專利名稱：3－或4－取代的4－(氨基甲基)－哌啶衍生物的胃動力單環(huán)苯甲酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于具有優(yōu)越的胃動力學(xué)性質(zhì)的新穎的式(I)化合物，本發(fā)明還關(guān)于制備此新穎化合物的方法，含該新穎化合物的藥學(xué)組成物，以及該化合物作為藥劑的用途。
Journal of Medicinal Chemistry，1993，36，4121-4123頁揭示4-氨基-N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰胺作為有效且選擇性的5HT4-受體拮抗劑。
在1993年3月18日公告的WO 93/05038(SmithKline BeechamPLC)揭示數(shù)種經(jīng)取代的4-哌啶基甲基8-氨基-7-氯-1，4-苯并二噁-5-酰胺具有5HT4-受體拮抗活性。
在1994年5月11日公告的WO 94/10174(SmithKline BeechamPLC)揭示數(shù)種經(jīng)取代的4-吡啶基甲基噁嗪并[3，2-a]吲哚酰胺衍生物具有5HT4-受體拮抗活性。
上述現(xiàn)有技術(shù)全都揭示具有5HT4-受體拮抗活性的經(jīng)取代的4-哌啶基甲基酰胺及其同系物，其中指出顯現(xiàn)5HT4-拮抗性的化合物可用于治療例如應(yīng)激性大腸徵候群，尤其是腹瀉方面的應(yīng)激性大腸徵候群，也就是說這些化合物可阻止5HT(其表示5-羥基-色胺，也就是血清素)刺激腸蠕動的能力(參見WO-93/05038，8頁，12至17行)，本發(fā)明的胃動力學(xué)化合物在結(jié)構(gòu)上的不同處，主要是在中心哌啶環(huán)上存在羥基或烷氧基。
在1993年8月19日公告的WO 93/16072揭示5-氨基-N-[(1-丁基-4-哌啶基)甲基]-6-氯-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-8-酰胺具有5HT4受體拮抗活性。
Bioorganic & Medicinal Chem.Lett.，1996，6，pp.263-266，和WO-96/33186(Pharmacia S.P.A.)(1996年10月24日公開)揭示了4-氨基-N-(1-丁基-4-哌啶基)甲基-5-氯-2，3-二氫-7-苯并呋喃酰胺，其具有5-HT4受體激動活性。
本發(fā)明化合物與現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的不同處，是在中心哌啶環(huán)的3位置上存在羥基或C1-6烷氧基。
在1989年1月18日公告的EP-0,299,566揭示N-(3-羥基-4-哌啶基)苯甲酰胺具有胃腸蠕動刺激活性。
在1989年3月29日公告的EP-0,309,043揭示經(jīng)取代的N-(1-烷基-3-羥基-4-哌啶基)苯甲酰胺具有胃腸蠕動刺激活性。
在1990年9月26日公告的EP-0,389,037揭示N-(3-羥基-4-哌啶基)(二氫苯并呋喃，二氫-2H-苯并吡喃或二氫苯并二噁英)酰胺衍生物具有胃腸蠕動刺激活性。
后三個現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)都揭示酰胺衍生物其中酰胺官能基直接與哌啶環(huán)鍵結(jié)，而本發(fā)明化合物都含有一個酰胺官能基其中在胺甲?；c哌啶環(huán)之間存在一個亞甲基。
在1997年5月21日公告的EP-0,774,460及在1997年3月27日公告的WO-97/11054揭示數(shù)種苯甲酸化合物作為5-HT4激動劑，可用于治療胃蠕動疾病。
本發(fā)明化合物與后兩個現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的不同處，是由于在中心哌啶環(huán)的3-或4-位置上存在羥基或C1-6烷氧基，而且，其中R2不是氫的本發(fā)明化合物也在結(jié)構(gòu)上不同于該現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)。
本發(fā)明所要解決的問題是提供具有胃腸蠕動刺激性質(zhì)的化合物，尤其是有優(yōu)越的胃騰空活性，優(yōu)選該化合物有口服活性。
此問題的解決是通過提供結(jié)構(gòu)上與現(xiàn)有技術(shù)不同的式(I)化合物，尤其是在中心哌啶環(huán)的3-或4-位置上存在羥基或C1-6烷氧基，或在胺甲?；c哌啶環(huán)之間存在-個亞甲基。
本發(fā)明是關(guān)于式(I)化合物
其立體化學(xué)異構(gòu)物形式、其N-氧化物形式或藥學(xué)上可被接受的酸或堿加成鹽，其中R1為C1-6烷氧基、C2-6烯氧基或C2-6炔氧基；R2為氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R3為氫或鹵基；R4為氫或C1-6烷基；R5為氫或C1-6烷基；L為C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷酮或C2-6烯基，或L為下式的基團(tuán)-Alk-R6- (b-1)，-Alk-X-R7(b-2)，-Alk-Y-C(＝O)-R9(b-3)，或-Alk-Y-C(＝O)-NR11R12(b-4)，其中各Alk為C1-12烷二基；且R6為氫、羥基、氰基、C1-6烷基磺酰氨基、C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷酮、或Het1；R7為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、或Het2；X為O、S、SO2或NR8；該R8為氫或C1-6烷基；R9為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基或羥基；Y為NR10或一個直接鍵；該R10為氫或C1-6烷基；R11及R12彼此獨立地為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基，或R11及R12與含R11及R12的氮原子形成吡咯烷基或哌啶基且兩者都可視需要經(jīng)C1-6烷基、氨基或單或二(C1-6烷基)氨基取代，或該R11及R12與含R11及R12的氮原子形成哌嗪基或4-嗎福啉基且兩者都可視需要經(jīng)C1-6烷基取代；且Het1及Het2彼此獨立地選自呋喃；經(jīng)C1-6烷基或鹵基取代的呋喃；四氫呋喃；經(jīng)C1-6烷基取代的四氫呋喃；二氧戊環(huán)；經(jīng)C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)；二噁烷；經(jīng)C1-6烷基取代的二噁烷；四氫吡喃；經(jīng)C1-6烷基取代的四氫吡喃；吡咯烷基；經(jīng)一或兩個獨立選自鹵基、羥基、氰基或C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；吡啶基；經(jīng)一或兩個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-6烷基取代的吡啶基；嘧啶基；經(jīng)一或兩個獨立選自鹵素、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基及單與二(C1-6烷基)氨基的取代基取代的嘧啶基；噠嗪基；經(jīng)一或兩個獨立選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或鹵基的取代基取代的噠嗪基；吡嗪基；經(jīng)一或兩個獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單與二(C1-6烷基)氨基及C1-6烷酯基的取代基取代的吡嗪基；Het1也可為下式的基團(tuán)
Het1及Het2也可各自獨立地選自下式的基團(tuán)
R13及R14各獨立地為氫或C1-4烷基。
在前述定義中使用的鹵基一般是指氟、氯、溴及碘；C1-4烷基定義為含1至4個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基等；C1-6烷基是指包括C1-4烷基以及其含5或6個碳原子的更多碳的同系基團(tuán)，例如2-甲基丁基、戊基、己基等；C3-6環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)己基；C2-6烯基定義為含2至6個碳原子的直鏈及支鏈不飽和烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基；C2-6炔基定義為含2至6個碳原子及一個參鍵的直鏈及支鏈烴基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基；C1-12烷二基定義為含1至12個碳原子的二價直鏈或支鏈烴基例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基、1，7-庚二基、1，8-辛二基、1，9-壬二基、1，10-癸二基、1，11-十一烷二基、1，12-十二烷二基及其支鏈異構(gòu)物，C1-6烷二基的定義與C1-12烷二基類似。
該-OR4基團(tuán)優(yōu)選在哌啶基團(tuán)3-或4-位置。
上述中所稱的“立體化學(xué)異構(gòu)物形式”定義式(I)化合物可具有的全部可能異構(gòu)物形式，除非另外提到或說明，化合物的化學(xué)命名包括該化合物可具有的全部可能立體化學(xué)異構(gòu)物形式的混合物，該混合物可包括該化合物基本分子結(jié)構(gòu)全部的非對映異構(gòu)物及對映異構(gòu)物，更具體地說，立體中心可有R-或S-組態(tài)；在二價環(huán)狀(部份)飽和基團(tuán)上的取代基可有順式-或反式-組態(tài)，含雙鍵的化合物在該雙鍵可有E或Z-立體化學(xué)，式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)物形式顯然都包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
上述提到的藥學(xué)上可被接受的酸與堿加成鹽類是指包括式(I)化合物可以形成的具有治療活性的無毒性酸與堿加成鹽形式，藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽類可通過慣用方式得自用適當(dāng)?shù)乃崽幚砥鋲A形式，適當(dāng)?shù)乃岚ɡ鐭o機(jī)酸類例如氫鹵酸，例如氫氯酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機(jī)酸例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也就是乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二酸)、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯基磺酸、對甲苯基磺酸、環(huán)己氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、巴莫酸(pamoic)等酸類。
相反地，該鹽類形式可通過適當(dāng)?shù)膲A處理而轉(zhuǎn)化成自由態(tài)堿的形式。
含酸性質(zhì)子的式(I)化合物也可通過用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)堿處理，轉(zhuǎn)化成其無毒性的金屬或胺加成鹽形式，適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬及堿土金屬鹽例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等、與有機(jī)堿的鹽類例如乙二芐胺、N-甲基-D-環(huán)原葡糖胺、水巴胺(hydrabamine)鹽、及與氨基酸例如精氨酸、賴氨酸等的鹽類。
本文中所稱的加成鹽也包括式(I)化合物及其鹽類可形成的溶劑化物，此種溶劑化物的實例為例如水合物、醇鹽等。
部份的式(I)化合物也可以其互變形式存在，此種形式雖然沒有在上式中明確標(biāo)示，但也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，例如當(dāng)芳族雜環(huán)被羥基取代時，酮-形式可為主要通行的互變體。
可用此項技術(shù)中的已知方法制備的式(I)化合物的N-氧化物形式，是指包括那些式(I)化合物，其中一或數(shù)個氮原子被氧化成N-氧化物，尤其是其中哌啶-氮被N-氧化的N-氧化物。
一組有價值的化合物包括那些式(I)化合物，其中適用一或多個下列限制a)R1為C1-4烷氧基；且R2為氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
b)R3為氟、氯或溴；尤其是氯；c)R4為氫或甲基，且-OR4基位在哌啶環(huán)的3-或4-位置；或d)R5為氫。
更有價值的化合物為那些式(I)化合物，其中R1為甲氧基，R2為氫且R3為氯。
其他更有價值的化合物為那些式(I)化合物，其中R1為甲氧基，R2為甲基或甲氧基且R3為氯。
再更有價值的化合物為那些有價值的式(I)化合物，其中R4為氫或甲基。
特別的化合物為那些更有價值的化合物，其中位在中心哌啶環(huán)的3-位置的-OR4基具有反式組態(tài)，也就是說-OR4基與中心哌啶環(huán)上的亞甲基在相反的位置。
非常特別的化合物為那些化合物，其中L為C3-6環(huán)烷基或C2-6烯基；或式(b-1)的基團(tuán)，其中各Alk為C1-6烷二基，且R6為氫、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C3-6環(huán)烷基或Het1，其中Het1為四氫呋喃；二氧戊環(huán)；經(jīng)C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)；四氫吡喃；經(jīng)一或兩個選自羥基、鹵基、及C1-6烷基的取代基取代的噠嗪基；或式(c-1)、(c-3)或(c-4)的基團(tuán)其中R13為C1-4烷基；或為式(b-2)的基團(tuán)其中Alk為C1-6烷二基，X為O，且R7為C1-6烷基或羥基C1-6烷基；或式(b-2)的基團(tuán)，其中Alk為C1-6烷二基，R7為Het2，其中Het2為經(jīng)C1-6烷基取代的吡嗪基，且X為NR8，其中R8為氫或C1-6烷基；或式(b-3)的基團(tuán)，其中Y為一個直接鍵，且R9為C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基；或式(b-4)的基團(tuán)其中Y為一個直接鍵，且R11及R12為C1-6烷基，或R11及R12與含R11及R12的氮原子形成吡咯烷基。
較佳的化合物為那些化合物，其中L為丁基；經(jīng)甲氧基、甲基羰基或2-甲基-1，3-二氧戊環(huán)取代的丙基；經(jīng)4-甲基-2-噠嗪酮或四氫吡喃取代的乙基；或經(jīng)四氫呋喃或四氫吡喃取代的甲基。
最優(yōu)選為反式-4-氨基-5-氯-N-[[3-羥基-1-[(四氫-2-呋喃基)甲基]-4-哌啶基]甲基]-2，3-二甲氧基苯甲酰胺，反式-4-氨基-5-氯-N-[[3-羥基-1-(4-氧代戊基)-4-哌啶基]甲基]-2，3-二甲氧基苯甲酰胺，及反式-4-氨基-5-氯-N-[[3-羥基-1-[2-(四氫-2-呋喃基)乙基]-4-哌啶基]甲基]-2-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺，及其藥學(xué)上可被接受的酸或堿加成鹽類、立體異構(gòu)體形式、或N-氧化物。
制備本發(fā)明化合物通?？赏ㄟ^使用式(II)中間物將式(III)中間物N-烷基化，其中W為適當(dāng)?shù)碾x去基例如鹵基，例如氟、氯、溴、碘或在部份情形下W也可為磺酰氧基例如甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基等反應(yīng)性離去基，反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑例如乙腈中進(jìn)行，且視需要存在適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸鈉、碳酸鉀或三乙胺，攪拌可促進(jìn)反應(yīng)速率，反應(yīng)適宜在室溫及反應(yīng)混合物回流溫度間進(jìn)行。
或者是，制備式(I)化合物也可通過此項技術(shù)中已知的還原性N-烷基化步驟，使用式L′＝O中間物(IV)將式(III)中間物還原性N-烷基化，其中L′＝O代表式L-H的衍生物其中兩個孿位氫原子被氧取代。
該還原性N-烷基化反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷、乙醇、甲苯或其混合物中進(jìn)行，且存在還原劑例如氫硼化物例如氫硼化鈉、氰基氫硼化鈉或三乙酰氧基氫硼化物，也適宜使用氫氣作為還原劑并結(jié)合適當(dāng)?shù)拇呋瘎├鏟d/C或Pt/C，在使用氫氣作為還原劑的情形下，適宜在反應(yīng)混合物中添加脫水劑例如叔丁醇鋁，為了預(yù)防反應(yīng)物及反應(yīng)產(chǎn)物某些官能基的不欲的進(jìn)一步氫化反應(yīng)，適宜在反應(yīng)混合物中添加適當(dāng)?shù)拇呋瘎┒緞├玎绶曰蜞?硫，為了促進(jìn)反應(yīng)速率，可將溫度提高至室溫及反應(yīng)混合物回流溫度之間，且視需要增加氫氣的壓力。
制備式(I)化合物可通過使式(V)中間物與式(VI)的羧酸衍生物或其反應(yīng)性官能基衍生物例如羰基咪唑衍生物反應(yīng)，該酰胺鍵形成可在適當(dāng)?shù)娜軇┲型ㄟ^攪拌反應(yīng)物而進(jìn)行，且視需要存在堿例如咪唑鈉。
另外，制備式(I)化合物可在式(V)中間物存在下，將式(VII)中間物羰基化，其中X為溴或碘。
該羰基化反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑例如乙腈或四氫呋喃中，在適當(dāng)?shù)拇呋瘎┘斑m當(dāng)?shù)膲A例如三級胺例如三乙胺存在下，在室溫及反應(yīng)混合物回流溫度之間進(jìn)行，合適的催化劑為例如鈀(三苯膦)復(fù)合物，在常壓或加壓下加入一氧化碳，類似的羰基化反應(yīng)揭示在Richard F.Heck“Palladium reagents in organic syntheses”，Academic PressLtd.，Benchtop Edition 1990的第8章及其中提列的文獻(xiàn)。
該酰胺形成反應(yīng)得知自上述文獻(xiàn)，使用可溶性的金屬催化劑例如鈀(三苯膦)復(fù)合物，意外地，我們發(fā)現(xiàn)這些反應(yīng)也可在不溶性或固定在固體載體上的金屬催化劑下進(jìn)行，合適的催化劑為例如Pd/C、雷尼鎳或Cu2O，這些不溶性催化劑或在固相上的催化劑比金屬復(fù)合物便宜很多，且在工業(yè)產(chǎn)量下進(jìn)行合成時通常更容易處理。
換句話說，我們發(fā)現(xiàn)一種新穎且發(fā)明性的方法，可在下列方式下制備酰胺
在上式中，Rd代表可在苯基上的任何取代基，n為1至5的整數(shù)，且R′R″NH可為任何一級或二級胺，合適的鹵基是指氯、溴、碘，較佳的鹵基為溴及碘。
較佳的催化劑為Pd/C。
CO也就是一氧化碳的壓力，可根據(jù)基質(zhì)及反應(yīng)物變化，熟悉此領(lǐng)域者通過短暫的直接實驗后，當(dāng)然可以發(fā)現(xiàn)合適的范圍，較佳的CO也就是一氧化碳的壓力為50千克/平方厘米(約4.9×106帕)，適宜的范圍為約1千克/平方厘米(約1×105帕)至約100千克/平方厘米(約10×106帕)。
反應(yīng)溫度可在室溫至反應(yīng)混合物回流溫度之間變化。
此反應(yīng)較宜在溶劑中進(jìn)行，該溶劑可為胺R′R″NH本身或在乙腈或四氫呋喃中。
該R′R″NH胺較宜為一級胺。
也適宜在堿存在下進(jìn)行，合適的堿為例如三乙胺。
起始物質(zhì)及部份中間物為已知的化合物，可從商業(yè)化供應(yīng)或根據(jù)一般在此項技術(shù)中已知的慣用反應(yīng)制備，例如數(shù)種式(VI)中間物可根據(jù)EP-0,389,037揭示的此項技術(shù)中已知的方法制備。
但是，部份式(VI)中間物為新穎的化合物，因此本發(fā)明也提供式(VI)的新穎中間物，其中R1為甲氧基，R2為甲基或甲氧基且R3為氯，該式(VI)的新穎中間物可根據(jù)實例A.3的敘述制備。
制備式(III)中間物可通過使式(VIII)中間物其中PG代表適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，例如叔丁酯基或芐基或光致去除基，與式(VI)的酸或其適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性官能基衍生物例如碳基咪唑衍生物反應(yīng)，且隨后將如此形成的中間物去除保護(hù)，也就是用此項技術(shù)中已知的方法去除PG。
制備式(V)中間物可通過使式(X)中間物與式(II)中間物反應(yīng)，制備該式(X)中間物可通過將式(VIII)中間物去除保護(hù)。
在某些情形下，適宜在上述反應(yīng)序列中保護(hù)帶有R5基的胺官能基，胺官能基的保護(hù)基為此項技術(shù)中已知的方法，隨后在后續(xù)合成的適當(dāng)時機(jī)可將這些保護(hù)基去除。
作為式(VIII)中間物的式(VIII-a)中間物，其中PG1為無法通過氫化去除的保護(hù)基例如叔丁酯基，可根據(jù)反應(yīng)式1制備。
反應(yīng)式1
在反應(yīng)式1中，將式(XI-a)中間物轉(zhuǎn)化成式(XII)中間物，其中W1為離去基例如鹵基或磺酰氧基，隨后中間物(XII)用式(XIII)中間物處理，其中PG2為可通過氫化去除的保護(hù)基例如芐基，從中間物(XIV)去除保護(hù)基PG2后得到式(VIII-a)中間物。
定義為式(VIII-a)中間物其中R4為甲基的式(VIII-a-1)中間物可根據(jù)反應(yīng)式2的敘述制備。
反應(yīng)式2
在反應(yīng)式2中，將其中R4a為氫的式(XI-a)中間物轉(zhuǎn)化成式(XII-1)中間物，其中W2為適當(dāng)?shù)碾x去基例如甲苯磺酸基，隨后，使用適當(dāng)?shù)募谆瘲l件例如在四氫呋喃中用氫化鈉處理并加入甲基碘，將式(XII-1)的二級羥基也就是-OR4a部份轉(zhuǎn)化成甲氧基，將中間物(XX)轉(zhuǎn)化成中間物(VIII-a-1)可使用此項技術(shù)中已知的反應(yīng)步驟完成。
在本發(fā)明的一個方面，提供式(IX)的新穎化合物其中R15及R16獨立地選自氫或保護(hù)基PG，且R4及R5根據(jù)上述的定義，合適的保護(hù)基PG為例如C1-4烷基碳基、C1-4烷酯基、三鹵甲基羰基、二苯基甲基、三苯基甲基或芳基甲基，其中芳基為視需要經(jīng)至多兩個選自C1-4烷氧基或鹵基的取代基取代的苯基，該式(IX)的新穎化合物包含式(VIII)、(X)及(XIV)中間物。
式(XI-a)中間物其中PG1為無法通過氫化去除的保護(hù)基例如叔丁酯基，可使用適當(dāng)?shù)娜コＷo(hù)-保護(hù)反應(yīng)序列，轉(zhuǎn)化成式(XI-b)中間物其中PG2為可以通過氫化去除的保護(hù)基例如芐基。相反地，式(XI-b)中間物也可轉(zhuǎn)化成式(XI-a)中間物。
式(XI-b)中間物其中-OR4部份位在哌啶部份的3-位置，R4為氫且PG2為芐基并具有反式組態(tài)，已由J.Med.Chem.，16，156-159頁(1973)敘述。該文獻(xiàn)也揭示式(XIX)中間物其中-OR4部份位在哌啶部份的3-位置且R4為氫并具有反式組態(tài)。
式(XI-1-a)中間物定義為式(XI-a)中間物其中-OR4部份位在哌啶部份的3-位置。
其中R4為C1-6烷基并具有順式組態(tài)的那些式(XI-1-a)中間物，可根據(jù)此項技術(shù)中已知的方法通過氫化式(XVI)中間物制備，制備中間物(XVI)其中PG1及PG2相同于上述的定義，可通過使式(XV)經(jīng)保護(hù)的哌啶酮與式[(芳基)3P-CH2-O-PG2]+-鹵基-的鏻試劑反應(yīng)，在進(jìn)行Wittig型反應(yīng)適當(dāng)?shù)那樾蜗?，隨后去除PG2后得到具有順式組態(tài)的式(XI-1-a)中間物。
我們發(fā)現(xiàn)制備具有反式組態(tài)的式(XI-1-b)中間物的新穎方法，該新穎制備法起始于具有順式組態(tài)的式(XI-1-b)中間物或具有順式組態(tài)的式(XVII)中間物，在該式(XI-1-b)及(XVII)中間物中，PG2相同于上述的定義，R4a為氫、C1-6烷基或保護(hù)基例如芐基、叔丁酯基等。
該轉(zhuǎn)化反應(yīng)是在適當(dāng)?shù)娜軇├缑牙缢臍溥秽校嬖贑uO.Cr2O3及氫氣壓下，及在適當(dāng)?shù)膲A例如氧化鈣存在下進(jìn)行。
較佳的氫氣壓及反應(yīng)溫度決定于起始物質(zhì)，從順式-(XI-1-b)開始，氫氣壓范圍較宜為900至2000千帕(在室溫下測量)且反應(yīng)溫度范圍為室溫至200℃，反應(yīng)溫度較宜為約120℃。
當(dāng)從順式-(XVII)開始時，較佳的氫氣范圍為1500千帕至2200千帕，較宜為1800千帕至2000千帕，反應(yīng)溫度范圍為100℃至200℃，較宜為約125℃。明顯地達(dá)到平衡，根據(jù)氣相層析儀的測量，通常非對掌異構(gòu)物比例為約65∶35(反式∶順式)，但是，通過再結(jié)晶可純化所需的反式異構(gòu)物，再結(jié)晶的合適溶劑為醚例如二異丙醚。
具有反式組態(tài)的反式-(XI-1-b)純中間物也可得自層析技術(shù)，例如重力層析法或(H)PLC，從中間物(XI-1-b)的順式/反式混合物開始。
制備反式-(XI-1-b)中間物的另一種新穎方法是使式(XVIII)中間物與硼烷或硼烷衍生物反應(yīng)，硼烷本身可以硼烷-四氫呋喃復(fù)合物商業(yè)化供應(yīng)，硼烷衍生物尤其是手性硼烷衍生物也可商業(yè)化供應(yīng)，與硼烷的反應(yīng)是在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行，較宜為醚類例如四氫呋喃，當(dāng)添加硼烷或硼烷衍生物時，反應(yīng)混合物的溫度保持低于0℃，適宜在約-30℃的溫度，將硼烷或硼烷衍生物添加至反應(yīng)混合物后，使反應(yīng)溫?zé)岵⒊掷m(xù)攪拌。將混合物攪拌數(shù)小時。隨后，加入氫氧化物例如氫氧化鈉及過氧化物例如過氧化氫，并使反應(yīng)混合物在加溫下攪拌數(shù)小時。經(jīng)此處理后，根據(jù)此項技術(shù)中已知的方法將反應(yīng)產(chǎn)物分離。
制備式(XVIII)中間物可通過使式(XXI)中間物其中PG2相同于上述的定義且W為上述定義的離去基，與式(XXII)中間物反應(yīng)，且隨后用氫硼化鈉還原所得的中間物(XXIII)，得到式(XVIII)中間物。
該反應(yīng)步驟也可用于制備式(V)中間物。因此，使式(II)中間物與式(XXII)中間物反應(yīng)，使用氫硼化鈉將所得的式(XXIV)中間物還原成式(XXV)中間物。隨后，使用上述將中間物(XVIII)轉(zhuǎn)化成反式-(XI-b)中間物的反應(yīng)步驟，將式(XXV)中間物轉(zhuǎn)化成式(XXVI)中間物。
使用上述反應(yīng)式1或反應(yīng)式2的反應(yīng)步驟，可將式(XXVI)中間物轉(zhuǎn)化成具有反式組態(tài)的式(V)中間物。
式(VIII-a)中間物定義為式(VIII)中間物其中-OR4部份位在哌啶部份的4-位置且R4為氫。
制備該式(VIII-a)中間物可通過使式(XXVII)中間物與硝基甲烷在合適的反應(yīng)條件例如在甲醇中的甲醇鈉下反應(yīng)，且隨后將硝基轉(zhuǎn)化成氨基，因而得到式(VIII-a)中間物。
式(V-a)中間物定義為式(V)中間物其中R5為氫，可制備如下
式(II)中間物與式(XXIX)中間物反應(yīng)，其中PG3為合適的保護(hù)基例如對甲苯磺酰基，且使用氫硼化鈉將所得的式(XXX)中間物還原成式(XXXI)中間物。隨后，使用上述將中間物(XVIII)轉(zhuǎn)化成反式-(XI-b)中間物的反應(yīng)步驟，將式(XXXI)中間物轉(zhuǎn)化成式(XXXII)中間物，隨后，從中間物(XXXII)去除保護(hù)基PG3，得到式(V-a)中間物。
式(I)化合物、其N-氧化物、藥學(xué)上可被接受的鹽類及立體化學(xué)異構(gòu)物形式具有腸蠕動刺激性質(zhì)，具體地說，本化合物顯示明顯的胃騰空活性，并可由藥理實例C-1的“有知覺的狗通過用藥甲苯脒脲后，延遲阿卡羅(acaloric)液體食物在胃中騰空”試驗證實。
式(I)化合物也顯示有益的效應(yīng)例如增加LES也就是LowerEsophageal Sphincter的基礎(chǔ)壓力。
大部分的式(III)中間物顯示具有式(I)最終化合物的類似活性。
鑒于本發(fā)明化合物可增強(qiáng)胃腸蠕動的能力，且尤其是活化胃騰空的能力，本發(fā)明化合物可用于治療與受阻礙或傷害的胃騰空相關(guān)的癥狀，且更一般性地說是可治療與受阻礙或傷害的胃腸通過相關(guān)的癥狀。
鑒于式(I)化合物的用途，本發(fā)明于是也提供一種方法供治療溫血動物包括人類(以下通稱為患者)患有與受阻礙或傷害的胃騰空相關(guān)的癥狀或更一般性地患有與受阻礙或傷害的胃腸通過相關(guān)的癥狀。因此，提供的治療方法可消除患者的下列癥狀，例如胃食管返流、消化不良、輕微胃麻痹、便秘、手術(shù)后的腸梗阻及腸假阻塞，輕微胃麻痹可通過胃的失?；蚶缣悄虿　⑦M(jìn)行性全身硬化癥、缺氧神經(jīng)癥及肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良的疾病并發(fā)癥引起，便秘可源自例如缺乏腸肌肉組織堅韌性或腸痙攣性的情形，手術(shù)后的腸梗阻為手術(shù)后由于肌肉組織堅韌性傷害而使腸阻塞或蠕動受損，腸假阻塞的特徵是便秘、腹絞痛及嘔吐情形但沒有實際的阻塞，本發(fā)明化合物據(jù)此可解除實際的病因或使病人減輕疾病的癥狀，消化不良為消化功能受損，其可源自主要胃腸功能失常的癥狀，尤其是與增加肌肉組織堅韌性相關(guān)的胃腸功能失?；蛴捎谄渌膊±珀@尾炎、膽囊障礙或營養(yǎng)不良的并發(fā)癥。
消化不良的癥狀也可由于攝取化學(xué)物質(zhì)例如Selective SeretonineRe-uptake Inhibitors(SSRI′s)所引起，例如福士丁(fluovetin)、巴洛士丁(paroxetin)、福瓦胺(fluvoxamine)及色瑞林(sertralin)。
此外，部份本發(fā)明化合物也可作為結(jié)腸蠕動的刺激劑。
因此提供式(I)化合物作為藥劑的用途，尤其是式(I)化合物制造藥劑的用途，供治療與胃腸蠕動性降低相關(guān)的疾病，尤其是胃騰空性降低，同時提供預(yù)防及治療處理方法。
制備本發(fā)明的藥劑組合物時，將有效劑量作為活性成份的堿或酸加成鹽形式的特定化合物，與藥學(xué)上可被接受的載劑摻混成緊密混合物，該載劑可決定于所要用藥的制劑形式而有多種不同的形式，這些藥劑組合物需要是單位劑量的形式，特別是適于供口服、經(jīng)直腸或不經(jīng)腸道注射用藥，例如在制備口服劑量形式的組合物時，可使用任何常用的藥劑介質(zhì)，在口服液體制劑例如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情形下，可使用例如水、二醇類、油類、醇類等；在粉劑、丸劑、膠囊、及片劑的情形下，可使用固體載劑例如淀粉類、糖類、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、分解劑等。因為其在用藥上的方便性，片劑及膠囊代表最適宜的口服劑量單位形式，在此情形下明顯地是使用固體藥劑載劑。對于不經(jīng)腸道的組合物，載劑通常包括無菌的水，至少是占大部分，雖然可包括其他的組合物例如供促進(jìn)溶解度。注射用的溶液可例如制成其中載劑包括食鹽水、葡萄糖溶液或食鹽水與葡萄糖溶液的混合物。也可制成注射用的懸浮液，在此情形下可使用適當(dāng)?shù)囊后w載劑、懸浮劑等。在適于供經(jīng)皮用藥的組合物中，載劑可視需要含穿透促進(jìn)劑及/或適當(dāng)?shù)臐窕瘎⒁曅枰Y(jié)合少量的任何性質(zhì)的適當(dāng)添加劑，此添加劑在皮膚上不會引起明顯的惡化效應(yīng)，該添加劑可促進(jìn)用藥至皮膚及/或有助于制備所要的組合物；這些組合物可用不同的方式用藥，例如以經(jīng)皮膚的貼布、點劑或軟膏，因為式(I)的酸加成鹽比相對應(yīng)的堿形式增加了水溶性，所以明顯地更適合供制備水性組合物。
特別適宜將上述的藥劑組合物調(diào)制成劑量單位形式，使得用藥方便及使劑量一致。在本文說明書及權(quán)利要求書中所稱的劑量單位形式是指適宜作為單位劑量使用的個體上獨立的單位，每個單位含經(jīng)計算以產(chǎn)生所需醫(yī)療效應(yīng)的預(yù)先計量的活性成份以及所需的藥劑載劑，此種劑量單位形式的實例為片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包裝、糯米紙囊劑、注射用的溶液或懸浮液等，及其分離的多重劑量。
對于口服用藥，本藥劑組合物可用固體劑量形式服用，例如片劑(包括只能吞咽或嚼食的形式)、膠囊或膠片，通過慣用的方法與藥學(xué)上可被接受的賦形劑制成，例如粘合劑(例如預(yù)先凝膠化的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥基丙基甲基纖維素)；填充劑(例如乳糖、微結(jié)晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑例如硬脂酸鎂、滑石或氧化硅)；分解劑(例如馬鈴薯淀粉或乙醇酸淀粉鈉)；或濕化劑(例如硫酸月桂酯鈉)，可用此項技術(shù)中熟知的方法將片劑包衣。
供口服用藥的液體制劑可為例如溶液、糖漿或懸浮液的形式，或可存在為干的產(chǎn)品并在使用前用水或其他適當(dāng)?shù)妮d劑配制。此種液體制劑可用慣用的方法制備，視需要使用藥學(xué)上可被接受的懸浮劑(例如山梨醇漿、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素或氫化食用脂肪)；乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)；非水性載劑(例如杏仁油、油性酯類或乙醇)；及防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。
藥學(xué)上可被接受的甜化劑較宜包含至少一種強(qiáng)烈的甜化劑例如糖精、糖精鈉或鈣、天冬甜精、甲基醋磺胺鉀、環(huán)己氨基磺酸鈉、阿利太(alitame)、二氫克酮(dihydrochalcone)甜化劑、莫尼林(monellin)、斯地士(stevioside)或蘇卡羅(sucralose)(4，1′，6′-三氯-4，1′，6′-三去氧半乳蔗糖)，較宜為糖精、糖精鈉或鈣，且視需要使用混合的甜化劑例如山梨醇、甘露糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、葡萄糖、氫化葡萄糖漿、木醇糖、焦糖或蜂蜜。
強(qiáng)烈的甜化劑通常使用低濃度，例如在糖精鈉情形下，濃度范圍為0.04％至0.1％(重量/體積)，以最終調(diào)制物的總體積為基準(zhǔn)，且在低劑量調(diào)制物中較宜為約0.06％，在高劑量調(diào)制物中較宜為約0.08％，混合的甜化劑可使用較大的量，從約10％至約35％，較宜為約10％至15％(重量/體積)。
藥學(xué)上可被接受的矯味劑可遮蓋低劑量調(diào)制物中的苦味成份，且較宜為水果味例如櫻桃、木莓、黑醋栗或草莓味，兩種味道的混合可導(dǎo)致非常好的結(jié)果，在高劑量調(diào)制物的情形下，需要使用更強(qiáng)烈的矯味劑例如焦糖巧克力味、薄荷香味、幻想味等藥學(xué)上可被接受的強(qiáng)烈矯味劑，在最終組成中存在的各矯味劑濃度范圍為0.05％至1％(重量/體積)，較宜使用該強(qiáng)烈矯味劑的組合物。優(yōu)選使用的矯味劑在制劑的酸性條件下較宜不會進(jìn)行任何味道的改變或喪失。
本發(fā)明的調(diào)制物可視需要含抗脹氣劑，例如半斯酮(semithicone)、α-D-半乳糖苷等。
本發(fā)明化合物也可調(diào)制成儲存制劑，此種長效性調(diào)制物可通過植入(例如皮下或肌肉下)或肌肉注射用藥，據(jù)此，例如本發(fā)明化合物可與適當(dāng)?shù)木酆闲曰蚴杷晕镔|(zhì)(例如在可接受的油中的乳化液)或離子交換樹脂調(diào)制，或做成微溶性衍生物，例如微溶性鹽。
本發(fā)明化合物可調(diào)制供通過注射而不經(jīng)腸道用藥，適宜通過靜脈、肌肉內(nèi)或皮下注射，例如通過大劑量注射或連續(xù)的靜脈灌流，供注射的調(diào)制物可存在為單位劑量形式，例如在安瓿或多重劑量容器內(nèi)并添加防腐劑，此組合物可為在油性或水性載劑中的懸浮液、溶液或乳化液的形式，且可含調(diào)制劑例如等滲劑、懸浮劑、穩(wěn)定劑及/或分散劑，或者是，活性成份可為粉劑形式，并在使用前用適當(dāng)?shù)妮d劑例如無菌無熱原的水再配制。
本發(fā)明化合物也可調(diào)制成直腸用藥組合物，例如栓劑或保留灌腸劑，例如含常規(guī)栓劑基質(zhì)例如可可奶油或其他甘油酯。
對于鼻內(nèi)用藥，本發(fā)明化合物可使用例如液體噴霧或粉劑或滴劑的形式用藥。
通常有效治療劑量為約0.001毫克/千克至約2毫克/千克體重，較宜為約0.02毫克/千克至約0.5毫克/千克體重，一種治療方法也可包括每天二或四次攝入法使用活性成份。實驗部份在下述步驟中使用下列縮寫“ACN”代表乙腈；“THF”代表四氫呋喃；“DCM”代表二氯甲烷；“DIPE”代表二異丙醚；“EtOAc”代表醋酸乙酯；“NH4OAc”代表醋酸銨；“HOAc”代表醋酸；“MIK”代表甲基異丁基酮。
某些化學(xué)品用化學(xué)式代表，例如NaOH代表氫氧化鈉，K2CO3代表碳酸鉀，H2代表氫氣，MgSO4代表硫酸鎂，CuO.Cr2O3代表鉻酸銅，N2代表氮氣，CH2Cl2代表二氯甲烷，CH3OH代表甲醇，NH3代表氨氣，HCl代表氫氯酸，NaH代表氫化鈉，CaCO3代表碳酸鈣，CO代表一氧化碳，且KOH代表氫氧化鉀。
某些式(I)化合物的絕對立體化學(xué)組態(tài)沒有實驗測定，在這些情形下，先分離的立體化學(xué)異構(gòu)形式稱為“A”，且后分離者稱為“B”，沒有進(jìn)一步指明實際的立體化學(xué)組態(tài)。A.制備中間物實例A.1a)將在ACN(1000毫升)中的4-吡啶甲醇(1.84摩爾)添加至芐基氯(2.2摩爾)在ACN(1000毫升)的溶液中，使反應(yīng)混合物回流3小時，冷卻至室溫并蒸發(fā)，將此殘留物懸浮在乙醚中，過濾并干燥，得到1-(苯基甲基)-4-(羥基甲基)-吡啶基氯(411克，97％)。
b)將1-(苯基甲基)-4-(羥基甲基)-吡啶基氯(0.87摩爾)溶解在甲醇(2200毫升)并冷卻至-20℃，在氮氣壓下逐份加入氫硼化鈉(1.75摩爾)，使反應(yīng)混合物攪拌30分鐘后逐滴加入水(200毫升)，將反應(yīng)混合物部份蒸發(fā)，加入水并用DCM萃取反應(yīng)混合物，將有機(jī)層分離，干燥，過濾并蒸發(fā)，通過硅膠純化殘留物(溶離液DCM)，得到155克1，2，3，6-四氫-1-(苯基甲基)-4-吡啶甲醇。實例A.2a)將1，2，3，6-四氫-1-(苯基甲基)-4-吡啶甲醇(0.5摩爾)在THF(1000毫升)的溶液冷卻至-30℃，在氯氣壓下逐滴添加至硼烷在THF中的溶液(1摩爾濃度，1000毫升)中，同時使反應(yīng)混合物溫度保持在-20℃至-30℃之間。添加后，將反應(yīng)混合物攪拌4小時，使其溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝叵聰嚢?8小時，將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃并逐滴加入水(25毫升)，然后同時逐滴加入NaOH(3摩爾濃度于水中，70毫升)及過氧化氫(30％在水中的溶液，63.3毫升)，同時使反應(yīng)混合物溫度保持在-10℃，再度加入NaOH(50％于水中，140毫升)，使反應(yīng)混合物攪拌回流4小時，將反應(yīng)混合物冷卻并過濾，將過濾液蒸發(fā)，將所得的沉淀物溶解在水(500毫升)中并用K2CO3飽和，用DCM萃取產(chǎn)物，所得的溶液通過MgSO4干燥并蒸發(fā)，使殘留物從DIPE/CH3CN中結(jié)晶；數(shù)次結(jié)晶后得到(±)-反式-1-(苯基甲基)-3-羥基-4-哌啶甲醇(產(chǎn)率50.1％)。
b)將(±)-反式-1-(苯基甲基)-3-羥基-4-哌啶甲醇(17.8克，0.085摩爾)(已經(jīng)揭示在J.Med.Chem.，16，156-159頁(1973))在甲醇(250毫升)中的混合物在50℃下用Pd/C(10％，2克)作為催化劑進(jìn)行氫化，消耗H2(1當(dāng)量)后，將催化劑過濾并將過濾液蒸發(fā)，得到12克(±)-反式-3-羥基-4-哌啶甲醇(中間物1-a)(不再純化而在下一反應(yīng)步驟使用)，相對應(yīng)的順式異構(gòu)物已知于J.Org.Chem.，34-，3674-3676(1969)。
c)將中間物(1-a)(0.086摩爾)在DCM(250毫升)中的混合物在室溫下攪拌，逐滴加入二碳酸二叔丁酯(BOC-酸酐)(0.086摩爾)在DCM(50毫升)的溶液，使所得的反應(yīng)混合物在室溫下攪拌，產(chǎn)生油的沉淀，加入甲醇(60毫升)并將所得的反應(yīng)溶液在室溫下攪拌60分鐘，將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從DIPE結(jié)晶，將沉淀物過濾并干燥，得到13.7克(68.6％)的(反式)-3-羥基-4-(羥基甲基)-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間物1-b)。
d)將中間物(1-b)(0.087摩爾)溶解在氯仿(400毫升)及吡啶(7.51毫升)，將溶液冷卻至0℃，逐份加入4-甲基-苯磺酰基氯(0.091摩爾)，歷時20分鐘，將反應(yīng)混合物攪拌并回流16小時，加入更多的4-甲基-苯磺?；?1.7克)及吡啶(1.4毫升)，使所得的反應(yīng)混合物攪拌并回流6小時，然后冷卻，用檸檬酸(10％重量/重量于H2O中)清洗，用鹽水清洗，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上通過快速管柱層析法純化殘留物(溶離液DCM)，收集所需的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到9克(中間物1-c)的無色油。
e)將中間物(1-c)(0.023摩爾)及芐基胺(0.084摩爾)在THF(100毫升)中的混合物在125℃(熱壓器)內(nèi)攪拌16小時。使反應(yīng)混合物冷卻，將溶劑蒸發(fā)，使殘留物分布在DCM及K2CO3水溶液中，將有機(jī)層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到15.4克(反式)-3-羥基-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間物1-d)。
f)將中間物(1-d)(最多0.023摩爾粗殘留物)在甲醇(100毫升)的混合物用Pd/C(10％，1克)作為催化劑進(jìn)行氫化，消耗H2(1當(dāng)量)后，將催化劑過濾并將過濾液蒸發(fā)，使殘留物在DIPE+ACN中固化，過濾并干燥(真空，40℃)，得到4克(76％)的(±)-(反式)-4-(氨基甲基)-3-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間物1-e，熔點178℃)。
在類似方法下，但是使用順式-3-羥基-4-哌啶甲醇(揭示在J.Org.Chem.，34，3674-3676(1969))作為起始物質(zhì)，制備(順式)-4-(氨基甲基)-3-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間物1-f) 。實例A.3a)將揭示在Eur.J.Med.Chem.23(6)，501-510頁，1988的N-(2，3-二甲氧基苯基)乙酰胺(0.91摩爾)及1-氯-2，5-吡咯烷二酮(0.91摩爾)在乙腈(2000毫升)中的混合物攪拌并回流1小時，使混合物冷卻，倒入H2O(2升)并用DCM萃取兩次。合并的有機(jī)層用H2O清洗，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從DIPE結(jié)晶，將沉淀物過濾并干燥，得到93.8克(44.9％)的產(chǎn)物，將過濾液蒸發(fā)，此殘留物不再純化而直接在下一反應(yīng)步驟中使用，得到N-(6-氯-2，3-二甲氧基苯基)-乙酰胺(中間物2-a)。
b)將中間物(2-a)(0.59摩爾)在氫氯酸(20％)(1500毫升)中的溶液攪拌并回流2小時，使混合物冷卻，用NaOH 50％堿化并用DCM萃取兩次，合并的有機(jī)層用水清洗，干燥，過濾，并將溶劑蒸發(fā)，此產(chǎn)物不再純化而直接在下一反應(yīng)步驟中使用，得到110克(100％)的6-氯-2，3-二甲氧基苯胺(中間物2-b)。
c)將中間物(2-b)(0.59摩爾)及碳酸鈣(75克)在DCM(600毫升)及甲醇(300毫升)中的混合物在室溫下攪拌，逐份加入N，N，N-三甲基苯甲基碘化銨(0.6摩爾)，并將混合物攪拌并回流1小時，使混合物冷卻并用H2O(1.5升)稀釋，將有機(jī)層分離，用DCM再度萃取水層，合并的有機(jī)層用H2O清洗，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上通過管柱層析法純化殘留物(溶離液CH3OH/H2O 80/20)，收集所要的溶離份并蒸發(fā)，得到114.16克(61.7％)的6-氯-4-碘-2，2-二甲氧基苯胺(中間物2-c)。
d)將中間物(2-c)(0.36摩爾)、醋酸鉀(45克)及Pd/C催化劑(2克)在甲醇(450毫升)中的混合物在125℃及一氧化碳(4.9×106帕(50千克/平方厘米)CO壓力)下攪拌18小時，使混合物冷卻并通過硅藻土過濾，將過濾液濃縮，用H2O稀釋殘留物并用DCM萃取三次，將合并的有機(jī)層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上通過管柱層析法純化殘留物(濃離液CH2Cl2)，收集所要的溶離份并蒸發(fā)，得到67.1克(75.9％)的4-氨基-5-氯-2，3-二甲氧基苯甲酸甲酯(中間物2-d)。
e)將中間物(2-d)(0.27摩爾)及氫氧化鉀(2.7摩爾)在水(1000毫升)中的混合物攪拌并回流2小時，使反應(yīng)混合物冷卻并用氫氯酸(36％)酸化，將所得的沉淀物過濾，用水清洗并干燥，得到53克(84.8％)的4-氨基-5-氯-2，3-二甲氧基苯甲酸(中間物2-e)。
在類似方法下，制備4-氨基-5-氯-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸(中間物2-f)。實例A.4將中間物(2-e)(0.238摩爾)及1，1′-羰基雙[1H-咪唑](0.25摩爾)在乙腈(750毫升)中的混合物攪拌并回流3小時，將溶劑蒸發(fā)，用H2O稀釋殘留物并用DCM萃取兩次，合并的有機(jī)層用H2O清洗，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物懸浮在DIPE中，過濾，然后干燥，得到58.1克(86.7％)的N-[4-氨基-5-氯-2，3-二甲氧基苯甲?；鵠-1H-咪唑(中間物3-a)。
在類似的方法下，制備1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-3-甲基苯甲?；?-1H-咪唑(中間物3-b)。實例A.5將中間物(1-e)(0.087摩爾)及中間物(3-a)(0.087摩爾)在乙腈(600毫升)中的混合物攪拌并回流90分鐘，使反應(yīng)混合物冷卻并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物分布在DCM及水中，將有機(jī)層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物懸浮在DIPE中并加入一滴ACN，過濾并干燥(真空，40℃)，得到30.3克(80％)的(±)-反式-4-[[(4-氨基-5-氯-2，3-二甲氧基苯甲?；?氨基]甲基]-3-羥基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間物4)。實例A.6將中間物(4)(0.015摩爾)在HCl/2-丙醇(20毫升)及甲醇(200毫升)中的混合物攪拌并回流30分鐘，使反應(yīng)混合物冷卻，用NH3/CH3OH堿化，并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物分布在DCM及氨水溶液中，將有機(jī)層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到5.5克的反式-4-氨基-5-氯-N-[(3-羥基-4-哌啶基)甲基]-2，3-二甲氧基苯甲酰胺(中間物11)。實例A.7a)在4-氧-1-哌啶羧酸乙酯(85.5克)、硝基甲烷(33.6克)在甲醇(240毫升)的攪拌并冷卻的混合物中，逐滴加入甲醇鈉(10克)，完成后，在約10℃下持續(xù)攪拌2小時，然后在室溫下攪拌過夜，在室溫下將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將碎冰加入油性殘留物中并用醋酸將其酸化，用三氯甲烷萃取產(chǎn)物，將萃取液干燥，過濾并蒸發(fā)，在石油醚中碾制使油性殘留物固化，將產(chǎn)物過濾并干燥，得到73克的4-羥基-4-(硝基甲基)-1-哌啶羧酸乙酯(中間物5)。
b)將中間物(5)(73克)、甲醇(400毫升)及醋酸(150毫升)的混合物在Parr裝置內(nèi)用Pd/C(10％，5克)氫化，消耗計算量的氫氣后，將催化劑過濾并將過濾液蒸發(fā)，將碎冰加入殘留物中并用氫氧化鉀將其堿化，用碳酸鉀鹽析水層，并用苯萃取產(chǎn)物，將萃取液干燥，過濾并蒸發(fā)，得到63.5克的4-(氨基甲基)-4-羥基-1-哌啶羧酸乙酯(中間物6，熔點82℃)。實例A.8a)將氫化鈉(0.12摩爾)添加至中間物(1-c)(0.1摩爾)在THF(500毫升)的溶液中，使混合物在氮氣壓下攪拌30分鐘，加入甲基碘(0.2摩爾)并使所得的反應(yīng)混合物攪拌90分鐘(放熱溫度上升至40℃)，加入少量的水，將溶劑蒸發(fā)，使殘留物分布在水及DCM中，將有機(jī)層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到36克的(±)-反式-4-[[[(4-甲基苯基)磺?；鵠氧基]甲基]-3-甲氧基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間物19)。
b)將中間物(19)(0.22摩爾)及苯甲酰胺(0.84摩爾)在THF(350毫升)的混合物在125℃(壓熱器)下攪拌16小時，使反應(yīng)混合物冷卻，將溶劑蒸發(fā)，將殘留物溶解在DCM，用K2CO3水溶液(±50克于1升水中)清洗有機(jī)溶液，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，加入甲苯(150毫升)并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)共沸，得到±120克的(±)-反式-3-甲氧基-4-[[(苯基甲基)氨基]甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間物20)。
c)將中間物(20)(0.22摩爾)在甲醇(500毫升)中的混合物在50℃下用Pd/C(10克，10％)作為催化劑進(jìn)行氫化，消耗氫氣(1當(dāng)量)后，將催化劑過濾并將過濾液蒸發(fā)，在硅膠上通過管柱層析法純化殘留物(52克) (溶離液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到30克(57％)的(±)-反式-4-(氨基甲基)-3-甲氧基-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙酯(中間物21)。實例A.9a)將NaH(60％，0.236摩爾)在DMF(500毫升)中在室溫下攪拌，逐份加入3-氨基-4-氯-2-甲基酚(0.236毫升)(放熱溫度上升至32℃)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，使溫度下降至室溫，逐滴加入甲基碘(0.236摩爾)，使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，加入水(開始時緩慢加入)，用甲苯萃取此混合物，將分離的有機(jī)層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到40.5克的6-氯-3-甲氧基-2-甲基苯胺(中間物22)(定量性產(chǎn)率，不再純化而直接在下一反應(yīng)步驟中使用)。
b)將中間物(22)(0.23摩爾)、DCM(200毫升)、甲醇(70毫升)及CaCO3(0.3摩爾)的混合物在室溫下攪拌，逐份加入N，N，N-三甲基苯甲基二氯二碘化銨(0.23摩爾)，使反應(yīng)混合物攪拌并回流2小時，使混合物冷卻，然后溶解在水中，用DCM萃取此混合物，合并的有機(jī)層用水清洗，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上通過管柱層析法純化殘留物(溶離液CH2Cl2)，收集所需的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到33.9克的6-氯-4-碘-3-甲氧基-2-甲基苯胺(49.3％)(中間物23)。
c)將中間物(23)(0.113摩爾)、Pd/C(10％，2克)、KOAc(17.5克)及噻吩(4％，8毫升)在甲醇(250毫升)中的混合物在125℃及50大氣壓力CO壓力下的壓熱器內(nèi)攪拌16小時，將反應(yīng)混合物過濾并將過濾液蒸發(fā)，使殘留物溶解在DCM中，形成沉淀物(KOAc)，過濾并將過濾液濃縮，在硅膠上通過管柱層析法純化濃縮物(溶離液CH2Cl2)，收集所需的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物懸浮在DIPE中，過濾，清洗并干燥，得到15克的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(57.7％)(中間物24)。
d)將中間物(24)(0.067摩爾)添加至在H2O(400毫升)中的KOH(0.67摩爾)，使所得的反應(yīng)混合物攪拌并回流2小時，使反應(yīng)混合物冷卻，然后用濃氫氯酸將其酸化，將沉淀物過濾，清洗并干燥，得到13.5克的4-氨基-5-氯-2-甲氧基-3-甲基苯甲酸(93.8％，熔點151℃)(中間物25)。
在此方法及類似方法下制備下列中間物表I-1
C2H2O4代表乙二酸鹽表I-2
B.制備最終的化合物實例B.1將中間物(12)(0.0072摩爾)、1-氯-3-甲氧基丙烷(0.008摩爾)、Na2CO3(0.029摩爾)及KI(催化劑量)在2-丁酮(100毫升)中的混合物攪拌并回流24小時，將溶劑蒸發(fā)，使殘留物溶解在DCM，用水清洗，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上通過管柱層析法純化殘留物(溶離液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從含1滴ACN的DIPE中結(jié)晶，將沉淀物過濾，清洗并干燥，得到0.4克(13.3％)的(±)-反式-4-氨基-5-氯-N-[[3-羥基-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]甲基]-2.3-二甲氧基苯甲酰胺(化合物11，熔點110℃)。實例B.2將中間物(12)(0.007摩爾)及1-丁醛(0.014摩爾)在甲醇(150毫升)中的混合物用Pt/C(1克)作為催化劑在KOAc(1克)及噻吩(4％，1毫升)存在下氫化。消耗H2(1當(dāng)量)后，將催化劑過濾并將過濾液蒸發(fā)，使殘留物分布在CH2Cl2及K2CO3水溶液中，將有機(jī)層分離，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上通過管柱層析法純化殘留物(溶離液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，收集所需的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從含1滴CH3CN及1滴水的DIPE中固化，過濾并干燥，得到1.48克(53％)的(±)-反式-4-氨基-N-[(1-丁基-3-羥基-4-哌啶基)甲基]-5-氯-2，3-二甲氧基苯甲酰胺單水合物(化合物9，熔點±92℃)。實例B.3將化合物(19)(0.0034摩爾)在HCl(3.5毫升)及THF(35毫升)中的混合物攪拌并回流1小時，冷卻，用CH3OH/NH3+H2O堿化，用DCM萃取，將有機(jī)層分離，干燥(MgSO4)，過濾并將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上通過管柱層析法純化殘留物(溶離液CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從含1滴CH3CN及1滴水的DIPE中固化，將混合物冷卻至0℃，將沉淀物過濾并干燥(真空，40℃)，得到0.92克(58％)的(±)-反式-4-氨基-5-氯-N-[[3-羥基-1-(4-氧戊基)-4-哌啶基]甲基]-2，3-二甲氧基苯甲酰胺單水合物(化合物14，熔點86℃)。實例B.4將化合物(3)(38克)、氧化鈣(10克)及2-甲氧基乙醇(500克)的混合物在常壓及室溫下用Pd/C催化劑(2克)氫化，消耗計算量的氫氣后，將催化劑過濾并將過濾液蒸發(fā)，將殘留物溶解在水及DCM中，將液層分離，用DCM萃取水層，合并的有機(jī)層用水清洗，干燥，過濾并蒸發(fā)，使殘留物懸浮在2，2′-氧雙丙烷及數(shù)滴水中，將產(chǎn)物過濾并干燥，得到25.7克(73％)的順式-4-[[(4-氨基-2-甲氧基苯甲?；?氨基]甲基]-3-甲氧基-N，N-二丙基-1-哌啶丁酰胺(化合物4，熔點133.1℃)。
列在表F-1及F-2的化合物是根據(jù)上述其中一個實例的方法制備的。
表F-1
C2H2O4代表乙二酸鹽(E)-C4H4O4代表(E)-2-丁烯二酸鹽表F-2
“c.C6H11-，，表示環(huán)已基；且“c.C3H5-”表示環(huán)丙基C.藥理實例C.1有知覺的狗通過用藥甲苯脒脲后，延遲阿卡羅(acaloric)液體測試食物在胃中騰空訓(xùn)練體重為7-14千克的雌性小獵犬，使其安靜站立在Pavlov籠中，在全身麻醉及無菌注意事項下植入胃管，經(jīng)中度剖腹手術(shù)后，在Latarget神經(jīng)2cm上方的較大及較小曲線之間縱向切開胃壁，通過雙錢包口縫合術(shù)的方式將導(dǎo)管固定在胃壁上，并在季肋骨左象限處穿出，使狗恢復(fù)至少兩星期，禁食24小時后開始實驗，在此期間無限制地供應(yīng)水；在實驗開始時，將導(dǎo)管打開以便去除任何胃液或食物殘留物。
用40至50毫升微溫的水清洗胃，通過靜脈注射(通過頭靜脈注射體積≤3毫升)、皮下(體積≤3毫升)或口服(體積為1毫升/千克體重，用填滿導(dǎo)管腔道的裝置通過導(dǎo)管從胃內(nèi)部施加，注射測試化合物后，注射5毫升NaCl 0.9％以便校正注射系統(tǒng)內(nèi)的死空間)用藥測試化合物，用藥測試化合物或其溶劑后，立即通過皮下用藥甲苯脒脲0.63毫克/千克，經(jīng)30分鐘后，將導(dǎo)管打開以便在再度加入液體后立即測得胃內(nèi)存在的液體，然后通過導(dǎo)管加入測試食物，此測試食物含250毫升蒸餾水及葡萄糖(5克/升)作為標(biāo)記，將導(dǎo)管保持封閉30分鐘，然后從胃取出內(nèi)含物并測量總體積(t＝30分鐘)，再度將剩余體積加入胃內(nèi)后，立即取出1毫升胃內(nèi)含物供后續(xù)分析，此順序以30分鐘為間隔重復(fù)4次(t＝60、90、120、150分鐘)。
在1毫升胃內(nèi)含物樣品中，用己糖激酶法(Schmidt，1961)在Hitachi 717自動分析儀上測量葡萄糖濃度，使用這些數(shù)據(jù)決定每經(jīng)30分鐘后殘留在胃內(nèi)的葡萄糖絕對量，作為食物本身剩余體積、與酸分泌無關(guān)的測量值。
使用加權(quán)非直線回歸分析，將測量點繪成曲線(葡萄糖對時間)，胃騰空定量為騰空70％食物(t70％)所需的時間，對照組騰空時間以至少5個相同狗的溶劑實驗的平均t70％計算，延遲胃騰空的加速性(Δt)是以化合物t70％與溶劑t70％的時間差異計算，為了校正狗之間的騰空率偏差，Δt表為溶劑t70％的％(Schuurkes et al，1992)。表C-1在劑量為0.01毫克/千克(ΔT/Ta欄)及0.0025毫克/千克(ΔT/Tb欄)的下列化合物下，測量有知覺的狗通過用藥甲苯脒脲而對液體食物在胃中騰空延遲后的加速性。
表C-2在劑量為0.01毫克/千克(ΔT/Ta欄)及0.0025毫克/千克(ΔT/Tb攔)的下列中間物下，測量有知覺的狗通過用藥甲苯脒脲而對液體食物在胃中騰空延遲后的加速性。
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權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物
其立體化學(xué)異構(gòu)物形式、其N-氧化物形式或藥學(xué)上可被接受的酸或堿加成鹽，其中R1為C1-6烷氧基、C2-6烯氧基或C2-6炔氧基；R2為氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R3為氫或鹵基；R4為氫或C1-6烷基；R5為氫或C1-6烷基；L為C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷酮或C2-6烯基，或L為下式的基團(tuán)-Alk-R6(b-1)，-Alk-X-R7(b-2)，-Alk-Y-C(＝O)-R9(b-3)，或-Alk-Y-C(＝O)-NR11R12(b-4)，其中各Alk為C1-12烷二基；且R6為氫、羥基、C1-6烷基磺酰氨基、C3-6環(huán)烷基、C5-6環(huán)烷酮、或Het1；R7為氫、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、或Het2；X為O、S、SO2或NR8；該R8為氫或C1-6烷基；R9為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基或羥基；Y為NR10或一個直接鍵；該R10為氫或C1-6烷基；R11及R12彼此獨立地為氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基，或R11及R12與連接R11及R12的氮原子形成吡咯烷基或哌啶基且兩者都可視需要經(jīng)C1-6烷基、氨基或單或二(C1-6烷基)氨基取代，或該R11及R12與連接R11及R12的氮原子形成哌嗪基或4-嗎啉基且兩者都可視需要經(jīng)C1-6烷基取代；且Het1及Het2彼此獨立地選自呋喃；經(jīng)C1-6烷基或鹵基取代的呋喃；四氫呋喃；經(jīng)C1-6烷基取代的四氫呋喃；二氧戊環(huán)；經(jīng)C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)；二噁烷；經(jīng)C1-6烷基取代的二噁烷；四氫吡喃；經(jīng)C1-6烷基取代的四氫吡喃；吡咯烷基；經(jīng)一或兩個彼此獨立選自鹵基、羥基、氰基或C1-6烷基的取代基取代的吡咯烷基；吡啶基；經(jīng)一或兩個彼此獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-6烷基的取代基取代的吡啶基；嘧啶基；經(jīng)一或兩個彼此獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基及單與二(C1-6烷基)氨基的取代基取代的嘧啶基；噠嗪基；經(jīng)一或兩個彼此獨立選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基或鹵基的取代基取代的噠嗪基；吡嗪基；經(jīng)一或兩個彼此獨立選自鹵基、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單與二(C1-6烷基)氨基及C1-6烷酯基的取代基取代的吡嗪基；Het1也可為下式的基團(tuán)
Het1及Het2也可各自獨立地選自下式的基團(tuán)
R13及R14各自獨立地為氫或C1-4烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C1-4烷氧基且R2為氫、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為C1-4烷氧基且R2為C1-4烷基或C1-4烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的化合物，其中-OR4基位在中央哌啶部份的3-位置并具有反式組態(tài)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的化合物，其中-OR4基位在中央哌啶部份的4-位置。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的化合物，其中L為C3-6環(huán)烷基或C2-6烯基；或L為式(b-1)的基團(tuán)，其中各Alk為C1-6烷二基，且R6為氫、羥基、氰基、氨基、C1-6烷基磺酰氨基、C3-6環(huán)烷基或Het1，其中Het1為四氫呋喃；二氧戊環(huán)；經(jīng)C1-6烷基取代的二氧戊環(huán)；四氫吡喃；經(jīng)一或多個彼此獨立選自羥基、鹵基、及C1-6烷基的取代基取代的噠嗪基；或式(c-1)、(c-3)或(c-4)的基團(tuán)其中R13為C1-4烷基；或L為式(b-2)的基團(tuán)，其中Alk為C1-6烷二基，X為O，且R7為C1-6烷基或羥基C1-6烷基；或L為式(b-2)的基團(tuán)，其中Alk為C1-6烷二基，R7為Het2其中Het2為經(jīng)C1-6烷基取代的吡嗪基，且X為NR8其中R8為氫或C1-6烷基；或L為式(b-3)的基團(tuán)其中Y為一個直接鍵，且R9為C1-6烷基、羥基或C1-6烷氧基；或L為式(b-4)的基團(tuán)其中Y為一個直接鍵，且R11及R12為C1-6烷基，或R11及R12與連接R11及R12的氮原子形成吡咯烷基。
7.一種藥學(xué)組合物，其中含藥學(xué)上可被接受的載劑及有效治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項的化合物。
8.一種制備權(quán)利要求7的藥學(xué)組合物的方法，其中是將有效治療劑量的根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項的化合物與藥學(xué)上可被接受的載劑密切地混合。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項的化合物，作為藥劑使用。
10.一種式(III)化合物
其藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)物形式，其中R1、R2、R3、R4及R5相同于權(quán)利要求1對式(I)化合物的定義。
11.一種式(V)化合物，其中L、R4及R5相同于權(quán)利要求1的定義。
12.一種式(VI)化合物，其中R1為甲氧基，R2為甲基且R3為氯。
13.一種式(IX)化合物，其中R4及R5相同于權(quán)利要求1的定義，且R15及R16彼此獨立地選自氫或保護(hù)基PG。
14.一種制備式(I)化合物的方法，其中a)在反應(yīng)惰性溶劑及視需要在適當(dāng)堿存在下，用式(III)中間物將式(II)中間物N-烷基化，
b)使用式L′＝O(IV)的適當(dāng)酮或醛中間物，該L′＝O為式L-H的化合物其中在C1-12烷二基部份的兩個孿位氫原子被＝O取代，與式(III)中間物反應(yīng)；
c)式(V)中間物與式(VI)羧酸衍生物或其反應(yīng)性官能基衍生物反應(yīng)；
d)在反應(yīng)惰性溶劑中及在適當(dāng)催化劑與三級胺存在下，在室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度下，使式(VII)中間物其中X為溴或碘，在式(V)中間物存在下羰基化；
其中在上述反應(yīng)式中，基團(tuán)L、R1、R2、R3、R4及R5相同于權(quán)利要求1中的定義且W為適當(dāng)?shù)碾x去基；e)或根據(jù)此項技術(shù)中已知的轉(zhuǎn)化方法將式(I)化合物彼此轉(zhuǎn)化；或如果必要時可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽類，或相反地，用堿將式(I)化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成自由態(tài)堿；且如果必要時可制備其立體化學(xué)的異構(gòu)形式。
15.一種制備式(III)化合物的方法，其中a)在反應(yīng)惰性溶劑中，使式(VIII)中間物，其中PG為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，與式(VI)的酸或其適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性官能基衍生物反應(yīng)，且隨后將保護(hù)基PG去除保護(hù)，得到式(III)化合物；
其中在上述反應(yīng)式中，基團(tuán)L、R1、R2、R3、R4及R5相同于權(quán)利要求1中的定義且W為適當(dāng)?shù)碾x去基；b)或根據(jù)此項技術(shù)中已知的轉(zhuǎn)化方法將式(III)化合物彼此轉(zhuǎn)化；或如果必要時可將式(III)化合物轉(zhuǎn)化成酸加成鹽類，或相反地，用堿將式(III)化合物的酸加成鹽轉(zhuǎn)化成自由態(tài)堿；且如果必要時可制備其立體化學(xué)的異構(gòu)形式。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于式(Ⅰ)化合物其立體化學(xué)異構(gòu)物形式、其N－氧化物形式或其藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽,R
文檔編號A61P1/14GK1262674SQ98806957
公開日2000年8月9日 申請日期1998年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月11日
發(fā)明者J·P·R·M·A·波斯曼斯, M·A·J·克萊恩, M·蘇爾凱恩 申請人:詹森藥業(yè)有限公司