專利名稱：細(xì)胞因子生成抑制劑、三氮化合物及其中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以三氮(triazepine)化合物或二氮(diazepine)化合物為有效成分的細(xì)胞因子生成抑制劑、特別是白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)、干擾素γ(IFNγ)和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的生成抑制劑。本發(fā)明還涉及具有細(xì)胞因子生成抑制作用的新型三氮化合物以及對(duì)制造此三氮化合物有用的中間體化合物。
背景技術(shù)：
細(xì)胞因子作用于各種細(xì)胞，發(fā)揮著各種各樣的生理活性。例如，細(xì)胞因子在免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)和造血反應(yīng)等的生物防御作用中完成重要的任務(wù)。
但是另一方面已有報(bào)告表明，細(xì)胞因子的過(guò)量生成與炎癥性疾病、自身免疫疾病、病毒性疾病和癌癥等的病因或發(fā)病有密切的關(guān)系。
例如，已有報(bào)告表明在各種炎癥中，IFNγ或IL-2激活T細(xì)胞，IL-8誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集在炎癥部位，TNF-α、IL-6或GM-CSF激活炎癥細(xì)胞；這些現(xiàn)象單獨(dú)或綜合地涉及病態(tài)的發(fā)展。
同樣地，在自身免疫性疾病中，以IFNγ或IL-2為首的多種細(xì)胞因子也涉及病態(tài)的發(fā)展。
所以認(rèn)為有效的細(xì)胞因子生成抑制劑對(duì)炎癥性疾病和自身免疫性疾病的治療和預(yù)防很重要。
在這種背景下，作為同時(shí)具有IL-6和TNF-α生成抑制作用的化合物，在特開平6-192094號(hào)公報(bào)中以下述一般式所示的喹諾酮衍生物公開。

(式中R表示苯環(huán)上具有低級(jí)烷氧基的苯甲?；?。喹諾酮骨架上3位和4位的碳碳鍵表示單鍵或雙鍵。)更進(jìn)一步，在特開平8-73453號(hào)公報(bào)中，作為同時(shí)具有TNF-α、IL-6、IL-8和IFNγ生成抑制作用的化合物，以下述一般式所示的氧代喹啉衍生物公開。

(式中R1和R2分別表示烷基。X1表示鹵素原子。)但是，在這些發(fā)行物中并沒有公開如本發(fā)明的三氮或二氮化合物。而且這些化合物的活性在廣泛、強(qiáng)大地抑制各種細(xì)胞因子方面還有不足。
同時(shí)，本發(fā)明者們已經(jīng)提交了涉及以下述一般式

(式中R1、R2、R3、R4、A、V和W和后述相同)所示的三氮化合物或其鹽為有效成分的骨質(zhì)疏松癥治療藥的專利申請(qǐng)(特愿平7-324080號(hào))。
此外，有報(bào)道(美國(guó)專利說(shuō)明書第4144233號(hào)、美國(guó)專利說(shuō)明書第5091381號(hào)、美國(guó)專利說(shuō)明書第3891666號(hào)、美國(guó)專利說(shuō)明書第3880878號(hào))表明有些具有三氮骨架的化合物有抗驚厥作用、肌肉松弛作用、鎮(zhèn)靜作用、抗焦慮作用、安定作用。
但是，在這些發(fā)行物中并沒有公開如本發(fā)明的三氮化合物具有細(xì)胞因子生成抑制作用。
同樣地，本發(fā)明者們已經(jīng)提交了涉及以包括下述一般式

(式中R1、R51、R52、A、V和W和后述相同)所示化合物的三氮化合物為有效成分的骨質(zhì)疏松癥治療藥的專利申請(qǐng)(國(guó)際公開號(hào)WO93/07129)。
此外，有報(bào)道表明有些三氮化合物具有細(xì)胞粘連抑制作用(特開平7-179417號(hào)公報(bào))、PAF拮抗作用(特開平5-86067號(hào)公報(bào)、特開平2-49787號(hào)公報(bào)、特開平2-256681號(hào)公報(bào))或冠狀血管擴(kuò)張作用(特開昭64-79185號(hào)公報(bào))。
但是，在這些發(fā)行物中并沒有公開如本發(fā)明的三氮化合物具有細(xì)胞因子生成抑制作用。
此外，有報(bào)告表明下式所示的苯并二氮化合物具有細(xì)胞因子(IL-1、IL-6、TNF-α)生成抑制作用(F.Zavala等，The Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志，Vol.255,No.2,442-450(1990))。

但是在這些發(fā)行物中并沒有公開如本發(fā)明的三氮化合物、而且所公開的苯并二氮化合物的活性不足。
目前，作為炎癥性疾病的藥物療法，使用腎上腺皮質(zhì)激素等甾體、吲哚美辛等非甾體抗炎藥、金硫蘋果酸等金制劑、D-青霉胺等抗風(fēng)濕藥、秋水仙堿等抗痛風(fēng)藥、環(huán)磷酰胺等免疫抑制劑。作為自身免疫性疾病的藥物療法，主要使用甾體、免疫抑制劑等。此外，在癌癥的藥物療法中，主要使用5-FU、阿霉素等抗癌藥。
如果從細(xì)胞因子抑制活性考慮，甾體具有廣泛的細(xì)胞因子生成抑制活性。但是，毒性強(qiáng)、以及停藥時(shí)出現(xiàn)的反跳現(xiàn)象使甾體不能成為長(zhǎng)期使用的藥物。
此外，其它的上述藥物沒有對(duì)如本發(fā)明所述的多種細(xì)胞因子的抑制活性。
所以，人們強(qiáng)烈希望開發(fā)出效果確實(shí)、安全性高、使用方法簡(jiǎn)單、預(yù)防效果優(yōu)的細(xì)胞因子生成抑制劑。
發(fā)明的公開本發(fā)明的目的在于提供新型的細(xì)胞因子生成抑制劑和抗炎藥。
本發(fā)明的目的也在于提供作為細(xì)胞因子生成抑制劑有效成分的有效新型化合物。
本發(fā)明更進(jìn)一步的目的在于提供用于制造作為細(xì)胞因子生成抑制劑有效成分的有效化合物的中間體化合物。
本發(fā)明更進(jìn)一步的目的在于提供細(xì)胞因子生成異常所致疾病的預(yù)防或治療方法、以及炎癥的預(yù)防或治療方法。
本發(fā)明更進(jìn)一步的目的在于提供三氮化合物或二氮化合物的新用途。
鑒于上述課題，本發(fā)明者們對(duì)有效的細(xì)胞因子生成抑制劑進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，下述一般式[Ⅰ]所示的三氮化合物或二氮化合物具有顯著的細(xì)胞因子生成抑制作用，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及含有下述一般式[Ⅰ]所示化合物或其制藥上允許的鹽作為有效成分的細(xì)胞因子生成抑制劑。本發(fā)明還涉及具有細(xì)胞因子生成抑制作用的新型三氮化合物。更進(jìn)一步，本發(fā)明涉及用于制造該三氮化合物的有用中間體化合物。更進(jìn)一步，本發(fā)明涉及給予下述一般式[Ⅰ]所示化合物或其制藥上允許的鹽的預(yù)防或治療細(xì)胞因子生成異常所致疾病的方法、以及炎癥的預(yù)防或治療方法。更進(jìn)一步，本發(fā)明涉及在制造細(xì)胞因子生成抑制劑或抗炎藥中下述一般式[Ⅰ]所示化合物的應(yīng)用。
更詳細(xì)的如下述(1)～(38)所示。
(1)含有一般式[Ⅰ]所示化合物或其制藥上允許的鹽作為有效成分的細(xì)胞因子生成抑制劑，

{式中R1表示也可以取代的芳香基或也可以取代的雜芳香基；B表示
環(huán)A表示選自以下的環(huán)
，

表示

(其中R15為低級(jí)烷基，R19為氫原子或低級(jí)烷基)}。
(2)根據(jù)(1)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，含有以一般式[Ⅰ]中B是

的下述一般式[Ⅰ’]所示的化合物或其制藥上允許的鹽作為有效成分。

(式中R1、R2、R3、R4、A、V、和W和(1)中記載的一致。)(3)根據(jù)(2)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中在一般式[Ⅰ’]中環(huán)A為

(R11、R12、R13和R14和(1)中記載的一致。)，

為

(R15為低級(jí)烷基。)，R1為也可取代的苯基，R2和R4都為氫原子。
(4)根據(jù)(2)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，含有從6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-甲氧基芐基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、8-氯-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-8-硝基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、8-氯-6-(2-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1,9-二甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-[4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸叔丁酯、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10,10b-六氮雜苯并[e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2-乙基-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-甲氧基芐基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-甲氧基芐基)-2,3,9-三甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2-乙基-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-甲氧基芐基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(2-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,5-二氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-三氟甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-三氟甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-三氟甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-三氟甲氧基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(2-氯芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(3-氯芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-氯芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(5-乙酰基-2-甲氧基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,4-亞甲基二氧芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(2-氯-4,5-亞甲基二氧芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基-5-硝基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基-3-硝基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(3-氯-4-甲氧基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,5-二氯-4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-叔丁基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-1-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-芐氧基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-芐基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-苯基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-氯苯氧基甲基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-2-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(吲哚-3-基)乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯乙基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,3-二苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-環(huán)己基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-環(huán)己基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-烯丙基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-甲基-2-丙烯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(2-溴-2-丙烯基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,3-二氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二芐氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-芐氧基甲基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯氧基丙基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,3-二氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基磺?；S基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,6-二氯吡啶-4-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,2,3-三氟乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,5-二硝基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、8-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、8-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、1,9-二甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、1,9-二甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(3-氰基芐基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-氰基芐基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(3,4-二氯芐基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、1-甲基-8-硝基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、1-甲基-8-硝基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(3-氰基芐基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]苯甲酸甲酯、6-(4-氯苯基)-4-(4-氰基芐基)-1,9-二甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-溴芐基)-6-(4-溴苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-氰基芐基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]苯甲酸、4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-氰基芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氟芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-氰基芐基)-2-乙基-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氰基苯基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯芐基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2,3,9-三甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2,3,9-三甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2-乙基-9-甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2-乙基-9-甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氰基芐基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-氟芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氯芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氯芐基)-2-乙基-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-乙氧基羰基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基]乙酸、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基氨基甲?；谆?4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基苯基氨基甲?；谆?-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基苯基氨基甲?；谆?-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基氨基甲?；谆?-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-1-基氨基甲?；谆?-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(環(huán)己基氨基甲酰基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-正丙基氨基甲?；谆?4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-溴乙?；?6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基氨基乙?；?-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基氨基乙?；?4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基苯基氨基乙?；?-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基氨基乙?；?-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基苯基氨基乙?；?-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基硫乙?；?4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基乙?；?4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基草酰基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-乙氧基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、N-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]-N-苯胺、4-芐基氨基甲?；?6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基苯基氨基甲?；?-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-羥基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二羥基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-乙氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)羥甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-氨基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲?；被S基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-乙?；被S基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲基磺?；被S基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-[4-二(甲基磺?；?氨基芐基]-6-(4-氯苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-二甲基氨基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-2-苯乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[3-苯基-2-(四氫吡喃-2-基氧)丙基]-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-羥基-3-苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-3-苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代丙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代丙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-芐基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-4H-3,4,5,10b-四氮雜苯并[e]薁、3-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物、3-[8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫雜-5,6,7,8,9a-五氮雜環(huán)戊二烯并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6H-1-硫雜-5,6,7,8,9a-五氮雜環(huán)戊二烯并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[2,9-二甲基-4-苯基-6H-1-硫雜-5,6,7,8,9a-五氮雜環(huán)戊二烯并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、4-[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、4-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、4-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、4-[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯、4-[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯、4-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯、4-[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯胺、4-[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯胺、4-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯胺、4-(4-氯芐基)-1-甲基-6-(4-硝基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1H-四唑-5-基)芐基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)芐基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁和,2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)芐基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁的化合物或其制藥上允許的鹽作為有效成分。
(5)根據(jù)(1)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，含有一般式[Ⅰ]中B為

的下述一般式[Ⅰ”]所示的化合物或其制藥上允許的鹽作為有效成分。

(式中R1、R51、R52、A、V和W和(1)記載的一致。)(6)根據(jù)(5)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中在一般式[Ⅰ”]中，環(huán)A為

(R11、R12、R13和R14和(1)中記載的一致。)、(R15為低級(jí)烷基)，R51表示氫原子、也可取代的芳香基、也可取代的雜芳香基、芳烷基、雜芳香基烷基或選自式


-(CH2)bN(R55)CORa56(4)-(CH2)bN(R55)COOR59(6)-(CH2)bCON(R61)(R62) (9)(b、Z、R55、R56、Ra56、R57、R59、R61和R62與(1)中記載的一致。)的基團(tuán)，R52表示氫原子或-COOR53(R53和(1)中記載的一致。)，或者R51和R52一起與其結(jié)合的碳原子形成式

(b’、R55和R57與(1)中記載的一致。)所示的螺環(huán)基團(tuán)。
(7)根據(jù)(5)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，含有選自2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-苯基-乙酰胺、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5’-[3’-(2,5-二甲氧基苯基)-2’,4’-二氧代咪唑烷]、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5’-(3’-苯基-2’,4’-二氧代咪唑烷)、1-(3-甲基苯基)-3-[1-甲基-6-(噻吩-2-基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4基]脲、1-[6-(4-氯苯基)-4-乙氧基羰基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲、[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-氨基甲酸芐酯、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]甲基-3-(3-甲基苯基)脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(3-吡啶基)脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-環(huán)己基脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[ 4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲、N-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]吲哚-2-甲酰胺、6-(4-氯苯基)-4-(吲哚-3-基-甲基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮、2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺、2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-3-基-乙酰胺、2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-4-基-乙酰胺和，2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-(2,5-二甲氧基苯基)-乙酰胺的化合物或其制藥上允許的鹽作為有效成分。
(8)根據(jù)(1)～(7)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中細(xì)胞因子為白細(xì)胞介素-6。
(9)根據(jù)(1)～(7)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中細(xì)胞因子為TNF-α。
(10)根據(jù)(1)～(7)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中細(xì)胞因子為白細(xì)胞介素-8。
(11)根據(jù)(1)～(7)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中細(xì)胞因子為干擾素γ。
(12)根據(jù)(1)～(7)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中細(xì)胞因子為白細(xì)胞介素-2。
(13)根據(jù)(1)～(7)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中細(xì)胞因子為GM-CSF。
(14)含有(1)～(7)記載的化合物或其制藥上允許的鹽作為有效成分的抗炎藥。
(15)一般式[Ⅰ]所示的三氮化合物或其制藥上允許的鹽。
(16)根據(jù)(15)記載的三氮化合物或其制藥上允許的鹽，其中一般式[I]中環(huán)A為

(式中R11、R12、R13和R14與(1)中記載的一致。)，

(式中R15為低級(jí)烷基。)，R2和R4都為氫原子。
(17)根據(jù)(15)記載的三氮化合物或其制藥上允許的鹽，是選自4-[4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸叔丁酯、4-[4-(氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、4-[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、4-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、4-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、4-[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯、4-[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯和，4-[1-甲基-4-(硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯。
(18)一般式[Ⅰ””]所示的三氮化合物或其制藥上允許的鹽的化合物

(式中R3為吡啶-1-氧化物基，四唑基或烷基四唑基取代的苯基；R1、R2、R4、環(huán)A、V和W與(1)記載的一致。)(19)根據(jù)(18)記載三氮化合物或其制藥上允許的鹽，其中在一般式[Ⅰ””]中環(huán)A為

(式中R11、R12、R13和R14與(1)中記載的一致。)，

(式中R15為低級(jí)烷基。)，R2和R4都為氫原子。
(20)根據(jù)(18)記載的三氮化合物或其制藥上允許的鹽，是選自3-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物、3-[8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫雜-5,6,7,8,9a-五氮雜環(huán)戊二烯并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6H-1-硫雜-5,6,7,8,9a-五氮雜環(huán)戊二烯并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[2,9-二甲基-4-苯基-6H-1-硫雜-5,6,7,8,9a-五氮雜環(huán)戊并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1H-四唑-5-基)芐基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)芐基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁和，2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)芐基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁的化合物。
(21)一種醫(yī)藥組合物，含有(15)～(17)記載的三氮化合物或其制藥上允許的鹽和醫(yī)藥上允許載體。
(22)一種醫(yī)藥組合物，含有(18)～(20)記載的三氮化合物或其制藥上允許的鹽和醫(yī)藥上允許載體。
(23)一般式[Ⅱ’]所示的三氮化合物或其鹽。
(24)根據(jù)(23)記載的三氮硫酮化合物或其鹽，其中環(huán)A為

(式中R11、R12、R13和R14與(1)中記載的一致。)，R2和R4都為氫原子。
(25)一般式[Ⅲ’]所示的烷基硫三氮化合物或其鹽。
(26)根據(jù)(25)記載的烷基硫三氮化合物或其鹽，其中環(huán)A為

(式中R11、R12、R13和R14與(1)中記載的一致。)，R2和R4都為氫原子。
(27)一般式[Ⅱ”]所示的三氮硫酮化合物或其鹽。
(28)根據(jù)(27)記載的三氮硫酮化合物或其鹽，其中環(huán)A為

(式中R11、R12、R13和R14與(1)中記載的一致。)，R2和R4都為氫原子。
(29)一般式[Ⅲ”]所示的烷基硫三氮化合物或其鹽。
(30)根據(jù)(29)記載的烷基硫三氮化合物或其鹽，其中環(huán)A為

(式中R11、R12、R13和R14與(1)中記載的一致。)，R2和R4都為氫原子。
(31)一種細(xì)胞因子生成異常所致疾病的預(yù)防或治療方法，此方法是給予有效量的(1)所記載的一般式[Ⅰ]所示的化合物或其制藥上允許的鹽。
(32)一種炎癥的預(yù)防或治療方法，此方法是給予有效量的(1)所記載的一般式[Ⅰ]所示的化合物或其制藥上允許的鹽。
(33)在制造細(xì)胞因子生成抑制劑中(1)記載的一般式[Ⅰ]所示的化合物或其制藥上允許的鹽的應(yīng)用。
(34)在制造抗炎藥中(1)記載的一般式[Ⅰ]所示的化合物或其制藥上允許的鹽的應(yīng)用。
(35)一種用于抑制細(xì)胞因子生成的醫(yī)藥組合物，它含有有效量的(1)所記載的一般式[Ⅰ]所示的化合物或其制藥上允許的鹽。
(36)一種商業(yè)包裝(package)，其中包含(35)記載的醫(yī)藥合物和涉及該醫(yī)藥組合物的記載物，其上記載該醫(yī)藥組合物能夠或應(yīng)該用于抑制細(xì)胞因子的生成。
(37)一種用于治療炎癥的醫(yī)藥組合物，它含有有效量的(1)所記載的一般式[Ⅰ]所示的化合物或其制藥上允許的鹽。
(38)一種商業(yè)包裝(package)，其中包含(37)記載的醫(yī)藥組合物和涉及該醫(yī)藥組合物的記載物，其上記載該醫(yī)藥組合物能夠或應(yīng)該用于治療炎癥。
本說(shuō)明書中所使用的各個(gè)取代基的定義如下所述。
“也可取代的芳香基”系指在其環(huán)上可以有1～3個(gè)取代基的苯基、萘基或聯(lián)苯基。作為取代基，例如有鹵素原子(氯、溴、氟、碘)、低級(jí)烷基(碳數(shù)1～6的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基等)、低級(jí)烷氧基(碳數(shù)1～6的甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、己氧基等)、芳香烷氧基(芐氧基等)、羧基、低級(jí)烷氧基羰基(烷氧基部分為碳數(shù)1～6的甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、亞甲基二氧基、鹵代烷基(烷基部分碳數(shù)是1～4的氯甲基、溴甲基、氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟丙基、氯丁基等)、鹵代烷氧基(三氟甲氧基、三氟乙氧基等)、鹵化烷基磺酰胺基(三氟甲磺酰胺基等)、羥基、硝基、氨基、單取代或二取代氨基[烷基氨基(甲基氨基、二甲基氨基等)、酰胺基(乙酰胺基、甲酰胺基等)、烷氧基羰基氨基(烷氧基部分為碳數(shù)1～6的甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等)、烷基磺酰胺基(甲磺酰胺基等)、二烷基磺酰基氨基(二甲磺?；被?]、氰基、烷基磺?；?甲磺?；?、?；?乙?；?、丙酰基、丁?；⑿挛祯；?、酰氧基{?；糠譃樘紨?shù)2～5的脂肪?；?乙酰基、丙?；⒍□；⑿挛祯；?或芳酰基[環(huán)上可以具有從鹵素原子(與上述相同)、低級(jí)烷基(與上述相同)、低級(jí)烷氧基(與上述相同)、鹵代烷基(與上述相同)、羥基中選出的1～3個(gè)取代基的苯甲酰基(苯甲?；?、氯苯甲酰基、甲基苯甲酰基、甲氧基苯甲?；?。]}、四唑基、烷基四唑基(1-甲基-1H-四唑基、2-甲基-2H-四唑基等)或芳烷基[烷基部分為碳數(shù)1～6，環(huán)上可具有從鹵素原子(與上述同義)、低級(jí)烷基(與上述同義)、低級(jí)烷氧基(與上述同義)、羥基中選出的1～3個(gè)取代基的芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基等]等。優(yōu)選苯基、聯(lián)苯基、萘基或具有鹵素原子(與上述同義)、低級(jí)烷基(與上述同義)、低級(jí)烷氧基(與上述同義)、芳香烷氧基(與上述同義)、羧基、低級(jí)烷氧基羰基(與上述同義)、鹵代烷基(與上述同義)、鹵代烷氧基(與上述同義)、鹵代烷基磺酰胺基(與上述同義)、硝基、氨基、單取代或二取代氨基(特別是烷氧基羰基氨基(與上述同義))、烷基磺?；?與上述同義)、酰氧基(與上述同義)、氰基、四唑基、烷基四唑基或羥基等取代基的苯基。特別優(yōu)選苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、5-乙酰基-2-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、3,4-亞甲基二氧苯基、2-氯-4,5-亞甲基二氧苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3,5-二氯-4-甲氧基苯基、4-氯-2,5-二甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-(1H-四唑-5-基)苯基、3-(1H-四唑-5-基)苯基、4-(1H-四唑-5-基)苯基、4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、2-甲氧基-5-硝基苯基、4-甲氧基-3-硝基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲氧基羰基氨基苯基、3-乙氧基羰基氨基苯基、4-甲氧基羰基氨基苯基、4-甲酰胺基苯基、4-乙酰胺基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-甲磺?；被交?、4-二甲磺?；被交?、4-三氟甲磺?；被交?-甲磺?；交?、4-羥基苯基、3,4-二羥基苯基、4-芐氧基苯基、3,4-二芐氧基苯基、3-芐氧基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、4-芐氧基-3-羥基苯基、3-芐氧基-4-羥基苯基、4-芐氧基-3-甲氧基苯基、聯(lián)苯基、1-萘基或2-萘基等。
“也可取代的雜芳香基”系指吡啶基、吡啶-1-氧化物基、噻吩基、噻唑基、異噁唑基、吲哚基、喹啉基、呋喃基、苯并呋喃基、1H-苯并咪唑-2-基、2-苯并噻唑基等，其環(huán)上可以有1～3個(gè)的取代基。作為取代基，例如有鹵素原子(氯、溴、氟、碘)、低級(jí)烷基(碳數(shù)1～6的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基等)、低級(jí)烷氧基(碳數(shù)1～6的甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、己氧基等)、芳香烷氧基(芐氧基等)、亞甲基二氧基、鹵代烷基(烷基部分為碳數(shù)1～4的氯甲基、溴甲基、氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟丙基、氯丁基等)、鹵代烷氧基(三氟甲氧基、三氟乙氧基等)、鹵化烷基磺酰胺基(三氟甲磺酰胺基等)、羥基、硝基、氨基、單取代或二取代氨基[烷基氨基(甲基氨基、二甲基氨基等)、酰胺基(乙酰胺基、甲酰胺基等)、烷基磺酰胺基(甲磺酰胺基等)、二烷基磺酰基氨基(二甲磺?；被?]、氰基、烷基磺酰基(甲磺?；?、?；?乙酰基、丙?；?、丁?；?、新戊酰基等)、酰氧基{酰基部分為碳數(shù)2～5的脂肪?；?乙酰基、丙酰基、丁?；⑿挛祯；?或芳?；鵞環(huán)上可具有從鹵素原子(與上述同義)、低級(jí)烷基(與上述同義)、低級(jí)烷氧基(與上述同義)、鹵代烷基(與上述同義)、羥基中選出的1～3個(gè)取代基的苯甲?；?苯甲?；?、氯苯甲?；⒓谆郊柞；⒓籽趸郊柞；?。]}或芳烷基[烷基部分為碳數(shù)1～6，環(huán)上可具有從鹵素原子(與上述同義)、低級(jí)烷基(與上述同義)、低級(jí)烷氧基(與上述同義)、羥基中選出的1～3個(gè)取代基的芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基等]等。優(yōu)選吡啶基、吡啶-1-氧化物基、噻吩基、噻唑基、異噁唑基、吲哚基等，這些雜芳香基可具有1～3個(gè)從鹵素原子(與上述同義)、低級(jí)烷基(與上述同義)、低級(jí)烷氧基(與上述同義)、芳香烷氧基(與上述同義)、鹵代烷基(與上述同義)、鹵代烷氧基(與上述同義)、鹵代烷基磺酰胺基(與上述同義)、硝基、氨基、單取代或二取代氨基(與上述同義)、烷基磺?；被?與上述同義)、二烷基磺?；被?與上述同義)、烷基磺?；?與上述同義)、酰氧基(與上述同義)、氰基和羥基中選出的取代基。更優(yōu)選吡啶基、吡啶-1-氧化物基、2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、2,5-二甲基吡啶基、2,6-二甲基吡啶基、3,5-二甲基吡啶基、2-甲氧基吡啶基、3-甲氧基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、2,5-二甲氧基吡啶基、2,6-二甲氧基吡啶基、3,5-二甲氧基吡啶基、2-氟吡啶基、3-氟吡啶基、4-氟吡啶基、2,5-二氟吡啶基、2,6-二氟吡啶基、3,5-二氟吡啶基、2-氯吡啶基、3-氯吡啶基、4-氯吡啶基、2,5-二氯吡啶基、2,6-二氯吡啶基、3,5-二氯吡啶基、4-三氟甲基吡啶基、4-三氟甲氧基吡啶基、2-硝基吡啶基、3-硝基吡啶基、4-硝基吡啶基、2-氰基吡啶基、3-氰基吡啶基、4-氰基吡啶基、4-氨基吡啶基、4-甲酰胺基吡啶基、4-乙酰胺基吡啶基、4-二甲基氨基吡啶基、4-甲磺酰基氨基吡啶基、4-二甲磺?；被拎せ?、4-三氟甲磺?；被拎せ?、2-羥基吡啶基、3-羥基吡啶基、4-羥基吡啶基、2-芐氧基吡啶基、3-芐氧基吡啶基、4-芐氧基吡啶基、噻吩基、2-甲基噻吩基、3-甲基噻吩基、2,3-二甲基噻吩基、3,4-二甲基噻吩基、2-甲氧基噻吩基、3-甲氧基噻吩基、2-氟噻吩基、3-氟噻吩基、2,3-二氟噻吩基、3,4-二氟噻吩基、2-氯噻吩基、3-氯噻吩基、2,3-二氯噻吩基、3,4-二氯噻吩基、2-三氟甲基噻吩基、3-三氟甲基噻吩基、2-三氟甲氧基噻吩基、3-三氟甲氧基噻吩基、2-硝基噻吩基、3-硝基噻吩基、2-氰基噻吩基、3-氰基噻吩基、2-氨基噻吩基、3-氨基噻吩基、2-甲酰胺基噻吩基、3-甲酰胺基噻吩基、2-乙酰胺基噻吩基、3-乙酰胺基噻吩基、2-二甲基氨基噻吩基、3-二甲基氨基噻吩基、2-甲磺?；被绶曰?、3-甲磺?；被绶曰?、2-二甲磺?；被绶曰?、3-二甲磺?；被绶曰?、2-三氟甲磺?；被绶曰?、3-三氟甲磺?；被绶曰?-羥基噻吩基、3-羥基噻吩基、2-芐氧基噻吩基、3-芐氧基噻吩基、異噁唑基、3-甲基異噁唑基、4-甲基異噁唑基、5-甲基異噁唑基、3,4-二甲基異噁唑基、3,5-二甲基異噁唑基、4,5-二甲基異噁唑基、3-氯異噁唑基、4-氯異噁唑基、5-氯異噁唑基、3,4-二氯異噁唑基、3,5-二氯異噁唑基、4,5-二氯異噁唑基、噻唑基、2-甲基噻唑基、4-甲基噻唑基、5-甲基噻唑基、2,4-二甲基噻唑基、2,5-二甲基噻唑基、4,5-二甲基噻唑基、2-氯噻唑基、4-氯噻唑基、5-氯噻唑基、2,4-二氯噻唑基、2,5-二氯噻唑基、4,5-二氯噻唑基、2-吲哚基、3-吲哚基等。
“低級(jí)烷基”表示碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、叔戊基或己基等，特別優(yōu)選碳數(shù)1～4的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基等。
“鹵素原子”系指氯、溴、氟或碘，優(yōu)選氯或溴。
“芳烷基”系指芳香基部分為苯基、且烷基部分為碳數(shù)1～6的烷基的芳烷基，例如有芐基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基或苯基己基等，苯環(huán)上可具有1～3個(gè)從鹵素原子(氯、溴、氟)、烷基(碳數(shù)1～6的烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、異戊基、己基等)、烷氧基(碳數(shù)1～6的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、己氧基等)、鹵代烷基(烷基部分為碳數(shù)1～4的烷基，如氯甲基、溴甲基、氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟丙基、氯丁基等)、羥基、硝基、氨基、氰基、酰氧基{?；糠譃樘紨?shù)2～5的脂肪?；?乙?；?、丙?；?、丁酰基、新戊酰基等)或芳?；鵞環(huán)上可具有從鹵素原子(與上述同義)、烷基(與上述同義)、烷氧基(與上述同義)、鹵代烷基(與上述同義)、羥基中選出的1～3個(gè)取代基的苯甲?；?苯甲?；⒙缺郊柞；?、甲基苯甲?；⒓籽趸郊柞；?。]}等中選出的取代基。優(yōu)選苯基或具有鹵素原子(與上述同義)、烷基(與上述同義)、烷氧基(與上述同義)、鹵代烷基(與上述同義)、羥基、硝基、氨基或氰基等的取代基的苯基和烷基部分為碳數(shù)1～4的烷基構(gòu)成的芳烷基。特別優(yōu)選苯基或鹵素原子(與上述同義)、烷基(與上述同義)或烷氧基(與上述同義)等取代的苯基和烷基部分為碳數(shù)1～4的烷基構(gòu)成的芳烷基。
“低級(jí)烷氧基”表示碳數(shù)1～6的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、叔戊氧基或己氧基等，優(yōu)選碳數(shù)1～4的甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基或叔丁氧基等。特別優(yōu)選甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基等。
“環(huán)烷基”具有3～10個(gè)碳原子，例如有環(huán)丙基、2,3-二甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、3-甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、3,4-二甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、降冰片烷基、金剛烷基、雙環(huán)[3.3.0]辛烷-1-基或雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-基等。優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基等，特別優(yōu)選環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基等。
“低級(jí)烷基取代的氨基”表示甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丙基氨基等碳數(shù)1～5的烷基單取代或雙取代烷基氨基。優(yōu)選甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基或二乙基氨基等。
“環(huán)胺基”系指吡咯烷基，哌啶基，具有氧、硫、氮等雜原子的嗎啉代基、硫代嗎啉代基或哌嗪基等；哌嗪基的4位氮原子可被低級(jí)烷基或芳烷基等取代。
“?；毕抵敢阴；⒈；?、丁?；蛐挛祯；忍紨?shù)2～5的脂肪?；蛘弑郊柞；?。優(yōu)選甲?；?、乙?；⒈；虮郊柞；?。
“酰氧基”表示乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基或新戊?；趸忍紨?shù)2～5的脂肪?；趸蛘弑郊柞Ｑ趸?。優(yōu)選乙酰氧基、丙酰氧基或苯甲酰氧基等。
“低級(jí)烷基取代的氨基甲?；北硎炯谆被柞；?、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、二乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲?；蚨被柞；忍紨?shù)1～5的烷基單取代或雙取代的烷基氨基甲?；?yōu)選甲基氨基甲?；?、二甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基或二乙基氨基甲?；取?br> “環(huán)胺基羰基”系指環(huán)胺基部分為如上述的環(huán)胺基，例如有吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、嗎啉代基羰基、硫代嗎啉代基羰基、哌嗪基羰基或4-甲基-1-哌嗪基羰基等。優(yōu)選吡咯烷基羰基、哌啶基羰基、嗎啉基羰基或哌嗪基羰基。
“低級(jí)烷氧基羰基”表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基或叔丁氧基羰基等烷氧基部分為碳數(shù)1～5的烷氧基羰基。優(yōu)選甲氧基羰基、乙氧基羰基或丙氧基羰基。
“芳烷基氧羰基”系指芐氧基羰基、2-苯基乙氧基羰基或3-苯基丙氧基羰基等烷氧基部分為碳數(shù)1～5的苯基烷氧基羰基，它們可具有鹵素原子、硝基、烷基、烷氧基或三氟甲基等取代基。
“低級(jí)烯基”表示碳數(shù)2～6的烯基，例如有乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基或3,3，-二甲基-1-丁烯基等，優(yōu)選碳數(shù)2～4的乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基或2-甲基-1-丙烯基等。
“低級(jí)烷基取代的芳烷基”系指上述芳烷基被碳數(shù)1～6的烷基取代的物質(zhì)，具體地說(shuō)有4-甲基芐基、4-乙基芐基、4-丙基芐基、4-異丙基芐基、4-甲基苯基乙基、4-乙基苯基乙基或4-丙基苯基乙基等，優(yōu)選4-甲基芐基、4-乙基芐基或4-異丙基芐基等。
“低級(jí)炔基”表示碳數(shù)2～6的炔基，例如有乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基或3,3-二甲基-1-丁炔基等，優(yōu)選碳數(shù)2～4的乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等。
“鹵代烷基”系指烷基部分為碳數(shù)1～4的鹵代烷基，具體地說(shuō)有氯甲基、溴甲基、氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三氟乙基、三氯乙基、五氟丙基或氯丁基等，優(yōu)選氯甲基、溴甲基、氟甲基、三氟甲基或三氯甲基等。
“低級(jí)烷基羰基”表示乙?；⒈；?、丁酰基、異丁?；蛐挛祯；韧榛糠痔紨?shù)1～5的烷基羰基。
“雜芳香基烷基”系指其環(huán)上可具有1～3個(gè)從鹵素、碳數(shù)1～6的烷基、碳數(shù)1～6的烷氧基、三氟甲基、硝基、氨基、氰基或羥基中選出的取代基的、烷基部分碳數(shù)1～4、優(yōu)選1～2的、構(gòu)成環(huán)的雜原子為氮、氧或硫等的物質(zhì)。例如有吡啶基甲基(2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基)、喹啉基甲基(2-喹啉基甲基、3-喹啉基甲基等)、吲哚基甲基(2-吲哚基甲基、3-吲哚基甲基等)、噻吩基甲基(2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基)、呋喃基甲基(2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基)、苯并呋喃基甲基(2-苯并呋喃基甲基、3-苯并呋喃基甲基等)、1H-苯并咪唑-2-基甲基、2-苯并噻唑基甲基、2-(2-噻吩基)乙基、2-(2-呋喃基)乙基等。
“環(huán)烷基烷基”系指環(huán)烷基部分為碳數(shù)3～10、烷基部分為碳數(shù)1～6、優(yōu)選1～3的物質(zhì)，例如環(huán)丙基甲基、2,3-二甲基環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、3-甲基環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、3,4-二甲基環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、4-甲基環(huán)己基甲基、環(huán)庚基甲基、環(huán)辛基甲基、2-環(huán)己基乙基、3-環(huán)己基丙基、降冰片烷基甲基、1-金剛烷基甲基、雙環(huán)[3.3.0]辛烷-1-基甲基、雙環(huán)[3.3.1]壬烷-9-基甲基等。
“烷基四唑基”系指碳數(shù)1～6的烷基取代的四唑基，例如1-甲基-1H-四唑基、1-乙基-1H-四唑基、2-甲基-2H-四唑基或2-乙基-2H-四唑基，優(yōu)選1-甲基-1H-四唑基或2-甲基-2H-四唑基。
“吡啶-1-氧化物基”系指從下式選出的基團(tuán)。

“制藥上允許的鹽”包括例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽等各種無(wú)機(jī)酸加成鹽，乙酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽或抗壞血酸鹽等各種有機(jī)酸加成鹽，天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽等各種氨基酸的鹽等，但并不僅限于此。此外，根據(jù)情況不同可以用含水物或水合物。
接著，就各種取代基如下進(jìn)行詳細(xì)闡述。
R1表示也可取代的芳香基或也可取代的雜芳香基，優(yōu)選苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-芐氧基苯基、3-芐氧基苯基、4-芐氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-甲氧基羰基氨基苯基、3-乙氧基羰基氨基苯基、4-甲氧基羰基氨基苯基、吡啶基、2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、2-甲氧基吡啶基、3-甲氧基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、2-氟吡啶基、3-氟吡啶基、4-氟吡啶基、2-氯吡啶基、3-氯吡啶基、4-氯吡啶基、2-三氟甲基吡啶基、3-三氟甲基吡啶基、4-三氟甲基吡啶基、2-硝基吡啶基、3-硝基吡啶基、4-硝基吡啶基、2-羥基吡啶基、3-羥基吡啶基、4-羥基吡啶基、2-芐氧基吡啶基、3-芐氧基吡啶基、4-芐氧基吡啶基、2-氰基吡啶基、3-氰基吡啶基、4-氰基吡啶基、2-氨基吡啶基、3-氨基吡啶基、4-氨基吡啶基、2-二甲基氨基吡啶基、3-二甲基氨基吡啶基、4-二甲基氨基吡啶基或2-噻吩基等，更優(yōu)選苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲氧基羰基氨基苯基、3-乙氧基羰基氨基苯基、4-甲氧基羰基氨基苯基、2-噻吩基等，特別優(yōu)選苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲氧基羰基氨基苯基、3-乙氧基羰基氨基苯基、4-甲氧基羰基氨基苯基、2-噻吩基等。
R2表示氫原子、羥基、鹵素原子或低級(jí)烷基，或者R2和R4一起和所結(jié)合的碳原子形成羰基。優(yōu)選R2表示氫原子或羥基，或者R2和R4一起和所結(jié)合的碳原子形成羰基。更優(yōu)選R2表示氫原子，或者R2和R4一起和所結(jié)合的碳原子形成羰基，特別優(yōu)選R2為氫原子。
R3表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、也可取代的芳香基、也可取代的雜芳香基或選自下式的基團(tuán)-CR5=CR6R7,-OR18,

(其中R5、R6和R7分別相同或不同地為氫原子、鹵素原子、低級(jí)烷基或也可取代的芳香基，R8為氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、也可取代的芳香基、芳烷基或也可取代的雜芳香基，R9和R10分別相同或不同地為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基或氨基，R18為也可取代的芳香基，X為-(CH2)m-、-CO-、-COCH2-、-NH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCO-、-OCH2-、-(CH2)nO-或-CH2S-,Y為鹵素原子、環(huán)烷基、也可取代的芳香基或也可取代的雜芳香基，m為1～4的整數(shù)，n為1～4的整數(shù)。)，優(yōu)選苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-羥基苯基、3-羥基苯基、4-羥基苯基、2,4-二羥基苯基、2,5-二羥基苯基、3,4-二羥基苯基、3,5-二羥基苯基、2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、3-甲氧基羰基苯基、4-甲氧基羰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-甲基氨基苯基、3-甲基氨基苯基、4-甲基氨基苯基、2-二甲基氨基苯基、3-二甲基氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氯-5-甲氧基苯基、4-氯-5-甲氧基苯基、3,5-二氯-4-甲氧基苯基、4-氯-2,5-二甲氧基苯基、2-甲氧基-3-硝基苯基、2-甲氧基-4-硝基苯基、2-甲氧基-5-硝基苯基、3-甲氧基-4-硝基苯基、3-甲氧基-5-硝基苯基、4-甲氧基-2-硝基苯基、4-甲氧基-3-硝基苯基、2-乙?；?3-甲氧基苯基、2-乙?；?4-甲氧基苯基、5-乙?；?2-甲氧基苯基、3-乙?；?4-甲氧基苯基、3-乙?；?5-甲氧基苯基、3,4-亞甲基二氧基苯基、2-氯-4,5-亞甲基二氧基苯基、3-氯-4,5-亞甲基二氧基苯基、2-芐氧基苯基、3-芐氧基苯基、4-芐氧基苯基、3,4-二芐氧基苯基、3,5-二芐氧基苯基、2-甲酰胺基苯基、3-甲酰胺基苯基、4-甲酰胺基苯基、2-乙酰胺基苯基、3-乙酰胺基苯基、4-乙酰胺基苯基、2-甲磺?；交?-甲磺?；交?、4-甲磺?；交?、2-甲磺?；被交?、3-甲磺?；被交?、4-甲磺?；被交?、2-二(甲磺酰基)氨基苯基、3-二(甲磺酰基)氨基苯基、4-二(甲磺?；?氨基苯基、2-(1H-四唑-5-基)苯基、3-(1H-四唑-5-基)苯基、4-(1H-四唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基、3-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基、4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基、2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基、3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基、4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基、2-苯基苯基、3-苯基苯基、4-苯基苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡啶-1-氧化物基、2-甲基吡啶基、3-甲基吡啶基、4-甲基吡啶基、2-甲氧基吡啶基、3-甲氧基吡啶基、4-甲氧基吡啶基、2-羥基吡啶基、3-羥基吡啶基、4-羥基吡啶基、2-氟吡啶基、3-氟吡啶基、4-氟吡啶基、2-氯吡啶基、3-氯吡啶基、4-氯吡啶基、2,5-二氯吡啶基、2,6-二氯吡啶基、3,5-二氯吡啶基、4-三氟甲基吡啶基、4-三氟甲氧基吡啶基、2-硝基吡啶基、3-硝基吡啶基、4-硝基吡啶基、2-氰基吡啶基、3-氰基吡啶基、4-氰基吡啶基、4-氨基吡啶基、4-二甲基氨基吡啶基、4-甲酰胺基吡啶基、4-乙酰胺基吡啶基、4-甲磺?；被拎せ?-二甲磺?；被拎せ?、噻吩基、2-甲基噻吩基、3-甲基噻吩基、2,3-二甲基噻吩基、3,4-二甲基噻吩基、2-氯噻吩基、3-氯噻吩基、2,3-二氯噻吩基、3,4-二氯噻吩基、異噁唑基、3-甲基異噁唑基、4-甲基異噁唑基、5-甲基異噁唑基、3,4-二甲基異噁唑基、3,5-二甲基異噁唑基、4,5-二甲基異噁唑基、3-氯異噁唑基、4-氯異噁唑基、5-氯異噁唑基、3,4-二氯異噁唑基、3,5-二氯異噁唑基、4,5-二氯異噁唑基、噻唑基、2-甲基噻唑基、4-甲基噻唑基、5-甲基噻唑基、2,4-二甲基噻唑基、2,5-二甲基噻唑基、4,5-二甲基噻唑基、2-氯噻唑基、4-氯噻唑基、5-氯噻唑基、2,4-二氯噻唑基、2,5-二氯噻唑基、4,5-二氯噻唑基、乙烯基、1-甲基乙烯基、丙烯基、2-苯基乙烯基、1-氯乙烯基、2-氯乙烯基、1,2-二氯乙烯基、2,2-二氯乙烯基、1,2,2-三氯乙烯基、1-溴乙烯基、2-溴乙烯基、苯基羥基甲基、2-苯基-1-羥基乙基、2-(2-甲氧基苯基)-1-羥基乙基、2-(3-甲氧基苯基)-1-羥基乙基、2-(4-甲氧基苯基)-1-羥基乙基、苯甲?；?、2-甲基苯甲?；?、3-甲基苯甲?；?、4-甲基苯甲?；?、2-甲氧基苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?、4-甲氧基苯甲?；?、2,3-二甲氧基苯甲酰基、2,4-二甲氧基苯甲酰基、2,5-二甲氧基苯甲?；?、3,5-二甲氧基苯甲酰基、2-氟苯甲?；?、3-氟苯甲?；?、4-氟苯甲酰基、2-氯苯甲?；?、3-氯苯甲?；?、4-氯苯甲酰基、2-苯基-1-氧代乙基、2-(2-甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(3-甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(4-甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(2,3-二甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(2,4-二甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(2,5-二甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(3,5-二甲氧基苯基)-1-氧代乙基、(2-甲氧基苯基)(2-四氫吡喃基氧)甲基、(3-甲氧基苯基)(2-四氫吡喃基氧)甲基、(4-甲氧基苯基)(2-四氫吡喃基氧)甲基、2-苯基-1-(2-四氫吡喃基氧)乙基、2,2-二苯基乙基、2,2-二(2-甲基苯基)乙基、2,2-二(3-甲基苯基)乙基、2,2-二(4-甲基苯基)乙基、2,2-二(2-甲氧基苯基)乙基、2,2-二(3-甲氧基苯基)乙基、2,2-二(4-甲氧基苯基)乙基、3-吲哚基甲基、4-甲氧基吲哚-3-基甲基、5-甲氧基吲哚-3-基甲基、6-甲氧基吲哚-3-基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、芐基、苯乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、2-氯苯氧基、3-氯苯氧基、4-氯苯氧基、芐氧基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、苯基氨基羰基、2-甲基苯基氨基羰基、3-甲基苯基氨基羰基、4-甲基苯基氨基羰基、2-甲氧基苯基氨基羰基、3-甲氧基苯基氨基羰基、4-甲氧基苯基氨基羰基、2,3-二甲氧基苯基氨基羰基、2,4-二甲氧基苯基氨基羰基、2,5-二甲氧基苯基氨基羰基、3,4,5-三甲氧基苯基氨基羰基、1-萘基氨基羰基、2-萘基氨基羰基、2-吡啶基氨基羰基、3-吡啶基氨基羰基、4-吡啶基氨基羰基、環(huán)丙基氨基羰基、環(huán)丁基氨基羰基、環(huán)戊基氨基羰基、環(huán)己基氨基羰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、丁基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、苯基氨基、芐基氨基、苯基氨基甲基、2-甲基苯基氨基甲基、3-甲基苯基氨基甲基、4-甲基苯基氨基甲基、2-甲氧基苯基氨基甲基、3-甲氧基苯基氨基甲基、4-甲氧基苯基氨基甲基、2,3-二甲氧基苯基氨基甲基、2,4-二甲氧基苯基氨基甲基、2,5-二甲氧基苯基氨基甲基、2-氟苯基氨基甲基、3-氟苯基氨基甲基、4-氟苯基氨基甲基、2-氯苯基氨基甲基、3-氯苯基氨基甲基、4-氯苯基氨基甲基、2-溴苯基氨基甲基、3-溴苯基氨基甲基、4-溴苯基氨基甲基、2-苯氧基乙基、3-苯氧基乙基、4-苯氧基乙基或苯基硫甲基，更優(yōu)選苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2,5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-羥基苯基、3,4-二羥基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3,5-二氯-4-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-硝基苯基、4-甲氧基-3-硝基苯基、5-乙酰基-2-甲氧基苯基、3,4-亞甲基二氧基苯基、2-氯-4,5-亞甲基二氧基苯基、4-芐氧基苯基、3,4-二芐氧基苯基、4-甲酰胺基苯基、4-乙酰胺基苯基、4-甲磺?；交?、4-甲磺?；被交?、4-二(甲磺?；?氨基苯基、2-(1H-四唑-5-基)苯基、3-(1H-四唑-5-基)苯基、4-(1H-四唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、2-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基、3-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基、4-(1-乙基-1H-四唑-5-基)苯基、2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、2-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基、3-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基、4-(2-乙基-2H-四唑-5-基)苯基、4-苯基苯基、1-萘基、2-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡啶-1-氧化物基、2,6-二氯吡啶-4-基、3,5-二甲基異噁唑啉-3-基、2-甲基-1,3-噻唑啉-3-基、2-氯-4-噻吩基、乙烯基、1-甲基乙烯基、2-苯基乙烯基、1-氯乙烯基、1,2-二氯乙烯基、2,2-二氯乙烯基、1-溴乙烯基、苯基羥基甲基、2-苯基-1-羥基乙基、2-(2-甲氧基苯基)-1-羥基乙基、苯甲?；?、2-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-甲基苯甲?；?,5-二甲氧基苯甲?；?、4-氟苯甲?；?、2-苯基-1-氧代乙基、2-(2-甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(2,5-二甲氧基苯基)-1-氧代乙基、(2-甲氧基苯基)(2-四氫吡喃基氧)甲基、2-苯基-1-(2-四氫吡喃基氧)乙基、2,2-二苯基乙基、3-吲哚基甲基、環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯乙基、乙氧基、4-氯苯氧基、芐氧基、溴甲基、羧基、乙氧基羰基、苯基氨基羰基、4-甲基苯基氨基羰基、2-甲氧基苯基氨基羰基、2,5-二甲氧基苯基氨基羰基、3,4,5-三甲氧基苯基氨基羰基、1-萘基氨基羰基、3-吡啶基氨基羰基、環(huán)己基氨基羰基、丙基氨基羰基、苯基氨基、芐基氨基、苯基氨基甲基、4-甲基苯基氨基甲基、2-甲氧基苯基氨基甲基、2,5-二甲氧基苯基氨基甲基、3-氟苯基氨基甲基、2-苯氧基乙基或苯基硫甲基，特別優(yōu)選苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-羥基苯基、3,4-二羥基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-甲酰胺基苯基、4-乙酰胺基苯基、4-甲磺?；交?、4-甲磺?；被交?、4-二(甲磺?；?氨基苯基、2-(1H-四唑-5-基)苯基、3-(1H-四唑-5-基)苯基、4-(1H-四唑-5-基)苯基、2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)苯基、2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、吡啶-1-氧化物基、2,6-二氯吡啶-4-基、乙烯基、1-甲基乙烯基、2-苯基乙烯基、1-氯乙烯基、1-溴乙烯基、1,2-二氯乙烯基、2,2-二氯乙烯基、苯基羥基甲基、2-苯基-1-羥基乙基、2-(2-甲氧基苯基)-1-羥基乙基、苯甲?；?-甲氧基苯甲?；?、4-甲氧基苯甲酰基、2,5-二甲氧基苯甲酰基、4-氯苯甲?；?-苯基-1-氧代乙基、2-(2-甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2-(2,5-二甲氧基苯基)-1-氧代乙基、2,2-二苯基乙基、3-吲哚基甲基、環(huán)丙基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、芐基、苯乙基、乙氧基、4-氯苯氧基、芐氧基、溴甲基、羧基、乙氧基羰基、苯基氨基羰基、4-甲基苯基氨基羰基、2-甲氧基苯基氨基羰基、2,5-二甲氧基苯基氨基羰基、3,4,5-三甲氧基苯基氨基羰基、苯基氨基、芐基氨基、苯基氨基甲基、2-甲氧基苯基氨基甲基、2,5-二甲氧基苯基氨基甲基、3-氟苯基氨基甲基或苯基硫甲基。
R4表示氫原子或鹵素原子，優(yōu)選氫原子。
環(huán)A表示從下述式中選出的環(huán)
，優(yōu)選




更優(yōu)選


特別優(yōu)選


或


是

或-N=N-(此處R15表示低級(jí)烷基，R19表示氫原子或低級(jí)烷基。)，優(yōu)選

(R15和R19表示和上述相同)，特別優(yōu)選

(R15表示和上述相同)。作為R51和R52，優(yōu)選R51表示氫原子、也可取代的芳香基、也可取代的雜芳香基、芳烷基、雜芳香基烷基或選自下式的基團(tuán)

-(CH2)bN(R55)CORa56(4)-(CH2)bN(R55)COOR59(6)-(CH2)bCON(R61)(R62) (9)(b、Z、R55、R56、Ra56、R57、R59、R61和R62和上述相同。)R52表示氫原子或-COOR53(R53和上述相同。)，或者R51和R52一起和它們所結(jié)合的碳原子形成下式所示的螺環(huán)基團(tuán)

(b’、R55和R57和上述相同)。
接著就本發(fā)明的一般式[Ⅰ’]所示的三氮化合物的制造方法進(jìn)行說(shuō)明。制造方法1下述是在一般式[Ⅰ’]所示的化合物中，

(R15表示與上述相同的意義。)，R2和R4都為氫原子的目的化合物[Ⅰ’-1]的制造方法。t-BuOCONHNH2(ⅴ) 第1’步或+CHO-R3→ NH2NHCH2-R3NH2NH2·H2O(ⅴ’)(ⅵ)(ⅶ)


第1步將按已知方法或特開平2-256681號(hào)公報(bào)、美國(guó)專利第4144233號(hào)說(shuō)明書、Journal of Organometalic Chemistry,215,139-150(1981),J.Org.Chem.,56,3750(1991),Synthesis,677(1980)及其引用文獻(xiàn)、特開昭53-121791號(hào)公報(bào)、Heterocycles,31,1241(1990)、特開昭64-85978號(hào)公報(bào)記載的方法所得的酮化合物(ⅷ)(R1、A分別表示和上述相同的意義。)在二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈、甲苯、水等溶劑或它們的混合溶劑中與氯硫化碳、硫代羰基二咪唑、二-2-吡啶基硫代碳酸酯、二乙基硫代氨基甲酰氯或二硫化碳進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅸ)(R1、A分別表示和上述相同的意義。)。在此反應(yīng)中除上述外可采用一般所用的異硫氰酸鹽的合成方法。第1’步此步驟是為了制造第2步所用的肼化合物(ⅶ)。
將肼基甲酸叔丁酯(叔丁氧基羰基肼)和醛類化合物(ⅵ)(R3表示和上述相同意義。)反應(yīng)所得的席夫堿用鈀碳、鈀黑、氫氧化鈀碳或阮內(nèi)鎳等催化劑進(jìn)行接觸還原。接著用鹽酸等酸將叔丁氧基羰基脫保護(hù)，得到所希望的肼化合物(ⅶ)(R3表示和上述相同意義。)或其鹽。作為此反應(yīng)所用的溶劑，只要是不參于反應(yīng)的皆可，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、水、乙酸等或它們的混合溶劑。此外，作為保護(hù)基團(tuán)，除叔丁氧基羰基外還可使用其它任何通常作為氨基保護(hù)基團(tuán)使用的基團(tuán)，脫保護(hù)的方法也可按該保護(hù)基通常所用的脫保護(hù)方法。還有，可以用肼一水合物(ⅴ’)代替如叔丁氧基羰基肼樣被保護(hù)肼。此時(shí)也可以不用進(jìn)行脫保護(hù)的操作。第2步將第1步所得的化合物(ⅸ)在二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、丙酮、乙酸乙酯、水等溶劑或它們的混合溶劑中，與第1’步所得的肼化合物(ⅶ)或其鹽在冰冷卻至加熱下、優(yōu)選冰冷卻至室溫下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹ)(R1、R3、A分別表示和上述相同的意義。)。在使用肼化合物的鹽時(shí)，最好加入三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等有機(jī)堿，碳酸氫鈉等無(wú)機(jī)堿。第3步將第2步所得的化合物(ⅹ)在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、苯、甲苯等溶劑或它們的混合溶劑中，在鹽酸、硫酸或氫溴酸等無(wú)機(jī)酸或者對(duì)甲苯磺酸或三氟乙酸等有機(jī)酸的存在下進(jìn)行加熱，得到化合物[Ⅱ](R1、R3、A分別表示和上述相同的意義。)或其鹽。
此外，第2步所得的化合物可以不用分離直接進(jìn)行第3步。第4步將第3步所得的化合物[Ⅱ]在四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等溶劑或它們的混合溶劑中，和肼或其水合物在室溫至加熱下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅰ)(R1、R3、A分別表示和上述相同的意義。)。第5步將第4步所得的化合物(ⅹⅰ)在苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等溶劑或它們的混合溶劑中，和R15-C(OEt)3(R15表示和上述相同的意義。)所示的原酸酯在加熱下、優(yōu)選加熱回流下進(jìn)行反應(yīng)，得到目的化合物[Ⅰ’-1](R1、R3、R15、A分別表示和上述相同的意義。)。在此反應(yīng)中，某些時(shí)候優(yōu)選加入乙酸、對(duì)甲苯磺酸或硅膠等酸。第6步本步驟和接著的步驟是經(jīng)過(guò)其它路徑從化合物[Ⅱ]得到目的化合物[Ⅰ’-1]的步驟。
將第3步所得的化合物[Ⅱ]溶解或懸濁于N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等溶劑，加入氫化鈉。接著和R16-Hal(R16表示低級(jí)烷基，Hal表示鹵素原子。)所示的鹵代烷基反應(yīng)，得到化合物[Ⅲ](R1、R3、R16、A分別表示和上述相同的意義。)。或者也可以將化合物[Ⅱ]在丙酮、甲基乙基酮、甲苯等溶劑中，或甲醇、乙醇、或它們和水的混合溶劑中，在碳酸鈉或碳酸鉀、氫氧化鈉水溶液等的堿存在下和R16-Hal或

(R16、Hal分別表示和上述相同的意義。)進(jìn)行反應(yīng)。第7步將第6步所得的化合物[Ⅲ]溶解或懸濁于甲醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、甲苯等溶劑或它們的混合溶劑中，加入

(R15表示和上述相同的意義。)，加熱，優(yōu)選加熱回流，得到化合物[Ⅳ](R1、R3、R15、A分別表示和上述相同的意義。)。在這種情況有時(shí)優(yōu)選加入乙酸、對(duì)甲苯磺酸或三氟乙酸等酸。第7’步將第6步所得的化合物[Ⅲ]溶解或懸濁于乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、甲苯等溶劑中，加入

(R15表示和上述相同的意義。)，在加熱下，優(yōu)選在90～110℃或在這以上的溫度下進(jìn)行反應(yīng)，得到目的化合物[Ⅰ’-1](R1、R3、R15、A分別表示和上述相同的意義。)。此時(shí)也優(yōu)選加入乙酸、對(duì)甲苯磺酸或三氟乙酸等酸。此外，加入對(duì)化合物[Ⅲ]一當(dāng)量以上的這些酸，可以直接得到[Ⅰ’-1]的鹽。第7”步此步驟是得到化合物(ⅹⅰ)的其它方法。
將合物[Ⅲ]溶解或懸濁于甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等溶劑或它們的混合溶劑中，用肼代替第7步中的

進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅰ)。第8步將第7步所得的化合物[Ⅳ]在苯或甲苯等溶劑中，加熱，優(yōu)選加熱回流，得到目的化合物[Ⅰ’-1]。在此反應(yīng)中，有時(shí)優(yōu)選加入乙酸、對(duì)甲苯磺酸或鹽酸等酸。第9步本步驟和下面的步驟是R2、R4為氫原子，R3為4-甲氧基苯基或3,4-二甲氧基苯基的化合物的

部分取代的步驟。
將化合物[Ⅰ’-1]中R2、R4為氫原子，R3為4-甲氧基苯基或3,4-二甲氧基苯基的化合物[Ⅰ’-1a](在反應(yīng)流程圖中R’表示氫原子或甲氧基，R1、R15、A表示和上述相同的意義。)在氯仿、1,4-二噁烷、乙酸、三氟乙酸等溶劑或它們的混合溶劑中，在甲磺酸、硫酸、鹽酸或氫溴酸等強(qiáng)酸的存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅱ)(R1、R15、A分別表示和上述相同的意義。)。此外，在此反應(yīng)中有時(shí)優(yōu)選加入苯酚、茴香醚或茴香硫醚等芐基陽(yáng)離子捕捉劑。在此步驟中可以同時(shí)除去對(duì)酸不穩(wěn)定的保護(hù)基。例如可以將羧酸叔丁酯化合物(R1所示的芳香基上的取代基為叔丁基羰基的化合物)轉(zhuǎn)化成羧酸化合物(R1所示的芳香基上的取代基為羧基的化合物)。更進(jìn)一步，在此步驟中可以加入醇，將所得的羧酸化合物轉(zhuǎn)化成和反應(yīng)所用的醇形成的酯。第10步-1將第9步所得的化合物(ⅹⅱ)在N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、丙酮、甲基乙基酮、二氯甲烷、氯仿、水等溶劑或它們的混合溶劑中，在氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、二(三甲基硅烷基)酰胺鋰、二異丙基酰胺鋰、酰胺鈉等堿的存在下，冰冷卻至加熱下，優(yōu)選冰冷卻至室溫下，和

(Hal表示鹵素原子，R2、R3、R4分別表示和上述相同的意義。)進(jìn)行反應(yīng)，得到目的化合物[Ⅰ’-1b](R1、R2、R2、R4、R15、A分別表示和上述相同的意義。)。在此反應(yīng)中，根據(jù)反應(yīng)的

的反應(yīng)性和穩(wěn)定性適當(dāng)選擇所用的堿，且可以根據(jù)情況將這些堿進(jìn)行適當(dāng)組合而使用。第10步-2使用第10步-1中所示的R2和R4為氫原子的

進(jìn)行反應(yīng)時(shí)，使用和第10步-1相同的溶劑和堿，在空氣(氧)存在下進(jìn)行反應(yīng)，制得R2為羥基、R4為氫原子的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-3按Edward等的方法[四面體通訊(Tetrahedron Lett.)，第31卷，3417頁(yè)(1990年)]，將化合物(ⅹⅱ)在四氫呋喃、乙醚、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中和R3R4CHOH(R3、R4分別表示和上述相同的意義。)所示的醇化合物及三苯基膦進(jìn)行反應(yīng)。接著在此反應(yīng)體系中加入二烷基偶氮二羧酸酯，在冰冷卻至40℃、優(yōu)選室溫或25℃下進(jìn)行反應(yīng)，得到R2表示氫原子的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-4使用甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等溶劑，將化合物(ⅹⅱ)和甲醛水溶液與所用的溶劑(R3”CH2OH)(R3”表示低級(jí)烷基。)，或者甲醛水溶液及Y’NH2(Y’表示也可取代的芳香基或也可取代的雜芳香基。)，在室溫至加熱回流下進(jìn)行反應(yīng)，得到R2和R4皆為氫原子、R3為低級(jí)烷基或-NHY’(Y’表示和上述相同的意義。)的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-5在二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃、無(wú)水乙腈等溶劑中，根據(jù)需要在氫氧化鈉或氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等有機(jī)堿存在下，將化合物(ⅹⅱ)和Y’NCO(Y’表示和上述相同的意義。)所示的異氰酸酯化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到R2、R4一起和它們所結(jié)合的碳原子形成羰基、R3為-NHY’(Y’表示和上述相同的意義。)的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-6在N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或四氫呋喃等溶劑中，在氫化鈉或氫化鉀等堿的存在下，將化合物(ⅹⅱ)和

(R8表示和上述相同的意義。)所示的環(huán)氧乙烷化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到R2和R4都為氫原子、R3為

(R8表示和上述相同的意義。)的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-7除去在第10步-1中所得的物質(zhì)中R3為

(R17表示羥基的保護(hù)基，Y表示和上述相同的意義。)的化合物的保護(hù)基，得到R3為

(Y表示和上述相同的意義。)的目的化合物[Ⅰ’-1b]。作為羥基的保護(hù)基團(tuán)，可以是任何通常所用的基團(tuán)，例如使用四氫吡喃基時(shí)，溶劑可以用甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二氯甲烷、氯仿等任一種不參與反應(yīng)的物質(zhì)，試劑可以用對(duì)甲苯磺酸、吡啶鎓-對(duì)甲苯磺酸或三氟乙酸等有機(jī)酸，或者鹽酸、硫酸或氫溴酸等無(wú)機(jī)酸。第10步-8在吡啶、二氯甲烷、水等溶劑或它們的混合溶劑中，將第10步的6或7所得的R3表示

的化合物，用三氧化鉻、氯鉻酸吡啶鎓、鉻酸吡啶鎓、Jones試劑(三氧化鉻、硫酸的混合物)或二甲基亞砜和草酰氯調(diào)制而成的氧化劑等進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到R3表示

(Y表示上述相同的意義。)的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-9在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、水等溶劑或它們的混合溶劑中，將第10步-1所得的物質(zhì)中R3為-CO2Et基的化合物和氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿進(jìn)行反應(yīng)，得到R3為-CO2H基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-10在N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷等溶劑或它們的混合溶劑中，將第10步-9所得的R3為-CO2H基的化合物在三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等堿的存在下和氯碳酸乙酯或氯碳酸異丁酯等鹵代碳酸酯與R8NH2(R8表示和上述相同意義。)進(jìn)行反應(yīng)，得到R3為-CONHR8(R8表示和上述相同意義。)的目的化合物[Ⅰ’-1b]。或者按照通常的肽鍵形成方法，得到R3為-CONHR8的目的化合物[Ⅰ’-1b](《肽合成的基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)》、泉屋信夫、丸善公司、1985年)。第10步-11在乙醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、水等溶劑或它們的混合溶劑中，將第10步-1所得的物質(zhì)中R3為-CH2-Hal基(Hal表示鹵素原子。)的化合物在氫化鈉、氫化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺、茴香胺、吡啶等堿的存在或不存在下和Y’NH2(Y’表示和上述相同的意義。)或Y’SH(Y’表示和上述相同的意義。)進(jìn)行反應(yīng)，得到R3為-CH2NHY’基(Y’表示和上述相同意義。)或-CH2SY’基(Y’表示和上述相同意義。)的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-12在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、1,4-二噁烷、乙酸、水等溶劑或它們的混合溶劑中，將第10步-1所得的物質(zhì)中R3為取代芳香基或取代雜芳香基、該取代基為硝基的化合物在鈀碳、氫氧化鈀碳、鈀黑或阮內(nèi)鎳等催化劑的存在下用氫或甲酸、甲酸銨、環(huán)己烯、環(huán)己二烯等進(jìn)行催化還原?；蛘咴谏鲜鋈軇┲杏门饸浠c或硼氫化鋰等還原劑進(jìn)行還原，得到R3為取代芳香基或取代雜芳香基、該取代基為氨基的目的化合物[Ⅰ’-1b]或該取代基為甲酰胺基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。此外，有時(shí)得到它們的混合物，這時(shí)可按通常的方法進(jìn)行分離。第10步-13在二氯甲烷、氯仿、吡啶、乙醇、丙酮、四氫呋喃等溶劑中，將第10步-12所得的R3為取代芳香基或取代雜芳香基、該取代基為氨基的化合物和乙酸酐、乙酸酐及甲酸、乙酰氯等?；瘎?，或甲磺酰氯等鹵代烷基磺?；M(jìn)行反應(yīng)，得到R3為取代芳香基或取代雜芳香基、該取代基為酰胺基、烷基磺?；被蚨?烷基磺?；?氨基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。此外，有時(shí)優(yōu)選加入三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等堿。第10步-14在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、水等溶劑或它們的混合溶劑中，將第10步-12所得的R3為取代芳香基或取代雜芳香基、該取代基為氨基的化合物在甲醛水溶液存在下，以鈀碳、氫氧化鈀碳或鈀黑等作為催化劑，在氫氣環(huán)境下進(jìn)行還原反應(yīng)，得到R3為取代芳香基或取代雜芳香基、該取代基為甲基氨基或二甲基氨基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。此外，有時(shí)得到它們的混合物，這時(shí)可按通常的方法進(jìn)行分離。第10步-15在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、1,4-二噁烷、乙酸等溶劑或它們的混合溶劑中，將第10步-1所得的物質(zhì)中R3為取代芳香基或取代雜芳香基、該取代基為芐氧基的化合物在氫氣環(huán)境下以鈀碳、氫氧化鈀碳或鈀黑等作為催化劑進(jìn)行還原反應(yīng)，或者在鈀碳、氫氧化鈀碳、鈀黑或阮內(nèi)鎳等催化劑的存在下用甲酸、甲酸銨、環(huán)己烯或環(huán)己二烯進(jìn)行催化還原，得到R3為取代芳香基或取代雜芳香基、該取代基為羥基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。該取代基為芐氧基時(shí)按上述反應(yīng)得到對(duì)應(yīng)的兒茶酚化合物。第10步-16在四氫呋喃、乙醚或1,4-二噁烷等溶劑中，將第10步-15所得的R3為取代芳香基或取代雜芳香基、該取代基為羥基的化合物和重氮甲烷和重氮乙烷等重氮烷烴進(jìn)行反應(yīng)，得到R3為取代芳香基或取代雜芳香基、該取代基為低級(jí)烷氧基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-17在二氯甲烷、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、二噁烷等溶劑或它們的混合溶劑中，將第10步-1所得的物質(zhì)中R3為吡啶基的化合物用m-氯過(guò)苯甲酸、過(guò)乙酸等過(guò)酸或過(guò)氧化氫等進(jìn)行氧化，得到R3為吡啶-1-氧化物基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-18按Protective Groups in Organic Synthesis《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(John Wiley＆Sons Inc.(1991))中記載的方法，在1,4-二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等溶劑中，將第10步-1所得的物質(zhì)中R1為取代芳香基、該取代基為低級(jí)烷氧基羰基的化合物在氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等堿的存在下，在0℃～100℃的溫度范圍、優(yōu)選0℃至室溫的范圍進(jìn)行反應(yīng)，脫去保護(hù)，將低級(jí)烷氧基羰基轉(zhuǎn)化成羧基，得到R1為取代芳香基、該取代基為羧基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。
或者可以將上述反應(yīng)按上述文獻(xiàn)在上述溶劑中用鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸進(jìn)行脫保護(hù)。第10步-19按T.Shioiri等的方法[Journal of American ChemicalSociety,94,6203(1972)]，在甲醇、乙醇、丙醇、叔丁醇等溶劑中，將第10步-18所得的R1為取代芳香基、該取代基為羧基的化合物在三乙腈胺等有機(jī)堿的存在下，用二苯基磷酸疊氮化物進(jìn)行改良Curtius反應(yīng)，得到R1為取代芳香基、該取代基為烷氧基羰基氨基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-20按Protective Groups in Organic Synthesis《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(John Wiley＆Sons Inc.(1991))中記載的方法，在甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、1,4-二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等溶劑或它們和水的混合溶劑中，將第10步-19所得的物質(zhì)中R1為取代芳香基、該取代基為烷氧基羰基氨基的化合物在鹽酸、氫溴酸、對(duì)甲苯磺酸等酸的存在下，在室溫至加溫下進(jìn)行脫保護(hù)，得到R1為取代芳香基、該取代基為氨基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-21按Oxidations in Organic Chemistry《有機(jī)化學(xué)中的氧化》(American Chemical Society美國(guó)化學(xué)會(huì)(1990))中記載的方法，在二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙酸等溶劑中，將第10步-20所得的物質(zhì)中R1為取代芳香基、該取代基為氨基的化合物用過(guò)硼酸鈉等氧化劑進(jìn)行氧化，得到R1為取代芳香基、該取代基為硝基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-22按Journal of Medicinal Chemistry藥物化學(xué)雜志，27.1565(1984)中記載的方法或K.Raman等的方法[J.Heterocycl.Chem.17,1137(1980)]，在1,4-二噁烷、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等溶劑中，將第10步-1所得的物質(zhì)中R2、R4為氫原子、R3為取代苯基、該取代基為氰基的化合物在氯化銨、鹽酸、乙酸等酸的存在下，和疊氮鈉進(jìn)行反應(yīng)，得到R3為取代苯基、該取代基為四唑基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-23在乙醚、四氫呋喃、甲醇、乙醇、丙醇等溶劑中，將第10步-22所得的R3為取代苯基、該取代基為四唑基的化合物和重氮甲烷等的重氮烷烴進(jìn)行反應(yīng)，得到R3為取代苯基、該取代基為烷基四唑基的目的化合物[Ⅰ’-1b]。第10步-24在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、水等溶劑或它們的混合溶劑中，將第10步-1所得的物質(zhì)中R2和R4為氫原子、R3為低級(jí)烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基等)取代苯基的化合物和氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等堿進(jìn)行反應(yīng)，得到R2和R4為氫原子、R3為羧基取代苯基目的化合物[Ⅰ’-1b]。制造方法2這里顯示不同于制造方法1的制造目的化合物[Ⅰ’-2]的方法。

第11步在二甘醇、乙二醇單甲基醚、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中，將化合物(ⅷ)和肼在加熱下、優(yōu)選在150℃以上進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅲ)(R1、A分別表示和上述相同的意義。)。第12步在二甘醇、乙二醇單甲基醚、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中，將第11步所得的化合物(ⅹⅲ)在氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等堿的存在下，在加熱下、優(yōu)選在80℃～150℃下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅳ)(R1、A分別表示和上述相同的意義。)。第13步將第12步所得的化合物(ⅹⅳ)和原甲酸三乙酯等三低級(jí)烷基原甲酸酯在加熱下、優(yōu)選在100～150℃下進(jìn)行反應(yīng)。接著，在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等溶劑中，將反應(yīng)混合物和R15CONHNH2(R15表示和上述相同的意義。)所示的酰肼化合物優(yōu)選在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅴ)(R1、R15、A分別表示和上述相同的意義。)。第14步在二甘醇二甲基醚、乙二醇單甲基醚、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、水等溶劑或它們的混合溶劑中，將第13步所得的化合物(ⅹⅴ)在加熱下、優(yōu)選在加熱回流下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅵ)(R1、R15、A分別表示和上述相同的意義。)。第15步在乙酸、吡啶、二氯甲烷、水等溶劑或它們的混合溶劑中，將第14步所得的化合物(ⅹⅵ)用三氧化鉻、氯鉻酸吡啶鎓Jones試劑等氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅶ)(R1、R15、A分別表示和上述相同的意義。)。第16步在四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等溶劑中，將化合物(ⅹⅶ)在加熱下、優(yōu)選在加熱回流下用N-溴琥珀酰亞胺、N-氯琥珀酰亞胺、N-碘琥珀酰亞胺、四溴化碳等鹵化劑進(jìn)行鹵化，得到化合物(ⅹⅷ)(R1、R15、A分別表示和上述相同的意義，Hal表示鹵素原子。)。第17步在甲醇、乙醇、正丙醇、并丙醇等溶劑或它們的混合溶劑中，將化合物(ⅹⅷ)在乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鋰等弱堿的存在下，在加熱下、優(yōu)選加熱回流下，和硫酸肼進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅱ)(R1、R15、A分別表示和上述相同的意義。)。使用第10步所示的方法，可以將此化合物轉(zhuǎn)化成目的化合物[Ⅰ’-2](R1、R2、R3、R4、R15、A分別表示和上述相同的意義。)。制造方法3這里顯示制造方法1和制造方法2之外其它的制造目的化合物[Ⅰ’-3]的新制造方法。


第18步在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等溶劑或它們的混合溶劑中，將化合物(ⅷ)在對(duì)甲苯磺酸存在下，在加熱下、優(yōu)選加熱回流下和肼基甲酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅸ)(R1、A分別表示和上述相同的意義。)。第19步在二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中，將第18步所得的化合物(ⅹⅸ)在加熱下、優(yōu)選加熱回流下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅹ)(R1、A分別表示和上述相同的意義。)。第18’步此步驟時(shí)一步進(jìn)行第18步和第19步的步驟。
在二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺等溶劑中，將化合物(ⅷ)在加熱下、優(yōu)選加熱回流下和肼基甲酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅹ)。第20步此步驟是將化合物(ⅹⅹ)三氮環(huán)的1位氮原子進(jìn)行選擇性保護(hù)的步驟，可以使用任何能夠選擇性保護(hù)的保護(hù)基團(tuán)，例如使用甲氧基甲基進(jìn)行保護(hù)。
在N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等溶劑中，將第19步或第18’步所得化合物(ⅹⅹ)在氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀等堿的存在下和氯甲基甲基醚進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅹⅰ)(R1、A分別表示和上述相同的意義。)。第21步按第10步-1所示的方法，將第20步所得的化合物(ⅹⅹⅰ)和

(R2、R3、R4、Hal分別表示和上述相同的意義。)進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅹⅱ)(R1、R2、R3、R4、 A分別表示和上述相同的意義。)。第22步此步驟是除去化合物(ⅹⅹⅱ)三氮環(huán)的1位氮原子上保護(hù)基團(tuán)的步驟，為除去該保護(hù)基可以用通常所用的方法，例如有甲氧基甲基的脫保護(hù)方法。
在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二噁烷、水等溶劑或它們的混合溶劑中，將第21步所得的化合物(ⅹⅹⅱ)在鹽酸、硫酸、氫溴酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸等酸的存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅹⅲ)(R1、R2、R3、R4、A分別表示和上述相同的意義。)。第23步在二甘醇、二甘醇二甲基醚、乙二醇單甲基醚、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺等溶劑或它們的混合溶劑中，將第22步所得的化合物(ⅹⅹⅲ)在碳酸鈉、碳酸氫鉀的存在或不存在下和五硫化二磷、Lawesson’s試劑等硫化劑進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物[Ⅱ](R1、R2、R3、R4、A分別表示和上述相同的意義。)。使用第4步和第5步、或第6步、第7步和第8步所示的方法，更可根據(jù)需要使用第9步和第10步所示的方法，從化合物[Ⅱ]得到目的化合物[Ⅰ’-3](R1、R2、R3、R4、R15、A分別表示和上述相同的意義。)。制造方法4此處表示一般式[Ⅰ’]所示的化合物中，

為-N=N-的目的化合物[Ⅰ’-4]的制造方法。

第24步在甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等溶劑中，將第6步所得化合物[Ⅲ]在室溫至加熱回流下和肼或其水合物進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅹⅳ)(R1、R2、R3、R4、A分別表示和上述相同的意義。)。第25步在水等的溶劑中，將第24步所得的化合物(ⅹⅹⅳ)或其鹽在冰冷卻至室溫下、優(yōu)選0℃～10℃下，在鹽酸或乙酸等酸的存在下和亞硝酸鈉進(jìn)行反應(yīng)，得到目的化合物[Ⅰ’-4](R1、R2、R3、R4、A分別表示和上述相同的意義。)。制造方法5此處表示一般式[Ⅰ’]所示的化合物中

(R19表示和上述相同的意義。)的目的化合物[Ⅰ’-5]的制造方法。

第26步在二甘醇、乙二醇單甲基醚、2-乙氧基乙醇等的溶劑中，將第6步所得的化合物[Ⅲ]或其鹽在加熱下、優(yōu)選在加熱回流下，和氨基乙醛二甲基縮醛等氨基酮二烷基縮醛進(jìn)行反應(yīng)，得到化合物(ⅹⅹⅴ)(R21表示低級(jí)烷基，R1、R2、R3、R4、R19、A分別表示和上述相同的意義。)。在此反應(yīng)中有時(shí)優(yōu)選加入乙酸、鹽酸、對(duì)甲苯磺酸或三氟乙酸等酸。第27步在1,4-二噁烷、乙酸、水等溶劑或它們的混合溶劑中，將第26步所得的化合物(ⅹⅹⅴ)在加熱下、優(yōu)選在加熱回流下和鹽酸、硫酸、氫溴酸等強(qiáng)酸進(jìn)行反應(yīng)，得到目的化合物[Ⅰ’-5](R1、R2、R3、R4、R19、A分別表示和上述相同的意義。)。
本發(fā)明中的一般式[Ⅰ”]所示的二氮化合物可按國(guó)際公開號(hào)WO93/07129中記載的方法制造。
如此所得的一般式[Ⅰ]所示的本發(fā)明化合物具有優(yōu)良細(xì)胞因子生成抑制作用，作為細(xì)胞因子生成抑制劑、特別是IL-6、TNF-α、IL-8、IFNγ、IL-2、GM-CSF的生成抑制劑很有用。特別是一般式[Ⅰ]所示的本發(fā)明化合物具有優(yōu)良的抗炎作用，作為抗炎藥很有用。將本發(fā)明化合物作為細(xì)胞因子生成抑制劑、抗炎藥使用時(shí)通常可以全身或局部地以口服或非口服方式給藥。
在本發(fā)明中，細(xì)胞因子包括IL-6、TNF-α、IL-8、IFNγ、IL-2、GM-CSF等。作為細(xì)胞因子生成異常所致的疾病，有慢性炎癥性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、癌癥等。具體地說(shuō)有慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和SLE等自身免疫疾病，心房粘液瘤，Castleman’s病，骨髓瘤，Lennert’sT淋巴瘤，腎小球膜增殖性腎炎，晚期癌癥和AIDS所致的惡病質(zhì)，成年人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，病毒性肝炎等病毒感染癥，急性心肌梗塞，痛風(fēng)，牛皮蘚，哮喘，暴發(fā)性肝炎，惡性腫瘤等。本發(fā)明的細(xì)胞因子生成抑制劑可以用于預(yù)防和/或治療上述細(xì)胞因子生成異常所致的疾病。
給藥量因年齡、體重、癥狀、治療效果、給藥方法、處置時(shí)間等的不同而不同，通常為每個(gè)成人0.01mg～100mg，每天1次至數(shù)次，口服或非口服給予。
將本發(fā)明化合物作成固體組合物用于口服時(shí)，可以制成片劑、丸劑、散劑、顆粒劑等劑型。在此固體組合物中，一種或一種以上的活性物質(zhì)和至少一種的無(wú)活性稀釋劑、分散劑或粘著劑，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅鋁酸鎂或硅酸酐等混合。此外，此組合物可按通常的方法混合稀釋劑以外的添加劑。
制成片劑或丸劑時(shí)，可根據(jù)需要用白糖、明膠、羥丙基纖維素或羥甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等胃溶性或腸溶性膜進(jìn)行包衣，也可形成2層以上的包衣。更進(jìn)一步可用明膠或乙基纖維素等物質(zhì)制成膠囊。
作成用于口服的液體組合物時(shí)，可以制成制藥上允許的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑或西也劑等。作為稀釋劑，例如有精制水、乙醇、植物油或乳化劑等。此外該組合物還可混合稀釋劑以外的潤(rùn)濕劑、混懸化劑、甜味劑、風(fēng)味劑、芳香劑或防腐劑等輔助劑。
制成非口服的注射劑時(shí)，使用無(wú)菌的水性或非水溶劑、助溶劑、混懸化劑或者乳化劑。作為水性溶劑、助溶劑、混懸化劑，例如有注射用蒸餾水、生理鹽水、環(huán)糊精及其衍生物、三乙醇胺、二乙醇胺、單乙醇胺、三乙基胺等有機(jī)胺或無(wú)機(jī)堿溶液。作為非水溶劑，例如可以用丙二醇、聚乙二醇、橄欖油等植物油或乙醇等醇類。此外，作為助溶劑，例如可用聚氧乙烯硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯等表面活性劑(形成混合膠團(tuán))、卵磷脂或氫化卵磷脂(形成脂質(zhì)體)等。此外，可以制成由植物油等非水溶劑和卵磷脂、聚氧乙烯硬化蓖麻油或聚氧乙烯聚氧丙二醇等組成的乳劑。
作為非口服的其它組合物，可以含有一種或一種以上的活性物質(zhì)、按已知方法處方的外用液體劑、軟膏等涂布劑、栓劑或陰道栓劑等。
實(shí)施例下面就參考例、合成例、實(shí)施例對(duì)本發(fā)明中一般式[Ⅰ]所示的化合物及其制造方法進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明。還有，參考例、合成例、實(shí)施例和表中所用的縮寫符號(hào)表示下述的意義。
Me 甲基Et 乙基Pr 丙基t-Bu 叔丁基Ac 乙?；鶇⒖祭?(第1’步)3,4-二甲氧基芐基肼 鹽酸鹽

將肼基甲酸叔丁酯(59.65g)和3,4-二甲氧基苯甲醛(75g)溶于乙醇(1.3L)，加入乙酸(77ml)和10％鈀碳(1.5g)，在1個(gè)大氣壓的氫氣環(huán)境下一邊激烈攪拌一邊催化還原2天。濾過(guò)催化劑后，往濾液減壓濃縮所得的油狀物中加入茴香醚(54ml)和1,4-二噁烷(100ml)。將此化合物用冰浴冷卻，加入4N氯化氫二噁烷溶液(360ml)后，在冰冷卻下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，緩慢加入乙醚(800ml)，濾取析出的粘稠固體。將此固體用加溫至50℃的甲醇(1.5L)溶解后，濃縮至半量使之析出結(jié)晶。將此結(jié)晶濾取，依次用冷甲醇、乙醚清洗后，干燥，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物(57.8g)。熔點(diǎn)178～180℃參考例2(第1’步)3-吡啶基甲基肼二鹽酸鹽

將肼基甲酸叔丁酯(13.22g)、3-吡啶醛(9.44ml)和乙酸(11.5ml)在冰冷卻下溶于甲醇(230ml)，在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)容器內(nèi)氣體用氬氣取代后，在同樣的氬氣環(huán)境下加入適量甲醇混懸的10％鈀碳(1.0g)。反應(yīng)容器內(nèi)氣體用氫氣取代后，一邊激烈攪拌一邊催化還原2天。將濾去催化劑所得的濾液(1.7L)(約含0.93mol)和101ml茴香醚(0.93mol)混合，用冰冷卻。在冰冷卻和攪拌下，往此混合物中加入4N-鹽酸/二噁烷溶液(0.93L)，然后在50℃下攪拌1小時(shí)，在60℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濾取析出的結(jié)晶，用乙醇清洗后，減壓干燥，得到淡黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物(8.68g)。
熔點(diǎn)189～191℃1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)4.27(2H,s),8.03(1H,dd,J=7.8 and 5.7Hz),8.55(1H,d,J=7.8Hz),8.86(1H,d,J=5.7Hz),8.91(1H,s)參考例3、4(第1’步)和參考例1一樣，由肼基甲酸叔丁酯和4-甲氧基苯甲醛得到參考例3的化合物，和參考例2一樣，由肼基甲酸叔丁酯和4-吡啶醛得到參考例4的化合物。這些化合物如表1所示。
表1

參考例5(第1步)2-(4-氯苯甲?；?苯基異硫氰酸酯

按美國(guó)專利第4144233號(hào)說(shuō)明書記載的方法，由氯硫化碳(22.6ml)和2-氨基苯基4-氯苯基酮(62.6g)(東京化成公司制造)得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(74.1g)。
熔點(diǎn)80～82℃質(zhì)譜(低分辨率)274.1參考例6～15和參考例5一樣，由2-氨基苯基苯基酮得到參考例6的化合物，由2-氨基-5-氯苯基苯基酮得到參考例7的化合物，由2-氨基-4-甲基苯基苯基酮得到參考例8的化合物，由2-氨基-5-硝基苯基苯基酮得到參考例9的化合物，由2-氨基苯基4-甲基苯基酮得到參考例10的化合物，由2-氨基-5-氯苯基2-氯苯基酮得到參考例11的化合物，由2-氨基-4-甲基苯基4-氯苯基酮得到參考例12的化合物，由2-氨基苯基4-溴苯基酮得到參考例13的化合物，由4-(2-氨基苯甲酰基)苯甲酸叔丁酯得到參考例14的化合物，由2-氨基吡啶-3-基4-氯苯基酮得到參考例15的化合物。這些化合物如表2、3所示。
表2

表3

參考例16(第1步)3-(4-氯苯甲?；?-4,5-二甲基噻吩-2-異硫氰酸酯

和參考例5一樣，由按特開平2-256681號(hào)公報(bào)記載的方法所得的2-氨基-3-(4-氯苯甲?；?-4,5-二甲基噻吩(1g)和氯硫化碳(316μl)得到粗油狀物的標(biāo)題化合物(1.16g)。參考例17～22和參考例16一樣，由2-氨基-3-(4-氯苯甲?；?-5-乙基噻吩得到參考例17的化合物，由2-氨基-3-苯甲?；?5-甲基噻吩得到參考例18的化合物，由2-氨基-3-苯甲酰基-4,5-二甲基噻吩得到參考例19的化合物，由2-氨基-3-苯甲酰基-5-乙基噻吩得到參考例20的化合物，由2-氨基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩得到參考例21的化合物，由2-氨基-3-(2-氯苯甲?；?-4,5-二甲基噻吩得到參考例22的化合物。這些化合物如表4、5所示。
表4

表5

參考例23(第2步)N-[2-(4-氯苯甲酰基)苯基]-1-(3,4-二甲氧基芐基)肼硫代酰胺

將參考例1所得的3,4-二甲氧基芐基肼鹽酸鹽(22.99g)溶于甲醇(460ml)，用冰冷卻后花5分鐘滴入三乙基胺(14.8ml)。在冰冷卻下往此反應(yīng)混合物中加入?yún)⒖祭?所得2-(4-氯苯甲?；?苯基異硫氰酸酯(24.2g)的四氫呋喃(240ml)溶液，在冰冷卻下攪拌15分鐘，在室溫下攪拌40分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，將減壓餾去溶劑所得的殘?jiān)苡诙燃淄?500ml)，用水清洗2次。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得的殘?jiān)靡颐呀Y(jié)晶，得到淡黃色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物(34.7g)。
熔點(diǎn)162～166℃參考例24～33(第2步)和參考例23一樣，由參考例3的化合物和參考例6的化合物得到參考例24的化合物，由參考例3的化合物和參考例5的化合物得到參考例25的化合物，由參考例3的化合物和參考例7的化合物得到參考例26的化合物，由參考例3的化合物和參考例9的化合物得到參考例27的化合物，由參考例3的化合物和參考例10的化合物得到參考例28的化合物，由參考例3的化合物和參考例11的化合物得到參考例29的化合物，由參考例3的化合物和參考例12的化合物得到參考例30的化合物，由參考例3的化合物和參考例13的化合物得到參考例31的化合物，由參考例3的化合物和參考例14的化合物得到參考例32的化合物，由參考例3的化合物和參考例15的化合物得到參考例33的化合物。這些化合物如表6～9所示。
表6

表7

表8

(7)根據(jù)(5)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，含有選自2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-苯基-乙酰胺、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5’-[3’-(2,5-二甲氧基苯基)-2’,4’-二氧代咪唑烷]、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5’-(3’-苯基-2’,4’-二氧代咪唑烷)、1-(3-甲基苯基)-3-[1-甲基-6-(噻吩-2-基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4基]脲、1-[6-(4-氯苯基)-4-乙氧基羰基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲、[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-氨基甲酸芐酯、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]甲基-3-(3-甲基苯基)脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(3-吡啶基)脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-環(huán)己基脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[ 4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲、N-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3參考例34(第2步)N-[2-(氯苯甲酰基)苯基]-1-(吡啶-3-基甲基)肼硫代酰胺

將參考例2所得的3-吡啶基甲基肼二鹽酸鹽(11.8g)溶于水(25ml)，加入碳酸氫鈉(10.08g)后，用冰冷卻。在冰冷卻下往此溶液中加入?yún)⒖祭?所得2-(4-氯苯甲酰基)苯基異硫氰酸酯(16.4g)的四氫呋喃(30ml)溶液，在冰冷卻下攪拌30分鐘。使反應(yīng)液溫度升至室溫，加入乙醇(30ml)，濾取析出的結(jié)晶，用乙醇∶水=80∶20的混合溶劑清洗后，減壓干燥，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(19.9g)。
熔點(diǎn)165～166℃參考例35(第2步)N-[3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基]-1-(4-甲氧基芐基)肼硫代酰胺

將參考例3所得的4-甲氧基芐基肼鹽酸鹽(745mg)溶于甲醇(10ml)，用冰冷卻后，滴入三乙基胺(550μl)。在冰冷卻下往此反應(yīng)混合物中加入?yún)⒖祭?6所得3-(4-氯苯甲?；?-4,5-二甲基噻吩-2-異硫氰酸酯(1.16g)的四氫呋喃(10ml)溶液，在冰冷卻下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，將減壓餾去溶劑所得的殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，將己烷∶乙酸乙酯=3∶1洗脫的部分濃縮所得的固體用乙醚結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(830mg)。
熔點(diǎn)157～160℃參考例36-41(第2步)和參考例35一樣，由參考例3的化合物和參考例17的化合物得到參考例36的化合物，由參考例3的化合物和參考例18的化合物得到參考例37的化合物，由參考例3的化合物和參考例19的化合物得到參考例38的化合物，由參考例3的化合物和參考例20的化合物得到參考例39的化合物，由參考例3的化合物和參考例21的化合物得到參考例40的化合物，由參考例3的化合物和參考例22的化合物得到參考例41的化合物。這些化合物如表10、11所示。
表10

表11

參考例42(第3步)5-(4-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基芐基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮

將參考例23所得N-[2-(4-氯苯甲?；?苯基]-1-(3,4-二甲氧基芐基)肼硫代酰胺(35.75g)混懸于乙醇(360ml)，加入對(duì)甲苯磺酸-水合物(0.45g)，加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將減壓濃縮所得的殘?jiān)苡谝颐?500ml)，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水清洗。將有機(jī)層干燥、濾過(guò)后，濃縮，濾取析出的結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(28.6g)。
熔點(diǎn)136～137℃參考例43(第3步)3-(4-甲氧基芐基)-5-苯基-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮參考例44(第3步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮參考例45(第3步)7-氯-3-(4-甲氧基芐基)-5-苯基-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮參考例46(第3步)3-(4-甲氧基芐基)-7-硝基-5-苯基-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮參考例47(第3步)
3-(4-甲氧基芐基)-5-(4-甲基苯基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮參考例48(第3步)7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮參考例49(第3步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮參考例50(第3步)5-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮參考例51(第3步)4-[3-(4-甲氧基芐基)-2,3-二氫-1H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮-5-基]苯甲酸叔丁酯參考例52(第3步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-1,3-二氫吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮-2-硫酮和參考例42一樣，分別由參考例24、25、26、27、28、29、30、31、32、33的化合物得到參考例43、44、45、46、47、48、49、50、51、52的化合物。這些化合物如表12～表14所示。
表12

表13

表14

參考例53(第3步)5-(4-氯苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮鹽酸鹽

將參考例34所得的N-[2-(4-氯苯甲?；?苯基]-1-(吡啶-3-基甲基)肼硫代酰胺(1.0g)混懸于2-丙醇，加入4N鹽酸/1,4-二噁烷(0.63ml)，在60℃下攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)液溫度升至室溫，加入乙醚(20ml)，靜置2小時(shí)。濾取生成的結(jié)晶，用乙醚清洗，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(985mg)。
熔點(diǎn)136～137℃參考例54(第3步)5-(4-氯苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮對(duì)甲苯磺酸鹽和參考例53一樣得到標(biāo)題化合物。此化合物如表15所示。
表15

參考例55(第3步)4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基芐基)-2,3-二甲基-6,8-二氫-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁-7-硫酮

將參考例35所得的N-[3-(4-氯苯甲?；?-4,5-二甲基噻吩-2-基]-1-(4-甲氧基芐基)肼硫代酰胺(750mg)混懸于乙醇(15ml)，加入對(duì)甲苯磺酸-水合物(31mg)，加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將減壓濃縮所得的殘?jiān)苡诼确?，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水清洗。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾過(guò)后，將減壓濃縮所得的殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷∶乙酸乙酯=3∶1)進(jìn)行精制，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(530mg)。
熔點(diǎn)108～110℃參考例56(第3步)4-(4-氯苯基)-2-乙基-6-(4-甲氧基芐基)-6,8-二氫-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁-7-硫酮參考例57(第3步)6-(4-甲氧基芐基)-2,-甲基-4-苯基-6,8-二氫-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁-7-硫酮參考例58(第3步)6-(4-甲氧基芐基)-2,3-二甲基-4-苯基-6,8-二氫-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁-7-硫酮參考例59(第3步)2-乙基-6-(4-甲氧基芐基)-4-苯基-6,8-二氫-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁-7-硫酮參考例60(第3步)6-(4-甲氧基芐基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二甲基-6,8-二氫-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁-7-硫酮參考例61(第3步)4-(2-氯苯基)-2,3-二甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6,8-二氫-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁-7-硫酮和參考例55一樣，分別由參考例36、37、38、39、40、41的化合物得到參考例56、57、58、59、60、61的化合物。這些化合物如表16、17所示。
表16

表17

參考例62(第2步、第3步)3-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-5-苯基-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮

按照參考例23相同的方法，將參考例8所得的2-苯甲酰基-5-甲基苯基異硫氰酸酯(4.2g)、參考例3所得的4-甲氧基芐基肼鹽酸鹽(3.3g)和三乙基胺(2.44ml)反應(yīng)。餾去反應(yīng)液的溶劑，所得殘?jiān)?油狀物)在50℃下加溫2小時(shí)。對(duì)其進(jìn)行如參考例1記載的提取操作，以氯仿-乙醚結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.78g)。
熔點(diǎn)190～191℃參考例63(第4步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基肼

將參考例44所得的5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮(41mg)溶于四氫呋喃(0.4ml)，加入肼單水合物(49μl)，在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將減壓濃縮所得的殘?jiān)苡谝宜嵋阴ィ盟逑?次。有機(jī)層干燥、濾過(guò)后，減壓濃縮所得的殘?jiān)灾苽湫员訉游?氯仿∶甲醇=20∶1)進(jìn)行精制，得到淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(27mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)3.78(3H,s),4.71(2H,s),6.82(2H,d,J=8.8Hz),7.00(3H,m),7.15-7.28(6H,m),7.41((1H,m)參考例64(第6步)5-(4-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基芐基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮

將參考例42所得的5-(4-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基芐基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮(41g)溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(200ml)，加入氫化鈉(60％油溶)(3.51g)，在氬氣環(huán)境、室溫下攪拌30分鐘。將其用冰冷卻后，加入碘甲烷(5.47ml)，在冰冷卻下攪拌30分鐘、在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用冰冷卻，加入乙酸(1.67ml)，減壓濃縮。所得殘?jiān)靡宜嵋阴ト芙?，依次?％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水清洗。乙酸乙酯層干燥、濾過(guò)后，減壓濃縮所得的油狀物用乙醚-正己烷結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(30.43g)。
熔點(diǎn)136～137℃參考例65(第6步)3-(4-甲氧基芐基)-2-甲基硫-5-苯基-3H-苯并[e][1,2,4]三氮參考例66(第6步)
7-氯-3-(4-甲氧基芐基)-2-甲基硫-5-苯基-3H-苯并[e][1,2,4]三氮參考例67(第6步)3-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-2-甲基硫-5-苯基-3H-苯并[e][1,2,4]三氮參考例68(第6步)3-(4-甲氧基芐基)-2-甲基硫-7-硝基-5-苯基-3H-苯并[e][1,2,4]三氮參考例69(第6步)3-(4-甲氧基芐基)-5-(4-甲基苯基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮參考例70(第6步)7-氯-5-(2-氯苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮參考例71(第6步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮參考例72(第6步)5-(4-溴苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮參考例73(第6步)4-[3-(4-甲氧基芐基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-5-基]苯甲酸叔丁酯參考例74(第6步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-2-甲基硫-3H-吡啶并[2,3-e][1,2,4]三氮和參考例64一樣，由參考例43、45、62、46、47、48、49、50、51、52的化合物得到參考例65、66、67、68、69、70、71、72、73、74的化合物。這些化合物如表18～20所示。
表18

表19

表20

參考例75(第6步)5-(4-氯苯基)-2-甲基硫-3-(吡啶-3-基甲基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮

將參考例53所得的5-(4-氯苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮鹽酸鹽(1.97g)溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，在冰冷卻攪拌下加入氫化鈉(380mg)，反應(yīng)液升至室溫，攪拌30分鐘。再次用冰冷卻，加入碘甲烷(296μl)，反應(yīng)液升至室溫?cái)嚢?0分鐘后，將反應(yīng)液注入水中，用檸檬酸中和。反應(yīng)化合物用乙酸乙酯(50ml)提取，用水清洗5次后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，將濾過(guò)的濾液減壓濃縮，得到黃色油狀物的標(biāo)題化合物(1.79g)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.56(3H,s),4.77(2H,s),6.92-7.02(2H,m),7.15-7.32(6H,m),7.43(1H,m),7.61(1H,m),8.50(1H,dd,J=4.8 and 1.7Hz),8.59(1H,d,J=1.7Hz)參考例76(第6步)5-(4-氯苯基)-2-甲基硫-3-(吡啶-3-基甲基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮

和參考例75一樣，由參考例54所得的5-(4-氯苯基)-3-(吡啶-3-基甲基)-1,3二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮對(duì)甲苯磺酸鹽得到非晶體的標(biāo)題化合物。此化合物的NMR和參考例75的NMR一致。參考例77(第6步)4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基芐基)-2,3-二甲基-7-甲基硫-6H-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁

將參考例55所得的4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基芐基)-2,3-二甲基-6,8-二氫-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁-7-硫酮(442mg)溶于丙酮(5ml)，加入無(wú)水碳酸鉀(1.38g)和碘甲烷(74.7μl)，在室溫下攪拌1小時(shí)。濾去碳酸鉀后，將濾液減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱層析(己烷:乙酸乙酯=4∶1)進(jìn)行精制，得到非晶體的標(biāo)題化合物(430mg)。參考例78(第6步)4-(4-氯苯基)-2-乙基-6-(4-甲氧基芐基)-7-甲基硫-6H-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁參考例79(第6步)6-(4-甲氧基芐基)-2-甲基-7-甲基硫-4-苯基-6H-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁參考例80(第6步)6-(4-甲氧基芐基)-2,3-二甲基-7-甲基硫-4-苯基-6H-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁參考例81(第6步)2-乙基-6-(4-甲氧基芐基)-7-甲基硫-4-苯基-6H-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁參考例82(第6步)6-(4-甲氧基芐基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3-二甲基-7-甲基硫-6H-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁參考例83(第6步)4-(2-氯苯基)-2,3-二甲基-7-甲基硫-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁和參考例77一樣，分別由參考例56、57、58、59、60、61的化合物得到參考例78、79、80、81、82、83的化合物。這些化合物如表21、22所示。表21

表22

參考例84(第6步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮

將參考例44所得的5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮(100mg)溶于丙酮(1ml)，加入無(wú)水碳酸鉀(339mg)和碘甲烷(18μl)，在室溫下攪拌2小時(shí)。濾去碳酸鉀后，將濾液減壓濃縮所得的殘?jiān)苡谝颐?，依次用水?％檸檬酸水溶液、水清洗。將有機(jī)層干燥、濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)弥苽湫员訉游?正己烷∶乙酸乙酯=3∶1)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(97mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.53(3H,s),3.78(3H,s),4.70(2H,s),6.82(2H,d,J=8.7Hz),6.96(2H,m),7.15(1H,d,J=7.9Hz),7.21-7.28(6H,m),7.40(1H,m)參考例85(第7”步)5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基肼

將參考例84所得的5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮(42.2mg)和肼單水合物(10μl)溶于乙醇(0.4ml)，在70℃下加熱攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將減壓濃縮所得殘?jiān)苡谝宜嵋阴?，用水清?次。有機(jī)層干燥、濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)弥苽湫员訉游?氯仿∶甲醇=20∶1)進(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(10.8mg)。此化合物的波譜數(shù)據(jù)和參考例63的化合物一致。參考例86(第7步)乙酸N’-[5-(4-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基芐基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基]酰肼

將參考例64所得的5-(4-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基芐基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮(51.5g)溶于正丁醇(110ml)，加入乙酰肼(16.89g)，在110℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，濾取析出的固體，依次用乙醚、水清洗。將此固體溶于二氯甲烷(1L)，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑后，將濾液濃縮至濃溶液時(shí)加入乙醚，得到結(jié)晶的標(biāo)題化合物(48.1g)。
熔點(diǎn)145～146℃參考例87(第7步)乙酸N’-[3-(4-甲氧基芐基)-5-苯基-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基]酰肼參考例88(第7步)乙酸N’-[3-(4-甲氧基芐基)-8-甲基-5-苯基-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基]酰肼和參考例86一樣，分別由參考例65、67的化合物得到參考例87、88的化合物。這些化合物如表23所示。
表23

合成例1(第5步)6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將參考例63或參考例85所得的5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基肼(23mg)、原乙酸三甲酯(15μl)和對(duì)甲苯磺酸單水合物(2.4mg)混懸于甲苯(0.5ml)，加熱回流3小時(shí)。冷卻后加入乙酸乙酯，有機(jī)層依次用碳酸氫鈉水溶液、水清洗。有機(jī)層干燥、濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)靡宜嵋阴?乙醚結(jié)晶，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物(16mg)。
熔點(diǎn)192～193℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.60(3H,s),3.79(3H,s),4.89-5.04(2H,m),6.83-6.85(2H,m),6.96(2H,m),7.18-7.37(9H,m),7.59-7.64(1H,m)合成例2(第8步)6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將參考例86所得的乙酸N’-[5-(4-氯苯基)-3-(3,4-二甲氧基芐基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基]酰肼(48g)和對(duì)甲苯磺酸單水合物(2.1g)混懸于甲苯，在110℃下加熱攪拌30分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，將減壓餾去溶劑所得的殘?jiān)苡诙燃淄椋来斡蔑柡吞妓釟溻c水溶液、水清洗。將二氯甲烷層干燥、濾過(guò)后，濾液濃縮所得殘?jiān)靡颐呀Y(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(42.4g)。
熔點(diǎn)235～237℃合成例3(第8步)4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例4(第8步)4-(4-甲氧基芐基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁和合成例2一樣，分別由參考例87、88的化合物得到合成例3、4的化合物。這些化合物如表24所示。
表24

合成例5(第7’步)8-氯-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將參考例66所得的7-氯-3-(4-甲氧基芐基)-2-甲基硫-5-苯基-3H-苯并[e][1,2,4]三氮(600mg)、乙酰肼(220mg)和對(duì)甲苯磺酸單水合物(80mg)溶于正丁醇(6ml)，在90℃下加熱攪拌2小時(shí)，在110℃下加熱攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將減壓餾去溶劑所得的殘?jiān)苡谝宜嵋阴ィ来斡盟?、飽和碳酸氫鈉水溶液、水清洗。有機(jī)層干燥、濾過(guò)后，濾液濃縮所得殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，氯仿∶丙酮=5∶1洗脫的部分用乙醚結(jié)晶，得到結(jié)晶的標(biāo)題化合物(100.7mg)。
熔點(diǎn)116～118℃合成例6(第7’步)4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-8-硝基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例7(第7’步)4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例8(第7’步)8-氯-6-(2-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例9(第7’步)6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1,9-二甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例10(第7’步)6-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例11(第7’步)4-[4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸叔丁酯合成例12(第7’步)6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁和合成例5一樣，分別由參考例68、69、70、71、72、73、74的化合物得到合成例6、7、8、9、10、11、12的化合物。這些化合物如表25、26所示。
表25

表26

合成例13(第7’步)4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁

將參考例77所得的4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基芐基)-2,3-二甲基-7-甲基硫-6H-1-硫雜-5,6,8-三氮雜薁(350mg)、乙酰肼(114mg)和對(duì)甲苯磺酸單水合物(14.6mg)溶于正丁醇(13.5ml)，在110℃下加熱攪拌12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將減壓餾去溶劑所得的殘?jiān)苡谝宜嵋阴?，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水清洗。有機(jī)層干燥、濾過(guò)后，濾液減壓濃縮所得殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，氯仿∶丙酮=5∶1洗脫的部分用乙酸乙酯∶乙醚=1∶3的混合溶劑結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(160mg)。
熔點(diǎn)214～216℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)1.26(3H,s),2.36(3H,s),2.65(3H,s),3.81(3H,s),4.95(2H,m),6.86(2H,d,J=8.7Hz),7.23-7.31(4H,m),7.35(2H,d,J=8.7Hz)合成例14(第7’步)4-(4-氯苯基)-2-乙基-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例15(第7’步)6-(4-甲氧基芐基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例16(第7’步)6-(4-甲氧基芐基)-2,3,9-三甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例17(第7’步)2-乙基-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例18(第7’步)6-(4-甲氧基芐基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁和合成例13一樣，分別由參考例78、79、80、81、82的化合物得到合成例14、15、16、17、18的化合物。這些化合物如表27、28所示。
表27

表28

合成例19(第7’步)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將參考例75所得的5-(4-氯苯基)-2-甲基硫-3-(吡啶-3-基甲基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮(800mg)、溶于1-丁醇(4ml)，加入乙酰肼(151mg)和對(duì)甲苯磺酸單水合物(19.4mg)，在水浴上100℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液溫度冷卻至室溫后，緩慢加入乙醚(10ml)，靜置1小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，用乙醚清洗，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(488mg)。
熔點(diǎn)240～243℃1H NMR(300MH2,δppm,CDCl3)2.62(3H,s),4.98(1H,m),5.11(1H,m),7.18-7.40(8H,m),7.64(1H,dt,J=7.8 and 1.4Hz),7.72(1H,dt,J=7.8 and 1.9Hz),8.51(1H,dd,J=4.8 and 1.6Hz),8.65(1H,d,J=1.6Hz)此外，標(biāo)題化合物可按與合成例21相同的方法合成(參照合成例63)。合成例20(第7’步)4-(2-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁和合成例19一樣，由參考例83的化合物得到標(biāo)題化合物。此化合物如表29所示。
表29

參考例89(第9步)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將合成例2所得6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(2.02g)和茴香醚(1.4ml)溶于三氟乙酸(8ml)，加入濃硫酸(1.3ml)，攪拌10分鐘后，加入濃硫酸(3.9ml)攪拌45分鐘。再加入濃硫酸(1.3ml)攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水(300ml)中，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層依次用碳酸氫鈉水溶液、水清洗，干燥濾過(guò)后，濃縮所得殘?jiān)靡颐呀Y(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(748mg)。
熔點(diǎn)231～233℃參考例90(第9步)1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將合成例7所得的4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(800mg)溶于25％氫溴酸/乙酸溶液(8ml)，加入茴香醚(0.22ml)，在40℃下加熱攪拌3小時(shí)。加入二異丙基醚(200ml)，濾取結(jié)晶。將此結(jié)晶溶于水(10ml)，加入碳酸氫鈉中和。濾取析出的結(jié)晶，將其溶于二氯甲烷(30ml)，用水清洗后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾過(guò)后，將濾液濃縮，所得殘?jiān)靡宜嵋阴ソY(jié)晶，得到結(jié)晶化的標(biāo)題化合物(345mg)。
熔點(diǎn)259～261℃參考例91(第9步)7-硝基-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁參考例92(第9步)8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁和參考例89一樣，分別由合成例6、8的化合物得到參考例91、92的化合物。這些化合物如表30所示。
表30

參考例93(第9步)1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將合成例3所得的4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(94mg)和茴香醚(20μl)溶于25％氫溴酸/乙酸溶液(6.9ml)，在室溫下攪拌32小時(shí)。將反應(yīng)溶劑減壓濃縮后，往殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ァ柡吞妓釟溻c水溶液，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水清洗后，干燥濾過(guò)，將減壓濃縮所得的殘?jiān)弥苽湫员訉游?氯仿∶甲醇=20∶1)進(jìn)行精制，再用乙醚結(jié)晶，無(wú)色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物(48.5mg)。
熔點(diǎn)227～230℃參考例94(第9步)1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁參考例95(第9步)6-(4-氯苯基)-1,9-二甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁參考例96(第9步)6-(4-溴苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁參考例97(第9步)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10,10b-六氮雜苯并[e]薁和參考例93一樣，由合成例4、9、10、12的化合物得到參考例94、95、96、97的化合物。這些化合物如表31所示。
表31

參考例98(第9步)8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁氫溴酸鹽

將合成例5所得的8-氯-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(105mg)按參考例93相同的方法進(jìn)行反應(yīng)，減壓餾去溶劑得到結(jié)晶。將此結(jié)晶用乙醚清洗、干燥，得到標(biāo)題化合物(108.2mg)。
熔點(diǎn)191～192℃參考例99(第9步)8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將參考例98所得的8-氯-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁氫溴酸鹽(102mg)按參考例98記載的方法進(jìn)行提取操作，用乙醚進(jìn)行結(jié)晶，得到結(jié)晶的標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)140～142℃參考例100(第9步)4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁

將合成例13所得的4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁(100mg)和茴香醚(24μl)溶于25％氫溴酸/乙酸溶液，在40℃下攪拌5小時(shí)。使反應(yīng)液溫度冷卻至室溫，加入二異丙基醚(30ml)，將反應(yīng)容器上沉淀的油狀物和有機(jī)溶劑分離。將油狀物溶于氯仿，依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水清洗后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾過(guò)后，將濾液減壓濃縮所得的殘?jiān)靡颐呀Y(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(68mg)。
熔點(diǎn)247℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)1.58(3H,s),2.36(3H,s),2.62(3H,s),7.35(2H,d,J=8.9Hz),7.43(2H,d,J=8.9Hz),7.83(1H,s)參考例101(第9步)4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁參考例102(第9步)2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁參考例103(第9步)2,3,9-三甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁參考例104(第9步)
2-乙基-9-甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁參考例105(第9步)4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁和參考例100一樣，分別由合成例14、15、16、17、18的化合物得到參考例101、102、103、104、105的化合物。這些化合物如表32、33所示。
表32

表33

合成例21(第10步-1)6-(4-氯苯基)-4-(3-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

在氬氣環(huán)境下，將參考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(20mg)溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(0.4ml)，用冰冷卻。往其中一次性加入用乳缽研碎的氫氧化鉀(13mg)，再加入3-(氯甲基)芐腈(15.2mg)，在冰冷卻下攪拌10分鐘、在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用冰冷卻，加入5％檸檬酸水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層后，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水清洗。將有機(jī)層干燥、濾過(guò)后，減壓濃縮所得的殘?jiān)靡颐呀Y(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(8.4mg)。
熔點(diǎn)140～141℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.62(3H,s),4.92-5.16(2H,m),7.24-7.69(12H,m)合成例22～85(第10步-1)和合成例21一樣，由參考例89的化合物得到合成例22～85的化合物。這些化合物如表34～表38所示。合成例226-(4-氯苯基)-4-(2-氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例236-(4-氯苯基)-4-(3-氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例246-(4-氯苯基)-4-(4-氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例256-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例266-(4 -氯苯基)-4-(2,5-二氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例276-(4-氯苯基)-4-(3,5-二氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例286-(4-氯苯基)-4-(3,4-二氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例296-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-三氟甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例306-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-三氟甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例316-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-三氟甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例326-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-三氟甲氧基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例336-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例344-(2-氯芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例354-(3-氯芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例364-(4-氯芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例376-(4-氯苯基)-4-(2-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例38
6-(4-氯苯基)-4-(3-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例396-(4-氯苯基)-4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例406-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例416-(4-氯苯基)-4-(3-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例426-(4-氯苯基)-4-(4甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例436-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例446-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例454-(5-乙酰基-2-甲氧基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例466-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,4-亞甲基二氧基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例474-(2-氯-4,5-亞甲基二氧基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例486-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基-5-硝基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例496-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基-3-硝基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例504-(3-氯-4-甲氧基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例516-(4-氯苯基)-4-(3,5-二氯-4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例526-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例536-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例546-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例554-(4-叔丁基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例566-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-1-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例576-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例584-(4-芐氧基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例594-芐基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例606-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-苯基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例614-(4-氯苯氧基甲基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例626-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-2-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例636-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例646-(4-氯苯基)-4-[2-(吲哚-3-基)乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b五氮雜苯并[e]薁合成例656-(4-氯苯基)-4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例666-(4-氯苯基)-4-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例676-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例686-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯乙基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例696-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例70
6-(4-氯苯基)-4-(3,3-二苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例716-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例726-(4-氯苯基)-4-環(huán)己基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例736-(4-氯苯基)-4-(2-環(huán)己基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例746-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例754-烯丙基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例766-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-甲基-2-丙烯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例776-(4-氯苯基)-4-(2-氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例784-(2-溴-2-丙烯基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例796-(4-氯苯基)-4-(2,3-二氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例806-(4-氯苯基)-4-(3,4-二芐氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例814-芐氧基甲基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例826-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯氧基丙基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例836-(4-氯苯基)-4-(3,3-二氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例846-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例856-(4-氯苯基)-4-(3,4-二氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁表34


表35


表36


表37


表38


合成例86(第10步-1)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

在氬氣環(huán)境下,將參考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(783mg)溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(8ml)，用冰冷卻后，加入氫化鈉(60％油溶液)(120mg)，在冰冷卻下攪拌5分鐘、在室溫下攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物再用冰冷卻，加入4-吡啶甲基氯鹽酸鹽(415mg)固體，在冰冷卻下攪拌25分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加入冰水(50ml)和乙酸乙酯(40ml)，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水清洗3次后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得的油狀物用乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(760mg)。
熔點(diǎn)223～225℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.63(3H,s),4.98-5.14(2H,m),7.25-7.70(10H,m),8.54(2H,dd,J=4.5 and 3.0Hz)合成例87～108(第10步-1)和合成例86一樣，分別由參考例89的化合物得到合成例87～91、107的化合物，參考例99的化合物得到合成例92、93的化合物，參考例93的化合物得到合成例94、95的化合物，參考例94的化合物得到合成例96、97、98、99、100的化合物，參考例91的化合物得到合成例101、102的化合物，參考例90的化合物得到合成例103、104的化合物，參考例92的化合物得到合成例105、106的化合物，參考例95的化合物得到合成例108的化合物。這些化合物如表39～表43所示。合成例876-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲磺酰基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例886-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例896-(4-氯苯基)-4-(2,6-二氯吡啶-4-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例906-(4-氯苯基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例916-(4-氯苯基)-4-(3,5-二硝基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例928-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例938-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例941-甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例951-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例961,9-二甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例971,9-二甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例984-(3-氰基芐基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例994-(4-氰基芐基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1004-(3,4-二氯芐基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1011-甲基-8-硝基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1021-甲基-8-硝基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1031-甲基-6-(4-甲基苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1044-(3-氰基芐基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1058-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1068-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例107
4-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]苯甲酸甲酯合成例1086-(4-氯苯基)-4-(4-氰基芐基)-1,9-二甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁


表40


表41


表42


表43


合成例109(第10步-1)4-(4-溴芐基)-6-(4-溴苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

在氬氣環(huán)境下，將參考例96所得的6-(4-溴苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(2.13g)溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(37ml)，用冰冷卻。往此混合物中加入氫化鈉(60％油溶液)(258mg)，在冰冷卻下攪拌5分鐘、在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物再用冰冷卻，加入4-溴芐基溴(1.57g)固體，在冰冷卻下攪拌15分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加入冰水和氯仿，分離有機(jī)層。將此有機(jī)層用水清洗4次后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾過(guò)后，濃縮濾液使之析出結(jié)晶(2.96g)。將此結(jié)晶用氯仿∶甲醇=10∶1的混合溶劑重結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(2.62g)。
熔點(diǎn)248.5～249.5℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.60(3H,s),4.89(1H,m),5.05(1H,m),7.20-7.48(11H,m),7.61-7.66(1H,m)合成例111(第10-1)4-(4-氰基芐基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

在氬氣環(huán)境下，將參考例93所得的1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(200mg)溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(3.4ml)，用冰冷卻。往此溶液中加入氫化鈉(60％油溶液)(47mg)，在冰冷卻下攪拌5分鐘、在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物再用冰冷卻，加入α-溴對(duì)甲苯基腈(228mg)固體。然后在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入乙酸乙酯和冰水，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水清洗3次后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾過(guò)后，減壓濃縮濾液所得殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿∶甲醇=97∶3)進(jìn)行精制。收集純的組分并濃縮，所得殘?jiān)寐确?乙醚混合溶劑結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(145mg)。
熔點(diǎn)215～216.5℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.62(3H,s),5.02(1H,m),5.17(1H,m),7.26-7.68(13H,m)合成例112(第10步-24)4-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]苯甲

往合成例107所得4-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]苯甲酸甲酯(171mg)的乙醇溶液(1ml)中加入1N氫氧化鈉水溶液(0.37ml)，在室溫下攪拌5小時(shí)，再在45℃下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓餾去溶劑，往殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ズ退７蛛x水層，在冰冷卻下用1N鹽酸調(diào)pH至3。析出的殘?jiān)靡宜嵋阴ヌ崛。瑢⒂袡C(jī)層用水清洗3次。將此有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮。所得殘?jiān)寐确?乙酸乙酯的混合物結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(105.6g)。
熔點(diǎn)190～193℃合成例113(第10步-1)4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁

在氬氣環(huán)境下，將參考例100所得的4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁(1g)溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，用冰冷卻后，加入氫化鈉(60％油溶液)(244mg)，在冰冷卻下攪拌5分鐘、在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物再用冰冷卻，加入3-吡啶甲基氯鹽酸鹽(525mg)，在冰冷卻下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入1％檸檬酸水溶液(50ml)和乙酸乙酯(50ml)，分離有機(jī)層。將此有機(jī)層用水清洗后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾過(guò)后，濾液減壓濃縮所得的殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，乙酸乙酯∶甲醇=95∶5洗脫組分濃縮所得的固體用乙酸乙酯∶乙醚=1∶3進(jìn)行結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(936mg)。
熔點(diǎn)195～196℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)1.53(3H,s),2.37(3H,s),2.62(3H,s),5.03(2H,s),7.23-7.32(5H,m),7.77(1H,m),8.54(1H,dd,J=5.0 and 1.7Hz),8.70(1H,d,J=2.OHz)合成例114～121、123～130(第10-1)和合成例113一樣,分別由參考例100的化合物得到合成例114、115、116的化合物,參考例101的化合物得到合成例117、118、119的化合物，參考例102的化合物得到合成例120、121、123的化合物，參考例103的化合物得到合成例124、125的化合物，參考例104的化合物得到合成例126、127的化合物，參考例105的化合物得到合成例128、129、130的化合物。這些化合物如表44～表46所示。合成例1144-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1154-(4-氯苯基)-6-(4-氰基芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1164-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氟芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1174-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1184-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1194-(4-氯苯基)-6-(4-氰基芐基)-2-乙基-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1202,9-二甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1212,9-二甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1236-(4-氯芐基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1242,3,9-三甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1252,3,9-三甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1262-乙基-9-甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1272-乙基-9-甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1284-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1294-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1306-(4-氰基芐基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁表44


表45


表46


合成例122(第10步-1)6-(4-氰基芐基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁

在氬氣環(huán)境下，將參考例102所得的2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁(1.26g)溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，用冰冷卻。往此溶液中加入氫化鈉(60％油溶液)(176mg)，在冰冷卻下攪拌15分鐘、在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物再用冰冷卻。往其中加入α-溴對(duì)甲苯基腈(823mg)，在相同溫度下攪拌30分鐘。再加入氫化鈉(14mg)、α-溴-p-甲苯基腈(30mg)，在相同溫度下攪拌15分鐘。加入乙酸乙酯和冰水，分離有機(jī)層。有機(jī)層用水清洗4次后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾過(guò)后，濾液減壓濃縮，得到濃溶液。往其中加入乙醚，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.28g)。
熔點(diǎn)192～195℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.49(3H,s),2.62(3H,s),5.09(2H,s),6.45(1H,m),7.31-7.46(5H,m),7.54(2H,d,J=8.3Hz),7.62(2H,d,J=8.3Hz)合成例131(第10步-1)4-(4-氯苯基)-6-(4-氟芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁

在氬氣環(huán)境下，往參考例100所得4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁(68.8mg)的無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入用研缽粉碎的氫氧化鉀粉末(34mg)。生成的紅色混合物用冰冷卻，往其中加入4-氟芐基溴(20μl)，在相同條件下攪拌20分鐘。往此混合物中加入乙酸乙酯和水，有機(jī)層用水清洗5次。將此有機(jī)層干燥后，濃縮所得的殘?jiān)妹呀Y(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(78mg)。
熔點(diǎn)242～243℃合成例132～134(第10步-1)和合成例131一樣，分別由參考例100的化合物得到合成例132、133的化合物，參考例101的化合物得到合成例134的化合物。這些化合物如表47所示。合成例1326-(4-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1334-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氯芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁合成例1344-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氯芐基)-2-乙基-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁表47


合成例1356-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁一鹽酸鹽單水合物

將合成例19或63所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(501mg)混懸于乙醇(10ml)，加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.4ml)。將此溶液濃縮至3ml，濾取析出的結(jié)晶。將此結(jié)晶混懸于乙醇(10ml)并加熱，然后在室溫下放置，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物(395mg)。
熔點(diǎn)238～240℃1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)2.49(3H,s),4.98(1H,m),5.08(1H,m),7.15(1H,d,J=7.2Hz),7.33-7.47(5H,m),7.69(2H,m),7.84(1H,dd,J=7.2 and 4.8Hz),8.38(1H,d,J=7.5Hz),8.72(1H,d,J=4.8Hz),8.87(1H,s)合成例136～141和合成例135一樣，分別由合成例19或63的化合物和對(duì)甲苯磺酸單水合物得到合成例136的化合物，合成例19或63的化合物和甲磺酸得到合成例137的化合物，合成例19或63的化合物和苯磺酸得到合成例138的化合物，合成例92的化合物和4N鹽酸/乙酸乙酯溶液得到合成例139的化合物，合成例120的化合物和對(duì)甲苯磺酸單水合物得到合成例140的化合物，合成例92的化合物和對(duì)甲苯磺酸單水合物得到合成例141的化合物。這些化合物如表48、49所示。合成例1366-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁對(duì)甲苯磺酸鹽合成例1376-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁二甲磺酸鹽合成例1386-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁1.5苯磺酸鹽合成例1398-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁鹽酸鹽合成例1402,9-二甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁對(duì)甲苯磺酸鹽合成例1418-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁對(duì)甲苯磺酸鹽表48

表49

合成例1426-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁檸檬酸鹽

將合成例19或63所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(401mg)混懸于乙醇(20ml)，加入檸檬酸酐(192mg)加熱。將此溶液濃縮至10ml，加入7ml乙醚，在室溫下放置。濾取析出的結(jié)晶，將此結(jié)晶混懸于乙醇(20ml)并加熱，然后在室溫下放置，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物(395mg)。
熔點(diǎn)208～209℃1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)2.53(3H,s),2.66(2H,d,J=15.3Hz),2.75(2H,d,J=15.3Hz),4.86(1H,m),5.01(1H,m),7.20(1H,d,J=7.8Hz),7.35-7.53(6H,m),7.69-7.81(3H,m),8.48(1H,dd,J=4.7 and 1.4Hz),8.60(1H,d,J=1.4Hz)合成例143(第10步-1)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

在氬氣環(huán)境下，將參考例89所得6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(217mg)溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(3ml)，加入2-硝基芐基溴(756mg)和碳酸鉀(967mg)，在室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，濾去不溶物，往濾液中加入乙酸乙酯(50ml)和水(40ml)，分離有機(jī)層。有機(jī)層依次用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、水清洗，干燥濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，氯仿∶丙酮=10∶1洗脫組分濃縮所得的殘?jiān)靡颐呀Y(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(46mg)。
熔點(diǎn)204～205℃合成例144(第10步-1)6-(4-氯苯基)-4-乙氧基羰基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁和合成例143一樣，由參考例89的化合物得到合成例144的化合物。此化合物如表50所示。
表50

合成例145(第10步-9)[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基]乙酸

將合成例144所得的6-(4-氯苯基)-4-乙氧基羰基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(151mg)溶于乙醇(1.5ml)，用冰冷卻后，加入1N氫氧化鈉水溶液(0.37ml)，在冰冷卻下攪拌1小時(shí)、在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液再用冰冷卻，加入1N鹽酸(0.2ml)，攪拌一段時(shí)間。往其中加入乙酸乙酯(10ml)和飽和氯化鈉水溶液(5ml)，分離有機(jī)層。有機(jī)層再用飽和碳酸鈉水溶液清洗3次后，干燥、濾過(guò)。濾液減壓濃縮所得殘?jiān)靡颐呀Y(jié)晶，得到結(jié)晶的標(biāo)題化合物(129mg)。
熔點(diǎn)274～275℃合成例146(第10步-10)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基氨基甲酰基甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將合成例145所得的[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基]乙酸(114mg)溶于無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(2.2ml)，加入三乙基胺(0.05ml)后，用干冰-丙酮浴冷卻至-15℃，花1分鐘時(shí)間加入氯碳酸異丁酯(0.4ml)。保持內(nèi)部溫度在-15℃～-10℃攪拌40分鐘后，加入苯胺(0.34ml)。用30分鐘時(shí)間使反應(yīng)液內(nèi)部溫度升至0℃，再攪拌30分鐘。往反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(15ml)和水(10ml)，分離有機(jī)層。將此有機(jī)層再用水清洗后，干燥濾過(guò)，減壓濃縮所得的殘?jiān)苡谏倭柯确?，加入乙醚使之結(jié)晶，得到結(jié)晶的標(biāo)題化合物(111mg)。
熔點(diǎn)249-252℃合成例147～154(第10步-10)按合成例146相同的方法，由合成例145的化合物得到合成例147～154的化合物。這些化合物如表51所示。合成例1476-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基苯基氨基甲?；谆?-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1486-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基氨基甲?；谆?-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1496-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基苯基氨基甲?；谆?-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1504-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基氨基甲?；谆?-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1516-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-1-基氨基甲?；谆?-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1526-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例153
6-(4-氯苯基)-4-(環(huán)己基氨基甲?；谆?-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1546-(4-氯苯基)-1-甲基-4-正丙基氨基甲?；谆?4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁表51


合成例155(第10步-1)4-溴乙酰基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將參考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(100mg)溶于無(wú)水二氯甲烷(1ml)，加入無(wú)水吡啶(52μl)后，用冰冷卻，加入溴乙?；?42μl)。在冰冷卻下攪拌30分鐘、在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層依次用5％檸檬酸水溶液、水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，減壓濃縮所得殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(70mg)。
熔點(diǎn)249～252℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.70(3H,s),4.23-4.42(2H,m),7.36-7.52(5H,m),7.62-7.65(2H,m),7.72-7.78(1H,m)合成例156(第10步-11)6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基氨基乙?；?-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將合成例155所得的4-溴乙?；?6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(8mg)混懸于乙醇，加入2-茴香胺(12.5μl)，在80℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，往減壓濃縮所得殘?jiān)屑尤胨?20ml)用乙酸乙酯提取(20ml)。有機(jī)層用水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，減壓濃縮所得殘?jiān)弥苽湫员訉游鲞M(jìn)行精制，得到油狀物的標(biāo)題化合物(2.4mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.67(3H,s),3.82(3H,s),4.35(2H,m),6.37(1H,m),6.60-6.72(3H,m),7.29-7.43(6H,m),7.61-7.64(3H,m)合成例157～160(第10步-11)和合成例一樣，由合成例155的化合物得到合成例157-160的化合物。這些化合物如表52所示。合成例1576-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基氨基乙?；?4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1586-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基苯基氨基乙酰基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1596-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基氨基乙?；?-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例160
6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基苯基氨基乙?；?-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁表52


合成例161(第10步-11)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基硫乙酰基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將合成例155所得4-溴乙?；?6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(8mg)溶于無(wú)水二氯甲烷(0.8ml)，加入苯硫酚(2μl)和三乙基胺(2.8μl)，在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，往反應(yīng)液中加入水(20ml)，用乙酸乙酯(20ml)提取。有機(jī)層依次用5％檸檬酸水溶液、水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，減壓濃縮所得殘?jiān)弥苽湫员訉游鲞M(jìn)行精制，得到無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(2.1mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.69(3H,s),3.96-4.12(2H,m),7.03-7.76(13H,m)合成例162(第10步-1)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基乙?；?4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將參考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(20mg)溶于無(wú)水二氯甲烷(0.2ml)，加入吡啶(21μl)、4-二甲基氨基吡啶(1.5mg)和苯基乙?；?25.6μl)，在冰冷卻下攪拌30分鐘、在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入水(30ml)，用二氯甲烷(30ml)提取。有機(jī)層依次用5％檸檬酸水溶液、水清洗后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)弥苽湫员訉游鲞M(jìn)行精制，用乙醚結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(6mg)。
熔點(diǎn)89～90℃合成例163(第10步-1)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基乙二?；?4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁按合成例162相同的方法，由參考例89的化合物得到合成例163的化合物。此化合物如表53所示。
表53

合成例164(第10步-4)6-(4-氯苯基)-4-乙氧基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將參考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(84mg)溶于乙醇(1ml)，加入37％甲醛水溶液(0.12ml)，加熱回流3天。減壓餾去反應(yīng)溶劑，殘?jiān)弥苽湫员訉游鲞M(jìn)行精制，再用乙酸乙酯-乙醚進(jìn)行結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(70mg)。
熔點(diǎn)98～100℃合成例165(第10步-4)N-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]-N-苯基-胺

將參考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(20mg)溶于乙醇(0.1ml)，加入37％甲醛水溶液(6μl)和苯胺(7.6μl)，加熱攪拌2小時(shí)。濾取反應(yīng)液冷卻析出的結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(13.8mg)。
熔點(diǎn)223～224℃合成例166(第10步-5)4-芐基氨基甲?；?6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將參考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(206mg)混懸于無(wú)水乙腈，加入研缽粉碎的氫氧化鈉(52mg)和異氰酸苯酯(100μl)，在室溫下攪拌2小時(shí)、在50℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液減壓濃縮，往所得殘?jiān)屑尤胨靡宜嵋阴ヌ崛?。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)霉枘z柱層析進(jìn)行精制，再用乙酸乙酯-乙醚進(jìn)行結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(80mg)。
熔點(diǎn)146～149℃合成例167(第10步-5)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基苯基氨基甲?；?-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁和合成例166一樣，由參考例89的化合物得到合成例167的化合物。此化合物如表54所示。
表54

合成例168(第10步-15)6-(4-氯苯基)-4-(4-羥基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將參考例58所得的4-(4-芐氧基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(80mg)溶于乙醇(1ml)，加入鈀黑(4mg)，在3個(gè)大氣壓的氫氣環(huán)境下攪拌2天。濾去催化劑后，濾液減壓濃縮所得殘?jiān)弥苽湫员訉游?氯仿∶甲醇=20∶1)進(jìn)行精制，再用乙酸乙酯-乙醚進(jìn)行結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(29mg)。
熔點(diǎn)254～257℃合成例169(第10步-15)6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二羥基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁和合成例168-樣，由合成例80的化合物得到合成例169的化合物。此化合物如表55所示。
表55

合成例170(第10步-16)6-(4-氯苯基)-4-(乙氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將合成例168所得的6-(4-氯苯基)-4-(4-羥基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(15mg)溶于四氫呋喃(2ml)，用冰冷卻后，加入重氮乙烷溶液，在0℃下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液減壓濃縮所得殘?jiān)弥苽湫员訉游鲞M(jìn)行精制，得到標(biāo)題化合物(12mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)1.40(3H,t,J=7.2Hz),2.60(3H,s),4.02(2H,q,J=7.2Hz),4.88-5.03(2H,m),6.8
熔點(diǎn)245～249℃合成例174(第10步-13)6-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺?；被S基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁和4-[4-二(甲磺?；?氨基芐基]-6-(4-氯苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁


將合成例172所得的4-(4-氨基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(24.8mg)溶于二氯甲烷(2ml)，加入三乙基胺(30μl)后，用冰冷卻，加入甲磺酰氯(7μl)，在冰冷卻下攪拌10分鐘，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后，加入5％檸檬酸水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水清洗。有機(jī)層干燥、濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)弥苽湫员訉游鲞M(jìn)行分離、精制。分別用乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶兩種化合物，得到6-(4-氯苯基)-4-(4-甲磺?；被S基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(8mg)(熔點(diǎn)273～275℃)和4-[4-二(甲磺?；?氨基芐基]-6-(4-氯苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(16mg)(熔點(diǎn)220～221℃)。合成例175(第10步-14)6-(4-氯苯基)-4-(4-二甲基氨基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁鹽酸鹽

將合成例172所得的4-(4-氨基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(124mg)溶于乙醇(5ml)，加入25％甲醛水溶液(0.15ml)和鈀黑(10mg)，在氫氣環(huán)境下攪拌2天。將催化劑濾去，濾液減壓濃縮所得的殘?jiān)弥苽湫员訉游?氯仿∶丙酮=3∶1)進(jìn)行精制，所得固體溶于乙醚，加入1N氯化氫-乙醚溶液(0.1ml)，生成結(jié)晶。將結(jié)晶濾取，用乙醚清洗，得到標(biāo)題化合物(34mg)。
熔點(diǎn)169～175℃合成例176(第10步-6)6-(4-氯苯基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將參考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(103mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，在冰冷卻下加入氫化鈉(60％油溶液)(15.9mg)，在冰冷卻下攪拌5分鐘、在室溫下攪拌10分鐘。接著加入苯基環(huán)氧乙烷(46μl)，在50℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯提取，用水清洗，以無(wú)水硫酸鎂干燥，濾過(guò)后，用硅膠柱層析進(jìn)行精制，得到無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(62mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.61(3H,s),4.08(2H,m),5.34(1H,m),7.27-7.72(13H,m)合成例177(第10步-8)
6-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-2-苯基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將合成例176所得的6-(4-氯苯基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(31mg)溶于無(wú)水二氯甲烷(0.3ml)，加入二鉻酸吡啶鎓(54.4mg)，在室溫下攪拌。反應(yīng)液用硅藻土濾過(guò)，用水清洗，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。將其減壓濃縮，所得殘?jiān)弥苽湫员訉游鲞M(jìn)行精制，得到無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(2.0mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.63(3H,s),5.40(2H,s),7.28-7.67(11H,m),8.03-8.07(2H,m)合成例178(第10步-1)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[3-苯基-2-(四氫吡喃-2-基氧)丙基]-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

按合成例21相同方法，由參考例89所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(100mg)得到標(biāo)題化合物(156mg)。但是用2-(1-芐基-2-溴乙氧基)四氫吡喃代替3-(氯甲基)芐腈。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)0.96-1.66(7H,m),2.57(3H,s),2.88-3.47(3H,m),3.95-4.78(4H,m),7.13-7.65(13H,m)合成例179(第10步-1)6-(4-氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁和合成例178-樣，由參考例89的化合物得到合成例179的化合物。此化合物如表56所示。
表56

合成例180(第10步-7)6-(4-氯苯基)-4-(2-羥基-3-苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將合成例178所得6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[3-苯基-2-(四氫吡喃-2-基氧)丙基]-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(146mg)溶于乙醇(0.7ml)，加入吡啶鎓-對(duì)甲苯磺酸(218mg)，在55℃下攪拌18小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水(30ml)，用乙酸乙酯(30ml)提取。有機(jī)層用水清洗，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)霉枘z柱層析進(jìn)行精制，得到無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(112mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.59(3H,s)2.73-2.88(2H,m),3.81-3.98(2H,m),4.44-4.61(1H,m),7.22-7.44(12H,m),7.60-7.65(1H,t,J=7.5Hz)合成例181(第10步-8)6-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-3-苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將合成例180所得的6-(4-氯苯基)-4-(2-羥基-3-苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(89mg)溶于無(wú)水二氯甲烷(1ml)，加入氯鉻酸吡啶鎓(130mg)，在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用硅膠柱層析進(jìn)行精制，再用乙醚結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(23mg)。
熔點(diǎn)81～84℃合成例182～187(第10步-8)和合成例176～181一樣，由參考例89的化合物得到合成例182～187的化合物。這些化合物如表57所示。合成例1826-(4-氯苯基)-4-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1836-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1846-(4-氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1856-(4-氯苯基)-4-[2-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1866-(4-氯苯基)-4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代丙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁合成例1876-(4-氯苯基)-4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代丙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁表57


參考例106(第11步)2-[(4-氯苯基)亞肼基甲基]苯胺

將2-氨基苯基4-氯苯基酮(27.2g)混懸于二甘醇(170ml)，加入100％肼水合物(23ml)，加熱回流7小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水(400ml)，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水清洗，再用硫酸鈉干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，所得固體用石油醚-乙醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(20.25g)。
熔點(diǎn)85～86℃參考例107(第12步)2-(4-氯芐基)苯胺

將氫氧化鉀(12.15g)溶于二甘醇(128ml)，蒸餾揮發(fā)性物質(zhì)直至溶液的溫度升至200℃。將此溶液冷卻至室溫，加入?yún)⒖祭?06所得的2-[(4-氯苯基)亞肼基甲基]苯胺(20.25g)，緩慢加熱到150℃。將混合物在相同溫度下加熱90分鐘直至氣體發(fā)生停止，然后將溶液冷卻至120℃，注入冰水，用乙酸乙酯提取。用水清洗有機(jī)層，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，得到油狀物的標(biāo)題化合物(17g)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)3.47(2H,s),3.86(2H,s),6.66-7.27(8H,m)參考例108(第13步)乙酸[2-(4-氯芐基)苯基氨基亞甲基]酰肼

將參考例107所得的2-(4-氯芐基)苯胺(17g)和原甲酸三乙酯(27.9g)的混合物加熱回流5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入無(wú)水乙醇(160ml)和乙酰肼(11.6g)，攪拌13小時(shí)。濾取析出的結(jié)晶，用己烷-乙醇清洗并干燥，得到標(biāo)題化合物(25g)無(wú)色結(jié)晶。
熔點(diǎn)163～165℃參考例109(第14步)4-[2-(4-氯芐基)苯基]-3-甲基-4H-[1,2,4]三唑

將參考例108所得的乙酸[2-(4-氯芐基)苯基氨基亞甲基]酰肼(11.6g)溶于二甘醇二甲基醚(250ml)，加熱回流14小時(shí)。冷卻至室溫，減壓蒸餾餾去溶劑，濾取所得結(jié)晶，用乙醚清洗并干燥，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(6g)。
熔點(diǎn)137～139℃參考例110(第15步)4-氯苯基2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)苯基酮

將參考例109所得的4-[2-(4-氯芐基)苯基]-3-甲基-4H-[1,2,4]三唑(290mg)溶于冰醋酸(1ml)，在冰冷卻下滴入Jones試劑(1.2ml)，加熱回流4小時(shí)。再加入Jones試劑(0.2ml)，加熱回流2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液注入5％氫氧化鈉水溶液，用氯仿提取。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，得到結(jié)晶的標(biāo)題化合物(185mg)。
熔點(diǎn)140～141℃參考例111(第16步)2-(3-溴-5-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)苯基4-氯苯基酮

將參考例110所得的4-氯苯基2-(3-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)苯基酮(165mg)溶于四氯化碳，加入N-溴琥珀酰亞胺(110mg)，在氮?dú)猸h(huán)境下加熱回流3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加入氯仿溶解不溶的油狀物后，用水清洗。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，得到結(jié)晶的標(biāo)題化合物(65mg)。
熔點(diǎn)177～179℃參考例112(第17步)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將參考例111所得的2-(3-溴-5-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)苯基4-氯苯基酮(1.55g)溶于無(wú)水乙醇(30ml)，加入硫酸肼(1.95g)和乙酸鈉(2.87g)，在氮?dú)猸h(huán)境下加熱回流160小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液冷卻至室溫，往減壓濃縮所得殘?jiān)屑尤?％碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液清洗，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，所得物質(zhì)用乙醚結(jié)晶，得到針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物(670mg)。
熔點(diǎn)231～233℃參考例113(第18步)2-[(4-氯苯基)甲酯基亞肼基甲基]苯胺

將2-氨基苯基4-氯苯基酮(25g)溶于乙醇(300m1)，加入肼基甲酸甲酯(19.44g)和對(duì)甲苯磺酸鹽單水合物(6.16g)，加熱回流12小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，濾取生成的結(jié)晶，用乙醇清洗，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(32g)。
熔點(diǎn)217～218℃參考例114(第19步)5-(4-氯苯基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮

將參考例113所得的2-[(4-氯苯基)甲酯基亞肼基甲基]苯胺(32g)溶于二甲基亞砜(100ml)，在180℃下加入1.5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，再注入水(1L)中，濾取生成的結(jié)晶，用水清洗，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(26g)。
熔點(diǎn)257～259℃參考例115(第18’步)5-(4-氯苯基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮

將2-氨基苯基4-氯苯基酮(25g)溶于二甲基亞砜(100ml)，加入肼基甲酸甲酯(22.4g)，在180℃下加熱攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，再注入水(3L)中，濾取所生成的結(jié)晶，用水清洗，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(24g)。
此化合物的熔點(diǎn)和參考例95的一樣。參考例116(第20步)5-(4-氯苯基)-1-甲氧基甲基-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮

將參考例114或參考例115所得的5-(4-氯苯基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮(1g)混懸于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，加入氫氧化鉀(413mg)，在室溫下攪拌15分鐘。往此反應(yīng)液中加入氯甲基甲基醚(419μl)，再在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液注入水(50ml)中，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用水清洗，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)靡宜嵋阴?乙醚結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(350mg)。
熔點(diǎn)177～180℃參考例117(第21步)
3-芐基-5-(4-氯苯基)-1-甲氧基甲基-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮

將參考例116所得的5-(4-氯苯基)-1-甲氧基甲基-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮(350mg)溶于二甲基亞砜，加入氫化鈉(60％油溶液)(53.2mg)，在室溫下攪拌30分鐘。加入芐基溴(158μl)，再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液注入水中，用冰醋酸中和，用乙酸乙酯提取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，得到油狀物的標(biāo)題化合物(374mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)3.47(3H,s),4.62-5.17(4H,m),7.04-7.57(13H,m)參考例118(第22步)3-芐基-5-(4-氯苯基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮

將參考例117所得的3-芐基-5-(4-氯苯基)-1-甲氧基甲基-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮(370mg)溶于乙醇(1ml)，加入5N鹽酸(2ml)，加熱回流3小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，加入水，用乙酸乙酯提取。依次用5％碳酸氫鈉水溶液、水清洗，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)靡颐亚逑矗玫桨咨Y(jié)晶的標(biāo)題化合物(260mg)。
熔點(diǎn)200～202℃參考例119(第23步)3-芐基-5-(4-氯苯基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮

將參考例118所得的3-芐基-5-(4-氯苯基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-酮(100mg)混懸于二甘醇二甲基醚(2ml)，加入五硫化二磷(74mg)和碳酸氫鈉(74mg)，在100℃下加熱攪拌22小時(shí)。再加入五硫化二磷(64mg)，在100℃下加熱攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，注入5％碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液清洗，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)弥苽湫员訉游鲞M(jìn)行精制，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(60mg)。
熔點(diǎn)159～160℃參考例120(第4步)3-芐基-5-(4-氯苯基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基肼

將參考例119所得的3-芐基-5-(4-氯苯基)-1,3-二氫苯并[e][1,2,4]三氮-2-硫酮(40mg)溶于無(wú)水四氫呋喃(0.4ml)，加入100％肼水合物(10μl)，在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液溫度升至40℃，再攪拌4小時(shí)后，冷卻至室溫，注入飽和氯化鈉水溶液中。用乙酸乙酯提取，再用無(wú)水硫酸鎂干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)弥苽湫员訉游鲞M(jìn)行精制，得到黃色粉末的標(biāo)題化合物(17mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)4.79(2H,s),6.99-7.50(16H,m)合成例188(第5步)4-芐基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁

將參考例120所得的3-芐基-5-(4-氯苯基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮-2-基肼(14mg)溶于甲苯(1ml)，加入原乙酸乙酯(14μl)，加熱回流2天。將反應(yīng)液冷卻至室溫，注入水(10ml)中，用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液清洗，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)弥苽湫员訉游鲞M(jìn)行精制，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(5mg)。
熔點(diǎn)234～238℃參考例121(第26步)5-(4-氯苯基)-2-(2,2-二甲氧基乙基胺)-3-(4-甲氧基芐基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮

將參考例84所得的5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基芐基)-2-甲基硫-3H-苯并[e][1,2,4]三氮(300mg)溶于2-乙氧基乙醇(1ml)，加入氨基乙醛二甲基縮醛(85.2μl)和對(duì)甲苯磺酸(14mg)?；?小時(shí)將反應(yīng)液從80℃加熱到回流溫度，再加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，加入水(20ml)，用乙酸乙酯(30ml)提取。將有機(jī)層依次用水、5％碳酸氫鈉水溶液、水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)谜和椤靡颐?5∶1的溶劑結(jié)晶，得到白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(160mg)。
熔點(diǎn)114～115℃合成例189(第27步)6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-4H-3,4,5,10b-四氮雜苯并[e]薁

將參考例121所得的5-(氯苯基)-2-(2,2-二甲氧基乙基氨基)-3-(4-甲氧基芐基)-3H-苯并[e][1,2,4]三氮溶于1N鹽酸-乙酸溶液，加熱回流7小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻，往減壓濃縮所得殘?jiān)屑尤胨?20ml)，用乙酸乙酯(20ml)提取。將有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥，濾過(guò)后，減壓濃縮所得殘?jiān)弥苽湫员訉游鲞M(jìn)行精制，得到無(wú)定形固體一的標(biāo)題化合物(32mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)3.79(3H,s),4.92(2H,s),6.83-6.87(2H,m),6.97(1H,d,J=1.8Hz),7.06-7.41(9H,m),7.51-7.57(1H,m)實(shí)施例1(第10步-17)3-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物

將合成例63所得的6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁(20.06g)溶于無(wú)水二氯甲烷(300ml)，在冰冷卻下加入m-氯過(guò)苯甲酸(9.07g)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用冰冷卻后，再分二次(1.5g和0.8g)加入m-氯過(guò)苯甲酸，在室溫下攪拌1小時(shí)。在減壓下餾去溶劑，所得殘?jiān)靡宜嵋阴ヌ崛?。有機(jī)層依次用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和水清洗，用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑后，將減壓餾去溶劑所得的殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析。將由氯仿∶甲醇=50∶1～20∶1的洗脫液洗脫的組分所得的殘?jiān)苡谝掖?50ml)，分兩次(50ml×2)緩慢加入乙醚，進(jìn)行結(jié)晶。，得到無(wú)色針狀結(jié)晶的標(biāo)題化合物(7.94g)。
熔點(diǎn)239～240℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.62(3H,s),4.91(1H,m),5.11(1H,m),7.20-7.44(9H,m),7.67(1H,m),8.19(1H,d,J=6.3Hz),8.23(1H,s)實(shí)施例2～5(第10步-17)和實(shí)施例1一樣，分別由合成例105、114、118、121的化合物得到實(shí)施例2、3、4、5的化合物(實(shí)施例2、3、4的化合物從乙酸乙酯/乙醚中結(jié)晶)。這些化合物如表58所示。實(shí)施例23-[8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物實(shí)施例34-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫雜-5,6,7,8,9a-五氮雜環(huán)戊并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物實(shí)施例44-[4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6H-1-硫雜-5,6,7,8,9a-五氮雜環(huán)戊并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物實(shí)施例54-[2,9-二甲基-4-苯基-6H-1-硫雜-5,6,7,8,9a-五氮雜環(huán)戊并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物表58

參考例122(第9步)4-(1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基)苯甲酸

將合成例11所得4-[4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸叔丁酯(100mg)的甲磺酸(223μl)溶液在室溫下攪拌3天，在70℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入水(2ml)，激烈攪拌1小時(shí)。濾取析出的物質(zhì)，用水、乙醚清洗后，減壓干燥，得到無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(60mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)2.56(3H,s),7.15(1H,d,J=7.5Hz),7.45(1H,t,J=7.1Hz),7.63(2H,d,J=8.1Hz),7.68-7.72(2H,m),7.90(2H,d,J=8.1Hz),10.1(1H,s)參考例123(第9步)4-(1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基)苯甲酸甲酯

將合成例11所得4-[4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸叔丁酯(300mg)的甲磺酸(0.6ml)溶液在70℃下攪拌1小時(shí)。往反應(yīng)混合物中加入甲醇(1ml)，加熱回流1小時(shí)。冷卻后，往反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(25ml)和氯仿(25ml)。分離的氯仿層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水清洗后，干燥。將此溶液減壓濃縮所得殘?jiān)寐确?乙醚結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(134mg)。
熔點(diǎn)245.5～247℃實(shí)施例6(第10步-1)4-[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯

將參考例123所得的4-(1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基)苯甲酸甲酯按合成例86相同的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)186～187.5℃實(shí)施例7(第10步-1)4-[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯和實(shí)施例6一樣，由參考例123的化合物得到標(biāo)題化合物。此化合物如表59所示。
表59

實(shí)施例8(第10步-1)4-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯

將參考例123所得的4-(1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基)苯甲酸甲酯(1.20g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)，用冰冷卻。往其中加入1M二(三甲基硅烷基)酰胺鋰的四氫呋喃溶液(3.78ml)，在氬氣環(huán)境下、在0℃下攪拌40分鐘。接著加入對(duì)硝基芐基溴(855mg)，在氫氣環(huán)境下、在0℃下攪拌2.5小時(shí)。將溶液分配于乙酸乙酯和5％硫酸氫鉀水溶液中，有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、食鹽水清洗，然后再干燥并濃縮。殘?jiān)靡宜嵋阴?乙醚重結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(1.22g)。
熔點(diǎn)205～206℃
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.64(3H,s),4.98-5.18(1H,m),5.18-5.34(1H,m),7.20-7.24(1H,m),7.35-7.50(4H,m),7.56(2H,d,J=8.7Hz),7.65-7.75(1H,m),8.00(2H,d,J=8.5Hz),8.18(2H,d,J=8.8Hz)合成例190(第10步-1)6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10,10b-六氮雜苯并[e]薁和實(shí)施例8一樣，得到參考例97的化合物。此化合物如表60所示。
表60

實(shí)施例9(第10步-18)[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸

和《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in OrganicSynthesis)(John Wiley & Sons Inc.(1991))中記載的方法一樣，往實(shí)施例6所得4-[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯(2.24g)的甲醇(45ml)混懸液中加入1N氫氧化鈉水溶液(9.8ml)。將此混合物在50℃下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻后，減壓餾去溶劑。往殘?jiān)屑尤胍颐?、水，分離水層。所得水層用5％硫酸氫鉀水溶液(50ml)調(diào)成酸性(pH=2)，析出物質(zhì)用氯仿提取2次。將此氯仿層用半飽和食鹽水清洗3次后，干燥。減壓餾去溶劑，所得殘?jiān)寐确?乙醚結(jié)晶。得到無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(2.09g)。
熔點(diǎn)247～248℃實(shí)施例10(第10步-18)[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸和實(shí)施例9一樣，由實(shí)施例7所得化合物得到標(biāo)題化合物。此化合物如表61所示。
表61

實(shí)施例11(第10步-18)4-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸

和《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in OrganicSynthesis)(John Wiley & Sons Inc.(1991))中記載的方法一樣，將實(shí)施例8所得的4-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯(97.1mg)溶于1,4-二噁烷(0.5ml)，往其中加入濃鹽酸(0.8ml)，在100℃下加熱7小時(shí)。減壓餾去反應(yīng)的溶劑，往殘?jiān)屑尤?N氫氧化鈉，作成堿性水溶液后，用乙酸乙酯清洗。將堿性溶液用1N鹽酸調(diào)成酸性，使之生成不溶性的固體。此物質(zhì)用甲醇/乙酸乙酯/乙醚重結(jié)晶，。得到淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(79.4mg)。
熔點(diǎn)290℃
1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)2.54(3H,s),4.97(1H,d,J=15.6Hz),5.17(1H,d,J=15.6Hz),7.19(1H,d,J=7.8Hz),7.40-7.60(3H,m),7.64(2H,d,J=8.4Hz),7.70-7.80(2H,m),7.94(2H,d,J=8.1Hz),8.19(2H,d,J=8.7Hz),13.10(1H,s)實(shí)施例12(第10步-19)4-[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯

和T.Shioiri等的方法[Journal of American ChemicalSociety,94,6203(1972)]一樣，將實(shí)施例9所得的[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸(350mg)、二苯基磷酸疊氮化物(diphenylphosphoryl azide；DPPA)(0.18ml)、三乙基胺(0.12ml)的叔丁醇(7ml)溶液加熱回流18小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻后，減壓餾去溶劑。往所得殘?jiān)屑尤?％硫酸氫鉀水溶液和乙酸乙酯，分離有機(jī)層。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水清洗后，干燥。將其減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿∶甲醇=50∶1)進(jìn)行精制。將含目的化合物的組分減壓濃縮，得到淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(395mg)。
1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)1.52(9H,s),2.61(3H,s),4,86-5.09(2H,m),6.63(1H,s),7.24-7.38(11H,m),7.59-7.62(1H,m)實(shí)施例13、14(第10步-19)和實(shí)施例12一樣,由實(shí)施例10的化合物得到實(shí)施例13的化合物，由實(shí)施例11的化合物得到實(shí)施例14的化合物。這些化合物如表62所示。實(shí)施例134-[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯實(shí)施例144-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯表62

合成例191(第10步-20)4-[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯胺鹽酸鹽

和《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》(Protective Groups in OrganicSynthesis)(John Wiley & Sons Inc.(1991))中記載的方法一樣，將實(shí)施例12所得的4-[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯(100mg)溶于4N鹽酸/1,4-二噁烷溶液(1.5ml)中，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓餾去溶劑，所得殘?jiān)靡掖冀Y(jié)晶。得到淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(62mg)。
熔點(diǎn)183～185℃合成例192(第10步-20)4-[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯胺鹽酸鹽

將實(shí)施例13所得的4-[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯(73mg)溶于4N鹽酸/1,4-二噁烷溶液中，在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓餾去溶劑，所得殘?jiān)卯惐?乙醇混合溶劑結(jié)晶。得到淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(55mg)。
熔點(diǎn)180～190℃(分解)1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)2.61(3H,s),4.86-5.10(2H,m),7.04(2H,d,J=8.7Hz),7.26-7.33(3H,m),7.50-7.55(3H,m),7.74-7.81(4H,m)合成例193(第10步-20)4-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯胺鹽酸鹽

將實(shí)施例14所得的4-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯(88.5mg)溶于4N鹽酸/1,4-二噁烷溶液(3.0ml)中，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。減壓餾去反應(yīng)溶劑，所得殘?jiān)眉状?乙醚重結(jié)晶。得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(69.6mg)。
熔點(diǎn)236～237℃(分解)
1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)2.58(3H,s),4.91(1H,d,J=15.0Hz),5.10(1H,d,J=15.0Hz),5.80(2H,m),6.92(2H,d,J=8.1Hz),7.20-7.34(3H,m),7.44-7.56(1H,m),7.61(2H,d,J=8.4Hz),7.70-7.80(2H,m),8.18(2H,d,J=8.4Hz)合成例194(第10步-21)4-(4-氯芐基)-1-甲基-6-(4-硝基苯基)-4H-2,3,4,5,1Ob-五氮雜苯并[e]薁

將合成例191所得的4-[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯胺鹽酸鹽(135mg)分配于飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿中，將有機(jī)層用飽和食鹽水清洗后，干燥。將溶劑減壓濃縮，所得殘?jiān)?100mg)溶于乙酸(2ml)。和《有機(jī)化學(xué)中的氧化》(Oxidations in Organic Chemistry)(AmericanChemical Society(1990))中記載的方法一樣，往此溶液中加入過(guò)硼酸鈉四水化合物(sodium peroxoborate tetrahydrate)(185mg)，在50℃下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入水(20ml)、氯仿(20ml)。分離的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水清洗后，干燥。減壓餾去溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱層析(氯仿∶甲醇=98∶2)進(jìn)行精制，收集純的組分，減壓濃縮。所得固體用乙酸乙酯結(jié)晶，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(68mg)。
熔點(diǎn)240～242℃實(shí)施例15(第10步-22)2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1H-四唑-5-基)芐基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁

和藥物化學(xué)雜志(Tournal of Medicinal Chemistry),27,1565(1984)中記載的方法-樣，將合成例122所得的6-(4-氰基芐基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁(243mg)、疊氮鈉(116mg)、氯化銨(97mg)的混合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.4ml)，在150℃下加熱3小時(shí)。減壓餾去反應(yīng)溶劑，將殘?jiān)苡谒臍溥秽?5ml)。將此有機(jī)層用食鹽水清洗，干燥，加入乙酸乙酯，得到黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(242mg)。
熔點(diǎn)264～265℃(分解)1H NMR(300MHz,δppm,DMSO-d6)2.47(3H,s),2.55(3H,s),4.99(2H,s),6.57(1H,m),7.35-7.48(5H,m),7.65(2H,d,J=8.3Hz),8.02(2H,d,J=8.3Hz)實(shí)施例16、17(第10步-23)2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)芐基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3,-e]薁(實(shí)施例16)和2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)芐基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁(實(shí)施例17)

將實(shí)施例15所得的2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1H-四唑-5-基)芐基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁(183mg)溶于四氫呋喃(5ml)和甲醇(1ml)的混合溶劑，用冰冷卻。往其中加入重氮甲烷的乙醚溶液，直至反應(yīng)溶液呈黃色。減壓餾去溶劑，殘?jiān)霉枘z柱層析(展開劑為氯仿∶丙酮=10∶1)進(jìn)行精制。收集首先洗脫的成分，將其濃縮干燥，所得殘?jiān)靡宜嵋阴?乙醚的混合溶劑結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶的2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)芐基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁(123mg)。
熔點(diǎn)199.5～200.5℃1H NMR(300MHz,δppm,CDCl3)2.49(3H,s),2.63(3H,s),4.39(3H,s),5.10(2H,s),6.44(1H,s),7.26-7.42(5H,m),7.58(2H,m),8.10(2H,m)收集其后洗脫的成分，將其濃縮干燥，所得殘?jiān)靡宜嵋阴?乙醚的混合溶劑結(jié)晶，得到黃色結(jié)晶的2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(2-甲基-1H-四唑-5-基)芐基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁(17mg)。
熔點(diǎn)180～182℃合成例195-210和國(guó)際公開號(hào)WO93/07129中記載的方法一樣，得到合成例195～210的化合物。這些化合物如表63、64所示。合成例1952-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-苯基-乙酰胺合成例1966-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5’-[3’-(2,5-二甲氧基苯基)-2’,4’-二氧代咪唑烷]合成例1976-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5’-(3’-苯基-2’,4’-二氧代咪唑烷)合成例1981-(3-甲基苯基)-3-[1-甲基-6-(噻吩-2-基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]脲合成例1991-[6-(4-氯苯基)-4-乙氧基羰基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲合成例200[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1, 4]苯并二氮-4-基]氨基甲酸芐酯合成例2011-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]甲基-3-(3-甲基苯基)脲合成例202
1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(3-吡啶基)脲合成例2031-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-環(huán)己基脲合成例2041-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲合成例205N-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]吲哚-2-甲酰胺合成例2066-(4-氯苯基)-4-(吲哚-3-基甲基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮合成例2072-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺合成例2082-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-3-基-乙酰胺合成例2092-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-4-基-乙酰胺合成例2102-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-(2,5-二甲氧基苯基)-乙酰胺表63


表64


將本發(fā)明的化合物用作藥物時(shí)的制劑例如下所述。
制劑例1(片劑)(1)合成例1的化合物10g(2)乳糖 50g(3)玉米淀粉 15g(4)羧甲基纖維素鈉 44g(5)硬脂酸鎂 1g將全量的(1)、(2)、(3)和30g的(4)用水混合，真空干燥后，進(jìn)行制粒。然后往粒子中混合14g的(4)和1g的(5)，用壓片機(jī)進(jìn)行壓片，制得每片含有10mg的片劑1000片。制劑例2(注射劑)將100mg合成例1的化合物溶解在甘露糖醇(5g)溶于100ml注射用水所成的水溶液中，用0.22μm的濾器濾過(guò)滅菌后，將每個(gè)已滅菌的安瓶中填充1ml溶液，得到每個(gè)安瓶含有1mg的注射劑。(實(shí)驗(yàn)例)就本發(fā)明的上述一般式[Ⅰ]所述化合物的細(xì)胞因子生成抑制作用進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)的結(jié)果如下所述。實(shí)驗(yàn)例1對(duì)人外周血單核細(xì)胞(PBMC；peripheral blood mononuclearcell)的細(xì)胞因子生成抑制活性1)人PBMC的分離和培養(yǎng)用mono-poly resolving medium從人血液中分離出PBMC部分。將此細(xì)胞(PBMC)用5％FCS(牛胎兒血清)/RPM I1640培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)。在這之后，按最終濃度(0.001～10μM)加入實(shí)驗(yàn)化合物，并加入LPS(脂多糖，lipopolysaccharide)使之最終濃度為10μg/m。孵育24小時(shí)后，分離上清，在-80℃下冷凍保存。2)細(xì)胞因子的測(cè)定實(shí)驗(yàn)當(dāng)天將上清解凍，用ELISA法測(cè)定細(xì)胞因子的生成量。用[(h)IL-6]人，ELISA系統(tǒng)(Amersh8m)測(cè)定IL-6，用[(h)TNF-α]人，ELISA系統(tǒng)(Amersham)測(cè)定TNF-α，用人GM-CSF免疫測(cè)定系統(tǒng)(R&D系統(tǒng))測(cè)定GM-CSF，用人IL-8免疫測(cè)定系統(tǒng)(R&D系統(tǒng))測(cè)定IL-8。其方法分別按照各種測(cè)定試劑盒的測(cè)定方法。結(jié)果用IC50表示。
如表65～68所示，本發(fā)明的化合物抑制了IL-6、TNF-α、GM-CSF和IL-8的生成。
表65

表66

表67

表68

實(shí)驗(yàn)例2對(duì)LPS刺激所致的體內(nèi)IL-6生成的抑制活性對(duì)禁食24小時(shí)、6周齡的雄性ICR小鼠以0.3mg/kg的用量靜脈內(nèi)給予LPS。同時(shí)按10mg/kg的用量經(jīng)口給予0.5％CMC-Na(羧甲基纖維素鈉)混懸的實(shí)驗(yàn)化合物。
2小時(shí)后從眼底采血，離心分離后，將血漿部分稀釋，用ELISA(Endogen EM-IL6)定量血中的IL-6。與0.5％CMC-Na給藥組的血中IL-6量相比，實(shí)驗(yàn)化合物給藥組的抑制率用抑制％表示。其結(jié)果如表69所示。
如表69所示，本發(fā)明的化合物在體內(nèi)抑制了IL-6的生成。
表69

實(shí)驗(yàn)例3對(duì)LPS刺激所致的體內(nèi)TNF-α生成抑制活性對(duì)禁食24小時(shí)、6周齡的雄性ICR小鼠以30mg/kg的用量經(jīng)口給予0.5％CMC-Na(羧甲基纖維素鈉)混懸的實(shí)驗(yàn)化合物。經(jīng)口給藥30分鐘后，以0.3mg/kg的用量靜脈內(nèi)給予LPS。LPS給予1小時(shí)后從心臟采血。用ELISA(Genzyme)測(cè)定血漿中的TNF-α。實(shí)驗(yàn)化合物給藥組的TNF-α生成抑制率按下式計(jì)算。

結(jié)果如表70所示。如表70所示，本發(fā)明的化合物在體內(nèi)抑制了TNF-α的生成。
表70

實(shí)驗(yàn)例4對(duì)IL-2和IFNγ生成的抑制活性將從9周齡Balb/c小鼠(日本Charles River公司)所得的脾細(xì)胞以4×106個(gè)/ml混懸于添加了10％FCS的RPMI-1640培養(yǎng)基。在刀豆球蛋白A(concanabalin A)存在下，將混懸的細(xì)胞按每孔0.25ml的容量在96孔板中進(jìn)行培養(yǎng)。添加或不添加各種濃度的實(shí)驗(yàn)化合物，對(duì)細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)。經(jīng)過(guò)24小時(shí)培養(yǎng)后，為定量細(xì)胞因子而采取培養(yǎng)液，在-80℃下保存。按照所附帶的規(guī)定，用EIA測(cè)定試劑盒(PerSetptive Diagnostic)測(cè)定培養(yǎng)液中IL-2和IFNγ的濃度。結(jié)果以IC50表示。
如表71所示，本發(fā)明的化合物抑制了IL-2和IFNγ的生成。
表71

實(shí)驗(yàn)例5對(duì)大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎(adjuvant arthritis)的作用實(shí)驗(yàn)使用5周齡的Lewis大鼠(日本Charles River公司)。在第0天從尾根部注射0.5mg石蠟油混懸的Mycobacterium butyricum(Difco)，誘發(fā)佐劑關(guān)節(jié)炎(AIA)。注射佐劑后，經(jīng)時(shí)測(cè)定后肢容積。將實(shí)驗(yàn)化合物混懸于0.5％HPMC(羥丙基甲基纖維素)，從第0天開始，以10mg/kg的用量每天一次經(jīng)口給予，共28天。在第28天按下式計(jì)算后肢浮腫的抑制率。

結(jié)果以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，以Student-test檢驗(yàn)。當(dāng)P值不足0.05時(shí)有意義。
如表72所示，本發(fā)明的化合物能顯著地抑制后肢浮腫。
表72

**p＜0.01產(chǎn)業(yè)上的利用可能性本發(fā)明的上述一般式[Ⅰ]所示的化合物具有優(yōu)良的細(xì)胞因子生成抑制作用，而且毒性低。本發(fā)明的化合物尤其具有優(yōu)良的抗炎作用。所以，這些化合物作為細(xì)胞因子生成抑制劑，特別是IL-6、TNF-α、IL-8、IFNγ、IL-2和GM-CSF的生成抑制劑，抗炎藥等很有用。本發(fā)明的細(xì)胞因子生成抑制劑可以用于預(yù)防和/或治療涉及細(xì)胞因子的病因或病態(tài)形成的疾病。作為細(xì)胞因子涉及病因或病態(tài)形成的疾病，例如有慢性炎癥疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、癌癥等。具體地說(shuō)有慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和SLE等自身免疫疾病，心房粘液瘤，Castleman’s病，骨髓瘤，Lennert’s T淋巴瘤，腎小球膜增殖性腎炎，晚期癌癥和AIDS所致的惡病質(zhì)，成年人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)，病毒性肝炎等病毒感染癥，急性心肌梗塞，痛風(fēng)，牛皮蘚，哮喘，暴發(fā)性肝炎，惡性腫瘤等。
本發(fā)明的一般式[Ⅱ’]和[Ⅲ’]所示的化合物作為用于制造一般式[Ⅰ’”]的三氮化合物的中間體很有用。此外在本發(fā)明中，一般式[Ⅱ”]和[Ⅲ”]所示的化合物作為用于制造一般式[Ⅰ””]的三氮化合物的中間體也很有用。按照上述的制造方法，用這些中間體可以分別制造[Ⅰ’”]和[Ⅰ””]所示的目的化合物。
本申請(qǐng)是以在日本申請(qǐng)的平成8年特許愿第174268號(hào)和平成9年特許愿第95237號(hào)為基礎(chǔ)，其內(nèi)容全部包含于本說(shuō)明書中。
權(quán)利要求
1．含有一般式[Ⅰ]所示化合物或其制藥上允許的鹽作為有效成分的細(xì)胞因子生成抑制劑，
式中R1表示也可取代的芳香基或也可取代的雜芳香基；B表示
式中R2表示氫原子、羥基、鹵素原子或低級(jí)烷基；R4表示氫原子或鹵素原子，或者R2和R4一起和它們所結(jié)合的碳原子形成羰基；R3表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、也可取代的芳香基、也可取代的雜芳香基或選自下式的基團(tuán)-CR5=CR6R7，-OR18,
其中R5、R6和R7分別相同或不同地為氫原子、鹵素原子、低級(jí)烷基或也可取代的芳香基，R8為氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、也可取代的芳香基、芳烷基或也可取代的雜芳香基，R9和R10分別相同或不同地為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羥基、鹵素原子、硝基或氨基，R18為也可取代的芳香基，X為-(CH2)m-、-CO-、-COCH2-、-NH-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCO-、-OCH2-、-(CH2)nO-或-CH2S-,Y為鹵素原子、環(huán)烷基、也可取代的芳香基或也可取代的雜芳香基，m為1～4的整數(shù)，n為1～4的整數(shù)；R51表示氫原子、低級(jí)烷基、鹵代烷基、也可取代的芳香基、也可取代的雜芳香基、芳烷基、雜芳香基烷基或選自下式的基團(tuán)-(CH2)bN(R53)(R54) (1)-(CH2)bOR55(2)
-(CH2)bN(R55)CORa56(4)-(CH2)bN(R55)SO2R58(5)-(CH2)bN(R55)COOR59(6)
-(CH2)bOCOR60(8)-(CH2)bCON(R61)(R62) (9)-(CH2)bOSO2R58(10)-(CH2)bCOR63(11)-(CH2)bS(O)pR56(12)-CON(R55)OR53(13)
-CON(R55)N(R55)SO2Ra56(15)
-CON(R55)N(R55)(R56) (18)-(CH2)bN(R55)COCON(R56)(R57) (19)-(CH2)aCOOR54(20)其中b為0或1～6的整數(shù)，Z為氧原子或硫原子，R53、R54分別相同或不同地為氫原子、低級(jí)烷基、也可取代的芳香基或芳烷基，R55為氫原子、低級(jí)烷基或芳烷基，R56、R57分別相同或不同地為氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、也可取代的芳香基、芳烷基、也可取代的雜芳香基或雜芳香基烷基，Ra56為低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、也可取代的芳香基、芳烷基、也可取代的雜芳香基或雜芳香基烷基，R58為低級(jí)烷基、也可取代的芳香基、芳烷基、環(huán)烷基或也可取代的雜芳香基，R59為低級(jí)烷基、也可取代的芳香基或芳烷基，R60為低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、也可取代的芳香基、芳烷基、也可取代的雜芳香基或雜芳香基烷基，R61、R62分別相同或不同地為氫原子、低級(jí)烷基、?；?、也可取代的芳香基或芳烷基，R63為低級(jí)烷基、也可取代的芳香基、芳烷基、也可取代的雜芳香基或雜芳香基烷基，p為0、1或2,a為1～6的整數(shù)，R64為氫原子、低級(jí)烷基、也可取代的芳香基或芳烷基；R52表示氫原子或-COOR53(R53為氫原子、低級(jí)烷基、也可取代的芳香基或芳烷基)，或者R51和R52一起表示和所結(jié)合的碳原子形成下式所示的螺環(huán)基團(tuán)
其中b’為0或1,R56為氫原子、低級(jí)烷基或芳烷基，R57為氫原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、也可取代的芳香基、芳烷基、也可取代的雜芳香基或雜芳香基烷基；環(huán)A表示從以下選出的環(huán)
其中R11和R12分別相同或不同地為氫原子、鹵素原子、低級(jí)烷基(該低級(jí)烷基可以被鹵素原子、低級(jí)烷氧基、硝基、氨基、低級(jí)烷基取代的氨基、環(huán)胺基、羥基、酰氧基、氰基、氨基甲?；?、低級(jí)烷基取代的氨基甲?；?、環(huán)胺基羰基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基或芳烷基氧羰基等所取代)、低級(jí)烯基、芳烷基、低級(jí)烷基取代的芳烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、氨基、低級(jí)烷基取代的氨基、環(huán)胺基、羥基、酰氧基、氰基、氨基甲?；⒌图?jí)烷基取代的氨基甲?；?、環(huán)胺基羰基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基或芳烷基氧羰基，R13和R14分別相同或不同地為氫原子、鹵素原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烯基、低級(jí)炔基、鹵代烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、氨基、低級(jí)烷基取代的氨基、環(huán)胺基、羥基、酰氧基、氰基、氨基甲?；⒌图?jí)烷基取代的氨基甲?；?、環(huán)胺基羰基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、芳烷基氧羰基、環(huán)烷基或低級(jí)烷基羰基；
其中R15為低級(jí)烷基，R19為氫原子或低級(jí)烷基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，含有一般式[Ⅰ]中B是
的下述一般式[Ⅰ’]
(式中R1、R2、R3、R4、A、V、和W和權(quán)利要求1中記載的一致)所示的化合物或其制藥上允許的鹽作為有效成分。
3．根據(jù)權(quán)利要求2記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中在一般式[Ⅰ’]中環(huán)A為
(R11、R12、R13和R14和權(quán)利要求1中記載的一致)，
(R15為低級(jí)烷基)，R1為也可取代的苯基，R2和R4都為氫原子。
4．根據(jù)權(quán)利要求2記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，含有從下式中選出的化合物或其制藥上允許的鹽作為有效成分，6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-甲氧基芐基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、8-氯-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-8-硝基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、8-氯-6-(2-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1,9-二甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-溴苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-[4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸叔丁酯、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10,10b-六氮雜苯并[e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-甲氧基芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2-乙基-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-甲氧基芐基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-甲氧基芐基)-2,3,9-三甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2-乙基-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-甲氧基芐基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(2-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,4-二氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,5-二氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二氟芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-三氟甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-三氟甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-三氟甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-三氟甲氧基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(2-氯芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(3-氯芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-氯芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,4,5-三甲氧基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(5-乙?；?2-甲氧基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,4-亞甲基二氧芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(2-氯-4,5-亞甲基二氧芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基-5-硝基芐基)-1-甲基4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基-3-硝基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(3-氯-4-甲氧基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,5-二氯-4-甲氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-叔丁基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-1-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-2-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-芐氧基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-芐基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-苯基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-氯苯氧基甲基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-2-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(吲哚-3-基)乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲基-1,3-噻唑-4-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(5-氯噻吩-2-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯乙基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯基丙基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,3-二苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-環(huán)丙基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-環(huán)己基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-環(huán)己基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯基-2-丙烯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-烯丙基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-甲基-2-丙烯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(2-溴-2-丙烯基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,3-二氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二芐氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-芐氧基甲基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-苯氧基丙基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,3-二氯-2-丙烯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基-4-(3,4-二氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基磺?；S基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,6-二氯吡啶-4-基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,2,2-三氟乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,5-二硝基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、8-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、8-氯-1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、1-甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、1,9-二甲基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、1,9-二甲基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(3-氰基芐基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-氰基芐基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(3,4-二氯芐基)-1,9-二甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、1-甲基-8-硝基-6-苯基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、1-甲基-8-硝基-6-苯基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(3-氰基芐基)-1-甲基-6-(4-甲基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-4-基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]苯甲酸甲酯、6-(4-氯苯基)-4-(4-氰基芐基)-1,9-二甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-溴芐基)-6-(4-溴苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-氰基芐基)-1-甲基-6-苯基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]苯甲酸、4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-氰基芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氟芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-氰基芐基)-2-乙基-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氰基芐基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯芐基)-2,9-二甲基-4-苯基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2,3,9-三甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2,3,9-三甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2-乙基-9-甲基-4-苯基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2-乙基-9-甲基-4-苯基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-3-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6-(吡啶-4-基甲基)-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氰基芐基)-4-(4-甲氧基苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(4-氟芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯芐基)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氯芐基)-2,3,9-三甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、4-(4-氯苯基)-6-(3,4-二氯芐基)-2-乙基-9-甲基-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(2-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基]乙酸、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基氨基甲?；谆?4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基苯基氨基甲?；谆?-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基氨基甲?；谆?-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基氨基甲酰基甲基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(萘-1-基氨基甲?；谆?-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(吡啶-3-基氨基甲酰基甲基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(環(huán)己基氨基甲酰基甲基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-正丙基氨基甲酰基甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-溴乙酰基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-甲氧基苯基氨基乙酰基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基氨基乙酰基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基苯基氨基乙酰基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3-氟苯基氨基乙?；?-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2,5-二甲氧基苯基氨基乙?；?-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基硫乙?；?4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基乙?；?4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-苯基草?；?4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-乙氧基甲基-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、N-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]-N-苯胺、4-芐基氨基甲?；?6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(3-甲基苯基氨基甲?；?-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-羥基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(3,4-二羥基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-乙氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-乙氧基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-甲基磺酰基苯基)羥甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-氨基芐基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲?；被S基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-(4-乙?；被S基)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲基磺酰基氨基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-[4-二(甲基磺?；?氨基芐基]-6-(4-氯苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-二甲基氨基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-羥基-2-苯基乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-2-苯乙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[3-苯基-2-(四氫吡喃-2-基氧)丙基]-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-(四氫吡喃-2-基氧)乙基]-1-甲基-4-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-羥基-3-苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(2-氧代-3-苯基丙基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-[2-(4-甲基苯基)-2-氧代乙基]-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[2-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代丙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-[3-(2,5-二甲氧基苯基)-2-氧代丙基]-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、4-芐基-6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、6-(4-氯苯基)-4-(4-甲氧基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、3-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物、3-[8-氯-6-(2-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-4-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫雜-5,6,7,8,9a-五氮雜環(huán)戊并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯苯基)-2-乙基-9-甲基-6H-1-硫雜-5,6,7,8,9a-五氮雜環(huán)戊并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[2,9-二甲基-4-苯基-6H-1-硫雜-5,6,7,8,9a-五氮雜環(huán)戊并[e]薁-6-基甲基]-吡啶-1-氧化物、4-[4-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10,10b-六氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、4-[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、4-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸甲酯、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10,10b-五氮雜苯并[e]薁、[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、4-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯甲酸、4-[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯、4-[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯、4-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯基氨基甲酸叔丁酯、4-[4-(4-氯芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯胺、4-[4-(4-氰基芐基)-1-甲基-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯胺、4-[1-甲基-4-(4-硝基芐基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁-6-基]苯胺、4-(4-氯芐基)-1-甲基-6-(4-硝基苯基)-4H-2,3,4,5,10b-五氮雜苯并[e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1H-四唑-5-基)芐基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁、2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(1-甲基-1H-四唑-5-基)芐基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁和2,9-二甲基-4-苯基-6-[4-(2-甲基-2H-四唑-5-基)芐基]-6H-5,6,7,8,9a-五氮雜噻吩并[2,3-e]薁。
5．根據(jù)權(quán)利要求1記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，含有一般式[Ⅰ]中B為
的下述一般式[Ⅰ”]
(式中R1、R51、R52、A、V和W和權(quán)利要求1記載的一致)所示的化合物或其制藥上允許的鹽作為有效成分。
6．根據(jù)權(quán)利要求5記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中在一般式[Ⅰ”]中環(huán)A為
(R11、R12、R13和R14和權(quán)利要求1中記載的一致)、
(R15為低級(jí)烷基)，R51表示氫原子、也可取代的芳香基、也可取代的雜芳香基、芳烷基、雜芳香基烷基或選自下式的基團(tuán)
-(CH2)bN(R55)CORa56(4)-(CH2)bN(R55)COOR59(6)-(CH2)bCON(R51)(R62) (9)(b、Z、R55、R56、Ra56、R57、R59、R61和R62與權(quán)利要求1中記載的一致)，R52表示氫原子或-COOR53(R53和權(quán)利要求1中記載的一致)，或者R51和R52一起與其結(jié)合的碳原子形成下式所示的螺環(huán)基團(tuán)
b’、R55和R57與權(quán)利要求1中記載的一致。
7．根據(jù)權(quán)利要求5記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，含有選自下述的化合物或其制藥上允許的鹽作為有效成分，2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-苯基-乙酰胺、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5’-[3’-(2,5-二甲氧基苯基)-2’,4’-二氧代咪唑烷]、6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-螺-5-(3-苯基-2’,4’-二氧代咪唑烷)、1-(3-甲基苯基)-3-[1-甲基-6-(噻吩-2-基)-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4基]脲、1-[6-(4-氯苯基)-4-乙氧基羰基-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲、[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-氨基甲酸芐酯、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]甲基-3-(3-甲基苯基)脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(3-吡啶基)脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-環(huán)己基脲、1-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-3-(2,5-二甲氧基苯基)脲、N-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]吲哚-2-甲酰胺、6-(4-氯苯基)-4-(吲哚-3-基甲基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮、2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-2-基-乙酰胺、2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-3-基-乙酰胺、2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-吡啶-4-基-乙酰胺和2-[6-(4-氯苯基)-1-甲基-4H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]苯并二氮-4-基]-N-(2,5-二甲氧基苯基)-乙酰胺。
8．根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中的細(xì)胞因子為白細(xì)胞介素-6。
9．根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中的細(xì)胞因子為TNF-α。
10．根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中的細(xì)胞因子為白細(xì)胞介素-8。
11．根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中的細(xì)胞因子為干擾素γ。
12．根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中的細(xì)胞因子為白細(xì)胞介素-2。
13．據(jù)權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)記載的細(xì)胞因子生成抑制劑，其中的細(xì)胞因子為GM-CSF。
14．一種抗炎藥，含有權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)記載的化合物或其制藥上允許的鹽作為有效成分。
15．一般式[Ⅰ]所示的三氮化合物或其制藥上允許的鹽，
式中R70為-COOR71(此處R71為氫原子或低級(jí)烷基)或-NHCOOR72(此處R72為低級(jí)烷基)，R2、R3、R4、環(huán)A、V和W與權(quán)利要求1中記載的一致。
16．根據(jù)權(quán)利要求15記載的三氮化合物或其制藥上允許的鹽，其中一般式[Ⅰ]中環(huán)A為
式中R11、R12、R13和R14與權(quán)利要求1中記載的一致，
(式中R15為低級(jí)烷基)，R2和R4都為氫原子。
17．一般式[Ⅰ””]所示的三氮化合物或其制藥上允許的鹽，
式中R3’為吡啶-1-氧化物基團(tuán)，四唑基或烷基四唑基取代的苯基；R1、R2、R4、環(huán)A、V和W與權(quán)利要求1記載的一致。
18．根據(jù)權(quán)利要求17記載三氮化合物或其制藥上允許的鹽，其中在一般式[Ⅰ””]中環(huán)A為
式中R11、R12、R13和R14與權(quán)利要求1中記載的一致，
(式中R15為低級(jí)烷基)，R2和R4都為氫原子。
19．一種醫(yī)藥組合物，含有權(quán)利要求15或16記載的三氮化合物或其制藥上允許的鹽和醫(yī)藥上允許的載體。
20．一種醫(yī)藥組合物，含有權(quán)利要求17或18記載的三氮化合物或其制藥上允許的鹽和醫(yī)藥上允許的載體。
21．一般式[Ⅱ’]所示的三氮硫酮化合物或其鹽，
式中R70為-COOR71(此處R71為氫原子或低級(jí)烷基)或-NHCOOR72(此處R72為低級(jí)烷基)，R2、R3、R4和環(huán)A與權(quán)利要求1中記載的一致。
22．根據(jù)權(quán)利要求21記載的三氮硫酮化合物或其鹽，其中環(huán)A為
(式中R11、R12、R13和R14與權(quán)利要求1中記載的一致)，R2和R4都為氫原子。
23．一般式[Ⅲ’]所示的烷基硫三氮化合物或其鹽，
式中R70為-COOR71(此處R71為氫原子或低級(jí)烷基)或-NHCOOR72(此處R72為低級(jí)烷基)，R2、R3、R4和環(huán)A與權(quán)利要求1中記載的一致。
24．根據(jù)權(quán)利要求23記載的烷基硫三氮化合物或其鹽，其中環(huán)A為
(式中R11、R12、R13和R14與權(quán)利要求1中記載的一致)，R2和R4都為氫原子。
25．一般式[Ⅱ”]所示的三氮硫酮化合物或其鹽，
式中R3’為吡啶-1-氧化物基團(tuán)，四唑基或烷基四唑基取代的苯基，R1、R2、R4和環(huán)A與權(quán)利要求1中記載的一致。
26．根據(jù)權(quán)利要求25記載的三氮硫酮化合物或其鹽，其中環(huán)A為
(式中R11、R12、R13和R14與權(quán)利要求1中記載的一致)，R2和R4都為氫原子。
27．一般式[Ⅲ”]所示的烷基硫三氮化合物或其鹽，
式中R3’為吡啶-1-氧化物基團(tuán)，四唑基或烷基四唑基取代的苯基，R16為低級(jí)烷基，R1、R2、R4和環(huán)A與權(quán)利要求1中記載的一致。
28．根據(jù)權(quán)利要求27記載的烷基硫三氮化合物或其鹽，其中環(huán)A為
(式中R11、R12、R13和R14與權(quán)利要求1中記載的一致)，R2和R4都為氫原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有一般式［Ⅰ]｛式中R
文檔編號(hào)C07D255/04GK1227555SQ97197090
公開日1999年9月1日 申請(qǐng)日期1997年6月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月12日
發(fā)明者山本好久, 進(jìn)藤順紀(jì), 中村健 申請(qǐng)人:日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社