專利名稱：3－或4－取代的4－(氨基甲基)－哌啶衍生物胃動(dòng)力雙環(huán)苯甲酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于具有優(yōu)越的胃動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的新穎的式(I)化合物，本發(fā)明還關(guān)于制備此新穎化合物的方法，含該新穎化合物的藥學(xué)組合物，以及該化合物作為藥劑的用途。
Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，4121-4123頁(yè)揭示4-氨基-N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺作為有效且選擇性的5HT4-受體拮抗劑。
在1993年3月18日公告的WO 93/05038(SmithKline BeechamPLC)揭示數(shù)種經(jīng)取代的4-哌啶基甲基8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁-5-酰胺具有5HT4-受體拮抗活性。
在1994年5月11日公告的WO 94/10174(SmithKline BeechamPLC)揭示數(shù)種經(jīng)取代的4-吡啶基甲基噁嗪并[3，2-a]吲哚酰胺衍生物具有5HT4-受體拮抗活性。
上述現(xiàn)有技術(shù)全都揭示具有5HT4-受體拮抗活性的經(jīng)取代的4-哌啶基甲基酰胺及其同系物，其中指出顯現(xiàn)5HT4-拮抗性的化合物可用于治療例如應(yīng)激性大腸徵候群，尤其是腹瀉方面的應(yīng)激性大腸徵候群，也就是說(shuō)這些化合物可阻止5HT(其表示5-羥基-色胺，也就是血清素)刺激腸蠕動(dòng)的能力(參見(jiàn)WO-93/05038，8頁(yè)，12至17行)，本發(fā)明的胃動(dòng)力學(xué)化合物在結(jié)構(gòu)上的不同處，主要是在中心哌啶環(huán)上存在羥基或烷氧基。
在1993年8月19日公告的WO 93/16072揭示5-氨基-N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-酰胺具有5HT4受體拮抗活性。
Bioorganic & Medicinal Chem.Lett.，1996，6，pp.263-266和WO-96/33186(Pharmacia S.P.A.，公開(kāi)于1996.10.24，公開(kāi)了4-氨基-N-(1-丁基-4-哌啶基)甲基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃酰胺具有5HT4受體激動(dòng)活性。
本發(fā)明化合物與現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的不同處，是在中心哌啶環(huán)的3位置上存在羥基或C1-6烷氧基。
在1989年1月18日公告的EP-0,299,566揭示N-(3-羥基-4-哌啶基)苯甲酰胺具有胃腸蠕動(dòng)刺激活性。
在1989年3月29日公告的EP-0,309,043揭示經(jīng)取代的N-(1-烷基-3-羥基-4-哌啶基)苯甲酰胺具有胃腸蠕動(dòng)刺激活性。
在1990年9月26日公告的EP-0,389,037揭示N-(3-羥基-4-哌啶基)(二氫苯并呋喃，二氫-2H-苯并吡喃或二氫苯并二噁英)酰胺衍生物具有胃腸蠕動(dòng)刺激活性。
后三個(gè)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)都揭示酰胺衍生物其中酰胺官能基直接與哌啶環(huán)鍵結(jié)，而本發(fā)明化合物都含有一個(gè)酰胺官能基其中在胺甲酰基氮與哌啶環(huán)之間存在一個(gè)亞甲基。
在1997年5月21日公告的EP-0,774,460及在1997年3月27日公告的WO-97/11054揭示數(shù)種苯甲酸化合物作為5-HT4激動(dòng)劑，可用于治療胃蠕動(dòng)疾病。
本發(fā)明化合物與后兩個(gè)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的不同處，是由于在中心哌啶環(huán)的3-或4-位置上存在羥基或C1-6烷氧基，而且，其中R2不是氫的本發(fā)明化合物也在結(jié)構(gòu)上不同于該現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)。
本發(fā)明所要解決的問(wèn)題是提供具有胃腸蠕動(dòng)刺激性質(zhì)的化合物，尤其是有優(yōu)越的胃騰空活性，該化合物較宜有口服活性。
此問(wèn)題的解決是通過(guò)提供結(jié)構(gòu)上與現(xiàn)有技術(shù)不同的式(I)化合物，尤其是在中心哌啶環(huán)的3-或4-位置上存在羥基或C1-6烷氧基，或在胺甲?；c哌啶環(huán)之間存在一個(gè)亞甲基。
本發(fā)明是關(guān)于式(I)化合物
其立體化學(xué)異構(gòu)物形式、其N-氧化物形式或藥學(xué)上可被接受的酸或堿加成鹽，其中R1及R2一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)
-O-CH2-O-(a-1)，-O-CH2-CH2- (a-2)，-O-CH2-CH2-O- (a-3)，-O-CH2-CH2-CH2-(a-4)，-O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6)，其中該二價(jià)基團(tuán)的一或兩個(gè)氫原子可被C1-6烷基取代；R3為氫或鹵基；R4為氫或C1-6烷基；R5為氫或C1-6烷基；L為C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷酮或C2-6烯基，或L為下式的基團(tuán)-Alk-R6- (b-1)，-Alk-X-R7(b-2)，-Alk-Y-C(＝O)-R9(b-3)，或-Alk-Y-C(＝O)-NR11R12(b-4)，其中各Alk為C1-12烷二基；且R6為氫、羥基、氰基、C1-6烷基磺酰氨基、C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷酮、或Het1；R7為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、或Het2；X為O、S、SO2或NR8；該R8為氫或C1-6烷基；R9為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基或羥基；Y為NR10或一個(gè)直接鍵；該R10為氫或C1-6烷基；R11及R12獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基，或R11及R12與連接R11及R12的氮原子形成吡咯烷基或哌啶基且兩者都可視需要經(jīng)C1-6烷基、氨基或單或二(C1-6烷基)氨基取代，或該R11及R12與連接R11及R12的氮原子形成哌嗪基或4-嗎啉基且兩者都可視需要經(jīng)C1-6烷基取代；且Het1及Het2獨(dú)立地選自呋喃；經(jīng)C1-6烷基或鹵基取代的呋喃；四氫呋喃；經(jīng)C1-6烷基取代的四氫呋喃；二氧戊環(huán)；經(jīng)C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)；二噁烷；經(jīng)C1-6烷基取代的二噁烷；四氫吡喃；經(jīng)C1-6烷基取代的四氫吡喃；吡咯烷基；經(jīng)一或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵基、羥基、氰基或C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；吡啶基；經(jīng)一或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵基、羥基、氰基、C1-6烷基的取代基取代的吡啶基；嘧啶基；經(jīng)一或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基及單與二(C1-6烷基)氨基的取代基取代的嘧啶基；噠嗪基；經(jīng)一或兩個(gè)獨(dú)立選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或鹵基的取代基取代的噠嗪基；吡嗪基；經(jīng)一或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單與二(C1-6烷基)氨基及C1-6烷酯基的取代基取代的吡嗪基；Het1也可為下式的基團(tuán)
Het1及Het2也可各自獨(dú)立地選自下式的基團(tuán)
R13及R14各自獨(dú)立地為氫或C1-4烷基。
在前述定義中使用的鹵基一般是指氟、氯、溴及碘；C1-4烷基定義為含1至4個(gè)碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基是指包括C1-4烷基以及其含5或6個(gè)碳原子的更多碳的同系基團(tuán)，例如2-甲基丁基、戊基、己基等；C3-6環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)T基、環(huán)戊基及環(huán)己基；C2-6烯基定義為含2至6個(gè)碳原子的直鏈及支鏈不飽和烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；C1-12烷二基定義為含1至12個(gè)碳原子的二價(jià)直鏈或支鏈烴基例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基、1，7-庚二基、1，8-辛二基、1，9-壬二基、1，10-癸二基、1，11-十一烷二基、1，12-十二烷二基及其支鏈異構(gòu)物，C1-6烷二基的定義與C1-12烷二基類似。
該-OR4基團(tuán)較宜位在哌啶基團(tuán)3-或4-位置。
上述中所稱的“立體化學(xué)異構(gòu)物形式”定義式(I)化合物可具有的全部可能異構(gòu)物形式，除非另外提到或說(shuō)明，化合物的化學(xué)命名包括該化合物可具有的全部可能立體化學(xué)異構(gòu)物形式的混合物，該混合物可包括該化合物基本分子結(jié)構(gòu)全部的非對(duì)映異構(gòu)物及對(duì)映異構(gòu)物，更具體地說(shuō)，立體中心可有R-或S-組態(tài)；在二價(jià)環(huán)狀(部份)飽和基團(tuán)上的取代基可有順式-或反式-組態(tài)，含雙鍵的化合物在該雙鍵可有E或Z-立體化學(xué)，式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)物形式顯然都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
上述提到的藥學(xué)上可被接受的酸與堿加成鹽類是指包括式(I)化合物可以形成的具有治療活性的無(wú)毒性酸與堿加成鹽形式，藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽類可通過(guò)慣用方式得自用適當(dāng)?shù)乃崽幚砥鋲A形式，適當(dāng)?shù)乃岚ɡ鐭o(wú)機(jī)酸類例如氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機(jī)酸例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也就是乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸、對(duì)甲苯基磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、巴莫酸(pamoic)等酸類。
相反地，該鹽類形式可通過(guò)適當(dāng)?shù)膲A處理而轉(zhuǎn)化成自由態(tài)堿的形式。
含酸性質(zhì)子的式(I)化合物也可通過(guò)用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無(wú)機(jī)堿處理，轉(zhuǎn)化成其無(wú)毒性的金屬或胺加成鹽形式，適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬及堿土金屬鹽例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等、與有機(jī)堿的鹽類例如乙二芐胺、N-甲基-D-環(huán)原葡糖胺、水巴胺(hydrabamine)鹽、及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等的鹽類。
本文中所稱的加成鹽也包括式(I)化合物及其鹽類可形成的溶劑化物，此種溶劑化物的實(shí)例為例如水合物、醇鹽等。
部份的式(I)化合物也可以其互變形式存在，此種形式雖然沒(méi)有在上式中明確標(biāo)示，但也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如當(dāng)芳族雜環(huán)被羥基取代時(shí)，酮-形式可為主要通行的互變體。
可用此項(xiàng)技術(shù)中的已知方法制備的式(I)化合物的N-氧化物形式，是指包括那些式(I)化合物其中一或數(shù)個(gè)氮原子被氧化成N-氧化物，尤其是其中哌啶-氮被N-氧化的N-氧化物。
一組有價(jià)值的化合物包括那些式(I)化合物其中適用一或多個(gè)下列限制a)R1及R2一起形成式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)或(a-6)的基團(tuán)，其中視需要有一或兩個(gè)氫原子被C1-4烷基取代；b)R3為氟、氯或溴；尤其是氯；c)R4為氫或甲基，且-OR4基位在哌啶環(huán)的3-或4-位置；或d)R5為氫。
更有價(jià)值的化合物為那些式(I)化合物其中R1及R2一起形成式(a-2)或(a-4)的基團(tuán)，其中視需要有一或兩個(gè)氫原子被甲基取代。
再更有價(jià)值的化合物為那些有價(jià)值的式(I)化合物其中R4為氫或甲基。
特別的化合物為那些更有價(jià)值的化合物其中-OR4基位于中心哌啶環(huán)的3-位置，具有反式組態(tài)，也就是說(shuō)-OR4基與中心哌啶環(huán)上的亞甲基在相反的位置。
其他特別的化合物為那些更有價(jià)值的化合物其中-OR4基位在中心哌啶環(huán)的4-位置。
非常特別的化合物為那些化合物其中L為C3-6環(huán)烷基或C2-6烯基；或式(b-1)的基團(tuán)，其中各Alk為C1-6烷二基，且R6為氫、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C3-6環(huán)烷基或Het1，其中Het1為四氫呋喃；二氧戊環(huán)；經(jīng)C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)；四氫吡喃；經(jīng)一或兩個(gè)獨(dú)立選自羥基、鹵基、及C1-6烷基的取代基取代的噠嗪基；或式(c-1)、(c-3)或(c-4)的基團(tuán)其中R13為C1-4烷基；或?yàn)槭?b-2)的基團(tuán)其中Alk為C1-6烷二基，X為O，且R7為C1-6烷基或羥基C1-6烷基；或式(b-2)的基團(tuán)其中Alk為C1-6烷二基，R7為Het2其中Het2為經(jīng)C1-6烷基取代的吡嗪基，且X為NR8其中R8為氫或C1-6烷基；或式(b-3)的基團(tuán)其中Y為一個(gè)直接鍵，且R9為C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基；或式(b-4)的基團(tuán)其中Y為一個(gè)直接鍵，且R11及R12為C1-6烷基，或R11及R12與連接R11及R12的氮原子形成吡咯烷基。
較佳的化合物為那些化合物其中L為丁基；經(jīng)甲氧基、甲基羰基或2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)取代的丙基；經(jīng)4-甲基-2-噠嗪酮或四氫吡喃取代的乙基；或經(jīng)四氫呋喃或四氫吡喃取代的甲基。
最優(yōu)選為反式-4-氨基-N-[(1-丁基-3-羥基-4-哌啶基)甲基]-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃酰胺反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[[3-羥基-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基]-7-苯并呋喃酰胺反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[3-羥基-1-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶基]-7-苯并呋喃酰胺反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[[3-羥基-1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基]甲基]-7-苯并呋喃酰胺，反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[3-羥基-1-[(四氫-2-吡喃基)甲基]-4-哌啶基]-7-苯并呋喃酰胺，反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[[3-甲氧基-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基]-7-苯并呋喃酰胺，反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[[3-甲氧基-1-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯并呋喃酰胺。反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[[3-羥基-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基]-2，2-二甲基-7-苯并呋喃酰胺，反式-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[[3-甲氧基-1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基]甲基]-7-苯并呋喃酰胺，反式-5-氨基-N-[(1-丁基-3-羥基-4-哌啶基)甲基]-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-酰胺，及其立體異構(gòu)形式、其藥學(xué)上可被接受的酸或堿加成鹽類、或其N-氧化物；及反式-(-)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[[3-羥基-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基]-2，2-二甲基-7-苯并呋喃酰胺，及其藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽類或N-氧化物。
制備本發(fā)明化合物通?？赏ㄟ^(guò)使用式(II)中間物將式(III)中間物N-烷基化，其中W為適當(dāng)?shù)碾x去基例如鹵基，例如氟、氯、溴、碘或在部份情形下W也可為磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等反應(yīng)性離去基，反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑例如乙腈中進(jìn)行，且視需要存在適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺，攪拌可促進(jìn)反應(yīng)速率，反應(yīng)適宜在室溫及反應(yīng)混合物回流溫度間進(jìn)行。
或者是，制備式(I)化合物也可通過(guò)此項(xiàng)技術(shù)中已知的還原性N-烷基化步驟，使用式L′＝O中間物(IV)將式(III)中間物還原性N-烷基化，其中L′＝O代表式L-H的衍生物其中兩個(gè)孿位氫原子被氧取代。
該還原性N-烷基化反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物中進(jìn)行，且存在還原劑例如氫硼化物例如氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉或三乙酰氧基氫硼化物，也適宜使用氫氣作為還原劑并結(jié)合適當(dāng)?shù)拇呋瘎├鏟d/C或Pt/C，在使用氫氣作為還原劑的情形下，適宜在反應(yīng)混合物中添加脫水劑例如叔丁醇鋁，為了預(yù)防反應(yīng)物及反應(yīng)產(chǎn)物某些官能基的不欲的進(jìn)一步氫化反應(yīng)，適宜在反應(yīng)混合物中添加適當(dāng)?shù)拇呋瘎┒緞├玎绶曰蜞?硫，為了促進(jìn)反應(yīng)速率，可將溫度提高至室溫及反應(yīng)混合物回流溫度之間，且視需要增加氫氣的壓力。
制備式(I)化合物可通過(guò)使式(V)中間物與式(VI)的羧酸衍生物或其反應(yīng)性官能基衍生物例如羰基咪唑衍生物反應(yīng)，該酰胺鍵形成可在適當(dāng)?shù)娜軇┲型ㄟ^(guò)攪拌反應(yīng)物而進(jìn)行，且視需要存在堿例如咪唑鈉。
另外，制備式(I)化合物可在式(V)中間物存在下，將式(VII)中間物羰基化，其中X為溴或碘。
該羰基化反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑例如乙腈或四氫呋喃中，在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┘斑m當(dāng)?shù)膲A例如三級(jí)胺例如三乙胺存在下，在室溫及反應(yīng)混合物回流溫度之間進(jìn)行，合適的催化劑為例如鈀(三苯膦)復(fù)合物，在常壓或加壓下加入一氧化碳，類似的羰基化反應(yīng)揭示在Richard F.Heck“Palladium reagents in organic syntheses”，Academic PressLtd.，Benchtop Edition 1990的第8章及其中提到的文獻(xiàn)。
該酰胺形成反應(yīng)得知自上述文獻(xiàn)，使用可溶性的金屬催化劑例如鈀(三苯膦)復(fù)合物，意外地，我們發(fā)現(xiàn)這些反應(yīng)也可在不溶性或固定在固體載體上的金屬催化劑下進(jìn)行，合適的催化劑為例如Pd/C、雷尼鎳或Cu2O，這些不溶性催化劑或在固相上的催化劑比金屬?gòu)?fù)合物便宜很多，且在工業(yè)產(chǎn)量下進(jìn)行合成時(shí)通常更容易處理。
換句話說(shuō)，我們發(fā)現(xiàn)一種新穎且發(fā)明性的方法，可在下列方式下制備酰胺
在上式中，Rd代表可在苯基上的任何取代基，n為1至5的整數(shù)，且R′R″NH可為任何一級(jí)或二級(jí)胺，合適的鹵基是指氯、溴、碘，較佳的鹵基為溴及碘。
較佳的催化劑為Pd/C。
CO也就是一氧化碳的壓力，可根據(jù)基質(zhì)及反應(yīng)物變化，熟悉此技術(shù)者通過(guò)短暫的直接實(shí)驗(yàn)后，一定可以發(fā)現(xiàn)合適的范圍，較佳的CO也就是一氧化碳的壓力為50千克/平方厘米(約4.9×106帕)，適宜的范圍為約1千克/平方厘米(約1×105帕)至約100千克/平方厘米(約10×106帕)。
反應(yīng)溫度可在室溫至反應(yīng)混合物回流溫度之間變化。
此反應(yīng)較宜在溶劑中進(jìn)行，該溶劑可為胺R′R″NH本身或在乙腈或四氫呋喃中。
該R′R″NH胺較宜為一級(jí)胺。
也適宜在堿存在下進(jìn)行，合適的堿為例如三乙胺。
起始物質(zhì)及部份中間物為已知的化合物，可從商業(yè)化供應(yīng)或根據(jù)一般在此項(xiàng)技術(shù)中已知的慣用反應(yīng)制備，例如數(shù)種式(VI)中間物可根據(jù)EP-0,389,037揭示的此項(xiàng)技術(shù)中已知的方法制備。
但是，部份式(VI)中間物為新穎的化合物，因此本發(fā)明也提供式(VI)的新穎中間物，其中R1為甲氧基，R2為甲基或甲氧基且R3為氯，該式(VI)的新穎中間物可根據(jù)實(shí)例A.3的敘述制備。
制備式(III)中間物可通過(guò)使式(VIII)中間物其中PG代表適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，例如叔丁酯基或芐基或光致去除基，與式(VI)的酸或其適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性官能基衍生物例如羰基咪唑衍生物反應(yīng)，且隨后將如此形成的中間物去除保護(hù)，也就是用此項(xiàng)技術(shù)中已知的方法去除PG。
制備式(V)中間物可通過(guò)使式(X)中間物與式(II)中間物反應(yīng)，制備該式(X)中間物可通過(guò)將式(VIII)中間物去除保護(hù)。
在某些情形下，適宜在上述反應(yīng)序列中保護(hù)帶有R5基的胺官能基，胺官能基的保護(hù)基為此項(xiàng)技術(shù)中已知的，隨后在后續(xù)合成的適當(dāng)時(shí)機(jī)可將這些保護(hù)基去除。
作為式(VIII)中間物的式(VIII-a)中間物，其中PG1為無(wú)法通過(guò)氫化去除的保護(hù)基例如叔丁酯基，可根據(jù)反應(yīng)式1制備。
反應(yīng)式1
在反應(yīng)式1中，將式(XI-a)中間物轉(zhuǎn)化成式(XII)中間物，其中W1為離去基例如鹵基或磺酰氧基，隨后中間物(XII)用式(XIII)中間物處理，其中PG2為可通過(guò)氫化去除的保護(hù)基例如芐基，從中間物(XIV)去除保護(hù)基PG2后得到式(VIII-a)中間物。
定義為式(VIII-a)中間物其中R4為甲基的式(VIII-a-1)中間物可根據(jù)反應(yīng)式2的敘述制備。
反應(yīng)式2
在反應(yīng)式2中，將其中R4a為氫的式(XI-a)中間物轉(zhuǎn)化成式(XII-1)中間物，其中W2為適當(dāng)?shù)碾x去基例如甲苯磺酸基，隨后，使用適當(dāng)?shù)募谆瘲l件例如在四氫呋喃中用氫化鈉處理并加入甲基碘，將式(XII-1)的二級(jí)羥基也就是-OR4a部份轉(zhuǎn)化成甲氧基。將中間物(XX)轉(zhuǎn)化成中間物(VIII-a-1)可使用此項(xiàng)技術(shù)中已知的反應(yīng)步驟完成。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供式(IX)的新穎化合物其中R15及R16獨(dú)立地選自氫或保護(hù)基PG，且R4及R5如上述的定義。合適的保護(hù)基PG為例如C1-4烷基羰基、C1-4烷酯基、三鹵甲基羰基、二苯基甲基、三苯基甲基或芳基甲基，其中芳基為視需要經(jīng)至多兩個(gè)選自C1-4烷氧基或鹵基的取代基取代的苯基。該式(IX)的新穎化合物包含式(VIII)、(X)及(XIV)中間物。
式(XI-a)中間物其中PG1為無(wú)法通過(guò)氫化去除的保護(hù)基例如叔丁酯基，可使用適當(dāng)?shù)娜コＷo(hù)-保護(hù)反應(yīng)序列，轉(zhuǎn)化成式(XI-b)中間物其中PG2為可以通過(guò)氫化去除的保護(hù)基例如芐基。相反地，式(XI-b)中間物也可轉(zhuǎn)化成式(XI-a)中間物。
式(XI-b)中間物其中-OR4部份位在哌啶部份的3-位，R4為氫且PG2為芐基并具有反式組態(tài)，公布于J.Med.Chem.，16，156-159頁(yè)(1973)，該文獻(xiàn)也揭示式(XIX)中間物其中-OR4部份位在哌啶部份的3-位置且R4為氫，并具有反式組態(tài)。
式(XI-1-a)中間物定義為式(XI-a)中間物其中-OR4部份位在哌啶部份的3-位置。
其中R4為C1-6烷基并具有順式組態(tài)的那些式(XI-1-a)中間物，可根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)中已知的方法通過(guò)氫化式(XVI)中間物制備，制備中間物(XVI)其中PG1及PG2相同于上述的定義，可通過(guò)使式(XV)經(jīng)保護(hù)的哌啶酮與式[(芳基)3P-CH2-O-PG2]+-鹵基-的鏻試劑反應(yīng)，在進(jìn)行Wittig型反應(yīng)適當(dāng)?shù)那樾蜗峦瓿?，隨后去除PG2后得到具有順式組態(tài)的式(XI-1-a)中間物。
我們發(fā)現(xiàn)制備具有反式組態(tài)的式(XI-1-b)中間物的新穎方法。該新穎制備法起源自具有順式組態(tài)的式(XI-1-b)中間物或具有順式組態(tài)的式(XVII)中間物。在該式(XI-1-b)及(XVII)中間物中，PG2相同于上述的定義，R4a為氫、C1-6烷基或保護(hù)基例如芐基、叔丁酯基等。
該轉(zhuǎn)化反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇├缑牙缢臍溥秽校嬖贑uO.Cr2O3及氫氣氛下，及在適當(dāng)?shù)膲A例如氧化鈣存在下進(jìn)行。
較佳的氫氣壓及反應(yīng)溫度決定于起始物質(zhì)。從順式-(XI-1-b)開(kāi)始，氫氣壓范圍較宜為900至2000千帕(在室溫下測(cè)量)且反應(yīng)溫度范圍為室溫至200℃，反應(yīng)溫度較宜為約120℃。
當(dāng)從順式-(XVII)開(kāi)始時(shí)，較佳的氫氣壓范圍為1500千帕至2200千帕，較宜為1800千帕至2000千帕，反應(yīng)溫度范圍為100℃至200℃，較宜為約125℃。明顯地達(dá)到平衡，根據(jù)氣相層析儀的測(cè)量，通常非對(duì)映異構(gòu)物比例為約65∶35(反式∶順式)，但是，通過(guò)再結(jié)晶可純化所需的反式異構(gòu)物，再結(jié)晶的合適溶劑為醚例如二異丙醚。
具有反式組態(tài)的反式-(XI-1-b)純中間物也可得自層析技術(shù)，例如重力層析法或(H)PLC，從中間物(XI-1-b)的順式/反式混合物開(kāi)始。
制備反式-(XI-1-b)中間物的另一種新穎方法是使式(XVIII)中間物與硼烷或硼烷衍生物反應(yīng)，硼烷本身可以硼烷-四氫呋喃復(fù)合物商業(yè)化供應(yīng)，硼烷衍生物尤其是手性硼烷衍生物也可商業(yè)化供應(yīng)，與硼烷的反應(yīng)是在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，較宜為醚類例如四氫呋喃，當(dāng)添加硼烷或硼烷衍生物時(shí)，反應(yīng)混合物的溫度保持低于0℃，適宜在約-30℃的溫度，將硼烷或硼烷衍生物添加至反應(yīng)混合物后，使反應(yīng)溫?zé)岵⒊掷m(xù)攪拌，將混合物攪拌數(shù)小時(shí)，隨后，加入氫氧化物例如氫氧化鈉及過(guò)氧化物例如過(guò)氧化氫，并使反應(yīng)混合物在加溫下攪拌數(shù)小時(shí)，經(jīng)此處理后，根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)中已知的方法將反應(yīng)產(chǎn)物分離。
制備式(XVIII)中間物可通過(guò)使式(XXI)中間物其中PG2相同于上述的定義且W為上述定義的離去基，與式(XXII)中間物反應(yīng)，且隨后用氫硼化鈉還原所得的中間物(XXIII)，得到式(XVIII)中間物。
該反應(yīng)步驟也可用于制備式(V)中間物，因此，使式(II)中間物與式(XXII)中間物反應(yīng)，使用氫硼化鈉將所得的式(XXIV)中間物還原成式(XXV)中間物，隨后，使用上述將中間物(XVIII)轉(zhuǎn)化成反式-(XI-b)中間物的反應(yīng)步驟，將式(XXV)中間物轉(zhuǎn)化成式(XXVI)中間物。
使用上述反應(yīng)式1或反應(yīng)式2的反應(yīng)步驟，可將式(XXVI)中間物轉(zhuǎn)化成具有反式組態(tài)的式(V)中間物。
式(VIII-a)中間物定義為式(VIII)中間物其中-OR4部份位在哌啶部份的4-位置且R4為氫。
制備該式(VIII-a)中間物可通過(guò)使式(XXVII)中間物與硝基甲烷在合適的反應(yīng)條件例如在甲醇中的甲醇鈉下反應(yīng)，且隨后將硝基轉(zhuǎn)化成氨基，因而得到式(VIII-a)中間物。
式(V-a)中間物定義為式(V)中間物其中R5為氫，可制備如下
式(II)中間物與式(XXIX)中間物反應(yīng)，其中PG3為合適的保護(hù)基例如對(duì)甲苯磺?；?，且使用氫硼化鈉將所得的式(XXX)中間物還原成式(XXXI)中間物，隨后，使用上述將中間物(XVIII)轉(zhuǎn)化成反式-(XI-b)中間物的反應(yīng)步驟，將式(XXXI)中間物轉(zhuǎn)化成式(XXXII)中間物，隨后，從中間物(XXXII)去除保護(hù)基PG3，得到式(V-a)中間物。
式(I)化合物、其N-氧化物、藥學(xué)上可被接受的鹽類及立體化學(xué)異構(gòu)物形式具有腸蠕動(dòng)刺激性質(zhì)，具體地說(shuō)，本化合物顯示明顯的胃騰空活性，并可由藥理實(shí)例C-1的“有知覺(jué)的狗通過(guò)用藥甲苯脒脲后，延遲阿卡羅(acaloric)液體食物在胃中騰空”試驗(yàn)證實(shí)。
式(I)化合物也顯示有益的效應(yīng)例如增加LES也就是LowerEsophageal Sphincter的基礎(chǔ)壓力。
大部分的式(III)中間物顯示具有式(I)最終化合物的類似性質(zhì)。
鑒于本發(fā)明化合物可增強(qiáng)胃腸蠕動(dòng)的能力，且尤其是活化胃騰空的能力，本發(fā)明化合物可用于治療與受阻礙或傷害的胃騰空相關(guān)的癥狀，且更一般性地說(shuō)是可治療與受阻礙或傷害的胃腸通路相關(guān)的癥狀。
鑒于式(I)化合物的用途，本發(fā)明于是也提供一種方法供治療患有與受阻礙或傷害的胃騰空相關(guān)的癥狀或更一般性地患有與受阻礙或傷害的胃腸通路相關(guān)的癥狀的溫血?jiǎng)游锇ㄈ祟?以下通稱為患者)。因此，提供的治療方法可消除患有下列癥狀的患者，例如胃食管返流、消化不良、輕微胃麻痹、便秘、手術(shù)后的腸梗阻及腸假阻塞。輕微胃麻痹可通過(guò)胃的失常或例如糖尿病、進(jìn)行性全身硬化癥、缺氧神經(jīng)癥及肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)不良的疾病并發(fā)癥引起。便秘可源自例如缺乏腸肌肉組織堅(jiān)韌性或腸痙攣性的情形。手術(shù)后的腸梗阻為手術(shù)后由于肌肉組織堅(jiān)韌性傷害而使腸阻塞或蠕動(dòng)受損。腸假阻塞的特徵是便秘、腹絞痛及嘔吐情形但沒(méi)有實(shí)際的阻塞。本發(fā)明化合物據(jù)此可解除實(shí)際的致病原因或使病人減輕疾病的癥狀。消化不良為消化功能受損，其可源自主要胃腸功能失常的癥狀，尤其是與增加肌肉組織堅(jiān)韌性相關(guān)的胃腸功能失?；蛴捎谄渌膊±珀@尾炎、膽囊障礙或營(yíng)養(yǎng)不良的并發(fā)癥。
消化不良的癥狀也可由于攝取化學(xué)物質(zhì)例如Selective SeretonineRe-uptake Inhibitors(SSRI′s)所引起，例如福士丁(fluoxetine)、巴洛士丁(paroxetine)、福瓦胺(fluvoxamine)及色瑞林(sertraline)。
此外，部份本發(fā)明化合物也可作為結(jié)腸蠕動(dòng)的刺激劑。
因此提供式(I)化合物作為藥劑的用途，尤其是式(I)化合物制造藥劑的用途，供治療與胃腸蠕動(dòng)性降低相關(guān)的疾病，尤其是胃騰空性降低，同時(shí)提供預(yù)防及治療處理方法。
制備本發(fā)明的藥劑組合物時(shí)，將有效劑量作為活性成份的堿或酸加成鹽形式的特定化合物，與藥學(xué)上可被接受的載劑摻混成緊密混合物，該載劑可決定于所要用藥的制劑形式而有多種不同的形式，這些藥劑組合物需要是單位劑量的形式，特別是適于供口服、經(jīng)直腸或不經(jīng)腸道注射用藥，例如在制備口服劑量形式的組合物時(shí)，可使用任何常用的藥劑介質(zhì)，在口服液體制劑例如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情形下，可使用例如水、二醇類、油類、醇類等；在粉劑、丸劑、膠囊、及片劑的情形下，可使用固體載劑例如淀粉類、糖類、高嶺土、潤(rùn)滑劑、粘合劑、分解劑等，因?yàn)槠湓谟盟幧系姆奖阈?，片劑及膠囊代表最適宜的口服劑量單位形式，在此情形下明顯地是使用固體藥劑載劑。對(duì)于不經(jīng)腸道的組合物，載劑通常包括無(wú)菌的水，至少是占大部分，雖然可包括其他的例如供促進(jìn)溶解度的組分。注射用的溶液可例如制成其中載劑包括食鹽水、葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可制成注射用的懸浮液，在此情形下可使用適當(dāng)?shù)囊后w載劑、懸浮劑等。在適于供經(jīng)皮用藥的組合物中，載劑可視需要含穿透促進(jìn)劑及/或適當(dāng)?shù)臐窕瘎⒁曅枰Y(jié)合少量的任何性質(zhì)的適當(dāng)添加劑，此添加劑在皮膚上不會(huì)引起明顯的不利反應(yīng)，該添加劑可促進(jìn)用藥至皮膚及/或有助于制備所要的組合物；這些組合物可用不同的方式用藥，例如以經(jīng)皮膚的貼布、點(diǎn)劑或軟膏，式(I)的酸加成鹽因?yàn)楸认鄬?duì)應(yīng)的堿形式增加了水溶性，明顯地較宜供制備水性組合物。
特別適宜將上述的藥劑組合物調(diào)制成劑量單位形式，供用藥的方便性及使劑量一致，在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)及權(quán)利要求書(shū)中所稱的劑量單位形式是指適宜作為單位劑量使用的個(gè)體上獨(dú)立的單位，每個(gè)單位含經(jīng)計(jì)算以產(chǎn)生所需醫(yī)療效應(yīng)的預(yù)先計(jì)量的活性成份以及所需的藥劑載劑，此種劑量單位形式的實(shí)例為片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包裝、糯米紙囊劑、注射用的溶液或懸浮液等，及其分離的多重劑量。
對(duì)于口服用藥，本藥劑組合物可用固體劑量形式服用，例如片劑(包括只能吞咽或嚼食的形式)、膠囊或膠蓋，通過(guò)慣用的方法與藥學(xué)上可被接受的賦形劑制成，例如粘合劑(例如預(yù)先凝膠化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯酮或羥基丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微結(jié)晶纖維素或磷酸鈣)；潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、滑石或氧化硅)；分解劑(例如馬鈴薯淀粉或乙醇酸淀粉鈉)；或濕化劑(例如硫酸月桂酯鈉)，可用此項(xiàng)技術(shù)中熟知的方法將片劑包衣。
供口服用藥的液體制劑可為例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或可存在為干的產(chǎn)品并在使用前用水或其他適當(dāng)?shù)妮d劑再配制，此種液體制劑可用慣用的方法制備，視需要使用藥學(xué)上可被接受的懸浮劑(例如山梨醇漿、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載劑(例如杏仁油、油性酯類或乙醇)；及防腐劑(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
藥學(xué)上可被接受的甜化劑較宜包含至少一種強(qiáng)烈的甜化劑例如糖精、糖精鈉或鈣、天冬甜精、甲基醋磺胺鉀、環(huán)己氨基磺酸鈉、阿利太(alitame)、二氫克酮(dihydrochalcone)甜化劑、莫尼林(monellin)、斯地士(stevioside)或蘇卡羅(sucralose)(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三去氧半乳蔗糖)，較宜為糖精、糖精鈉或鈣，且視需要使用混合的甜化劑例如山梨醇、甘露糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、葡萄糖、氫化葡萄糖漿、木醇糖、焦糖或蜂蜜。
強(qiáng)烈的甜化劑通常使用低濃度，例如在糖精鈉脂情形下，濃度范圍為0.04％至0.1％(重量/體積)，以最終調(diào)制物的總體積為基準(zhǔn)，且在低劑量調(diào)制物中較宜為約0.06％，在高劑量調(diào)制物中較宜為約0.08％，混合的甜化劑可使用較大的量，從約10％至約35％，較宜為約10％至15％(重量/體積)。
藥學(xué)上可被接受的矯味劑可遮蓋低劑量調(diào)制物中的苦味成份，且較宜為水果味例如櫻桃、木莓、黑醋栗或草莓味，兩種味道的混合可導(dǎo)致非常好的結(jié)果，在高劑量調(diào)制物的情形下，需要使用更強(qiáng)烈的矯味劑例如焦糖巧克力味、薄荷香味、幻想味等藥學(xué)上可被接受的強(qiáng)烈矯味劑，在最終組成中存在的各矯味劑濃度范圍為0.05％至1％(重量/體積)，較宜使用該強(qiáng)烈矯味劑的組合物，最好使用的矯味劑在調(diào)制的酸性情形下其味道和顏色不會(huì)有任何改變或喪失。
本發(fā)明的調(diào)制物可視需要含抗脹氣劑，例如半斯酮(semithicone)、α-D-半乳糖苷等。
本發(fā)明化合物也可調(diào)制成儲(chǔ)存制劑，此種長(zhǎng)效性調(diào)制物可通過(guò)植入(例如皮下或肌肉下)或肌肉注射用藥。據(jù)此，例如本發(fā)明化合物可與適當(dāng)?shù)木酆闲曰蚴杷晕镔|(zhì)配制(例如在可接受的油中的乳化液)或與離子交換樹(shù)脂調(diào)制，或做成微溶性衍生物，例如微溶性鹽。
本發(fā)明化合物可調(diào)制供通過(guò)注射而不經(jīng)腸道用藥，適宜通過(guò)靜脈、肌肉內(nèi)或皮下注射，例如通過(guò)大劑量注射或連續(xù)的靜脈灌流，供注射的調(diào)制物可存在為單位劑量形式，例如在安瓿或多重劑量容器內(nèi)并添加防腐劑，此組合物可為在油性或水性載劑中的懸浮液、溶液或乳化液的形式，且可含調(diào)制劑例如等滲劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑及/或分散劑，或者是，活性成份可為粉劑形式，并在使用前用適當(dāng)?shù)妮d劑例如無(wú)菌無(wú)熱原的水再配制。
本發(fā)明化合物也可調(diào)制成直腸用藥組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含已知栓劑基質(zhì)例如可可奶油或其他甘油酯。
對(duì)于鼻內(nèi)用藥，本發(fā)明化合物可使用例如液體噴霧或粉劑或滴劑的形式用藥。
通常有效治療劑量為約0.001毫克/千克至約2毫克/千克體重，較宜為約0.02毫克/千克至約0.5毫克/千克體重，一種治療方法也可包括每天二或四次攝入法之間使用活性成份。實(shí)驗(yàn)部份在下述步驟中使用下列縮寫(xiě)“ACN”代表乙腈；“THF”代表四氫呋喃；“DCM”代表二氯甲烷；“DIPE”代表二異丙醚；“EtOAc”代表醋酸乙酯；“NH4OAc”代表醋酸銨；“HOAc”代表醋酸；“MIK”代表甲基異丁基酮。
某些化學(xué)品用化學(xué)式代表，例如NaOH代表氫氧化鈉，K2CO3代表碳酸鉀，H2代表氫氣，MgSO4代表硫酸鎂，CuO.Cr2O3代表鉻酸酮，N2代表氮?dú)?，CH2Cl2代表二氯甲烷，CH3OH代表甲醇，NH3代表氨氣，HCl代表氫氯酸，NaH代表氫化鈉，CaCO3代表碳酸鈣，CO代表一氧化碳，且KOH代表氫氧化鉀。
某些式(I)化合物的絕對(duì)立體化學(xué)組態(tài)沒(méi)有實(shí)驗(yàn)測(cè)定，在這些情形下，先分離的立體化學(xué)異構(gòu)形式稱為“A”且后分離者稱為“B”，沒(méi)有進(jìn)一步指明實(shí)際的立體化學(xué)組態(tài)。A.制備中間物實(shí)例A.1a)將在ACN(1000毫升)中的4-吡啶甲醇(1.84摩爾)添加至芐基氯(2.2摩爾)在ACN(1000毫升)的溶液中，使反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，冷卻至室溫并蒸發(fā)，將此殘留物懸浮在乙醚中，過(guò)濾并干燥，得到1-(苯基甲基)-4-(羥基甲基)-吡啶基氯(4.11克，97％)。
b)將1-(苯基甲基)-4-(羥基甲基)-吡啶基氯(0.87摩爾)溶解在甲醇(2200毫升)并冷卻至-20℃，在氮?dú)鈮合轮鸱菁尤霘渑鸹c(1.75摩爾)，使反應(yīng)混合物攪拌30分鐘后逐滴加入水(200毫升)，將反應(yīng)混合物部份蒸發(fā)，加入水并用DCM萃取反應(yīng)混合物，將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，通過(guò)硅膠純化殘留物(溶離液DCM)，得到155克1，2，3，6-四氫-1-(苯基甲基)-4-吡啶甲醇。實(shí)例A.2a)將1，2，3，6-四氫-1-(苯基甲基)-4-吡啶甲醇(0.5摩爾)在THF(1000毫升)的溶液冷卻至-30℃，在氮?dú)鈮合轮鸬翁砑又僚鹜樵赥HF中的溶液(1摩爾濃度，1000毫升)，同時(shí)使反應(yīng)混合物溫度保持在-20℃至-30℃之間，添加后，將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，使其溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝叵聰嚢?8小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃并逐滴加入水(25毫升)，然后同時(shí)逐滴加入NaOH(3摩爾濃度于水中，70毫升)及過(guò)氧化氫(30％在水中的溶液，63.3毫升)，同時(shí)使反應(yīng)混合物溫度保持在-10℃，再度加入NaOH(50％于水中，140毫升)，使反應(yīng)混合物攪拌回流4小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻并過(guò)濾，將過(guò)濾液蒸發(fā)，將所得的沉淀物溶解在水(500毫升)中并用K2CO3飽和，用DCM萃取產(chǎn)物，所得的溶液通過(guò)MgSO4干燥并蒸發(fā)，使殘留物從DIPE/CH3CN中結(jié)晶；數(shù)次結(jié)晶后得到(±)-反式-1-(苯基甲基)-3-羥基-4-哌啶甲醇(產(chǎn)率50.1％)。
b)將(±)-反式-1-(苯基甲基)-3-羥基-4-哌啶甲醇(17.8克，0.085摩爾)(已經(jīng)揭示在J.Med.Chem.，16，156-159頁(yè)(1973))在甲醇(250毫升)中的混合物在50℃下用Pd/C(10％，2克)作為催化劑進(jìn)行氫化，消耗H2(1當(dāng)量)后，將催化劑過(guò)濾并將過(guò)濾液蒸發(fā)，得到12克(±)-反式-3-羥基-4-哌啶甲醇(中間物1-a)(不再純化而在下一反應(yīng)步驟使用)，相對(duì)應(yīng)的順式異構(gòu)物公開(kāi)于J.Org.Chem.，34，3674-3676(1969)。
c)將中間物(1-a)(0.086摩爾)在DCM(250毫升)中的混合物在室溫下攪拌，逐滴加入二碳酸二叔丁酯(BOC-無(wú)水)(0.086摩爾)在DCM(50毫升)的溶液，使所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，產(chǎn)生油的沉淀，加入甲醇(60毫升)并將所得的反應(yīng)溶液在室溫下攪拌60分鐘，將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從DIPE結(jié)晶，將沉淀物過(guò)濾并干燥，得到13.7克(68.6％)的(反式)-3-羥基-4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間物1-b)。
d)將中間物(1-b)(0.087摩爾)溶解在氯仿(400毫升)及吡啶(7.51毫升)，將溶液冷卻至0℃，逐份加入4-甲基-苯磺?；?0.091摩爾)歷時(shí)20分鐘，將反應(yīng)混合物攪拌并回流16小時(shí)，加入更多的4-甲基-苯磺酰基氯(1.7克)及吡啶(1.4毫升)，使所得的反應(yīng)混合物攪拌并回流6小時(shí)，然后冷卻，用檸檬酸(10％重量/重量于H2O中)清洗，用鹽水清洗，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上通過(guò)快速管柱層析法純化殘留物(溶離液DCM)，收集所需的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到9克(中間物1-c)的無(wú)色油。通過(guò)手性管柱層析法在動(dòng)態(tài)軸向壓縮管柱內(nèi)的Chiralcel AD(20微米，100埃，編號(hào)061347)將中間物(1-c)分離成其對(duì)映異構(gòu)物(室溫，管柱直徑11厘米；溶離液己烷/乙醇80/20；50克產(chǎn)物于5升溶離液中)，收集兩份溶離液并將其溶劑蒸發(fā)，得到26.2克第一份溶離物(I)及26克第二份溶離物(II)，使溶離物(I)從DIPE結(jié)晶，過(guò)濾并干燥，得到12.5克(反式)-3-羥基-4-[[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基甲基]-1-哌啶羧酸(+)-1，1-二甲基乙酯[中間物(1-C-I)；[α]20D＝+13.99°(c＝27.87毫克/5毫升于CH3OH)]。使溶離物(II)從DIPE結(jié)晶，過(guò)濾并干燥，得到15克(反式)-3-羥基-4-[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基甲基]-1-哌啶羧酸(-)-1，1-二甲基乙酯[中間物(1-C-II)；[α]20D＝-38.46°(c＝25.35毫克/5毫升于CH3OH)]。
e)將中間物(1-c)(0.023摩爾)及芐基胺(0.084摩爾)在THF(100毫升)的混合物在125℃(熱壓器)內(nèi)攪拌16小時(shí)，使反應(yīng)混合物冷卻，將溶劑蒸發(fā)，使殘留物分布在DCM及K2CO3水溶液，將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，得到15.4克(反式)-3-羥基-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間物1-d)。
f)將中間物(1-d)(最多0.023摩爾粗殘留物)在甲醇(100毫升)的混合物用Pd/C(10％，1克)作為催化劑進(jìn)行氫化，消耗H2(1當(dāng)量)后，將催化劑過(guò)濾并將過(guò)濾液蒸發(fā)，使殘留物在DIPE+ACN中固化，過(guò)濾并干燥(真空，40℃)，得到4克(76％)的(反式)-4-(氨基甲基)-3-羥基-1-吡啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間物1-e，熔點(diǎn)178℃)。
在類似方法下，但是使用順式-3-羥基-4-哌啶甲醇(揭示在J.Org.Chem.，34，3674-3676(1969))作為起始物質(zhì)，制備(順式)-4-(氨基甲基)-3-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間物1-f)。實(shí)例A.3a)將CaCO3(3.9克)添加至1，3-苯并二噁茂-4-胺(4.11克)于DCM(40毫升)及CH3OH(20毫升)的混合物中，將此混合物在室溫下攪拌，在室溫下逐份加入N，N，N-三甲基苯甲基二氯碘化銨(11.5克)，使所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，用水稀釋混合物，將液層分離，用DCM萃取水層，合并的有機(jī)層用水清洗，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上經(jīng)由管柱層析法純化殘留物(溶離液CH2Cl2/己烷80/20)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從DIPE結(jié)晶，將沉淀物過(guò)濾并干燥，得到3.5克(46.9％)的7-碘-1，3-苯并二噁茂-4-胺(中間物2-a)。
b)將醋酸酐(14.25毫升)逐滴添加至中間物(2-a)(36.6克)在醋酸(500毫升)并在室溫下攪拌的混合物中，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15分鐘，將反應(yīng)混合物倒入水(500毫升)中，將沉淀物過(guò)濾，用水清洗，然后干燥，得到39.29克(92.6％)的N-(7-碘-1，3-苯并二噁茂-4-基)乙酰胺(中間物2-b)。
c)將中間物(2-b)(38.8克)、醋酸鉀(20克)及Pd/C(10％，2克)在CH3OH(500毫升)中的混合物在150℃及4.9×106帕(50千克)CO壓力下攪拌16小時(shí)，使反應(yīng)混合物冷卻，經(jīng)由硅藻土過(guò)濾，并將過(guò)濾液蒸發(fā)，用水稀釋殘留物，然后用DCM萃取三次，將合并的有機(jī)層干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物溶解在醋酸(250毫升)并逐滴加入醋酸酐(6毫升)，使混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后用水(250毫升)稀釋，將所得的沉淀物過(guò)濾，用水清洗，然后干燥，得到19.4克(64.7％)的7-(乙?；坊?-1，3-苯并二噁茂-4-羧酸甲酯(中間物2-c)。
d)將中間物(2-c)(18.5克)及NCS(11.4克)在ACN(130毫升)中的混合物攪拌并回流1小時(shí)，使反應(yīng)混合物冷卻，將沉淀物過(guò)濾，用ACN及DIPE清洗，然后干燥，得到18.2克(87％)的7-(乙?；坊?-6-氯-1，3-苯并二噁茂-4-羧酸甲酯(中間物2-d)。
e)將中間物(2-d)(18.2克)添加至KOH(37.6克)在水(380毫升)中的溶液，將所得的反應(yīng)混合物攪拌并回流3小時(shí)，使混合物冷卻，用氫氯酸將其酸化，將所得的沉淀物過(guò)濾，用水清洗，懸浮在ACN中，過(guò)濾后干燥，得到14克(＞95％)的7-胺基-6-氯-1，3-苯并二噁茂-4-羧酸(中間物2-e)。在類似方法下，制備3，4-二氫-9-碘-2H-1，5-苯并二噁更因-6-胺(中間物2-f)。實(shí)例A.4將中間物(2-e)(1克)及1，1′-羰基雙[1H-咪唑](0.8克)在ACN(80毫升)中的混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，將溶劑蒸發(fā)，使殘留物分布在水及DCM中，將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物懸浮在DIPE中，過(guò)濾，然后干燥(真空)，得到0.8克(75％)的1-[(7-胺基-6-氯-1，3-苯并二噁茂-4-基)羰基]-1H-咪唑(中間物3-a)。N-[4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羰基]-1H-咪唑(中間物3-b)。
在類似的方法下，制備N-[4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃?；鵠-1H-咪唑(中間物3-c)，N-[8-氯-3，4-二氫-9-乙?；被?2H-1，5-苯并二吖更因-6-?；鵠-1H-咪唑(中間物3-d)，及1-[(5-氨基-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-基)羰基]-1H-咪唑(中間物3-e)。實(shí)例A.5將中間物(1-f)(0.09摩爾)及中間物(3-c)(0.087摩爾)在ACN(600毫升)中的混合物攪拌并回流1小時(shí)，使反應(yīng)混合物冷卻至0℃并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物分布在DCM及水中，將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上通過(guò)管柱層析法純化殘留物(溶離液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)97/3)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從ACN結(jié)晶，將沉淀物過(guò)濾并干燥，得到28.7克(78％)的(±)-順式-4-[[[(4-氨基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃基)羰基]氨基]甲基]-3-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間物4，熔點(diǎn)218℃)。實(shí)例A.6將中間物(4)(0.065摩爾)在HCl/2-丙醇(120毫升)及甲醇(1000毫升)中的混合物攪拌并回流30分鐘，使反應(yīng)混合物冷卻并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物分布在DCM及NH3飽和NaCl水溶液中，將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物溶解在2-丙醇并用HCl/2-丙醇轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶2)，將沉淀物過(guò)濾并干燥，得到14.6克(64％)的(順式)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[(3-羥基-4-哌啶基)甲基]-7-苯并呋喃酰胺二鹽酸鹽(中間物10，熔點(diǎn)280℃)。實(shí)例A.7a)在4-氧代-1-哌啶羧酸乙酯(85.5克)、硝基甲烷(33.6克)在甲醇(240毫升)的攪拌并冷卻的混合物中，逐滴加入甲醇鈉(10克)，完成后，在約10℃下持續(xù)攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌過(guò)夜，在室溫下將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將碎冰加入油性殘留物中并用醋酸將其酸化，用三氯甲烷萃取產(chǎn)物，將萃取液干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，在石油醚中碾制使油性殘留物固化，將產(chǎn)物過(guò)濾并干燥，得到73克的4-羥基-4-(硝基甲基)-1-哌啶羧酸乙酯(中間物5)。
b)將中間物(5)(73克)、甲醇(400毫升)及醋酸(150毫升)的混合物在Parr裝置內(nèi)用Pd/C(10％，5克)氫化，消耗計(jì)算量的氫氣后，將催化劑過(guò)濾并將過(guò)濾液蒸發(fā)，將碎冰加入殘留物中并用氫氧化鉀將其堿化，用碳酸鉀鹽析水層，并用苯萃取產(chǎn)物，將萃取液干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到63.5克的4-(氨基甲基)-4-羥基-1-哌啶羧酸乙酯(中間物6，熔點(diǎn)82℃)。實(shí)例A.8a)通過(guò)手性管柱層析法在Chiralcel AD(管柱n°AD 2000；型式DAC；20微米，1000埃，管柱直徑11厘米；溶離液己烷/乙醇80/20；注射1克/200毫升)將中間物(1-d)純化并分離成其對(duì)映異構(gòu)物，收集兩份純的溶離液并將其溶劑蒸發(fā)，第一份溶離物(A)-殘留物得到(反式)-3-羥基-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯[中間物(25)。
b)將中間物(25)(0.56摩爾)在甲醇(700毫升)的混合物在50℃下用Pd/C(5克，10％)作為催化劑進(jìn)行氫化，消耗氫氣(1當(dāng)量)后，將催化劑過(guò)濾并將過(guò)濾液蒸發(fā)，使殘留物在DIPE中固化，過(guò)濾并干燥，得到119克(100％)的(+)-反式-4-(氨基甲基)-3-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間物2-g)；[α]20D＝+2.43°(c＝24.70毫克/5毫升于CH3OH)。
c)將中間物(3-b)(0.62摩爾)及中間物(2-g)(0.62摩爾)在ACN(4300毫升)中的混合物攪拌并回流90分鐘，將溶劑蒸發(fā)，使殘留物分布在水(1000毫升)及醋酸乙酯(4000毫升)，將液層分離，再度用醋酸乙酯(1000毫升)萃取水層，合并的有機(jī)層用水(2×500毫升)清洗，干燥，通過(guò)硅膠過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，加入2-丙醇，然后再度蒸發(fā)，得到310克(定量產(chǎn)率，不再純化而在下一反應(yīng)步驟中使用)的(反式)-4-[[[(4-氨基-5-氯-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯并呋喃基)羰基]氨基]甲基]-3-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間物26)。
d)將中間物(26)(0.011摩爾)在HCl于2-丙醇(12毫升)及甲醇(100毫升)的混合物中攪拌并回流30分鐘，使混合物冷卻并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物分布在水/NH3及DCM中，將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，得到2.84g(73％)的(-)-(反式)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[(3-羥基-4-哌啶基)甲基]-2，2-二甲基-7-苯并呋喃酰胺(中間物14)，將一部分樣品(0.5克)從含1滴水的ACN中結(jié)晶，過(guò)濾并干燥，得到0.2克中間物(14)[熔點(diǎn)116℃；[α]20D＝-15.91°(c＝25.14毫克/5毫升于CH3OH)]。
在此方法及類似方法下制備下列中間物表I-1
C3H8O代表2-丙醇酸鹽表I-2
C2H2O4代表乙二酸鹽B.制備最終的化合物實(shí)例B.1將中間物(10)(0.019摩爾)、2-(3-氯丙基)-2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)(0.029摩爾)、碳酸鈉(0.076摩爾)及碘化鉀(催化劑量)在MIK(300毫升，通過(guò)MgSO4干燥)中的混合物攪拌并回流48小時(shí)，使反應(yīng)混合物冷卻，過(guò)濾并將過(guò)濾液蒸發(fā)，在硅膠上通過(guò)管柱層析法純化殘留物(溶離液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物在DIPE(0℃)中固化，過(guò)濾并干燥，得到5.5克(64％)的(順式)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[[3-羥基-1-[3-(2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基)丙基]-4-哌啶基]甲基]-7-苯并呋喃酰胺(化合物7，熔點(diǎn)118℃)。實(shí)例B.2將中間物(17)(0.006摩爾)及丁醛(0.014摩爾)在甲醇(150毫升)中的混合物用Pt/C(5％，1克)作為催化劑在噻吩(4％，1毫升)存在下氫化，消耗氫氣(1當(dāng)量)后，將催化劑過(guò)濾并將過(guò)濾液蒸發(fā)，在硅膠上通過(guò)管柱層析法純化殘留物(溶離液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從DIPE+ACN中固化，過(guò)濾并干燥，得到0.53克的反式-8-氨基-N-[(1-丁基-3-羥基-4-哌啶基)甲基]-7-氯-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-酰胺(化合物55，熔點(diǎn)122℃)。實(shí)例B.3將化合物(7)(0.008摩爾)在HCl(8毫升)及THF(80毫升)中的混合物攪拌并回流1小時(shí)，使反應(yīng)混合物冷卻，然后用NH3/CH3OH堿化(直到pH＝14)，加入DCM，將有機(jī)層分離，干燥，過(guò)濾并將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上通過(guò)管柱層析法純化殘留物(溶離液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從ACN中結(jié)晶，將沉淀物過(guò)濾并干燥，得到1.7克的(順式)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[[3-羥基-1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基]甲基]-7-苯并呋喃酰胺(化合物4，熔點(diǎn)118℃)。實(shí)例B.4通過(guò)手性管柱層析法在Chiralcel AS(20微米，1000埃；溶離液己烷/乙醇80/20；注射1克/200毫升)將化合物(38)(10克)純化并分離成其對(duì)映異構(gòu)物，收集兩份純的溶離液并將其溶劑蒸發(fā)，使(A)-殘留物從含少量ACN及少量水的DIPE中結(jié)晶，將沉淀物過(guò)濾，清洗并干燥，得到3.5克的反式-(-)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[[3-羥基-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基]-2，2-二甲基-7-苯并呋喃酰胺[化合物39，熔點(diǎn)96℃；[α]20D＝-12.29°(c＝0.5％于CH3OH)]，絕對(duì)組態(tài)測(cè)定為(3S，4S)。
使(B)-殘留物從含少量ACN及少量水的DIPE中結(jié)晶，將沉淀物過(guò)濾，清洗并干燥，得到3.6克的反式-(+)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[[3-羥基-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基]-2，2-二甲基-7-苯并呋喃酰胺[化合物40，熔點(diǎn)97℃；[α]＝+12.72°(c＝0.5％于CH3OH)]。實(shí)例B.5將化合物(76)(0.015摩爾)在CH3OH/NH3(250毫升)的混合物在10℃下用雷尼鎳(3克)作為催化劑進(jìn)行氫化，消耗氫氣(2當(dāng)量)后，將催化劑通過(guò)硅藻土過(guò)濾并將過(guò)濾液蒸發(fā)，得到5.7克的(±)-反式-5-氨基-N-[[1-(2-氨基乙基)-3-羥基-4-哌啶基]甲基]-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-酰胺(化合物82)。
列在表F-1至F-8的化合物是根據(jù)上述其中一個(gè)實(shí)例的方法制備。表F-1
C2H2O4代表乙二酸鹽C3H8O代表2-丙醇鹽表F-2
C2H2O4代表乙二酸鹽表F-3
C2H2O4代表乙二酸鹽(Z)-C4H4O4代表(Z)-2-丁烯二酸鹽表F-4
C2H2O4代表乙二酸鹽表F-5
C2H2O4代表乙二酸鹽表F-6
C2H2O4代表乙二酸鹽表F-7
表F-8
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C2H2O4代表乙二酸鹽(E)-C4H4O4代表(E)-2-丁烯二酸鹽C.藥理實(shí)例C.1有知覺(jué)的狗通過(guò)用藥甲苯脒脲后，延遲阿卡羅(acaloric)液體測(cè)試食物在胃中騰空訓(xùn)練體重為7-14千克的雌性小獵犬，使其安靜站立在Pavlov籠中，在全身麻醉及無(wú)菌注意事項(xiàng)下植入胃管，經(jīng)中度剖腹手術(shù)后，在Latarget神經(jīng)2厘米上方的較大及較小曲線之間縱向切開(kāi)胃壁，通過(guò)雙線包口縫合術(shù)的方式將導(dǎo)管固定在胃壁上，并在季肋骨左象限處穿出，使狗恢復(fù)至少兩星期，禁食24小時(shí)后開(kāi)始實(shí)驗(yàn)，在此期間無(wú)限制地供應(yīng)水；在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，將導(dǎo)管打開(kāi)以便去除任何胃液或食物殘留物。
用40至50毫升微溫的水清洗胃，通過(guò)靜脈注射(通過(guò)頭靜脈注射體積≤3毫升)、皮下(體積≤3毫升)或口服(體積為1毫升/千克體重，用填滿導(dǎo)管腔道的裝置通過(guò)導(dǎo)管從胃內(nèi)部施加，注射測(cè)試化合物后，注射5毫升NaCl0.9％以便校正注射系統(tǒng)內(nèi)的死空間)用藥測(cè)試化合物，用藥測(cè)試化合物或其溶劑后，立即通過(guò)皮下用藥甲苯脒脲0.63毫克/千克，經(jīng)30分鐘后，將導(dǎo)管打開(kāi)以便在再度加入液體后立即測(cè)得胃內(nèi)存在的液體，然后通過(guò)導(dǎo)管加入測(cè)試食物，此測(cè)試食物含250毫升蒸餾水及葡萄糖(5克/升)作為標(biāo)記，將導(dǎo)管保持封閉30分鐘，然后從胃取出內(nèi)含物并測(cè)量總體積(t＝30分鐘)，再度將剩余體積加入胃內(nèi)后，立即取出1毫升胃內(nèi)含物供后續(xù)分析，此順序以30分鐘為間隔重復(fù)4次(t＝60、90、120、150分鐘)。
在1毫升胃內(nèi)含物樣品中，用己糖激酶法(Schmidt，1961)在Hitachi 717自動(dòng)分析儀上測(cè)量葡萄糖濃度，使用這些數(shù)據(jù)決定每經(jīng)30分鐘后殘留在胃內(nèi)的葡萄糖絕對(duì)量，作為剩余體積食物本身與酸分泌無(wú)關(guān)的測(cè)量值。
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物
其立體化學(xué)異構(gòu)物形式、其N-氧化物形式或藥學(xué)上可被接受的酸或堿加成鹽，其中R1及R2一起形成下式的二價(jià)基團(tuán)-O-CH2-O- (a-1)，-O-CH2-CH2- (a-2)，-O-CH2-CH2-O- (a-3)，-O-CH2-CH2-CH2- (a-4)，-O-CH2-CH2-CH2-O-(a-5)，-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6)，其中該二價(jià)基團(tuán)的一或兩個(gè)氫原子可被C1-6烷基取代；R3為氫或鹵基；R4為氫或C1-6烷基；R5為氫或C1-6烷基；L為C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷酮或C2-6烯基，或L為下式的基團(tuán)-Alk-R6- (b-1)，-Alk-X-R7(b-2)，-Alk-Y-C(＝O)-R9(b-3)，或-Alk-Y-C(＝O)-NR11R12(b-4)，其中各Alk為C1-12烷二基；且R6為氫、羥基、氰基、C1-6烷基磺酰氨基、C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷酮、或Het1；R7為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、或Het2；X為O、S、SO2或NR8；該R8為氫或C1-6烷基；R9為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基或羥基；Y為NR10或一個(gè)直接鍵；該R10為氫或C1-6烷基；R11及R12獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基，或R11及R12與連接R11及R12的氮原子形成吡咯烷基或哌啶基且兩者都可視需要經(jīng)C1-6烷基、氨基或單或二(C1-6烷基)氨基取代，或該R11及R12與連接R11及R12的氮原子形成哌嗪基或4-嗎啉基且兩者都可視需要經(jīng)C1-6烷基取代；且Het1及Het2獨(dú)立地選自呋喃；經(jīng)C1-6烷基或鹵基取代的呋喃；四氫呋喃；經(jīng)C1-6烷基取代的四氫呋喃；二氧戊環(huán)；經(jīng)C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)；二噁烷；經(jīng)C1-6烷基取代的二噁烷；四氫吡喃；經(jīng)C1-6烷基取代的四氫吡喃；吡咯烷基；經(jīng)一或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵基、羥基、氰基或C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；吡啶基；經(jīng)一或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵基、羥基、氰基、C1-6烷基的取代基取代的吡啶基；嘧啶基；經(jīng)一或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基及單與二(C1-6烷基)氨基的取代基取代的嘧啶基；噠嗪基；經(jīng)一或兩個(gè)獨(dú)立選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或鹵基的取代基取代的噠嗪基；吡嗪基；經(jīng)一或兩個(gè)獨(dú)立選自鹵基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單與二(C1-6烷基)氨基及C1-6烷酯基的取代基取代的吡嗪基；Het1也可為下式的基團(tuán)
Het1及Het2也可各自獨(dú)立地選自下式的基團(tuán)
R13及R14各獨(dú)立地為氫或C1-4烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-OR4基位在具有反式組態(tài)中央哌啶部份的3-位置。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中-OR4基位在中央哌啶部份的4-位置。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其中L為C3-6環(huán)烷基或C2-6烯基；或L為式(b-1)的基團(tuán)，其中各Alk為C1-6烷二基，且R6為氫、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C3-6環(huán)烷基或Het1，其中Het1為四氫呋喃；二氧戊環(huán)；經(jīng)C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)；四氫吡喃；經(jīng)一或多個(gè)選自羥基、鹵基、及C1-6烷基的取代基取代的噠嗪基；或式(c-1)、(c-3)或(c-4)的基團(tuán)其中R13為C1-4烷基；或L為式(b-2)的基團(tuán)其中Alk為C1-6烷二基，X為O，且R7為C1-6烷基或羥基C1-6烷基；或L為式(b-2)的基團(tuán)其中Alk為C1-6烷二基，R7為Het2其中Het2為經(jīng)C1-6烷基取代的吡嗪基，且X為NR8其中R8為氫或C1-6烷基；或L為式(b-3)的基團(tuán)其中Y為一個(gè)直接鍵，且R9為C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基；或L為式(b-4)的基團(tuán)其中Y為一個(gè)直接鍵，且R11及R12為C1-6烷基，或R11及R12與連接R11及R12的氮原子形成吡咯烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中L為丁基，經(jīng)甲氧基、甲基羰基或2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)取代的丙基；經(jīng)4-甲基-2-噠嗪酮或四氫吡喃取代的乙基；或經(jīng)四氫呋喃或四氫吡喃取代的甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中化合物為(反式)-(-)-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[[3-羥基-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基]-2，2-二甲基-7-苯并呋喃酰胺；其藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽或N-氧化物。
7.一種藥學(xué)組合物，其中含藥學(xué)上可被接受的載劑及有效治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物。
8.一種制備根據(jù)權(quán)利要求7的藥學(xué)組合物的方法，其中是將有效治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)上可被接受的載劑密切地混合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)的化合物，作為藥劑使用。
10.一種式(III)化合物
其藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)物形式，其中R1、R2、R3、R4及R5相同于權(quán)利要求1對(duì)式(I)化合物的定義。
11.一種制備式(I)化合物的方法，其中a)在反應(yīng)惰性溶劑及視需要在適當(dāng)堿存在下，用式(III)中間物將式(II)中間物N-烷基化，
b)使用式L′＝O(IV)的適當(dāng)酮或醛中間物，該L′＝O為式L-H的化合物其中在C1-12烷二基部份的兩個(gè)孿位氫原子被＝O取代，與式(III)中間物反應(yīng)；
c)式(V)中間物與式(VI)羧酸衍生物或其反應(yīng)性官能基衍生物反應(yīng)；
d)在反應(yīng)惰性溶劑及適當(dāng)催化劑與三級(jí)胺存在下，在室溫及反應(yīng)混合物的回流溫度下，使式(VII)中間物其中X為溴或碘，在式(V)中間物存在下羰基化；
其中在上述反應(yīng)式中，基團(tuán)L、R1、R2、R3、R4及R5相同于權(quán)利要求1中的定義且W為適當(dāng)?shù)碾x去基；e)或根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)中已知的轉(zhuǎn)化方法將式(I)化合物彼此轉(zhuǎn)化；或如果必要時(shí)可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽類，或相反地，用堿將式(I)化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成自由態(tài)堿；且如果必要時(shí)可制備其立體化學(xué)的異構(gòu)形式。
12.一種制備式(III)化合物的方法，其中a)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式(VIII)中間物其中PG為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，與式(VI)的酸或其適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性官能基衍生物反應(yīng)，且隨后將保護(hù)基PG去除保護(hù)，得到式(III)化合物；
其中在上述反應(yīng)式中，基團(tuán)L、R1、R2、R3、R4及R5相同于權(quán)利要求1中的定義且W為適當(dāng)?shù)碾x去基；b)或根據(jù)此項(xiàng)技術(shù)中已知的轉(zhuǎn)化方法將式(III)化合物彼此轉(zhuǎn)化；或如果必要時(shí)可將式(III)化合物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽類，或相反地，用堿將式(III)化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成自由態(tài)堿；且如果必要時(shí)可制備其立體化學(xué)的異構(gòu)形式。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于式(Ⅰ)化合物,其立體化學(xué)異構(gòu)物形式、其N－氧化物形式或其藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽,R
文檔編號(hào)A61P1/14GK1262621SQ98806950
公開(kāi)日2000年8月9日 申請(qǐng)日期1998年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月11日
發(fā)明者J·P·R·M·A·波斯曼斯, M·A·J·德克萊恩, M·蘇爾凱恩 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司