專利名稱：作為il－5－抑制劑的6－氮雜尿嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)抑制IL-5的6-氮雜尿嘧啶衍生物供制造適用于治療與嗜曙紅細(xì)胞有關(guān)的炎癥的藥物的用途。其尚有關(guān)某些新穎的6-氮雜尿嘧啶衍生物，其制法及含其的組合物。
嗜曙紅細(xì)胞流入所造成的組織傷害為支氣管性氣喘與過敏性疾病的重要病理現(xiàn)象。細(xì)胞素間白素-5(IL-5)主要由T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，為一種醣蛋白，會誘發(fā)骨髓中嗜曙紅細(xì)胞分化，并使嗜曙紅細(xì)胞于周邊血液中活化，保持其于組織中的存活性。因此IL-5在嗜曙紅細(xì)胞的炎過程中扮演重要的角色。因此抑制IL-5生產(chǎn)的抑制劑可能減少嗜曙紅細(xì)胞生產(chǎn)、活化及/或存活性，即有可能提供一種治療支氣管性氣喘與過敏性疾病如異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、及其他與嗜曙紅細(xì)胞有關(guān)的炎癥的醫(yī)療方法。
于試管內(nèi)強(qiáng)力抑制IL-5生產(chǎn)的類固醇長久以來即為對支氣管性氣喘及異位性皮膚炎獨(dú)具顯著功效的唯一藥物，但其會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)如糖尿病、高血壓及白內(nèi)障。因此，需要尋求具有抑制在人類T細(xì)胞中生產(chǎn)IL-5的能力且不良反應(yīng)很少或沒有的非類固醇化合物。
US 4,631,278揭示α-芳基-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-苯乙腈及US 4,767,760揭示的2-(取代苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮均具有抗原生蟲活性，特別是抗球蟲活性。本發(fā)明6-氮雜尿嘧啶衍生物，包括相關(guān)技藝已知的1，2，4-三嗪二酮衍生物，意外地證實(shí)為IL-5生產(chǎn)作用的強(qiáng)力抑制劑。
本發(fā)明是有關(guān)式(I)化合物、其N-氧化物、其醫(yī)藥上可接受的加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)型于制造適用于治療與治療與嗜曙紅細(xì)胞有關(guān)的炎癥的藥物上的用途，
其中p代表0，1，2，3或4的整數(shù)；q代表0，1，2，3，4或5的整數(shù)；R1代表氫、C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、氫硫基、C1-6烷硫基、C3-7環(huán)烷基、芳基或經(jīng)單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、芳基或Het取代的C1-6烷基；R2代表氰基或如式-C(＝X)-Y-R5的自由基；其中X代表O或S；Y代表O、S、NR6或一個直接鍵；R5代表氫，C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；芳基或經(jīng)芳基、羥基或Het取代的C1-6烷基；且其中Y為一個直接鍵，R5也可為鹵素或Het；R6代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基C1-6烷基；各R3分別代表鹵素、鹵素C1-6烷基、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰氧基、氫硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷亞磺酰基、鹵素C1-6烷磺?；?、芳基、氰基、硝基、氨基、單-及二(C1-6烷基)氨基或(C1-6烷羰基)氨基；各R4分別代表鹵素、鹵素C1-6烷基、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基氧基、氫硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺?；1-6烷亞磺?；Ⅺu素C1-6烷磺?；?、芳基、氰基、硝基、氨基、單-及二(C1-6烷基)氨基或(C1-6烷羰基)氨基；芳基代表苯基或經(jīng)一、二或三個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷基、羥基、氫硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷磺酰氧基、C1-6烷亞磺酰基、鹵素C1-6烷磺酰基、硝基、氰基、氨基、單-及二(C1-6烷基)氨基及C1-6烷羰氨基；且
Het代表選自下列的雜環(huán)吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫醇烷基、二氧戊環(huán)基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、二氧六環(huán)基、二噻烷基、三噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、及噻唑并吡啶基；該雜環(huán)可分別經(jīng)一個、二個或三個選自下列的取代基取代羥基、氫硫基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、硝基、單-或二(C1-4烷基)氨基、單-或二-(C1-4烷基)胺羰基、單-或二(芳基)氨基、鹵素、鹵素C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、C1-4烷羰基哌啶基與經(jīng)羥基、C1-4烷氧基、芳基、哌啶基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或C3-7環(huán)烷基取代的C1-4烷基。
式(I)化合物確為新穎化合物，但不包括US 4,631,278所公開的α-芳基-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-苯乙腈及US 4,767,760公開的2-(取代的苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮。
因此，本發(fā)明也有關(guān)下式新穎化合物
其N-氧化物、醫(yī)藥上可接受的加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)型，其中p、q、R1、R2、R3與R4如式(I)化合物中的定義，但其限制條件為如下一般結(jié)構(gòu)式的化合物中的R3a、R3b、R3c、R4a、R4b、R4c、R1與R2等代號的條件如下
a)若R3a、R3b為氯；R4a為4-氯；且R1、R3c、R4b與R4c為氫時，則R2不為胺羰基、羧基、氯羰基、1-哌啶羰基、甲氧羰基、甲胺羰基、1-吡咯烷羰基、4-甲基-1-哌嗪羰基、甲基羰基、NH2-C(＝S)-、苯基羰基；及b)若R3a為氯；R4a為4-氯；且R1、R3b、R3c、R4b與R4c為氫時，則R2不為胺羰基、羧基、NH2-C(＝S)-、氯羰基、甲胺羰基、(4-甲基羰基-1-哌嗪基)羰基、(4-苯基甲基-1-哌嗪基)-羰基或甲氧羰基；及c)當(dāng)R1、R3a、R3b、R3c、R3a、R4b與R4c的組合如下列定義之一時
則R2不為氰基。
上文及下文定義中采用的鹵素是通指氟、氯、溴與碘；C3-7環(huán)烷基通指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基與環(huán)庚基；C1-4烷基指含1至4個碳原子的直鏈與分支鏈的飽和烴基，如，例如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基，等等；C1-6烷基包括C1-4烷基及其含5或6個碳原子的較高碳同系物，如，例如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基，等等；鹵素C1-6烷基的定義為多鹵素取代的C1-6烷基，特別是1至6個鹵原子取代的C1-6烷基，更特別是二氟或三氟甲基。
Het是包括Het定義中述及的雜環(huán)的所有可能異構(gòu)型，例如吡咯基包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基與1，3，4-三唑基；噁二唑基包括1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基與4H-吡喃基；噻唑并吡啶基包括噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、噻唑并[5，4-d]吡啶基、噻唑并[5，4-e]吡啶基。
由Het代表的雜環(huán)可利用任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)碳或雜原子附接式(I)分子其余部分。因此，例如當(dāng)雜環(huán)為咪唑基時，可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基與5-咪唑基；當(dāng)其為三唑基時，可為1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，4-三唑-1-基與1，3，4-三唑-2-基、當(dāng)其為苯并噻唑基時，可為2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基與7-苯并噻唑基；當(dāng)其為噻唑并吡啶基時，可為噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-4-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基、噻唑并[5，4-b]吡啶-6-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-4-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-7-基、噻唑并[5，4-d]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-d]吡啶-4-基、噻唑并[5，4-d]吡啶-6-基、噻唑并[5，4-d]吡啶-7-基、噻唑并[5，4-e]吡啶-2-基、噻唑并[5，4-e]吡啶-5-基、噻唑并[5，4-e]吡啶-6-基和噻唑并[5，4-e]吡啶-7-基。
上文中醫(yī)藥上可接受的鹽包括式(I)化合物可形成的醫(yī)療活性的無毒性酸加成鹽型。后者的適宜制法為由堿型經(jīng)適當(dāng)酸處理如無機(jī)酸，例如氫鹵酸，例如鹽酸、氫溴酸，等等；硫酸；硝酸；磷酸，等等；或有機(jī)酸，例如乙酸、丙酸、羥乙酸、2-羥丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥丁二酸、2，3-二羥丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己胺磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸類。反之鹽型可經(jīng)堿處理轉(zhuǎn)化成游離堿型。
含酸性質(zhì)子的式(I)化合物可經(jīng)適當(dāng)有機(jī)堿及無機(jī)堿處理轉(zhuǎn)化成其醫(yī)療活性無毒性金屬或氨加成鹽型。適當(dāng)堿鹽型包括例如銨鹽、堿金屬與堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機(jī)堿形成的鹽類，例如雙芐基乙二胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇、哈胺青霉素等鹽類，及與氨基酸形成的鹽類如，例如精氨酸、賴氨酸，等。反之此等鹽型可經(jīng)酸處理轉(zhuǎn)化成游離酸型。
加成鹽一詞也包括式(I)化合物可形成的水合物及溶劑加合物。此等型式實(shí)例為例如水合物、醇合物，等等。
本化合物的N-氧化物型包括式(I)化合物中，一個或數(shù)個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物。
有些式(I)化合物也可呈其互變異構(gòu)型。上式中雖未指明此等型式，但仍包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
上文中采用的“立體化學(xué)異構(gòu)型”一詞的定義為式(I)化合物可能出現(xiàn)的所有立體異構(gòu)型，除非另外說明或指示，否則化合物的化學(xué)表示法代表所有可能立體化學(xué)異構(gòu)型的混合物，該化合物包含基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)物與對映異構(gòu)物。更具體地說，立體化中心可呈R-或S-構(gòu)型(此用法是根據(jù)“化學(xué)文摘”(ChemicalAbstracts)命名法)。式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)型顯然包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明式(I)化合物及某些中間物含有一個或多個不對稱碳原子。式(I)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)型及其混合物均包括在本說明范圍內(nèi)。
下文中只要采用到“式(I)化合物”一詞時，即亦包括其N-氧化物型、其醫(yī)藥上可接受的加成鹽型及其立體化學(xué)異構(gòu)型。
帶有R4取代基的苯環(huán)的編號示于下圖，且當(dāng)該苯環(huán)上指出R4取代基的位置時，即以此編號法表示，除非另有說明。
帶有二個苯環(huán)及R1與R2取代基的碳原子在本文中稱為中心手性碳原子。
一組合適的副族群包括式(I)或(I′)化合物，其中Het不為吡咯烷基。
一組特殊的化合物為那些式(I)或(I′)化合物，其中R2為如式-C(＝X)-Y-R5的自由基，其中Y為一個直接鍵且R5為Het。
另一組特殊的化合物為那些式(I)或(I′)化合物，其中R1為單-或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基，氫硫基、C1-6烷硫基或經(jīng)單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基或Het取代的C1-6烷基。
一組值得注意的化合物為那些式(I)或(I′)化合物，其中6-氮雜尿嘧啶部分連接苯環(huán)的相對于中心手性碳原子的對位或間位上，特別是對位。
另一組值得注意的化合物為那些式(I)或(I′)化合物，其中R2為氰基。
另一組值得注意的化合物為那些式(I)或(I′)化合物，其中R2為如式-C(＝X)-Y-R5自由基，其中R5為氫、C1-6烷基或芳基，而Y為O、S或NR6，其中R6為氫或C1-6烷氧基；或R5為芳基、C1-6烷基、鹵素、Het或經(jīng)芳基取代的C1-6烷基，而Y為一個直接鍵。Het宜為可視需要經(jīng)取代的哌嗪基、咪唑基、噻唑基或苯并噻唑基。
另一組值得注意的化合物為那些式(I)或(I′)化合物，其中R1為氫、芳基、C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基或Het C1-6烷基。
特別的化合物為那些式(I)或(I′)化合物，其中R3與R4分別為鹵素、鹵素C1-6烷基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基或芳基，更具體是溴、氯、氟、三氟甲基、甲基、羥基、甲氧基、甲基羰氧基或苯基。
其他特別的化合物為那些式(I)或(I′)化合物，其中p為0、1或2，且q為0、1、2或3，更特別的是，p與q分別為1或2。
較佳化合物為那些式(I)或(I′)化合物，其中q為1或2，且其中一個R4取代基最好選自氯、氟、甲基、羥基、甲氧基、甲基羰氧基及苯基，且位于4-位置上。
其他較佳化合物為那些式(I)或(I′)化合物，其中p為1或2，且其中一個或二個R3取代基最好選自溴、氯、甲基、甲氧基、或三氟甲基，且位于中心手性碳原子的鄰位。
更佳化合物為那些式(I)或(I′)化合物，其中6-氮雜尿嘧啶部份位于中心手性碳原子的對位；p為1或2，且其中一個R3取代基為位于中心手性碳原子的鄰位的氯；q為1或2且其中一個R4取代基為位于4-位置的氯。
特別佳的化合物為那些上述更佳化合物中，R2為氰基或如式-C(＝X)-Y-R5自由基，其中Y為一個直接鍵。
本發(fā)明化合物的一般制法說明于US 4,631,278與US 4,767,760中。
特別是，式(I′)化合物的制法是由式(II)中間物環(huán)化，并使所得到的式(III)二酮脫除E基團(tuán)。
脫除E基團(tuán)(例如羧基)的合適方法可由式(III)中間物與氫硫基乙酸或其官能衍生物反應(yīng)。
式(I′)化合物的制法也可是脫除式(IV)中間體的保護(hù)基團(tuán)P。
脫除P基團(tuán)(例如烷氧基烷氧基烷基部分)的合適方法可由式(IV)中間體與酸或酸混合物(如鹽酸、乙酸或其混合物)反應(yīng)?；蛘撸摮Ｗo(hù)基團(tuán)P的方法可由式(IV)中間物與合適試劑如，例如三溴化硼，于反應(yīng)惰性溶劑中如，例如二氯甲烷中反應(yīng)。
式(I′)中R2為氰基的化合物由式(I′-a)代表，其制法為轉(zhuǎn)化式(V)中間物的羥基官能基成為合適離去基W，如，例如鹵素或磺酰氧基，隨后轉(zhuǎn)化所形成式(VI)中間物中的該離去基W形成腈官能基。
式(I′)中R1為氫且R2為氰基的化合物由式(I′-a-1)代表，其制法可由式(VII)中間物的羰基與合適試劑如，例如1-[(異氰甲基)磺?；鵠-4-甲基苯或其官能衍生物反應(yīng)。
式(I)化合物可依相關(guān)技藝已知的官能基轉(zhuǎn)換法互相轉(zhuǎn)化，且說明于US 4,767,760中。本文說明的一些值得注意的轉(zhuǎn)換反應(yīng)將說明于下文中。
為了簡化式(I′)化合物的代表性結(jié)構(gòu)式，下式基團(tuán)將于下文中以符號D代表。
式(I′-a)化合物可部分或完全水解，因而產(chǎn)生式(I′)中R2為胺羰基或羧基的化合物，前者以式(I′-f)代表，后者則以(I′-b)代表。式(I′-f)化合物可再水解成式(I′-b)化合物。
式(I′-a)化合物也可轉(zhuǎn)化成式(I′-g)化合物，其中R2為氨基硫代甲基。
式(I′-b)化合物可轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的式(I′-c)酰基鹵化物。該式(I′-c)酰基鹵化物可使用HN(R5)(R6)再衍化成相應(yīng)的式(I′-d)酰胺，其再與合適的金屬烷基化物如丁基鋰，于反應(yīng)惰性溶劑中如，例如四氫呋喃、己烷、乙醚或其混合物中反應(yīng)，產(chǎn)生式(I′-e)雜芳基酮。后項反應(yīng)宜在惰性大氣下，如，例如無氧的氮?dú)庀?，及于低反?yīng)溫度下，優(yōu)選約-70℃進(jìn)行。式(I′-c)酰基鹵化物亦可與格林納試劑，例如RMgX反應(yīng)，其中X為合適的抗衡離子如鹵素，且R為C3-7環(huán)烷基或C1-6烷基，其可視需要經(jīng)芳基或Het取代，因而得到式(I′-h)中間物。
此外，式(I′)化合物可依相關(guān)技藝上已知用于轉(zhuǎn)化三價氮形成其N-氧化物型的方法，轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的N-氧化物型。進(jìn)行該N-氧化反應(yīng)的方法通常由式(I)起始物與適當(dāng)有機(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物可包括過氧酸類如，例如過氧苯甲酸或鹵素取代的過氧苯甲酸，例如3-氯過氧苯甲酸、過氧烷酸，例如過氧乙酸、烷基過氧化氫、例如叔丁基過氧化氫。合適溶劑為例如水、低碳數(shù)烷醇，例如乙醇，等，烴類，例如甲苯，酮類，例如2-丁酮，鹵化烴類，例如二氯甲烷，及此等溶劑的混合物。
式(I′)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)型可采用相關(guān)技藝已知的方法制得。非對映異構(gòu)物可利用物理方法分離，如選擇性結(jié)晶及層析技術(shù)，例如逆流分布法、液相層析法，等等。
依上述方法制備的式(I′)化合物通常為對映異構(gòu)物的消旋混合物，其可依相關(guān)技藝已知的解析法互相分離。具充分堿性或酸性的式(I′)消旋化合物可通過分別與合適的手性酸及合適的手性堿反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的非對映異構(gòu)性鹽型。該非對應(yīng)異構(gòu)性鹽型隨后再例如通過選擇性或部分結(jié)晶法分離，并利用堿或酸釋出對映異構(gòu)物。另一種分離式(I’)化合物的對映異構(gòu)物型的方法涉及使用手性固定相進(jìn)行的液相層析法。該純立體化學(xué)異構(gòu)型亦可衍生自適當(dāng)起始物的相應(yīng)的純立體化學(xué)異構(gòu)型，但其限制條件為該反應(yīng)為立體專一性。若需要專一性立體異構(gòu)物時，該化合物則優(yōu)選采用立體專一性制法合成。此等方法宜使用對映異構(gòu)性純起始物。
另一種分離式(I)化合物與中間物的對映異構(gòu)型的方法包括液相層析法，特別是使用手性固定相的液相層析法。
上述制法中許多中間物及起始物可自商品取得或?yàn)榭筛鶕?jù)相關(guān)技藝上制備該中間或類似中間物的方法制備的已知化合物。具體說，式(II)、(IV)、(V)與(VII)中間物的制法已說明于US 4,631,278，US 4,767,760，US 3,883,527及卡洛(Carroll)等人的J.Med.Chem.1983，26，96-100。
IL-5，亦已知為嗜曙紅細(xì)胞分化因子(EDF)或嗜堿細(xì)胞群落刺激因子(Eo-CSF)為嗜曙紅細(xì)胞及嗜堿細(xì)胞的主要生存與分化因子，因此被視為嗜曙紅細(xì)胞滲入組織中的關(guān)鍵因子。有許多證據(jù)證實(shí)，嗜曙紅細(xì)胞流入現(xiàn)象為支氣管性氣喘及過敏性疾病如唇炎、刺激性腸部疾病、濕疹、蕁麻疹、脈管炎、腳凍傷、異位性皮膚炎、花粉病、過敏性鼻炎、及過敏性結(jié)膜炎，及其他炎癥如嗜曙紅細(xì)胞癥候群、過敏性血管炎、嗜曙紅細(xì)胞性筋膜炎、嗜曙紅細(xì)胞性肺炎、PIE癥候群、自發(fā)性嗜曙紅細(xì)胞過多癥、嗜曙紅細(xì)胞性肌痛、克隆氏癥、潰瘍性結(jié)腸炎，及類似疾病的重要病原。
本化合物亦抑制其他化學(xué)素的生產(chǎn)如單核細(xì)胞向化性蛋白質(zhì)-1與-3(MCP-1和MCP-3)。已知MCP-1會吸收T細(xì)胞(IL-5主要在此處產(chǎn)生)及單核細(xì)胞(已知其與嗜曙紅細(xì)胞具有增效作用(卡爾(Carr)等人，1994，Immunology，91，3652-3656)。MCP-3亦在過敏性炎癥中扮演重要角色，已知其動員并活化嗜堿細(xì)胞與嗜曙紅細(xì)胞(巴奇里尼(Baggiolini)等人，1994，Immunology Today，15(3)，127-133)。
本化合物對其他化學(xué)素如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、γ-干擾素(IFN-γ)及粒性細(xì)胞-巨噬細(xì)胞群落刺激因子(GM-CSF)的生產(chǎn)的影響很小或沒有，此表示本IL-5抑制劑沒有廣效免疫性抑制劑的作用。
本化合物的選擇性化學(xué)素抑制效果可于試管內(nèi)的人類血液中測定化學(xué)素來證明，IL-5的試驗(yàn)結(jié)果示于下文的實(shí)驗(yàn)部分中。于小白鼠耳部進(jìn)行活體內(nèi)觀察對嗜曙紅細(xì)胞過多癥的抑制作用時，是于阿斯卡(Ascaris)小白鼠模式中抑制血液的嗜曙紅細(xì)胞過多癥；由小白鼠的抗CD3抗體誘發(fā)血清IL-5蛋白質(zhì)生產(chǎn)量與脾臟IL-5與RNA表現(xiàn)下降及天竺鼠受過敏原或Sephadex誘發(fā)肺部嗜曙紅細(xì)胞流入作用受到抑制的現(xiàn)象證實(shí)，本化合物適用于治療與嗜曙紅細(xì)胞有關(guān)的炎癥。
本發(fā)明的IL-5生產(chǎn)作用抑制劑為口服活性化合物。
就上述醫(yī)藥性質(zhì)而言，本化合物可用于制造藥物供治療上述與嗜曙紅細(xì)胞有關(guān)的疾病，特別是支氣管性氣喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎及過敏性結(jié)膜炎。本發(fā)明亦包括兩組用為藥物的新穎化合物。此等式(I′)化合物中的一組包括那些式(I′)中R1為單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、氫硫基、C1-6烷硫基或經(jīng)單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基或Het取代的C1-6烷基的化合物，其他組化合物包括那些式(I′)中R2為如式-C(＝X)-Y-R5自由基，其中Y為一個直接鍵且R5為Het的化合物。
就式(I)化合物的用途而言，它提供一種治療患與嗜曙紅細(xì)胞有關(guān)的炎癥，特別是支氣管性氣喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、及過敏性結(jié)膜炎的溫血動物的方法。該方法包括為溫血動物，包括人類全身或局部給予有效量的式(I)化合物、其N-氧化物型、醫(yī)藥上可接受的加成鹽或可能的立體異構(gòu)型。
本發(fā)明也提供用于治療與嗜曙紅細(xì)胞有關(guān)的炎癥的組合物，其包括醫(yī)療有效量的式(I)化合物及醫(yī)藥上可接受的載體或稀釋劑，并附上說明治療與嗜曙紅細(xì)胞有關(guān)的炎癥的用法。
具體說來，本發(fā)明提供一種用于治療與嗜曙紅細(xì)胞有關(guān)的炎癥的組合物，其包含醫(yī)療有效量的式(I′)化合物，其中R2為式-C(＝X)-Y-R5的自由基，其中Y為一個直接鍵且R5為Het，或式(I′)化合物，其中R1為單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、氫硫基、C1-6烷硫基或經(jīng)單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基或Het取代的C1-6烷基，及醫(yī)藥上可接受的載體或稀釋劑。
制備上述醫(yī)藥組合物，是由醫(yī)療有效量的特定化合物(可視需要呈加成鹽型)作為活性成分與醫(yī)藥上可接受的載體均勻混合，該載體可依所需投藥的制劑形式而呈各種形式。此等醫(yī)藥組合物優(yōu)選呈適合經(jīng)全身給藥(如口服、經(jīng)皮膚、或非經(jīng)腸式給藥)的單位劑型；或可如通過吸入法、鼻噴液、眼藥水或利用乳霜、凝膠、洗發(fā)精、等等局部給藥的單位劑型。例如制備口服劑型組合物時，任何常用的醫(yī)藥介質(zhì)均可使用，如，例如水、甘醇、油、醇類等用于口服液體制劑如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液；或由固體載體如淀粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、結(jié)合劑、崩解劑等用于散劑、丸劑、膠囊與片劑。片劑與膠囊因方便給藥，因此代表最合宜的口服劑型，此時通常使用固體醫(yī)藥載體。用于非經(jīng)腸式組合物時，載體通常包括無菌水，至少大部分為無菌水，但也可包含其他成分，例如促進(jìn)溶解的成分。制備注射用溶液時，例如可使用包括生理食鹽溶液、葡萄糖溶液或生理食鹽水與葡萄糖溶液的混合物的載體。含式(I)化合物的注射用溶液可于油中調(diào)配，以延長作用時間。適合此目的的油為例如花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、長鏈脂肪酸的合成甘油酯及此等物質(zhì)與其他油類的混合物。也可制備注射用懸浮液，其中可使用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。適合經(jīng)皮給藥的組合物中，載體可視需要包含滲透加強(qiáng)劑及/或合適濕化劑，可視需要與少量任何性質(zhì)的合適添加劑組合，該添加劑不應(yīng)對皮膚引起任何顯著的不良反應(yīng)。此等添加劑可促進(jìn)對皮膚投藥及/或有助于制備所需組合物。此等組合物可依各種不同方式投藥，例如呈皮膚貼布、定點(diǎn)式投藥或呈軟膏。適合局部投藥的組合物可述及一般用于局部給藥的所有組合物，例如乳霜、凝膠、敷藥、洗發(fā)精、酊劑、貼布、軟膏、膏藥、散劑、等等。該組合物的施用法可為氣溶膠，例如使用推進(jìn)劑，如氮、二氧化碳、氟利昂，或不使用推進(jìn)劑如泵噴霧、滴液、洗液、或半固體如增稠組合物，可利用藥棉施藥。特別是，宜使用半固體組合物如膏藥、乳霜、凝膠、軟膏，等等。
特別適合將上述醫(yī)藥組合物調(diào)配成容易給藥且給藥均勻的單位劑型。本文的說明書及權(quán)利要求中采用的單位劑型是指物理性分離且適合單位給藥的劑型，各單位含有預(yù)定量的活性成分(該含量經(jīng)過計算可產(chǎn)生所需的醫(yī)療效果)與所需的醫(yī)藥載體組合。此等單位劑型實(shí)例為片劑(包括畫線或包衣片劑)、膠囊、丸劑、散劑藥包、扁囊劑、注射用溶液或懸浮液、茶匙量、湯匙量，等等，及其分開的多重劑量。
優(yōu)選組合物為那些含式(I′)新穎化合物的組合物，其中R2為式-C(＝X)-Y-R5的自由基，其中Y為一個直接鍵且R5為Het，或含式(I′)新穎化合物的組合物，其中R1為單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、氫硫基、C1-6烷硫基或經(jīng)單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基或Het取代的C1-6烷基，且是呈單位劑型，其每個劑量單位包含有效量的活性成分與合適載體混合。
為了加強(qiáng)醫(yī)藥組合物中式(I)化合物的溶解性與/或穩(wěn)定性，宜使用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物。也可使用共溶劑如醇類來改善醫(yī)藥組合物中式(I)化合物的溶解性與/或穩(wěn)定性。制備水性組合物時，該化合物的加成鹽由于水溶解性提高，因此顯然更合適。
適當(dāng)?shù)沫h(huán)糊精為α-、β-或γ-環(huán)糊精或其醚類及混合醚類，其中環(huán)糊精的無水葡萄糖單位中一個或多個羥基經(jīng)下列基團(tuán)取代C1-6烷基，特別是經(jīng)甲基、乙基或異丙基取代，例如隨機(jī)甲基化的β-CD；羥基C1-6烷基，特別是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基C1-6烷基，特別是羧甲基或羧乙基；C1-6烷羰基；特別是乙?；?；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基-C1-6烷氧基C1-6烷基，特別是羧甲氧丙基或羧乙氧丙基；C1-6烷羰氧基C1-6烷基，特別是2-乙酰氧丙基。尤其應(yīng)注意作為復(fù)合劑及/或溶解劑者為β-CD、隨機(jī)甲基化的β-BD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD及(2-羧甲氧基)丙基-β-CD，且特別是2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
混合醚類一詞是指環(huán)糊精衍生物中至少二個環(huán)糊精羥基部分經(jīng)不同基團(tuán)如，例如，羥丙基及羥乙基醚化。
由于上述定義的式(I)化合物作為IL-5抑制劑時具有高度選擇性，因此也適用于標(biāo)記或鑒別受體。因此，本發(fā)明化合物必須利用放射性同位素部分或完全標(biāo)記分子中一個或多個原子，特別是利用置換法標(biāo)記。值得注意的標(biāo)記化合物實(shí)例為那些具有至少一個碘、溴或氟的放射性同位素的鹵素的化合物；或那些具有至少一個11C原子或氚原子的化合物。
一組特別化合物為那些式(I)中R3與/或R4為放射性鹵原子的化合物。原則上，含有鹵原子的任何式(I)化合物容易由合適的同位素置換鹵原子而進(jìn)行放射性標(biāo)記。此目的的合適鹵素放射性同位素為放射性碘離子，例如122I、123I、125I、131I；放射性溴離子，例如75Br、76Br、77Br及82Br，及放射性氟離子，例如18F。放射性鹵原子的引進(jìn)法可利用合適的交換反應(yīng)或使用上述任何一種制備式(I)鹵素衍生物的方法。
另一種值得注意的放射性標(biāo)記形式為利用11C原子替代碳原子或利用氚原子替代氫原子。
因此，該放射性標(biāo)記的式(I)化合物可用于生物材料中專一標(biāo)記受體位置的方法。該方法包括步驟(a)放射性標(biāo)記式(I)化合物，(b)在生物材料中施用此放射性標(biāo)記的化合物，及隨后(c)檢測放射性標(biāo)記的化合物的發(fā)散強(qiáng)度。生物材料一詞是包括來自生物的任一種材料。更具體說，此名詞是指組織樣本、血漿或體液，且也指動物，尤指溫血動物，或動物的部分如器官。
式(I)放射性標(biāo)識化合物亦適用為篩選試驗(yàn)化合物是否有能力占據(jù)或結(jié)合特定受體位置的試劑。試驗(yàn)化合物從此等特定受體位置置換式(I)化合物的程度將代表此試驗(yàn)化合物作為該受體的促效劑、拮抗劑或混合促效劑/拮抗劑的能力。
當(dāng)放射性標(biāo)記的化合物用于活體內(nèi)分析法時，是呈適當(dāng)組合物給予動物，并使用顯像技術(shù)，如，例如單質(zhì)子發(fā)射電腦照相術(shù)(SPECT)或質(zhì)子發(fā)射照相術(shù)(PET)，等等，來檢測該放射性標(biāo)記化合物的位置。依此方式，可檢測身體內(nèi)特定受體位置的分布，且可利用上述顯像技術(shù)看到含該受體位置的器官。這種通過采用式(I)放射性標(biāo)記化合物并檢測放射性化合物的發(fā)射程度而使器官顯像的方法亦構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
合適的每日醫(yī)療有效量為0.01毫克/千克至50毫克/千克體重，特別是0.05毫克/千克至10毫克/千克體重。治療方法亦包括依每天服用2至4次的療程給予活性成分。實(shí)驗(yàn)部分A.中間化合物的制法下文中，“THF”代表四氫呋喃，“RT”代表室溫，“DIPE”代表二異丙基醚，“EtOA”代表乙酸乙酯，且“DMF”代表N，N-二甲基甲酰胺。實(shí)例A.1a) RT下滴加含4-氯-3-(三氟甲基)苯乙腈(0.114摩爾)的THF(100毫升)溶液至含1，2，3-三氯-5-硝基苯(0.114摩爾)與N，N，N-三乙基氯化苯甲銨(3克)的NaOH(150毫升)與THF(100毫升)溶液中?；旌衔镉赗T攪拌2小時后，倒至冰上，以濃HCl溶液酸化，以CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，脫水，過濾，及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)自DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀物，干燥，產(chǎn)生40.4克(86.5％)(±)-2，6-二氯-α-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-硝基苯乙腈(中間物1)。
b)取含(3，4-二氯苯基)乙腈(0.149摩爾)的DMF(100毫升)混合物于0℃及N2流下攪拌。分批添加氫化鈉(0.223摩爾)?；旌衔镉?℃及N2流下攪拌1小時。于0℃N2流下滴加含2-甲氧基-1，3-二甲基-5-硝基苯(0.149摩爾)的DMF(100毫升)混合物?；旌衔镉赗T下攪拌6小時后，冷卻，以H2O及以3N HCl水解，以EtOAc萃取。分離有機(jī)相，以H2O洗滌數(shù)次，脫水，過濾，及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)自DIPE中結(jié)晶。濾除沉淀及干燥，產(chǎn)生43.4克(87％)的(±)-α-(3，4-二氯苯基)-2，6-二甲基-4-硝基苯乙腈(中間物48)。
c)取含中間物1(0.0466摩爾)、碘甲烷(0.0606摩爾)、KOH(0.1864摩爾)與N，N，N-三乙基苯甲基氯化銨(0.0466摩爾)的甲苯(200毫升)溶液于50℃下攪拌2小時?；旌衔锏怪了?，以HCl(3N)酸化，以CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，脫水，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)硅膠管柱層析純化(溶離液；環(huán)己烷/EtOAc 90/10)。收集純?nèi)茈x分，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生11克(55％)(±)-2，6-二氯-α-[ 4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-α-甲基-4-硝基苯乙腈(中間物2)。實(shí)例A.2a)取含中間物2(0.0259摩爾)的甲醇(200毫升)混合物于40℃下，使用鉑/活性碳(1％，1克)為催化劑，于噻吩(10％乙醇溶液，1毫升)的存在下氫化一夜。吸收氫氣后，經(jīng)celite過濾催化劑，以CH3OH洗滌，蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生10克(98％)(±)-4-氨基-2，6二氯-α-[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]-α-甲苯乙腈(中間物3)。
b)取含中間物1(0.138摩爾)的甲醇(300毫升)混合物于RT及3巴壓力下，以阮來鎳(50克)為催化劑，于10％噻吩的乙醇溶液(5毫升)存在下氫化。吸收氫氧后，經(jīng)celite過濾催化劑，以CH3OH及CH2Cl2洗滌，濾液蒸發(fā)，產(chǎn)生49.5克(94％)(±)-4-氨基-2，6二氯-α-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]苯乙腈(中間物46)。
c)于RT下，滴加15％TiCl3的水溶液(0.13摩爾)至含(±)-2，6-二溴-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈(0.026摩爾)的THF(200毫升)溶液中。混合物于RT下攪拌2小時，倒至H2O中，以CH2Cl2萃取。有機(jī)層以水及K2CO310％洗滌，脫水，過濾，蒸發(fā)溶劑。取部分此殘質(zhì)(2克)自乙醚中結(jié)晶。濾除沉淀，干燥，產(chǎn)生1.3克(±)-4-氨基-2，6-溴-α-(4-氯苯基)苯乙腈(中間物47)。實(shí)例A.3a)于5℃下，滴加亞硝酸鈉(0.0243摩爾)的水(10毫升)溶液至含中間物3(0.0243摩爾)的乙酸(75毫升)與濃HCl(20毫升)的溶液中?；旌衔镉?℃下攪拌35分鐘后，滴加至含(氰乙?；?胺甲酸乙酯(0.0326摩爾)與乙酸鈉(112克)的冰水(1300毫升)溶液中?；旌衔镉?℃下攪拌45分鐘。濾除沉淀，以水洗滌，溶于CH2Cl2中。分離有機(jī)層，以水洗滌，脫水，過濾，蒸發(fā)溶劑產(chǎn)生15.2克(±)-2-氰基-2-{3，5-二氯-4-[1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-氰乙基]苯基}亞聯(lián)氨基-1-氧乙基胺甲酸乙酯(中間物4)。
b)由含中間物4(0.0271摩爾)與乙酸鉀(0.0285摩爾)的乙酸(150毫升)混合物攪拌回流3小時后，倒至冰上。濾除沉淀物，以水洗滌，溶于EtOAc中。分離有機(jī)層，以水洗滌，脫水，過濾，及蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生12克(86％)(±)-2-{3，5-二氯-4-[1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-氰乙基]苯基}-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-6-腈(中間物5)。
c)取含中間物5(0.0223摩爾)的HCl(40毫升)與乙酸(150毫升)混合物攪拌回流3小時后，倒至冰水中。濾除沉淀，溶于CH2Cl2與CH3OH中，以水洗滌，脫水，過濾，及蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生11.4克(96％)(±)-2-{3，5-二氯-4-[1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-氰乙基]苯基}-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中間物6)。
下列中間物是根據(jù)實(shí)例A.3的方法制備。表1
實(shí)例A.4a)取含(±)-4-氯-α-[2-氯-3-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]-3-(三氟甲基)苯乙腈(0.005422摩爾)、1-(氯甲氧基)-2-甲氧乙烷(0.006摩爾)與三乙胺(0.0065摩爾)的THF(15毫升)混合物于RT下攪拌2小時?；旌衔锏怪了?，以EtOAc萃取。分離有機(jī)層，脫水，過濾，及蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生3.4克(±)-4-氯-α-{2-氯-3-[4，5-二氫-4-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基]苯基}-3-(三氟甲基)苯乙腈(中間物22)。依類似方法制備(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-{4，5-二氫-4-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)基}苯乙腈(中間物39)。
b)于0℃及N2流下，分批添加2-甲基-2-丙醇鉀鹽(0.0193摩爾)至含中間物22(0.00642摩爾)與碘甲烷(0.0321摩爾)的DMF(10毫升)溶液中?；旌衔镉?℃下攪拌2小時后，倒至冰水中，以乙醚萃取。分離有機(jī)層，以水洗滌，脫水，過濾，及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)硅膠管柱層析(溶離液環(huán)己烷/EtOAc 50/50至35/65)。收集純?nèi)茈x份，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生2.07克(60％)(±)-4-氯-α-{2-氯-3-[4，5-二氫-4-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)基]苯基}-α-甲基-3-(三氟甲基)苯乙腈(中間物23)。
依類似方法制備(±)-4-氯-α-{2-氯-5-[4，5-二氫-4-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基]苯基}-α-甲基-3-(三氟甲基)苯乙腈(中間物24)。實(shí)例A.5a)于N2流下滴加含4-溴-1-氯-2-(三氟甲基)苯(0.165摩爾)的THF(30毫升)溶液至含Mg(0.181摩爾)與一粒I2晶體的THF(20毫升)懸浮液中?；旌衔镉?0至35℃下攪拌2.5小時后，冷卻至10℃。混合物于5℃及N2流下滴加至含N-(2-氯-3-甲酰苯基)乙酰胺(0.0788摩爾)的THF(500毫升)溶液中?；旌衔镉赗T下攪拌3小時，倒至冰與NH4Cl中，以EtOAc萃取。分離有機(jī)層，脫水，過濾，及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)管柱層析純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5)。收集純?nèi)茈x份，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生22.2克(74％)(±)-N-{2-氯-3-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]羥甲基]苯基}乙酰胺(中間物25)。
b)取含中間物25(0.0587摩爾)與氧化錳(IV)(0.587摩爾)的CH2Cl2(400毫升)混合物于RT下攪拌24小時后，經(jīng)celite過濾。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生19.21克(87％)N-{2-氯-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯基}乙酰胺(中間物26)。
c)取含中間物26(0.0511摩爾)的HCl(6N；200毫升)混合物攪拌回流5小時?；旌衔锢鋮s，倒至冰中，以NH4OH堿化，以CH2Cl2萃取。有機(jī)層經(jīng)脫水，過濾，及蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生17.1克(100％)(3-氨基-2-氯苯基)[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]甲酮(中間物27)。
d)根據(jù)實(shí)例A2.a)、A2.b)、與A2.c)所述方法，制備2-[2-氯-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯基}-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中間物28)。
e)取含中間物28(0.0207摩爾)的氫硫基乙酸(10毫升)混合物于160℃下加熱3小時。倒至冰上。添加EtOAc，以NaHCO3堿化混合物。分離有機(jī)層，脫水，過濾，及蒸發(fā)溶劑，0.8克殘質(zhì)自2-丙醇/DIPE中結(jié)晶析出。濾除沉淀，干燥，產(chǎn)生0.5克(93％)2-{2-氯-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間物29)。
依實(shí)例A5.a)至A5.e)的方法，制備2-{4-氯-3-[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲?；鵠苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間物30)。實(shí)例A.6a)取含2-[4-(4-氯苯甲?；?苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(0.05摩爾)、乙醇(150毫升)，水(150毫升)及NaOH(50％，10毫升)混合物于10℃下攪拌，以15分鐘時間，滴加NaBH4(0.05摩爾)、水(50毫升)及NaOH(50％，2毫升)的混合物。攪拌3小時后，添加300毫升冰?；旌衔镆詽釮Cl酸化。以CHCl3萃取產(chǎn)物，產(chǎn)生5.8克2-[4-[(4-氯苯基)羥甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(中間物31)。有基層脫水，過濾及蒸發(fā)。殘質(zhì)自2-丙醇中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，以2，2′-氧雙丙烷洗滌及干燥，產(chǎn)生第二份5.5克中間物31。
b)取含中間物31(0.053摩爾)、亞硫酰氯(50毫升)及CHCl3(200毫升)的混合物攪拌回流2小時。蒸發(fā)溶劑，添加甲苯后，再次蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生18.4克2-{4-[氯-(4-氯苯基)甲基]苯基}-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間物32)。實(shí)例A.7a)于10℃及N2流下，分批添加NaH(0.042摩爾，80％油中)至含中間物39(0.0325摩爾)的DMF(90毫升)溶液中?；旌衔飻嚢?5分鐘。滴加含1-溴-3-氯-丙烷(0.065摩爾)的DMF(20毫升)溶液?；旌衔镉赗T下攪拌24小時，加H2O(250毫升)。混合物經(jīng)celite過濾，以H2O洗滌。以CH2Cl2萃取，分離有機(jī)層，脫水，過濾，及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)硅膠管柱層析純化(溶離液CH2Cl2/EtOAc 85/15)。收集純?nèi)茈x份，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生7.5克(43％)(±)-2氯-α-(4-氯苯基)-α-(3-氯丙基)-4-{4，5-二氫-4-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基}苯乙腈(中間物40)。
b)取含中間物40(0.0132摩爾)、二甲胺(0.066摩爾)與碳酸鉀(0.066摩爾)的乙腈(100毫升)混合物回流攪拌12小時后，冷卻至RT，加水?；旌衔镆訡H2Cl2萃取。分離有機(jī)層，脫水，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)硅膠管柱層析純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.5)。收集純?nèi)茈x分，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生2.5克(35％)(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-{4，5-二氫-4-[(2-甲氧乙氧基)甲基]-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基}-α-[3-(二甲氨基)丙基]苯乙腈(中間物41)。實(shí)例A.8a)取含(±)-4-氨基-2，6-二氯-α-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-α-甲基苯乙腈(0.08摩爾)的乙酸(250毫升)與濃氯酸(0.24摩爾)的混合物于±10℃下攪拌。于±10℃下，以30分鐘時間滴加含亞硝酸鈉(0.08摩爾)的水(15毫升)溶液?；旌衔飻嚢?小時。一次添加全量乙酸鈉(0.24摩爾)(1，3-二氧-1，3-丙二基)雙胺甲酸二乙酯(0.088摩爾)。所得反應(yīng)于RT下攪拌2小時?；旌衔锏怪帘?水中，濾除形成的沉淀物，以水洗滌后，溶于CH2Cl2中。有機(jī)溶液脫水，過濾及蒸發(fā)溶劑。取殘質(zhì)樣本(2克)于玻璃濾器上，經(jīng)硅膠純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集所需溶離份，蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)于DIPE中攪拌，過濾，洗滌及干燥，產(chǎn)生0.95克(A)-N，N′-{2-[[3，5-二氯-4-[1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-氰乙基]苯基]亞聯(lián)氨基]-1，3-二氧-1，3-丙二基}二胺甲酸二乙酯(中間物42；[α]D20＝+37.83°@20.3毫克/2毫升甲醇中)。
b)取含中間物42(0.08摩爾)與乙酸鉀(0.08摩爾)的乙酸(350毫升)溶液回流攪拌4小時。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生(A)-{[2-[3，5-二氯-4-[1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-氰乙基]苯基]-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-6基]羰基]胺甲酸乙酯(中間物43)。
c)取含中間物43(0.08摩爾)的濃氯酸(100毫升)與乙酸(350毫升)溶液回流攪拌一夜。反應(yīng)混合物倒至冰水中，濾除形成的沉淀，以水洗滌后，溶于CH2Cl2/CH3OH 98/2中。有機(jī)溶液脫水，過濾，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生(A)-2-{3，5-二氯-4-[1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-氰乙基]苯基}-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中間物44；[α]D20＝+33.76°@20.38毫克/2毫升甲醇中)。
依類似方法，制備(B)-2-{3，5-二氯-4-[1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1-氰乙基]苯基}-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中間物45)。B.最終化合物的制法實(shí)例B.1取含中間物6(0.044摩爾)的氫硫基乙酸(23毫升)的混合物于175℃下攪拌2小時。混合物冷卻，倒至冰上，以K2CO3堿化，以EtOAc萃取。分離有機(jī)層，脫水，過濾及蒸發(fā)溶劑，殘質(zhì)經(jīng)硅膠管柱層析純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5)。收集純?nèi)茈x份，蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)自乙醚中結(jié)晶。濾出沉淀物及干燥，產(chǎn)生3.7克(17.2％)(±)-2，6-二氯-α-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙腈(化合物1.7)。實(shí)例B.2于-70℃下滴加三溴化硼(0.01932摩爾)至含中間物23(0.00322摩爾)的CH2Cl2(20毫升)溶液中?；旌衔镉?70℃下攪拌5小時后，倒至冰水中，以K2CO3堿化，以CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，以H2O洗滌，脫水，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)硅膠管柱層析純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)。收集純?nèi)茈x份，蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)干燥，產(chǎn)生0.30克(±)-4-氯-α-[2-氯-3-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基-α-甲基-3-(三氟甲基)苯乙腈(化合物1.36)。實(shí)例B.3于10℃及N2流下，一次添加全量2-甲基-2-丙醇鉀鹽(0.0428摩爾)至含1-[(異氰基甲基)磺酰基]-4-甲基苯(0.0155摩爾)的二甲亞砜(192毫升)混合物中?；旌衔飻嚢?0分鐘，添加中間物29(0.0119摩爾)與甲醇(0.9毫升)?；旌衔镉赗T下攪拌4小時后，倒至水中，以HCl(3N)中和，并以EtOAc萃取。分離有機(jī)層，以水洗滌，脫水，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)硅膠管柱層析純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH 99/1)。收集純?nèi)茈x份，蒸發(fā)溶劑。產(chǎn)生2.39克(46％)(±)-4-氯-α-[2-氯-3-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]-3-(三氟甲基)苯乙腈(化合物1.38)。實(shí)例B.4取含中間物32(18.4克)與氰化亞銅(I)(6.7克)的混合物于180℃下攪拌30分鐘。冷卻后，反應(yīng)混合物溶于CHCl3/CH3OH(90∶10)混合物中。全部過濾，濾液蒸發(fā)，殘質(zhì)自CHCl3/CH3OH(98∶2)中結(jié)晶。濾出產(chǎn)物，以2，2′-氧雙丙烷洗滌，干燥，產(chǎn)生6.7克(37.3％)α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙腈(化合物1.41；mp206.3℃)。實(shí)例B.5取含2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙腈(0.01摩爾)與三乙胺(0.01摩爾)的吡啶(115毫升)混合物于60℃下加熱。使H2S通過混合物5小時?；旌衔镉?0℃下攪拌16小時。再使H2S通過混合物8小時?；旌衔镉?0℃下攪拌48小時。再使H2S通過混合物3天。蒸發(fā)溶劑，殘質(zhì)溶于CH2Cl2中，以HCl(3N)及水洗滌，脫水，過濾，及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)硅膠管柱層析純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集純?nèi)茈x份，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生1.5克(36％)(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-α-甲基-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙烷硫代酰胺(化合物1.21)。實(shí)例B.6a)分批添加化合物2.8(0.00474摩爾)至H2SO4(5毫升)、乙酸(5毫升)及H2O(5毫升)中?；旌衔镉?40℃下攪拌14小時后，倒至H2O中。濾出沉淀物，以H2O洗滌，溶于EtOAc中，以H2O洗滌，脫水，過濾及蒸發(fā)溶劑，殘質(zhì)自EtOAc及乙醚中結(jié)晶。濾出沉淀物，干燥，產(chǎn)生0.7克(33％)(±)-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙腈(化合物1.11)。
b)取含2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙腈(0.026摩爾)的H2SO4(75毫升)、乙酸(75毫升)及H2O(75毫升)混合物于140℃下攪拌24小時。再添加H2SO4(25毫升)與乙酸(25毫升)。混合物攪拌回流18小時后，倒至冰上。濾出沉淀，溶于EtOAc中，以H2O洗滌，脫水，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)溶于CH2Cl2中，以H2O洗滌，脫水過濾及蒸發(fā)溶劑。取部分殘質(zhì)(1克)溶于H2O與3N NaOH中，以活性炭處理，經(jīng)celite過濾，以CH2Cl2萃取，并分層。以3N HCl酸化水層，以CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)層以H2O洗滌，脫水，過濾及蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.56克(±)-2-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙酸(化合物1.12)。實(shí)例B.7a)取含2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酸(0.0178摩爾)的亞硫酰氯(30毫升)混合物回流攪拌2小時。混合物冷卻，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生6.5克(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酰氯(化合物1.5)。
b)取含化合物1.56(0.0038摩爾)的亞硫酰氯(11毫升)混合物回流攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生(±)-2，6-二氯-α-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酰氯(化合物1.57)。實(shí)例B.8取含化合物1.5(0.0158摩爾)、O，N-二甲基羥胺(0.0237摩爾)與三乙胺(0.0521摩爾)的CH2Cl2(150毫升)混合物于RT下攪拌12小時?；旌衔镆訩2CO3(10％)及以水洗滌，脫水，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)溶于CH2Cl2中，以HCl(3N)及水洗滌，脫水，過濾，及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)硅膠管柱層析純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH 98/2)。收集純?nèi)茈x份，蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)自CH3CN及乙醚中再結(jié)晶。濾出沉淀物，干燥，產(chǎn)生2.15克(34％)(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酰胺(化合物1.6)。實(shí)例B.9于RT下，添加含(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙酰氯(0.007摩爾)的CH2Cl2(20毫升)溶液至含40％甲胺的水溶液(0.105摩爾)中。混合物于RT下攪拌4小時，然后倒至水中，以HCl(3N)酸化，以CH2Cl2萃取。分離有機(jī)層，脫水，過濾，及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)硅膠管柱層析純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH97/3)。收集純?nèi)茈x份，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生1.25克(43％)(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α，N-二甲基苯乙酰胺(化合物1.14)。實(shí)例B.10于-70℃及N2流下，添加正丁基鋰(1.6M己烷溶液；0.0575摩爾)至含苯并噻唑(0.0575摩爾)的THF(150毫升)溶液中，混合物于-70℃下攪拌30分鐘。滴加化合物1.6(0.0115摩爾)的THF(100毫升)溶液，混合物于-70℃下攪拌3小時，倒至水中，以EtOAc萃取。分離有機(jī)層，脫水，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)硅膠管柱層析純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH 99/1)。殘質(zhì)(1.7克)自2-丙酮中結(jié)晶。濾出沉淀物，干燥，產(chǎn)生1.35克(±)-2-[4-[2-(2-苯并噻唑基)-1-(4-氯苯基)-2-氧乙基]-3-氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物1.20)。實(shí)例B.11于RT下，添加乙酸銨鹽(3克)至含(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙酰氯(0.007摩爾)的2-丙酮(30毫升)溶液中?；旌衔镉赗T下攪拌5小時。濾除乙酸銨鹽，蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)溶于CH2Cl2中，以水洗滌，脫水、過濾，蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)經(jīng)硅膠管柱層析純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH 97/3)。收集純?nèi)茈x份，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生1.6克(57％)(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙酰胺(化合物1.18)。實(shí)例B.12取含化合物1.68(0.031摩爾)的HBr的乙酸溶液(110毫升；33％溶液)及HBr(65毫升；48％水溶液)的混合物攪拌回流一夜，然后倒至冰水中。濾出沉淀，以水洗滌，溶于CH2Cl2及少量CH3OH中，有機(jī)溶液脫水，過濾，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生13.6克(±)-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙酸(化合物1.69)。實(shí)例B.13取含中間物(41)(0.00457摩爾)的濃HCl(25毫升)與乙酸(44毫升)混合物回流攪拌一夜?；旌衔锢鋮s至RT，倒至冰上，以K2CO3堿化，以CH2Cl及少量CH3OH萃取。分離有機(jī)層，脫水，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)(2.1克)經(jīng)硅膠管柱層析純化(溶離液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1與70/30/1)。收集純?nèi)茈x份，蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)自EtOAc及2-丙酮中結(jié)晶。沉出沉淀物，干燥，產(chǎn)生0.95克(45％)(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-[3-(二甲氨基)丙基]苯乙腈，mp140℃(考弗勒(Kofler))(化合物1.58)。實(shí)例B.14取含化合物1.5(0.05摩爾)的THF(350毫升)混合物于-75℃下攪拌。于-75℃下，以1小時時間添加含氯(苯甲基)鎂(0.1摩爾，2M/THF)的THF(50毫升)溶液混合物于-75℃下攪拌4小時后，提高溫度至-20℃，并以15分鐘滴加飽和NH4Cl溶液(50毫升)。加水，并分層。有機(jī)層蒸發(fā)。殘質(zhì)溶于CH2Cl2/CH3OH 90/10中。有機(jī)層脫水，過濾，及蒸發(fā)溶劑。殘質(zhì)于CH2Cl2中攪拌。濾出固體，濾液蒸發(fā)，殘質(zhì)經(jīng)硅膠使用CH2Cl2/CH3OH 98/2為溶離液過濾。收集所需產(chǎn)物溶離份，蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生4.3克(±)-2-[3-氯-4-[1-(4-氯苯基)-2-氧-3-苯丙基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物1.67)。
表2至5出示根據(jù)上述實(shí)例之-(“實(shí)例號”欄)制備的式(I)化合物。
表2
表3
表4
表5
表6出示上述實(shí)驗(yàn)部分制備的化合物的碳(C)、氫(H)與氮(N)的實(shí)驗(yàn)值(“實(shí)驗(yàn)”欄)與理論值(“理論”欄)的元素分析結(jié)果。
表6
C.醫(yī)藥實(shí)例實(shí)例C.1于試管內(nèi)抑制人體血液中的IL-5生產(chǎn)人體全血刺激作用自健康男性捐血者抽取周邊血液至含肝素的針筒中(12.5單位肝素/毫升)。以補(bǔ)充2mM L-麥酰胺、100單位/毫升青霉素與100微克/毫升懸浮液的RMPI 1640培養(yǎng)基(比利時生命技術(shù)公司(LifeTechnology，Belgium)稀釋血樣3倍，各取300微升分布在24孔微滴定板上。血樣于含濕氣的6％CO2-大氣中，與100微升藥物溶劑(終濃度含0.02％二甲亞砜的RPMI 1640)或與100微升適當(dāng)劑量的試驗(yàn)化合物進(jìn)行預(yù)培養(yǎng)(37℃下60分鐘)，然后添加100微升植物血凝集素HA 17(英國慕瑞克斯公司)(Murex，UK))，終濃度2微克/毫升。48小時后，離心收集活細(xì)胞的上清液，保存在-70℃下至試驗(yàn)是否含IL-5為止。IL-5測定法依凡瓦偉(Van Wauwe)等人述于1966，Inflamm.Res.，45，357-363，p358的方法，使用ELISA測定IL-5。
表8出示在試驗(yàn)劑量1×10-6M(或1×10-5M，以“*”標(biāo)記)下抑制IL-5生產(chǎn)的百分比，該等本發(fā)明化合物包括已揭示于US4,631,278(Ref.A)或US 4,767,760(Ref.B)(如表7所指示)的式I化合物。表7
表8
D.組合物實(shí)例下列調(diào)配物例舉適合根據(jù)本發(fā)明對動物或人體進(jìn)行全身或局部給藥的典型醫(yī)藥組合物。
此等實(shí)例中采用的“活性成分”(A.I.)是指式(I)化合物或其醫(yī)藥上可接受的加成鹽。實(shí)例D.1膜衣片片劑核心的制法均勻混合含A.I.(100克)、乳糖(570克)及淀粉(200克)的混合物，之后使用含十二烷基硫酸酯鈉(5克)與聚乙烯吡咯烷酮(10克)的約200毫升水溶液濕化。濕的粉末混合物過篩，干燥，再過篩一次。然后添加微晶纖維素(100克)與氫化植物油(15克)。全部混合均勻，壓成各含10毫克活性成分的10000粒片劑。包衣添加含乙基纖維素(5克)的二氯甲烷(150毫升)溶液至含甲基纖維素(10克)的變性乙醇(75毫升)溶液中。然后添加二氯甲烷(75毫升)與1，2，3-丙三醇(2.5毫升)。使聚乙二醇(10克)熔化并溶于二氯甲烷(75毫升)中。后項溶液加至前項溶液中。再添加十八酸鎂(2.5克)、聚乙烯-吡咯烷酮(5克)及濃縮色素懸浮液(30毫升)，一起均質(zhì)化。于包覆設(shè)備中，以所得混合物包覆片劑核心。實(shí)例D.22％局部用乳霜攪拌添加A.I.(20毫克)至含羥丙基β-環(huán)糊精(200毫克)的純水溶液中。添加鹽酸至全溶解為止，其次添加氫氧化鈉至pH6.0。同時攪拌添加甘油(50毫克)與聚山梨酸酯60(35毫克)，混合物加熱至70℃。所得混合物加至70℃的含礦物油(100毫克)、硬脂醇(20毫克)、鯨蠟醇(20毫克)、單硬脂酸甘油酯(20毫克)與山梨酸酯60(15毫克)的混合物中，同時緩緩混合。冷卻至25℃以下后，添加適量純水至1克，混合混合物至均勻?yàn)橹埂?br> 權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物、其N-氧化物、醫(yī)藥上可接受的加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)物在制備用于治療與嗜曙紅細(xì)胞有關(guān)的炎癥的醫(yī)藥中的應(yīng)用，
p代表0，1，2、3或4的整數(shù)；q代表0，1，2，3，4或5的整數(shù)；R1代表氫、C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、氫硫基、C1-6烷硫基、C3-7環(huán)烷基、芳基或經(jīng)單-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基、芳基或Het取代的C1-6烷基；R2代表氰基或如式-C(＝X)-Y-R5的自由基；其中X代表O或S；Y代表O、S、NR6或一個直接鍵；R5代表氫，C1-6烷基；C3-7環(huán)烷基；芳基或經(jīng)芳基、羥基或Het取代的C1-6烷基；且其中Y為一個直接鍵，R5也可為鹵素或Het；R6代表氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基C1-6烷基；各R3分別代表鹵素、鹵素C1-6烷基、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰氧基、氫硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺?；1-6烷亞磺?；?、鹵素C1-6烷磺?；?、芳基、氰基、硝基、氨基、單-及二(C1-6烷基)氨基或(C1-6烷羰基)氨基；各R4分別代表鹵素、鹵素C1-6烷基、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰基氧基、氫硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺?；?、C1-6烷亞磺?；Ⅺu素C1-6烷磺?；?、芳基、氰基、硝基、氨基、單-及二(C1-6烷基)氨基或(C1-6烷羰基)氨基；芳基代表苯基或經(jīng)一、二或三個選自下列的取代基取代的苯基鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵素C1-6烷基、羥基、氫硫基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺?；?、C1-6烷磺酰氧基、C1-6烷亞磺?；?、鹵素C1-6烷磺?；⑾趸?、氰基、氨基、單-及二(C1-6烷基)氨基及C1-6烷羰氨基；且Het代表選自下列的雜環(huán)。吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、硫醇烷基(thiolanyl)、二氧戊環(huán)基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫碼啉基、二氧六環(huán)基、二噻烷基、三噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、及噻唑并吡啶基；該雜環(huán)可分別經(jīng)一個、二個或三個選自下列的取代基取代羥基、氫硫基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基、氨基、硝基、單-或二(C1-4烷基)氨基、單-或二-(C1-4烷基)胺羰基、單-或二(芳基)氨基、鹵素、鹵素C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、C1-4烷羰基哌啶基與經(jīng)羥基2、C1-4烷氧基、芳基、哌啶基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或C3-7環(huán)烷基取代的C1-4烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中該與曙紅細(xì)胞有關(guān)的炎癥為支氣管性氣喘。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中該與曙紅細(xì)胞有關(guān)的炎癥為異位性皮膚炎。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中該與曙紅細(xì)胞有關(guān)的炎癥為過敏性鼻炎。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的應(yīng)用，其中該與曙紅細(xì)胞有關(guān)的炎癥為過敏性結(jié)膜炎。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物的應(yīng)用，其中6-氮雜尿嘧啶部分位于中心手性碳原子的對位；p為1或2，且一個R3取代基為位于中心手性碳原子的鄰位上的氯；q為1或2，且一個R4取代基為位于4-位上的氯。
7.一種下式化合物
其N氧化物、醫(yī)藥上可接受的加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)型，其中p、q、R1、R2、R3與R4如權(quán)利要求1中的定義，但其限制條件為如下一般結(jié)構(gòu)式的化合物中的R3a、R3b、R3c、R4a、R4b、R4c、R1與R2的條件如下
a)若R3a、R3b為氯；R4a為4-氯；且R1、R3c、R4b與R4c為氫時，則R2不為胺羰基、羧基、氯羰基、1-哌啶羰基、甲氧羰基、甲胺羰基、1-吡咯烷羰基、4-甲基-1-哌嗪羰基、甲基羰基、NH2-C(＝S)-、苯基羰基；及b)若R3a為氯；R4a為4-氯；且R1、R3b、R3c、R4b與R4c為氫時，則R2不為胺羰基、羧基、NH2-C(＝S)-、氯羰基、甲胺羰基、(4-甲基羰基-1-哌嗪基)羰基、(4-苯基甲基-1-哌嗪基)-羰基或甲氧羰基；及c)若R1、R3a、R3b、R3c、R4a、R4b與R4c的組合如下列定義之一時
claim><claim>8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R2為氰基或如式-C(＝X)-Y-R5自由基，其中R5為氫、C1-6烷基或芳基，而Y為O、S或NR6，其中R6為氫或C1-6烷氧基；或R5為芳基、C1-6烷基、鹵素、Het或經(jīng)芳基取代的C1-6烷基，而Y為一個直接鍵。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8的化合物，其中R3與R4分別為鹵素、鹵素C1-6烷基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷羰氧基或芳基。
10.根據(jù)權(quán)利要求7或9的化合物，其中6-氮雜尿嘧啶部分位于中心手性碳原子的對位；p為1或2，且一個R3取代基為位于中心手性碳原子的鄰位的氯；q為1或2，且一個R4取代基為位于4-位上的氯。
11.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R2為式-C(＝X)-Y-R5的自由基，其中Y為一個直接鍵且R5為Het。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1為單-或二-(C1-6烷基)氨基C1-6烷氧基、氫硫基、C1-6烷硫基或經(jīng)單或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基或Het取代的C1-6烷基。
13.一種制備根據(jù)權(quán)利要求7的式(I′)化合物的方法，其特征為a)由式(II)中間物環(huán)化，并自所得的式(III)二酮中脫除基團(tuán)E
b)脫除式(IV)中間物的基團(tuán)p
c)將式(V)中間物的官能基轉(zhuǎn)化成合適離去基W如，例如鹵素或磺酰氧基，隨后使所形成式(VI)中間物中該離去基W轉(zhuǎn)化成腈官能基；因此形成式(I′-a)化合物；
d)由式(VII)中間物的基團(tuán)與合適試劑1-[(異氰基甲基)磺?；鵠-4-甲基苯或其官能衍生物反應(yīng)
e)依相關(guān)技藝上已知的轉(zhuǎn)形法，由式(I′)化合物互相轉(zhuǎn)化，隨后若需要時，由式(I′)化合物經(jīng)酸處理，轉(zhuǎn)化成具醫(yī)療活性且無毒性的酸加成鹽，或經(jīng)堿處理，轉(zhuǎn)化成有醫(yī)療活性、無毒的堿加成鹽，或相反，由酸加成鹽經(jīng)堿處理，轉(zhuǎn)化成游離堿，或由堿加成鹽經(jīng)酸處理，轉(zhuǎn)化成游離酸；且若需要時，制備其立體化學(xué)異構(gòu)型或N-氧化物型。
14.一種組合物，其包含醫(yī)療上可接受的載體及作為活性成分的醫(yī)療有效量的根據(jù)權(quán)利要求11或12的化合物。
15.一種組合物，其包含醫(yī)療上可接受的載體及作為活性成分的醫(yī)療有效量的、權(quán)利要求1限定的式(I)化合物以及其用于治療與嗜曙紅細(xì)胞有關(guān)的炎癥疾病的說明書。
16.根據(jù)權(quán)利要求11或12的化合物，其是作為醫(yī)藥用。
17.一種標(biāo)記受體的方法，其包括下列步驟a)放射性標(biāo)記根據(jù)權(quán)利要求1的化合物；b)將該放射性標(biāo)記的化合物用于生物材料中；c)檢測該放射性標(biāo)記的化合物的發(fā)射程度。
18.使器官成像的方法，其特征在于給與在適當(dāng)組合物中的、足量的、放射性標(biāo)記的式(I)化合物，并檢測自放射性化合物的發(fā)射程度。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)式(Ⅰ)化合物,其N－氧化物,其醫(yī)藥上可接受的加成鹽與其立體化學(xué)異構(gòu)物于制造適用于治療與嗜曙紅細(xì)胞有關(guān)的炎癥的藥物上的用途:其中p代表0,1,2或3;q代表0,1,2,3或4;R
文檔編號A61P17/00GK1261881SQ98806918
公開日2000年8月2日 申請日期1998年7月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月10日
發(fā)明者E·J·E·弗雷納, G·M·貝克斯, J·P·F·范沃維, G·S·M·迪爾斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司