macrogols)、丙二醇、乙氧基化異十八烷醇、多氧異十八烷醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯等。在此情況下，可在藥物組合物中加入氯化鈉、葡萄糖或甘油，其加入量為足以能夠得到等滲溶液。也可加入常規(guī)的增溶劑、緩沖劑、麻醉劑等。
為了制備糊劑、霜?jiǎng)?、膠體形式的軟膏劑，可用的稀釋劑是白色凡士林、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、硼潤(rùn)土等。
另外，如果需要，也可在本發(fā)明的藥物組合物中加入著色劑、防腐劑、芳香劑、矯味劑、增甜劑或其它藥物，以制成藥物制劑。
在上述藥物組合物中本發(fā)明化合物(活性成分)的比例不是關(guān)鍵，其可在寬范圍內(nèi)選擇，通常該化合物的量?jī)?yōu)選為藥物組合物的大約0.5至大約90wt％，更優(yōu)選為大約1至大約85wt％。
對(duì)本發(fā)明藥物組合物的給藥方法沒(méi)有特別的限制。因此，根據(jù)劑型、患者的年齡、性別和其它條件、疾病的嚴(yán)重程度等可選擇適當(dāng)?shù)氖褂梅椒?，例如片劑、丸劑、溶液、懸浮劑、乳劑、粒劑和膠囊可通過(guò)口服途徑給藥。注射劑可單獨(dú)給藥或與葡萄糖、氨基酸等常規(guī)輸注液一起通過(guò)靜脈、肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下或腹膜內(nèi)途徑給藥。栓劑用于直腸內(nèi)給藥。
按照所需的應(yīng)用、患者的年齡、性別和其它條件、疾病的嚴(yán)重程度等適當(dāng)選擇藥物制劑的劑量，但對(duì)成人而言，本發(fā)明化合物作為活性成分的劑量?jī)?yōu)選的是每天每公斤體重大約0.5-20mg，更優(yōu)選1-10mg。藥物制劑可每天給藥一次，或分成每天2-4次給藥。
本發(fā)明的最佳實(shí)施方式為了更詳細(xì)地描述本發(fā)明，以下實(shí)施例給出了本發(fā)明衍生物的制備。
在實(shí)施例中，Me＝甲基，Et＝乙基，n-Pr＝正丙基，n-Bu＝正丁基，Ph＝苯基和Bn＝芐基。實(shí)施例11-芐基-3-(正丁基甲基锍)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽的制備(1)將3.1g碳酸鈉溶解于200ml水，然后把7.0g 1-芐基-4-羥基-1，8-萘啶-2(1H)-酮溶解于所述的水溶液。室溫下向其中再加入9.0g二乙酸碘代苯基酯，接著于室溫?cái)嚢?小時(shí)。
反應(yīng)完成后，過(guò)濾收集沉淀出的結(jié)晶，依次用水、甲醇和乙醚洗滌，并于室溫減壓干燥20小時(shí)，得到10.1g 1-芐基-3-(苯基碘鎓)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽晶體。熔點(diǎn)147-149℃(分解)1H-NMR(δppm)(在DMSO-d6溶劑中測(cè)量)5.56(2H，s)，7.11-7.26(6H，m)，7.33-7.54(3H，m)，7.84(2H，d，J＝7.4)，8.32(1H，d，J＝7.4)，8.50(1H，d，J＝4.5).
(2)將2.2g上述晶體、0.55g正丁基甲基硫醚和100mg對(duì)甲苯磺酸溶于20ml三氟乙醇，對(duì)該溶液于室溫?cái)嚢?0分鐘。反應(yīng)完成后，減壓蒸出三氟乙醇，殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液為甲醇∶氯仿＝1∶20)。得到的結(jié)晶用乙醚-正己烷洗滌，得到1.53g標(biāo)題化合物。
表1給出了所得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)，1H-NMR測(cè)定是以DMSO-d6為溶劑和以四甲基硅烷(TMS)為內(nèi)標(biāo)。實(shí)施例2-29按照實(shí)施例1的方法制備表1中的化合物。實(shí)施例30
1-(2-氯芐基)-3-(甲基-正丙基锍)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽的制備首先，用4-羥基-1，8-萘啶-2(1H)-酮進(jìn)行實(shí)施例1的反應(yīng)，制備出3-(苯基碘鎓)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽結(jié)晶。
更具體地說(shuō)，(1)將3.5g碳酸鈉溶解于200ml水，然后把5.1g 4-羥基-1，8-萘啶-2(1H)-酮溶解于所述水溶液。室溫下向其中再加入10.1g二乙酸碘代苯基酯，接著于室溫?cái)嚢?小時(shí)。
反應(yīng)完成后，過(guò)濾收集沉淀出的結(jié)晶，依次用水、甲醇和乙醚洗滌，并于室溫減壓干燥20小時(shí)，得到10.6g 3-(苯基碘鎓)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽晶體。
熔點(diǎn)268-271℃(分解)(2)將10.6g上述晶體、3.1g甲基正丙基硫醚和200mg對(duì)甲苯磺酸溶于50ml三氟乙醇，對(duì)該溶液于50℃攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，減壓蒸出三氟乙醇，殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液為甲醇∶氯仿＝1∶10)。得到的結(jié)晶用乙醚-正己烷洗滌，得到6.9g 3-(甲基-正丙基锍)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽結(jié)晶。熔點(diǎn)172-174℃1H-NMR(δppm)(在DMSO-d6溶劑中測(cè)量)1.04(3H，t，J＝7.4)，1.51-1.80(2H，m)，3.17(3H，s)，3.29-3.41(1H，m)，3.99-4.09(1H，m)，7.17(1H，dd，J＝4.9，7.9)，8.24(1H，d，J＝7.9)，8.51(1H，d，J＝4.9)，10.97(1H，brs).
然后將250mg 60％的氫化鈉溶于20ml DMF，于0℃把1.3g上文得到的結(jié)晶加入該溶液，然后在0℃攪拌10分鐘。再加入1.2g 2-氯芐基溴，接著于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中加入水，混合物用30ml氯仿萃取三次，合并氯仿層，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥和減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液為甲醇∶氯仿＝1∶30)。得到的結(jié)晶用乙醚-正己烷洗滌，得到0.77g標(biāo)題化合物結(jié)晶。實(shí)施例31-35按照實(shí)施例30的方法制備表1中的化合物。實(shí)施例361-芐基-4-羥基-3-苯硫基-1，8-萘啶-2(1H)-酮的制備將2.5g實(shí)施例29得到的化合物和200mg對(duì)甲苯磺酸溶解于50ml甲醇，將該溶液回流2小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到的粗結(jié)晶用乙醚洗滌，得到1.43g標(biāo)題化合物結(jié)晶。表1給出了所得到的化合物的結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。實(shí)施例37-38按照實(shí)施例36的方法制備表1中的化合物。
表1
表1(續(xù))
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實(shí)施例39-100按照實(shí)施例1步驟(1)的方法合成下述化合物。
(a)1-芐基-7-甲基-3-(苯基碘鎓)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽熔點(diǎn)139-140℃1H-NMR(δppm)(在DMSO-d6溶劑中測(cè)量)2.47(3H，s)，5.53(2H，s)，7.01(1H，d，J＝7.9)，7.10-7.53(8H，m)，7.83(2H，d，J＝8.4)，8.20(1H，d，J＝7.9).
(b)1-(1-苯基乙基)-3-(苯基碘鎓)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽熔點(diǎn)83-86℃1H-NMR(δppm)(在DMSO-d6溶劑中測(cè)量)1.89(3H，d)，6.81-6.90(1H，m)，7.13-7.55(9H，m)，7.79(2H，d，J＝7.6)，8.23(1H，d，J＝7.6)，8.37-8.48(1H，m).
(c)1-(4-甲氧基芐基)-3-(苯基碘鎓)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽熔點(diǎn)128-130℃1H-NMR(δppm)(在DMSO-d6溶劑中測(cè)量)3.68(3H，s)，5.48(2H，s)，6.80(2H，d，J＝8.9)，7.15(1H，dd，J＝4.9，7.9)，7.22(1H，d，J＝8.9)，7.36-7.55(3H，m)，7.84(1H，d，J＝7.4)，8.31(1H，d，J＝7.9)，8.51(1H，d，J＝4.9).
(d)1-(3，4-二甲氧基芐基)-3-(苯基碘鎓)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽熔點(diǎn)167-170℃1H-NMR(δppm)(在DMSO-d6溶劑中測(cè)量)3.62(3H，s)，3.67(3H，s)，5.48(2H，s)，6.70-6.81(2H，m)，6.96(1H，s)，7.15(1H，dd，J＝4.7，7.7)，7.35-7.43(2H，m)，7.48-7.55(1H，m)，7.85(2H，d，J＝7.4)，8.32(1H，d，J＝4.7)，8.52(1H，d，J＝4.7).
(e)1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(苯基碘鎓)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽熔點(diǎn)132-134℃
1H-NMR(δppm)(在DMSO-d6溶劑中測(cè)量)3.58(3H，s)，3.60(6H，s)，5.48(2H，s)，6.56(2H，s)，7.16(1H，dd，J＝4.7，7.7)，7.35-7.55(3H，m)，7.86(2H，d，J＝7.7)，8.33(1H，d，J＝7.7)，8.52(1H，d，J＝4.7).
(f)1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-7-甲基-3-(苯基碘鎓)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽熔點(diǎn)125-127℃1H-NMR(δppm) (在DMSO-d6溶劑中測(cè)量)2.53(3H，s)，3.58(3H，s)，3.63(6H，s)，5.44(2H，s)，6.71(2H，s)，7.02(1H，d，J＝7.7)，7.33-7.41(2H，m)，7.45-7.55(1H，m)，7.85(2H，d，J＝7.2)，8.19(1H，d，J＝7.7).
(g)1-(2-苯基乙基)-3-(苯基碘鎓)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽熔點(diǎn)139-140℃1H-NMR(δppm)(在DMSO-d6溶劑中測(cè)量)2.83-2.95(2H，m)，4.47-4.61(2H，m)，7.11-7.55(9H，m)，7.84(2H，d，J＝7.4)，8.31(1H，d，J＝7.9)，8.58(1H，d，J＝4.9).
(2)制備目的化合物按照實(shí)施例1步驟(2)的方法，用選自上述(a)-(f)化合物的適當(dāng)中間體化合物和實(shí)施例1步驟(1)制得的化合物，制備表2所列的化合物。實(shí)施例101-116按照實(shí)施例30的方法，制備表2所示的化合物。
表2
表2(續(xù))
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實(shí)施例117-308用適當(dāng)?shù)脑匣衔?，按照上述?shí)施例所示的反應(yīng)來(lái)合成表3所示的化合物。
表3
表3(續(xù))
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下文給出了用本發(fā)明化合物進(jìn)行試驗(yàn)的藥學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例，和使用了本發(fā)明化合物的制劑實(shí)施例。藥學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例1用6周齡的雄性S.D.大鼠(每組7只大鼠)，按照Randall-Sellitto方法[Randall，L.O.和Sellitto，J.J.，Arch.Pharmacodyn.，111，409(1957)]，用Analgesy-meter(Unicom生產(chǎn))測(cè)量每只大鼠左后爪跖的疼痛閾值。如此得到的數(shù)值被稱為“前值”(pre-value)。
在測(cè)定所述“前值”1小時(shí)之后，給試驗(yàn)組大鼠口服含本發(fā)明活性成分化合物的5％阿拉伯膠懸浮液，施用量為10ml/kg(這樣，活性成分的劑量為10mg/kg)，以10ml/kg的量給對(duì)照組的大鼠口服5％阿拉伯膠懸浮液(不含本發(fā)明活性成分化合物)，1小時(shí)后，給每只大鼠在其左后爪跖皮下注射含物質(zhì)P(25ng/0.1ml)的生理鹽水溶液。
從注射物質(zhì)P以后，按預(yù)定的時(shí)間間隔(時(shí)間如表4所示)，用與上述同樣的方法測(cè)量每只大鼠左后爪跖的疼痛閾值，該測(cè)量值被稱為“后值”(post-value)。
由試驗(yàn)組和對(duì)照值的前值和后值，通過(guò)下式計(jì)算出疼痛閾值的恢復(fù)率(％)
式中，Tb是試驗(yàn)組后值的平均值，Cb是對(duì)照組后值的平均值，以及Ca是對(duì)照組前值的平均值。
結(jié)果列于表4(最高恢復(fù)率)。
表
藥學(xué)試驗(yàn)實(shí)施例26周齡的雄性S.D.大鼠(每組7只大鼠)用戊巴比妥麻醉和刮毛，沿左后爪跖的髖骨在動(dòng)物的皮膚上切大約3厘米長(zhǎng)度的切口，以便能夠沿著筋膜分離股二頭肌，并暴露出1.5cm的坐骨神經(jīng)。將坐骨神經(jīng)從末端起每隔大約1mm松松地捆綁4個(gè)點(diǎn)，再把切口縫合。
在手術(shù)2周后，按照Randall-Sellitto方法[Randall，L.O.和Sellitto，J.J.，Arch.Pharmacodyn.，111，409(1957)]，用Analgesy-meter(Muromachi Kikai K.K.生產(chǎn))測(cè)量每只大鼠的傷爪和正常爪的疼痛閾值。證實(shí)疼痛閾值降低。
在第2天至第7天，給試驗(yàn)組大鼠口服含本發(fā)明活性成分化合物的5％阿拉伯膠懸浮液，施用量為10ml/kg，每天一次，(本發(fā)明活性成分的給藥劑量如表5所示)，而類似地給對(duì)照組的大鼠施用5％阿拉伯膠懸浮液(不含本發(fā)明活性成分化合物)。
在給藥第7天3小時(shí)之后，按上述同樣的方法測(cè)定每只大鼠傷爪和正常爪的疼痛閾值。
由試驗(yàn)組和對(duì)照值的測(cè)定值，通過(guò)下式計(jì)算疼痛閾值的恢復(fù)率(％)
式中，Tb′是試驗(yàn)組受傷爪的平均值，Cb′是對(duì)照組受傷爪的平均值，以及Ca′是對(duì)照組正常爪的平均值。
結(jié)果列于表5。
表5<
>制劑實(shí)施例1制備片劑片劑(2000片)，每片含有300mg實(shí)施例34制得的本發(fā)明化合物，按照下述配方進(jìn)行制備實(shí)施例34得到的本發(fā)明化合物 600g乳糖(日本藥典) 67g玉米淀粉(日本藥典) 33g羧甲基纖維素鈣(日本藥典) 25g甲基纖維素(日本藥典) 12g硬脂酸鎂(日本藥典) 3g更具體地說(shuō)，把實(shí)施例34得到的本發(fā)明化合物、乳糖、玉米淀粉和羧甲基纖維素鈣充分混合，用甲基纖維素水溶液造粒。使造?；旌衔锿ㄟ^(guò)24目篩，并將篩后的顆粒與硬脂酸鎂混合，并模壓成所需的片劑。制劑實(shí)施例2 制備膠囊硬明膠膠囊(2000個(gè)膠囊)，每個(gè)膠囊含有200mg實(shí)施例7制得的本發(fā)明化合物，按照下述配方進(jìn)行制備實(shí)施例7得到的本發(fā)明化合物 400g結(jié)晶纖維素(日本藥典) 60g玉米淀粉(日本藥典) 34g滑石(日本藥典) 4g硬脂酸鎂(日本藥典) 2g更具體地說(shuō)，把上述組分磨細(xì)并混合得到均勻的混合物，將此混合物填入適當(dāng)大小、可用于口服的硬明膠膠囊殼體中，以得到所需的膠囊。
權(quán)利要求
1.下式(1)表示的萘啶衍生物
其中A表示亞烷基；R1表示氫或電子對(duì)“-”；R2表示吡啶基；萘基；聯(lián)苯基；或任選地具有1-3個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素取代的低級(jí)烷氧基的取代基的苯基；當(dāng)R1是電子對(duì)“-”時(shí)，R3表示下式所示的基團(tuán)
其中R4和R5相同或不同；各自表示低級(jí)烷基，氧代烷基，苯基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，二(低級(jí)烷基)膦?；?低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷基氨基甲酰基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷酰氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，在苯環(huán)上任選地具有1-3個(gè)選自低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷酰氧基的取代基的苯甲酰氧基-低級(jí)烷基，N，N-二(低級(jí)烷基)氨基甲酰氧基-低級(jí)烷基，在苯環(huán)上具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基基團(tuán)的芐氧基-低級(jí)烷基，在苯環(huán)上具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基基團(tuán)的N-苯甲酰基氨基-低級(jí)烷基，在苯環(huán)上具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基基團(tuán)的N-苯基氨基甲?；?低級(jí)烷基，二苯基乙酰氧基-低級(jí)烷基，或任選地具有1-3個(gè)選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素和低級(jí)烷氧基的取代基的苯基；或R4和R5與它們所連接的硫原子一起形成雜環(huán)，其中該雜環(huán)可被2-呋喃甲酰基、三(低級(jí)烷氧基)苯甲酰基或氧代基團(tuán)任選取代，或被苯基和羥基取代；當(dāng)R1是氫時(shí)，R3是-S-R6基團(tuán)，其中R6是低級(jí)烷基，氧代烷基，苯基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，二(低級(jí)烷基)膦?；?低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷基氨基甲?；?低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷酰氨基-低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基，在苯環(huán)上任選地具有1-3個(gè)選自低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷酰氧基的取代基的苯甲酰氧基-低級(jí)烷基，N，N-二(低級(jí)烷基)氨基甲酰氧基-低級(jí)烷基，在苯環(huán)上具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基基團(tuán)的芐氧基-低級(jí)烷基，在苯環(huán)上具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基基團(tuán)的N-苯甲?；被?低級(jí)烷基，在苯環(huán)上具有1-3個(gè)低級(jí)烷氧基基團(tuán)的N-苯基氨基甲酰基-低級(jí)烷基，二苯基乙酰氧基-低級(jí)烷基，或被1-3個(gè)選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素和低級(jí)烷氧基的取代基任選取代的苯基；和R7是氫或低級(jí)烷基。
2.按照權(quán)利要求1的萘啶衍生物，其中在式(1)中，R2是由1-3個(gè)選自鹵素和低級(jí)烷氧基的取代基任選取代的苯基，當(dāng)R1是電子對(duì)“-”時(shí)，R3表示下式所示的基團(tuán)
其中R4和R5相同或不同；各自表示低級(jí)烷基，氧代烷基，苯基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，二(低級(jí)烷基)膦?；?低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷基氨基甲?；?低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，或被1-3個(gè)選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素和低級(jí)烷氧基的取代基任選取代的苯基；或R4和R5與它們所連接的硫原子一起形成雜環(huán)，其中該雜環(huán)可被2-呋喃甲酰基、三(低級(jí)烷氧基)苯甲?；蜓醮鶊F(tuán)任選取代；當(dāng)R1是氫時(shí)，R3是-S-R6基團(tuán)，其中R6是低級(jí)烷基，氧代烷基，苯基-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，二(低級(jí)烷基)膦?；?低級(jí)烷基，N-低級(jí)烷基氨基甲?；?低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基-低級(jí)烷基，或被1-3個(gè)選自低級(jí)烷基、羥基、鹵素和低級(jí)烷氧基的取代基任選取代的苯基；和R7是氫。
3.按照權(quán)利要求1或2的萘啶衍生物，其中在式(1)中，R1表示電子對(duì)“-”，R4是低級(jí)烷基、苯基或羥基-低級(jí)烷基，或R4和R5與它們所連接的硫原子一起形成雜環(huán)，其中該雜環(huán)可被2-呋喃甲?；⑷?低級(jí)烷氧基)苯甲?；蜓醮鶊F(tuán)任選取代。
4.按照權(quán)利要求1或2的萘啶衍生物，其中在式(1)中，R1是氫，R6是低級(jí)烷基或苯基。
5.按照權(quán)利要求3的萘啶衍生物，其中在式(1)中，A是亞甲基。
6.按照權(quán)利要求5的萘啶衍生物，其中在式(1)中，R4是低級(jí)烷基，R5是低級(jí)烷基、氧代烷基或有1-3個(gè)選自低級(jí)烷基和鹵素的取代基的苯基，或R4和R5與它們所連接的硫原子一起形成1，4-氧硫雜環(huán)己烷環(huán)。
7.按照權(quán)利要求6的萘啶衍生物，其中在式(1)中，R4和R5各自表示低級(jí)烷基。
8.按照權(quán)利要求7的萘啶衍生物，其中式(1)表示的化合物是1-芐基-3-(甲基-正丙基锍)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽，1-芐基-7-甲基-3-(甲基-正丙基锍)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽或1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(甲基-正丙基锍)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽。
9.按照權(quán)利要求7的萘啶衍生物，其中式(1)表示的化合物是1-芐基-3-(甲基-正丙基锍)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽或1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(甲基-正丙基锍)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽。
10.按照權(quán)利要求1或2的萘啶衍生物，其中在式(1)中，A是亞甲基。
11.按照權(quán)利要求10的萘啶衍生物，其中在式(1)中，R1是電子對(duì)“-”。
12.按照權(quán)利要求11的萘啶衍生物，其中在式(1)中，R2是吡啶基或是被1-3個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基的取代基任選取代的苯基。
13.按照權(quán)利要求12的萘啶衍生物，其中在式(1)中，R4是低級(jí)烷基，R5是低級(jí)烷基、氧代烷基、低級(jí)烷酰氧基-低級(jí)烷基、在苯環(huán)上有3個(gè)低級(jí)烷氧基取代基的苯甲酰氧基-低級(jí)烷基、或有1個(gè)低級(jí)烷基或鹵素取代基的苯基，或者R4和R5與它們所連接的硫原子一起形成1，4-氧硫雜環(huán)己烷環(huán)。
14.按照權(quán)利要求13的萘啶衍生物，其中在式(1)中，R2是被1個(gè)鹵原子或1-3個(gè)低級(jí)烷氧基取代基任選取代的苯基，R4和R5各自表示低級(jí)烷基。
15.按照權(quán)利要求14的萘啶衍生物，其中式(1)表示的化合物是1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(甲基-正丙基锍)-1，8-萘啶-2(1H)-酮-4-酚鹽。
16.一種藥物組合物，含有作為活性成分的權(quán)利要求1的萘啶衍生物和可藥用載體。
17.一種鎮(zhèn)痛組合物，含有權(quán)利要求1的萘啶衍生物和可藥用載體。
18.權(quán)利要求1的萘啶衍生物對(duì)患者產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效果的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求1的萘啶衍生物在制備鎮(zhèn)痛組合物中的應(yīng)用。
20.使需要緩解疼痛的患者緩解疼痛的方法，該方法包括給患者施用有效量的權(quán)利要求1的萘啶衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(1)表示的萘啶衍生物:其中A是亞烷基;R
文檔編號(hào)A61P29/00GK1262685SQ98806970
公開日2000年8月9日 申請(qǐng)日期1998年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月10日
發(fā)明者澀谷応, 小路恭生, 岡村隆志, 安田恒雄, 巖本武史 申請(qǐng)人:株式會(huì)社大塚制藥工場(chǎng)