專利名稱：苯甲酰胺和相關(guān)的因子Xa抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的化合物，所述化合物是分離的或者當(dāng)被裝配在凝血酶原酶復(fù)合物中時(shí)的因子Xa的有效和高選擇性的抑制劑。這些化合物表現(xiàn)出對因子Xa而不是其它凝血蛋白酶(例如凝血酶、fVIIa、fIXa)或血纖維蛋白溶解級聯(lián)(例如纖溶酶原激活物、纖溶酶)的選擇性。另一方面，本發(fā)明涉及新的含單脒基的化合物，它們的藥學(xué)可接受的鹽，及其藥學(xué)可接受的組合物，它們在哺乳動物中用作有效和特異性的凝血抑制劑。在另一方面，本發(fā)明涉及用于哺乳動物中以凝血疾病為特征的疾病狀態(tài)的使用這些抑制劑作為治療劑的方法。
景技術(shù)止血、出血的控制通過外科方法進(jìn)行，或者通過血管收縮和凝血的生理血性質(zhì)而進(jìn)行。本發(fā)明特別地涉及凝血和方法，所述方法有助于在損傷、炎癥、疾病、先天缺陷、機(jī)能障礙或其它破壞后，保持哺乳動物循環(huán)的完整性。雖然血小板和凝血都與血栓形成有關(guān)，但凝血級聯(lián)的某些成分主要負(fù)責(zé)在血小板聚集和血纖蛋白沉積中涉及的過程的擴(kuò)增或加速。
凝血酶是凝血級聯(lián)和止血中的關(guān)鍵酶。凝血酶通過其催化血纖蛋白原轉(zhuǎn)化成血纖蛋白的能力和通過其有效的血小板活化活性而在血栓形成中起主要作用。直接或間接抑制凝血酶活性已經(jīng)成為近來各種抗凝策略的焦點(diǎn)，如Claeson，G.，＂Synthetic Peptides andPeptidomimetics as Substrates and Inhibitors of Thrombin and OtherProteases in the Blood Coagulation system(合成肽和肽類似物作為凝血酶與凝血系統(tǒng)中的其它蛋白酶的底物和抑制劑)＂，Blood Coag.Fibrinol.5，411-436(1994)所綜述的。目前在臨床中使用的幾類抗凝劑直接或間接影響凝血酶(即肝素、低分子量肝素、肝素樣化合物和香豆素)。
凝血酶原酶復(fù)合物，包括因子Xa(一種絲氨酸蛋白酶，其因子X前體的活化形式，且為鈣離子結(jié)合的、含γ羧谷氨?；?Gla)的、維生素K依賴性凝血糖蛋白族的一員)，將酶原凝血酶原轉(zhuǎn)化為活性促凝劑凝血酶。與作用于各種蛋白質(zhì)底物和特異性受體的凝血酶不同，因子Xa似乎具有單一的生理學(xué)底物，即凝血酶原。由于一分子的因子Xa能產(chǎn)生高達(dá)138分子的凝血酶分子(Elodi等，Thromb.Res.15，617-619(1979))，直接抑制因子Xa作為間接抑制凝血酶形成的方法可能是一種有效的抗凝策略。因此，已經(jīng)提出選擇性地抑制因子Xa的化合物可以用作體外診斷試劑，或者用于某種血栓形成疾病的治療給藥，參見例如WO 94/13693。
已經(jīng)報(bào)道來自血液寄生生物的多肽，它們是因子Xa的高效和特異性的抑制劑。美國專利4,588,587描述了墨西哥水蛭Haementeriaofficinalis的唾液中的抗凝活性。Nutt，E.等，＂The Amino Acid Sequenceof Antistasin，a Potent Inhibitor of Factor Xa Reveals a Repeated InternalStructure(Antistasin，一種因子Xa的有效的抑制劑的氨基酸序列顯示重復(fù)的內(nèi)部結(jié)構(gòu))＂，J.Biol.Chem.，263，10162-10167(1988)證明這種唾液的基本成分是多肽因子Xa抑制劑，antistasin(ATS)。Waxman，L.，等，＂Tick Anticoagulant Peptide(TAP)is a Novel Inhibitorof Blood Coagulation Factor Xa(蜱抗凝肽(TAP)是凝血因子Xa的一種新的抑制劑)＂，Science，248，593-596(1990)報(bào)道，已從軟蜱Ornithidoros moubata的全體提取物中分離出因子Xa的另一種有效而高特異性的抑制劑，稱為蜱抗凝肽(TAP)。
也已經(jīng)報(bào)道了不是大肽型抑制劑的因子Xa抑制化合物，包括Tidwell，R.R.等，＂Strategies for Anticoagulation With Synthetic ProteaseInhibitors.Xa Inhibitors Versus Thrombin Inhibitors(采用合成蛋白酶抑制劑Xa抑制劑而非凝血酶抑制劑的抗凝策略)＂，Thromb.Res.，19，339-349(1980)；Turner，A.D.等，＂p-Amidino Esters as IrreversibleInhibitors of Factor IXa and Xa and Thrombin(對脒基酯作為因子IXa和Xa以及凝血酶的不可逆抑制劑)＂，Biochemistry，25，4929-4935(1986)；Hitomi，Y.等，＂Inhibitory Effect of New Synthetic ProteaseInhibitor(FUT-175)on the Coagulation System(新的合成蛋白酶抑制劑(FUT-175)對血凝系統(tǒng)的抑制作用)＂，Haemostasis，15，164-168(1985)；Sturzebecher，J.等，＂Synthetic Inhibitors of Bovine Factor Xa andThrombin.Comparison of Their Anticoagulant Efficiency(牛因子Xa和凝血酶的合成抑制劑，它們的抗凝功效比較)＂，Thromb.Res.，54，245-252(1989)；Kam，C.M.等，＂Mechanism Based IsocoumarinInhibitors for Trypsin and Blood Coagulation Serine ProteasesNewAnticoagulants(基于機(jī)理的胰蛋白酶和凝血絲氨酸蛋白酶的異香豆素抑制劑新的凝血?jiǎng)?＂，Biochemistry，27，2547-2557(1988)；Hauptmann，J.等，＂Comparison of the Anticoagulant and AntithromboticEffects of Synthetic Thrombin and Factor Xa Inhibitors(合成凝血酶和因子Xa抑制劑的抗凝血和抗血栓形成作用的比較)＂，Thromb.Haemost.，63，220-223(1990)，等等。
其它人已經(jīng)報(bào)道了小分子有機(jī)化合物的因子Xa抑制劑，如具有脒基取代基的含氮雜環(huán)化合物，其中這些化合物的兩個(gè)官能團(tuán)可以結(jié)合于因子Xa的兩個(gè)活性部位上。例如，WO 98/28269描述了具有末端C(＝NH)-NH2基團(tuán)的吡唑化合物；WO 97/21437描述了被堿性基取代的苯并咪唑化合物，所述堿性基通過直鏈或支鏈亞烷基、-C(＝O)或-S(＝O)2橋基連接到萘基上；WO 99/10316描述了具有4-苯基-N-烷基脒基-哌啶基和4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基的化合物，所述基團(tuán)通過酰胺基亞烷基氨基橋連接到3-脒基苯基上；而EP798295描述了具有4-苯氧基-N-烷基脒基-哌啶基的化合物，所述基團(tuán)通過取代或未取代的氨磺?；蝓０窐蚧B接到脒基萘基基團(tuán)上。
仍需要用于調(diào)節(jié)止血，和用于預(yù)防和治療血栓形成以及其它由凝血酶在脈管系統(tǒng)中誘導(dǎo)的病理過程如再狹窄和炎癥的有效治療劑。具體而言，仍需要選擇性地抑制因子Xa或其前體的化合物。需要具有不同于先前發(fā)現(xiàn)的化合物的橋基和官能團(tuán)的組合的化合物，特別是選擇性地或優(yōu)先地結(jié)合于因子Xa的化合物。期望比結(jié)合于凝血酶更高程度地結(jié)合于因子Xa的化合物，特別是具有良好生物利用度和/或溶解度的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及抑制因子Xa的新化合物，它們的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物，及其藥學(xué)可接受的組合物，它們具有特定的生理學(xué)性質(zhì)并在哺乳動物中用作有效和特異性的凝血抑制劑。另一方面，本發(fā)明涉及用于哺乳動物中以不期望的血栓形成為特征的或具有凝血疾病的疾病狀態(tài)的使用這些抑制劑作為診斷劑或作為治療劑的方法，如用于治療或預(yù)防任何血栓形成介導(dǎo)的急性冠脈或腦血管綜合征，任何在靜脈系統(tǒng)中發(fā)生的血栓形成綜合征，任何凝血病，以及任何與體外循環(huán)或器械操作法有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥，以及用于抑制生物樣品凝固。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及新的化合物，所述化合物是分離的或當(dāng)裝配在凝血原酶原復(fù)合物時(shí)的因子Xa的有效和高選擇性的抑制劑。這些化合物表現(xiàn)出對因子Xa而不是對凝血級聯(lián)的其它蛋白酶(例如凝血酶等)或血纖維蛋白溶解級聯(lián)的選擇性，并用作診斷劑和抗血栓形成劑。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物A-Q-D-E-G-J-X其中A選自(a) C1-C6-烷基；(b) C3-C8-環(huán)烷基；(c) -N(R1，R2)、N(R1，R2)-C(＝NR3)-、N(R1，R2)-C(＝NR3)-N(R4)-、R1-C(＝NR3)-、R1-C(＝NR3)-N(R4)-；(d) 苯基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R取代基取代；(e) 萘基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R取代基取代；和具有5至10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中該環(huán)系統(tǒng)的1-4個(gè)環(huán)原子選自N、O和S，且其中環(huán)系統(tǒng)可以被0-2個(gè)R取代基取代；R選自H、鹵素、-CN、-CO2R1、-C(＝O)-N(R1，R2)、-(CH2)m-CO2R1、-(CH2)m-C(＝O)-N(R1，R2)、-NO2、-SO2N(R1，R2)、-SO2R1、-(CH2)mNR1R2、-(CH2)m-C(＝NR3)-R1、-(CH2)m-C(＝NR3)-N(R1，R2)、-(CH2)m-N(R4)-C(＝NR3)-N(R1，R2)、附加于含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的3至6元雜環(huán)的-(CH2)mNR1-基團(tuán)、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CF3、-OR2，以及含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-C4-烷基、-C1-4烷基-CN、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；m為0-2的整數(shù)；R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、-OR5、-N(-R5，-R6)、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；或者R1和R2、或者R2和R3可以一起形成3-8元環(huán)烷基或雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)系統(tǒng)可以具有3至10個(gè)環(huán)原子，且有1至2個(gè)環(huán)在該環(huán)系統(tǒng)中，并且含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；R5和R6獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；或者R5和R6可以一起形成3-8元環(huán)烷基或雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)系統(tǒng)可以具有3至10個(gè)環(huán)原子，且有1至2個(gè)環(huán)在該環(huán)系統(tǒng)中，并且含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；Q為選自以下的基團(tuán)直接鍵、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-N(R7)-、-N(R7)CH2-、-CH2N(R7)-、-C(＝NR7)-、-C(＝O)-N(R7)-、-N(R7)-C(＝O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-N(R7)-和-N(R7)-SO2-；R7選自H、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；D為直接鍵或?yàn)檫x自以下的基團(tuán)(a)苯基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R1a取代基取代；(b)萘基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R1a取代基取代；和(c)具有5至10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中該環(huán)系統(tǒng)的1-4個(gè)環(huán)原子選自N、O和S，且其中該環(huán)系統(tǒng)可以被0-2個(gè)R1a取代基取代；R1a選自鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN、-NO2、-(CH2)nNR2aR3a、-(CH2)nCO2R2a、-(CH2)nCONR2aR3a、-SO2NR2aR3a、-SO2R2a、-CF3、-OR2a，以及含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元芳香雜環(huán)系統(tǒng)，其中該芳香雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；R2a和R3a獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；n為0-2的整數(shù)；E為直接鍵或選自以下的基團(tuán)-C1-2-烷基-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C0-1-烷基-C(＝O)、-C0-1-烷基-C(＝O)-N(-R8)-C0-1-烷基-、-C0-1-烷基-N(-R8)-C(＝O)-C0-1-烷基-、-N(-R8)-C(＝O)-N(-R8)-和-C0-1-烷基-N(-R8)-；R8為選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基、-C0-4-烷基芳基、-C0-4-烷基-雜芳基、-C1-4-烷基-C(＝O)-OH、-C1-4-烷基-C(＝O)-O-C1-4-烷基和-C1-4-烷基-C(＝O)-N(-R2b，-R3b)；R2b和R3b各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基、-C0-4-烷基-芳基、-C0-4-烷基-雜環(huán)基，且R2b和R3b可以與它們連接于其上的N原子一起形成含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-8元雜環(huán)，其中該雜環(huán)可以被0-2個(gè)R1c基團(tuán)取代；R1c為選自以下的基團(tuán)鹵素、-C1-4-烷基、-CN、-NO2、-C(＝O)-N(-R2，-R3c)、-C(＝O)-OR2c、-(CH2)q-N(-R2c，-R3c)、-SO2-N(-R2c，-R3c)、-SO2R2c、-CF3和-(CH2)q-OR2c；R2c和R3c各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基和-C1-4-烷基-芳基；q為0-2的整數(shù)；G為選自以下的基團(tuán)(a)C2-鏈烯基或C3-8-環(huán)烯基，其中鏈烯基和環(huán)烯基連接點(diǎn)為鏈烯基碳原子，且其中-C2-鏈烯基或-C3-8-環(huán)烯基被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；(b)亞苯基，其中該亞苯基的環(huán)碳原子被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；(c) 含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或芳香單環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)的0-2個(gè)環(huán)原子可以被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；和(d) 含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的8-10元稠合雜環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)，其中該稠合雙環(huán)系統(tǒng)的0-2個(gè)環(huán)原子可以被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；R1d為選自以下的基團(tuán)H、鹵素、C1-6-烷基、碳環(huán)芳基、-CN、-NO2、-(CH2)0-6-NR2dR3d、-SO2NR2dR3d、-SO2R2d、-CF3、-(CH2)0-6-OR2d、-O-(CH2)1-6OR2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-O-R2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-(CH2)1-6-N(R2d，R3d)、-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(-(CH2)1-6-OR2d)2、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-C(＝O)-R2d、-N(R5a)-SO2-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-O-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-(CH2)0-6-C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)、-(CH2)0-6-N(R5a)C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)、含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的-(CH2)0-6-N(R3d)C5-6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)，以及含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的-(CH2)0-6-5-6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；R5a、R2d、R3d和R4d各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、C1-6-烷基和C1-6-烷基芳基、-CN、-NO2、碳環(huán)芳基、-CN、-NO2；或者R2d和R3d可以與它們獨(dú)立地連接其上的N原子一起形成5-7元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；或者R3d和R4d可以與它們連接其上的N原子一起形成含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-8元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；J為直接鍵或選自以下的基團(tuán)-N(-R9)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(-R9)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-N(-R9)-和-N(-R9)-SO2-；R9為選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基、-C0-4-烷基-碳環(huán)芳基、含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的-(CH2)0-4-5-6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)、-(CH2)1-6-C(＝O)-O-C1-4-烷基和-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R6a，R6b)；R6a和R6b各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H和-C1-6-烷基；X為選自以下的基團(tuán)(a)被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代的苯基；(b)被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代的萘基；和(c) 6元芳香雜環(huán)系統(tǒng)，其含有1-3個(gè)N原子并具有0-3個(gè)被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代的環(huán)原子；和(d) 8-10元稠合芳香雜環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)，其含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，且該稠合芳香雜環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)的0-3個(gè)環(huán)原子被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代；R1e是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)鹵素、CF3、-C1-4-烷基、碳環(huán)芳基、-C0-2-烷基-CN、-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-NO2、-C0-2-烷基-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-R2e、三鹵烷基、-O-C0-2-烷基-O-R2e、-C0-2-烷基-O-R2e、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-C0-2-烷基-N(-R2e)-SO2-R3e、-CH2-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-CH2-N(R2e)-SO2-R3e、-(CH2)0-6-NR2eR3e、-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-N(-(CH2)1-6-OR2e)2、-N(R10)-(CH2)1-6-OR2e、-N(R10)-C(＝O)-R2e、-N(R10)-SO2-R2e、-C(＝N(R10))-N(R2e，R3e)以及含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的-(CH2)0-6-5-6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；R10、R2e和R3e各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基、-C0-2-烷基-O-R1g、-C0-2-烷基-N(-R1g，-R2g)、-C1-4-烷基-碳環(huán)芳基、-C1-4-烷基-雜環(huán)；且R10和R2e，或者R2e和R3e可以與它們連接其上的N原子一起形成5-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其可以被0-2個(gè)R1g基團(tuán)取代；R1g和R2g是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、鹵素、-C1-4-烷基、碳環(huán)芳基、飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)基、-CN、-C(＝O)-N(R3g)R4g、-C(＝O)-OR3g、-NO2、-(CH2)p-NR3gR4g、-SO2NR3gR4g、-SO2R3g、-CF3和-(CH2)pOR3g；p為0-2的整數(shù)；R3g和R4g各自獨(dú)立地選自H、C1-4-烷基和-C0-4-烷基-碳環(huán)芳基。
在本發(fā)明的某些方面，提供了用作診斷劑的化合物。在另一方面，本發(fā)明包括包含藥學(xué)有效量的本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。在另一方面，本發(fā)明包括使用以上化合物和藥物組合物用于以下用途的方法用于預(yù)防或治療哺乳動物中以不期望的血栓形成或凝血過程疾病為特征的疾病狀態(tài)，或者用于防止保存的血產(chǎn)品和樣品的凝固。任選地，本發(fā)明的方法包括將該藥物組合物與其它治療劑如抗血栓形成和/或溶解血栓劑和/或抗凝劑一起給予。
具體實(shí)施例方式
定義根據(jù)本發(fā)明和如本文所用，將以下術(shù)語定義為以下含義，除非另外明確說明。
術(shù)語“鏈烯基”指三價(jià)直鏈或支鏈不飽和脂族基。術(shù)語“炔基”指包括至少兩個(gè)通過叁鍵連接的碳原子的直鏈或支鏈脂族基。如果沒有特別指明碳數(shù)，則鏈烯基和炔基分別指具有2-12個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語“烷基”指包括直鏈、支鏈和環(huán)狀基的飽和脂族基，其具有特別指明的碳原子數(shù)目，或者如果沒有特別指明數(shù)目，則具有多至12個(gè)碳原子。本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”指具有3至14個(gè)碳原子，優(yōu)選3至7個(gè)碳原子的單、雙或三環(huán)脂族環(huán)。
如本文所用，術(shù)語“碳環(huán)結(jié)構(gòu)”和“C3-16碳環(huán)單、雙環(huán)或三環(huán)結(jié)構(gòu)”等分別意指僅有碳原子作為環(huán)原子的穩(wěn)定環(huán)結(jié)構(gòu)，其中環(huán)結(jié)構(gòu)為選自以下的取代或未取代的基團(tuán)具有6個(gè)環(huán)原子的芳環(huán)(“芳基”)穩(wěn)定單環(huán)；環(huán)中具有3至7個(gè)環(huán)原子的穩(wěn)定單環(huán)非芳環(huán)；在兩個(gè)環(huán)中總共具有7至12個(gè)環(huán)原子的穩(wěn)定雙環(huán)結(jié)構(gòu)，其中該雙環(huán)結(jié)構(gòu)選自以下環(huán)結(jié)構(gòu)其中兩個(gè)環(huán)都為芳環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)環(huán)為芳環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中兩個(gè)都為非芳環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)；以及在三個(gè)環(huán)中總共具有10至16個(gè)原子的穩(wěn)定三環(huán)結(jié)構(gòu)，其中該三環(huán)結(jié)構(gòu)選自其中三個(gè)環(huán)為芳環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，其中兩個(gè)環(huán)為芳環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，和其中三個(gè)環(huán)都為非芳環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)。在各情況中，當(dāng)非芳環(huán)存在于單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，它可以獨(dú)立地為飽和、部分飽和或完全飽和的。這種碳環(huán)結(jié)構(gòu)的實(shí)例包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、環(huán)辛基、[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷(十氫萘)，[2.2.2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、2，3-二氫化茚基、金剛烷基或四氫萘基(四氫萘)。而且，本文所述的環(huán)結(jié)構(gòu)可以通過任何導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的碳原子連接到一個(gè)或多個(gè)所指明的側(cè)基上。與碳環(huán)結(jié)構(gòu)一起使用的術(shù)語“取代的”指連接到本文所述的環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)碳原子上的氫原子可以被一個(gè)或多個(gè)對于該結(jié)構(gòu)指明的取代基取代，如果這些取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。
術(shù)語“芳環(huán)結(jié)構(gòu)”中所包含的術(shù)語“芳基”指未取代或取代的芳環(huán)，所述取代的芳環(huán)被1、2或3個(gè)選自以下的取代基取代低級烷氧基、低級烷基、低級烷基氨基、羥基、鹵素、氰基、羥基、巰基、硝基、硫代烷氧基、醛(carboxaldehyde)、羧基、烷氧羰基和酰胺(carboxamide)，包括但不限于碳環(huán)芳基、雜環(huán)芳基和聯(lián)芳等，所有這些基團(tuán)可以任選地是取代的。優(yōu)選的芳基包括苯基、鹵代苯基、低級烷基苯基、萘基、聯(lián)苯、菲基和并四苯基。
術(shù)語“碳環(huán)芳基”中包含的術(shù)語“芳基烷基”指一、二或三個(gè)具有指定碳原子數(shù)目的芳基，附加于具有指定碳原子數(shù)目的烷基上。適宜的芳基烷基包括，但不限于芐基、吡啶甲基、萘基甲基、苯乙基、benzyhydryl、三苯甲基等，所有這些基團(tuán)可以任選地是取代的。
如本文所用，術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)系統(tǒng)”意指取代或未取代的選自以下的基團(tuán)穩(wěn)定的單環(huán)，其本身在環(huán)中具有5-7個(gè)原子，并具有1至4個(gè)選自N、O和S的雜原子；穩(wěn)定的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，其在兩個(gè)環(huán)中總共具有7至12個(gè)原子，其中兩個(gè)環(huán)中的至少一個(gè)具有1至4個(gè)選自N、O和S的雜原子，包括其中任何所述穩(wěn)定單環(huán)雜環(huán)稠合到己烷或苯環(huán)上的雙環(huán)結(jié)構(gòu)；穩(wěn)定的三環(huán)雜環(huán)結(jié)構(gòu)，其在三個(gè)環(huán)中總共具有10至16個(gè)原子，其中三個(gè)環(huán)中的至少一個(gè)具有1至4個(gè)選自N、O和S的雜原子。存在于這種雜環(huán)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)中的任何氮和硫原子可以被氧化。除非另外指出，術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)系統(tǒng)”包括芳環(huán)，以及非芳環(huán)，其可以是飽和、部分飽和或完全飽和的非芳環(huán)。而且，除非另外指出，術(shù)語“雜環(huán)系統(tǒng)”包括其中所有環(huán)均含有至少一個(gè)雜原子的環(huán)結(jié)構(gòu)，以及含有至少一個(gè)雜原子的環(huán)少于環(huán)結(jié)構(gòu)中的所有環(huán)的結(jié)構(gòu)，例如，術(shù)語“雜環(huán)系統(tǒng)”包括這樣的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)環(huán)為苯環(huán)，而另一環(huán)具有一個(gè)或多個(gè)雜原子；以及這樣的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，其中兩個(gè)環(huán)每一個(gè)均具有至少一個(gè)雜原子。而且，本文所述的環(huán)結(jié)構(gòu)可以通過任何導(dǎo)致穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的雜原子或碳原子而連接于一個(gè)或多個(gè)所指明的側(cè)基上。而且，術(shù)語“取代的”指本文所述的環(huán)結(jié)構(gòu)中的各環(huán)的環(huán)碳原子或氮原子上的氫原子可以被一個(gè)或多個(gè)所指明的取代基代替，如果這種代替導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。環(huán)結(jié)構(gòu)中的氮原子可以被季銨化，但這種化合物是特別指明的或者包含在術(shù)語特定化合物的“藥學(xué)可接受的鹽”內(nèi)。當(dāng)單雜環(huán)中的O和S原子的總數(shù)大于1時(shí)，優(yōu)選這些原子彼此不相鄰。優(yōu)選地，在給定的雜環(huán)結(jié)構(gòu)的同一環(huán)中有不超過1個(gè)O或S環(huán)原子。
單環(huán)和雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)的實(shí)例依字母順序?yàn)檫灌せ⑦剐烈蚧?azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、1，5-二氮雜萘基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶烷基(pyridinyl)、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基(thiadazinyl)、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基。優(yōu)選的雜環(huán)結(jié)構(gòu)包括但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡咯烷基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑啉基或靛紅基(isatinoyl)。還包括含有例如以上雜環(huán)結(jié)構(gòu)的稠環(huán)和螺環(huán)化合物。
如本文所用，術(shù)語“芳香雜環(huán)系統(tǒng)”基本上具有與關(guān)于單環(huán)和雙環(huán)系統(tǒng)相同的定義，除了該環(huán)系統(tǒng)的至少一個(gè)環(huán)為芳香雜環(huán)之外，或者除了該雙環(huán)具有稠合到芳香碳環(huán)結(jié)構(gòu)上的芳香或非芳香雜環(huán)之外。
本文所用的術(shù)語“鹵素”指Cl、Br、F或I取代基。術(shù)語“鹵代烷基”等指具有至少一個(gè)被Cl、Br、F或I原子代替的氫原子的脂族碳基團(tuán)，包括被不同鹵原子的混合物代替。例如，三鹵代烷基包括三氟甲基等優(yōu)選的基團(tuán)。
術(shù)語“亞甲基”指-CH2-術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”包括衍生自化合物與有機(jī)或無機(jī)酸組合的該化合物的鹽。這些化合物的游離堿和鹽的形式都有用。在實(shí)踐中，使用鹽形式相當(dāng)于使用堿形式；酸和堿加成鹽都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
“藥學(xué)可接受的酸加成鹽”指這樣的鹽，它保持游離堿的生物有效性和性質(zhì)，且不是生物學(xué)不期望的，它們由以下物質(zhì)形成無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，以及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
“藥學(xué)可接受的堿加成鹽”包括衍生自無機(jī)堿的鹽，如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽等。特別優(yōu)選的是銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽。衍生自藥學(xué)可接受的有機(jī)無毒堿的鹽包括以下化合物的鹽伯、仲和叔胺；取代的胺，包括天然存在的取代的胺；環(huán)狀胺；以及堿性離子交換樹脂，如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、三甲胺、二環(huán)己胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、醇胺(hydrabamine)、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、piperizine、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機(jī)無毒堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己胺、膽堿和咖啡因。
為本文目的的“生物學(xué)性質(zhì)”意指通過本發(fā)明的化合物而直接或間接地進(jìn)行的體內(nèi)效應(yīng)物或抗原功能或活性，其通常在體外試驗(yàn)中證明。效應(yīng)物功能包括受體或配體結(jié)合、任何酶活性或酶調(diào)節(jié)活性、任何載體結(jié)合活性、任何激素活性、任何促進(jìn)或抑制細(xì)胞粘附于細(xì)胞外基質(zhì)或細(xì)胞表面分子的活性，或任何結(jié)構(gòu)作用?？乖δ馨〒碛心軌蚺c由其得到的抗體反應(yīng)的表位或抗原位點(diǎn)。
在本發(fā)明的化合物中，結(jié)合于四個(gè)不同取代基上的碳原子是不對稱的。因此，這些化合物可以以非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或其混合物存在。本文所述的合成可以采用消旋體、對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體作為起始原料或中間體。由這種合成得到的非對映異構(gòu)體產(chǎn)物可以通過色譜或結(jié)晶方法，或通過本領(lǐng)域已知的其它方法分離。類似地，對映異構(gòu)體產(chǎn)物混合物可以通過相同的技術(shù)，或通過本領(lǐng)域已知的其它方法分離。每個(gè)不對稱碳原子當(dāng)存在于本發(fā)明的化合物中時(shí)，可以是兩種構(gòu)型(R或S)之一，它們均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。優(yōu)選實(shí)施方案在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物A-Q-D-E-G-J-X其中A選自(a)C1-C6-烷基；(b)C3-C8-環(huán)烷基；(c)-N(R1，R2)、N(R1，R2)-C(＝NR3)-、N(R1，R2)-C(＝NR3)-N(R4)-、R1-C(＝NR3)-、R1-C(＝NR3)-N(R4)-；(d)苯基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R取代基取代；(e)萘基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R取代基取代；和具有5至10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中該環(huán)系統(tǒng)的1-4個(gè)環(huán)原子選自N、O和S，且其中環(huán)系統(tǒng)可以被0-2個(gè)R取代基取代；R選自H、鹵素、-CN、-CO2R1、-C(＝O)-N(R1，R2)、-(CH2)m-CO2R1、-(CH2)m-C(＝O)-N(R1，R2)、-NO2、-SO2N(R1，R2)、-SO2R1、-(CH2)mNR1R2、-(CH2)m-C(＝NR3)-R1、-(CH2)m-C(＝NR3)-N(R1，R2)、-(CH2)m-N(R4)-C(＝NR3)-N(R1，R2)、-(CH2)mNR1-C3-6雜環(huán)、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CF3、-OR2，以及含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-C4-烷基、CN-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；m為0-2的整數(shù)；R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、-OR5、-N(-R5，-R6)、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；或者R1和R2、或者R2和R3可以一起形成3-8元環(huán)烷基或雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)系統(tǒng)可以具有3至10個(gè)環(huán)原子，且有1至2個(gè)環(huán)在該環(huán)系統(tǒng)中，并且含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；R5和R6獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；或者R5和R6可以一起形成3-8元環(huán)烷基或雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)系統(tǒng)可以具有3至10個(gè)環(huán)原子，且有1至2個(gè)環(huán)在該環(huán)系統(tǒng)中，并且含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；Q為選自以下的基團(tuán)直接鍵、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-N(R7)-、-N(R7)CH2-、-CH2N(R7)-、-C(＝NR7)-、-C(＝O)-N(R7)-、-N(R7)-C(＝O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-N(R7)-和-N(R7)-SO2-；R7選自H、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；D為直接鍵或?yàn)檫x自以下的基團(tuán)(a)苯基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R1a取代基取代；(b)萘基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R1a取代基取代；和(c)具有5至10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中該環(huán)系統(tǒng)的1-4個(gè)環(huán)原子選自N、O和S，且其中該環(huán)系統(tǒng)可以被0-2個(gè)R1a取代基取代；R1a選自鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN、-NO2、-(CH2)nNR2aR3a、-(CH2)nCO2R2a、-(CH2)nCONR2aR3a、-SO2NR2aR3a、-SO2R2a、-CF3、-OR2a，以及含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元芳香雜環(huán)系統(tǒng)，其中該芳香雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；R2a和R3a獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；n為0-2的整數(shù)；E為直接鍵或選自以下的基團(tuán)-C1-2-烷基-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C0-1-烷基-C(＝O)、-C0-1-烷基-C(＝O)-N(-R8)-C0-1-烷基-、-C0-1-烷基-N(-R8)-C(＝O)-C0-1-烷基-、-N(-R8)-C(＝O)-N(-R8)-和-C0-1-烷基-N(-R8)-；R8為選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基、-C0-4-烷基芳基、-C0-4-烷基-雜芳基、-C1-4-烷基-C(＝O)-OH、-C1-4-烷基-C(＝O)-O-C1-4-烷基和-C1-4-烷基-C(＝O)-N(-R2b，-R3b)；R2b和R3b各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基、-C0-4-烷基-芳基、-C0-4-烷基-雜環(huán)基，且R2b和R3b可以與它們連接于其上的N原子一起形成含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-8元雜環(huán)，其中該雜環(huán)可以被0-2個(gè)R1c基團(tuán)取代；R1c為選自以下的基團(tuán)鹵素、-C1-4-烷基、-CN、-NO2、-C(＝O)-N(-R2c，-R3c)、-C(＝O)-OR2c、-(CH2)q-N(-R2，-R3c)、-SO2-N(-R2c，-R3c)、-SO2R2c、-CF3和-(CH2)q-OR2c；R2c和R3c各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基和-C1-4-烷基-芳基；q為0-2的整數(shù)；G為選自以下的基團(tuán)(a) C2-鏈烯基或C3-8-環(huán)烯基，其中鏈烯基和環(huán)烯基連接點(diǎn)為鏈烯基碳原子，且其中-C2-鏈烯基或-C3-8-環(huán)烯基被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；(b) 亞苯基，其中該亞苯基的環(huán)碳原子被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；(c) 含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或芳香單環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)的0-4個(gè)環(huán)原子可以被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；和(d) 含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的8-10元稠合雜環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)，其中該稠合雙環(huán)系統(tǒng)的0-4個(gè)環(huán)原子可以被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；R1d為選自以下的基團(tuán)H、鹵素、C1-6-烷基、碳環(huán)芳基、-CN、-NO2、-(CH2)0-6-NR2dR3d、-SO2NR2dR3d、-SO2R2d、-CF3、-(CH2)0-6-OR2d、-O-(CH2)1-6OR2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-O-R2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-(CH2)1-6-N(R2d，R3d)、-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(-(CH2)1-6-OR2d)2、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-C(＝O)-R2d、-N(R5a)-SO2-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-O-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-(CH2)0-6-C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)、-(CH2)0-6-N(R5a)C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)、通過其氮原子連接于含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5至6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)的-(CH2)0-6-N(R3d)基團(tuán)，以及連接于含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)的-(CH2)0-6-基團(tuán)；R5a、R2d、R3d和R4d各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、C1-6-烷基和C1-6-烷基芳基、-CN、-NO2、碳環(huán)芳基、-CN、-NO2；或者R2d和R3d可以與它們獨(dú)立地連接其上的N原子一起形成5-7元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；或者R3d和R4d可以與它們連接其上的N原子一起形成含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-8元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；J為直接鍵或選自以下的基團(tuán)-N(-R9)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(-R9)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-N(-R9)-和-N(-R9)-SO2-；R9為選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基、-C0-4-烷基-碳環(huán)芳基、含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的-(CH2)0-4-5-6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)、-(CH2)1-6-C(＝O)-O-C1-4-烷基和-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R6a，R6b)；R6a和R6b各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H和-C1-6-烷基；X為選自以下的基團(tuán)(a)被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代的苯基；(b)被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代的萘基；和(c)6元芳香雜環(huán)系統(tǒng)，其含有1-3個(gè)N原子并具有0-3個(gè)被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代的環(huán)原子；和(d)8-10元稠合芳香雜環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)，其含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，且該稠合芳香雜環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)的0-3個(gè)環(huán)原子被0-3
個(gè)R1e基團(tuán)取代；R1e是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)鹵素、CF3、-C1-4-烷基、碳環(huán)芳基、-C0-2-烷基-CN、-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-NO2、-C0-2-烷基-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-R2e、三鹵烷基、-O-C0-2-烷基-O-R2e、-C0-2-烷基-O-R2e、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-C0-2-烷基-N(-R2e)-SO2-R3e、-CH2-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-CH2-N(R2e)-SO2-R3e、-(CH2)0-6-NR2eR3e、-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-N(-(CH2)1-6-OR2e)2、-N(R10)-(CH2)1-6-OR2e、-N(R10)-C(＝O)-R2e、-N(R10)-SO2-R2e、-C(＝N(R10))-N(R2e，R3e)以及含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的-(CH2)0-6-5-6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；R10、R2e和R3e各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基、-C0-2-烷基-O-R1g、-C0-2-烷基-N(-R1g，-R2g)、-C1-4-烷基-碳環(huán)芳基、-C1-4-烷基-雜環(huán)；且R10和R2e，或者R2e和R3e可以與它們連接其上的N原子一起形成5-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其可以被0-2個(gè)R1g基團(tuán)取代；R1g和R2g是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、鹵素、-C1-4-烷基、碳環(huán)芳基、飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)基、-CN、-C(＝O)-N(R3g)R4g、-C(＝O)-OR3g、-NO2、-(CH2)p-NR3gR4g、-SO2NR3gR4g、-SO2R3g、-CF3和-(CH2)pOR3g；p為0-2的整數(shù)；R3g和R4g各自獨(dú)立地選自H、C1-4-烷基和-C0-4-烷基-碳環(huán)芳基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物
A-Q-D-E-G-J-X其中A選自(a)C1-C6-烷基；(b)C3-C8-環(huán)烷基；(c)-N(R1，R2)、N(R1，R2)-C(＝NR3)-、N(R1，R2)-C(＝NR3)-N(R4)-、R1-C(＝NR3)-、R1-C(＝NR3)-N(R4)-；(d)苯基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R取代基取代；(e)萘基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R取代基取代；以及(f)具有5-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中該環(huán)系統(tǒng)的1-4個(gè)環(huán)原子選自N、O和S，且其中該環(huán)系統(tǒng)可以被0-2個(gè)R取代基取代；R選自H、鹵素、-CN、-CO2R1、-C(＝O)-N(R1，R2)、-(CH2)m-CO2R1、-(CH2)m-C(＝O)-N(R1，R2)、-NO2、-SO2N(R1，R2)、-SO2R1、-(CH2)mNR1R2、-(CH2)m-C(＝NR3)-R1、-(CH2)m-C(＝NR3)-N(R1，R2)、-(CH2)m-N(R4)-C(＝NR3)-N(R1，R2)、連接于含有1至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元雜環(huán)的-(CH2)mNR1-基團(tuán)、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CF3、-OR2和含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元雜環(huán)芳香或部分飽和的系統(tǒng)，包括咪唑啉，其中該雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-甲基、-C2-C4-烷基、-CN、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；m為0-2的整數(shù)；R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、-OR5、-N(-R5，-R6)、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；或者R1和R2，或者R2和R3可以一起形成3-8元環(huán)烷基或雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)系統(tǒng)可以具有3至10個(gè)環(huán)原子，且有1至2個(gè)環(huán)在該環(huán)系統(tǒng)中，并含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；R5和R6獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；或者R5和R6可以一起形成3-8元環(huán)烷基或雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)系統(tǒng)可以具有3-10個(gè)環(huán)原子，且有1至2個(gè)環(huán)在該環(huán)系統(tǒng)中，并含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；Q為選自以下的基團(tuán)直接鍵、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-NH-、-NMe-、-NHCH2-、-NMeCH2-、-CH2NH-、-C(＝NH)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-CH2NMe-、-C(＝NMe)-；D為直接鍵或選自以下的基團(tuán)(a)苯基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R1a取代基取代；(b)萘基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R1a取代基取代；以及具有5至10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中該環(huán)系統(tǒng)的1-4個(gè)環(huán)原子選自N、O和S，且其中該環(huán)系統(tǒng)可以被0-2個(gè)R1a取代基取代；R1a選自鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN、-NO2、-(CH2)nNR2aR3a、-(CH2)nCO2R2a、-(CH2)nCONR2aR3a、-SO2NR2aR3a、-SO2R2a、-CF3、-OR2a，以及含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元芳香雜環(huán)系統(tǒng)，其中該芳香雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；R2a和R3a獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；n為0-2的整數(shù)；E為選自以下的基團(tuán)直接鍵、-O-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NMe-、-NH-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-；G為選自以下的基團(tuán)(a)C2-鏈烯基或C3-8-環(huán)烯基，其中鏈烯基和環(huán)烯基連接點(diǎn)為鏈烯基碳原子，且其中-C2-鏈烯基或-C3-8-環(huán)烯基被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；(b)亞苯基，其中亞苯基的環(huán)碳原子被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；(c)含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或芳香單環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)的0-4個(gè)環(huán)原子被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；以及(d) 含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的8-10元稠合雜環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)，其中該稠合雙環(huán)系統(tǒng)的0-4個(gè)環(huán)原子可以被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；R1d為選自以下的基團(tuán)H、鹵素、C1-6-烷基、碳環(huán)芳基、-CN、-NO2、-(CH2)0-6-NR2dR3d、-SO2NR2dR3d、-SO2R2d、-CF3、-(CH2)0-6-OR2d、-O-(CH2)1-6OR2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-O-R2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-(CH2)1-6-N(R2d，R3d)、-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(-(CH2)1-6-OR2d)2、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-C(＝O)-R2d、-N(R5a)-SO2-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-O-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-(CH2)0-6-C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)、-(CH2)0-6-N(R5a)C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)；以及通過氮原子連接于含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5至6原飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)的碳原子的-(CH2)0-6-N(R3d)基團(tuán)，以及連接于含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)的-(CH2)0-6-基團(tuán)；R5a、R2d、R3d和R4d各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、C1-6-烷基和C1-6-烷基芳基、-CN、-NO2、碳環(huán)芳基、-CN、-NO2；或者R2d和R3d可以與它們獨(dú)立地連接其上的N原子一起形成5-7元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；或者R3d和R4d可以與它們連接其上的N原子一起形成含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-8元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；J為選自以下的基團(tuán)直接鍵、-O-、-NH-、-NMe-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-；X為選自以下的基團(tuán)(a)被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代的苯基；(b)被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代的萘基；以及(c)6元芳香雜環(huán)系統(tǒng)，其含有1-3個(gè)N原子，并具有0-3個(gè)被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代的環(huán)原子；以及(d)8-10元稠合芳香雜環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)，其含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，且該稠合雜環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)的0-3個(gè)環(huán)原子被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代；R1e是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)鹵素、CF3、-C1-4-烷基、碳環(huán)芳基、-C0-2-烷基-CN、-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-NO2、-C0-2-烷基-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-R2e、三鹵烷基、-O-C0-2-烷基-O-R2e、-C0-2-烷基-O-R2e、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-C0-2-烷基-N(-R2e)-SO2-R3e、-CH2-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-CH2-N(R2e)-SO2-R3e、-(CH2)0-6-NR2eR3e、-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-N(-(CH2)1-6-OR2e)2、-N(R10)-(CH2)1-6-OR2e、-N(R10)-C(＝O)-R2e、-N(R10)-SO2-R2e、-C(＝N(R10))-N(R2e，R3e)以及含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的-(CH2)0-6-5-6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；R10、R2e和R3e各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基、-C0-2-烷基-O-R1g、-C0-2-烷基-N(-R1g，-R2g)、-C1-4-烷基-碳環(huán)芳基、-C1-4-烷基-雜環(huán)；且R10和R2e，或者R2e和R3e可以與它們連接其上的N原子一起形成5-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其可以被0-2個(gè)R1g基團(tuán)取代；R1g和R2g是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、鹵素、-C1-4-烷基、碳環(huán)芳基、飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)基、-CN、-C(＝O)-N(R3g，R4g)、-C(＝O)-OR3g、-NO2、-(CH2)p-NR3gR4g、-SO2NR3gR4g、-SO2R3g、-CF3和-(CH2)pOR3g；p為0-2的整數(shù)；R3g和R4g各自獨(dú)立地選自H、C1-4-烷基和-C0-4-烷基-碳環(huán)芳基。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物A-Q-D-E-G-J-X其中A為選自以下的基團(tuán) Q為選自以下的基團(tuán)直接鍵、-C(＝O)-、-NH-、-NMe-、-NHCH2-、-NMeCH2-、-C(＝NH)-、-C(＝NMe)-；D為直接鍵或選自以下的基團(tuán) E為選自以下的基團(tuán)直接鍵、-CH2NH-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-；G為選自以下的基團(tuán) G被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代，且各R1d基團(tuán)獨(dú)立地選自H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-NH2、-NMe2、-OH、-OMe、-NHSO2Me、-NO2、-CN、-C(＝O)-OMe、-CO2H、-CONH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-NHC(＝O)Me、-C(＝O)N(-Me)2、-CH2NH2、-CH2N(-Me)2、-CH2OH、-OCH2CO2H、-OCH2C(＝O)-OMe、-OCH2C(＝O)-NH2和-OCH2C(＝O)N(-Me)2； J為選自以下的基團(tuán)直接鍵、-O-、-NH-、-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-；X為選自以下的基團(tuán)
在另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和-Br；R1e為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-OMe、-OH、-Me、-CF3和-CH2NH2；且A-Q為選自以下的基團(tuán) 在另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和-Br；R1e為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-OMe、-OH、-Me、-CF3和-CH2NH2；且A-Q為選自以下的基團(tuán) 在另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和-Br；R1e為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-OMe、-OH、-Me、-CF3和-CH2NH2；A-Q為選自以下的基團(tuán) 在另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中R1e為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-OMe、-OH、-Me、-CF3和-CH2NH2；A-Q為選自以下的基團(tuán) D為選自以下的基團(tuán) 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中J為選自以下的基團(tuán)-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-；X為選自以下的基團(tuán)
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中R為選自以下的基團(tuán)-SO2-NH2和-SO2Me；R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和Br；E為選自以下的基團(tuán)-NHC(＝O)-和-C(＝O)NH-；R1d1、R1d2和R1d4是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-Me、-NO2、-OH、-OMe、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-CH2OH和-CH2NH2；R1d3為選自以下的基團(tuán)H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-NH2、-N(-Me)2、-OH、-OMe、-NHSO2Me、-NO2、-CN、-C(＝O)-OMe、-CO2H、-C(＝O)-NH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-NHC(＝O)-Me、-C(＝O)-N(-Me)2、-CH2NH2、-CH2-N(-Me)2、-CH2OH、-OCH2CO2H、-OCH2C(＝O)-OMe、-OCH2C(＝O)-NH2和-OCH2C(＝O)-N(-Me)2， R1e為選自以下的基團(tuán)F、-Cl、-Br、-OH、-Me和-OMe。
在另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中R為選自以下的基團(tuán)-SO2NH2、-SO2Me；R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和Br；R1e為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-OMe、-OH、-Me、-CF3和-CH2NH2；且G為選自以下的基團(tuán) 其中，各個(gè)G基團(tuán)可以被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代，且各個(gè)這樣的R1d基團(tuán)獨(dú)立地選自H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-NH2、-N(-Me)2、-OH、-OMe、-NHSO2Me、-NO2、-CN、-C(＝O)-OMe、-CO2H、-C(＝O)-NH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-NH-C(＝O)-Me、-C(＝O)-N(-Me)2、-CH2NH2、-CH2-N(-Me)2、-CH2OH、-OCH2CO2H、-OCH2CO2Me、-OCH2C(＝O)-NH2、-OCH2C(＝O)-N(-Me)2 在另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中J-X共同為選自以下的基團(tuán) 在另一個(gè)進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中R為選自以下的基團(tuán)-SO2NH2和-SO2Me；R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和Br；E為選自以下的基團(tuán)-NHC(＝O)-和-C(＝O)NH-；J為選自以下的基團(tuán)-NHC(＝O)-和-C(＝O)NH-、O；R1d1、R1d2和R1d4是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-Me、-NO2、-OH、-OMe、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-CH2OH、-CH2NH2；R1d3為選自以下的基團(tuán)H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-NH2、-N(-Me)2、-OH、-OMe、-NHSO2Me、-NO2、-CN、-CO2Me、-CO2H、-C(＝O)-NH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-NHC(＝O)-Me、-C(＝O)-N(-Me)2、-CH2NH2、-CH2-N(-Me)2、-CH2OH、-OCH2CO2H、-OCH2C(＝O)-OMe、-OCH2C(＝O)-NH2、-OCH2C(＝O)-N(-Me)2； R1e為選自以下的基團(tuán)F、-Cl、-Br、-OH、-Me和-OMe。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物，它們顯示具有優(yōu)選的G的取代基的化合物，特別是當(dāng)G為吡唑環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)。
其中R為選自以下的基團(tuán)-SO2-NH2和-SO2Me；R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和-Br；R1d為選自以下的基團(tuán)-H、-CH3、-CF3、-CN、-SO2NH2和-SO2CH3；且R1e為選自以下的基團(tuán)-Cl和-Br。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物，它們顯示具有優(yōu)選的A-Q共同的取代基的化合物，當(dāng)該化合物結(jié)構(gòu)的其余部份具有以下兩個(gè)分子式之一時(shí) 其中A-Q一起是選自以下的基團(tuán) 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中A-Q為選自以下的基團(tuán) R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和Br；R1d1、R1d2和R1d4是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-Me、-NO2、-OH、-OMe、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-CH2OH、-CH2NH2；R1d3為選自以下的基團(tuán)H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-NH2、-N(-Me)2、-OH、-OMe、-NHSO2Me、-NO2、-CN、-C(＝O)-OMe、-CO2H、-C(＝O)-NH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-NHC(＝O)-Me、-C(＝O)-N(Me)2、-CH2NH2、-CH2-N(-Me)2、-CH2OH、-OCH2CO2H、-OCH2C(＝O)-OMe、-OCH2C(＝O)-NH2、-OCH2C(＝O)-N(-Me)2， R1e為選自以下的基團(tuán)F、-Cl、-Br、-OH、-Me和-OMe。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 本發(fā)明還包括優(yōu)選的化合物的所有藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。此外，優(yōu)選的化合物可以各種異構(gòu)和互變異構(gòu)形式存在，本發(fā)明包括所有這些形式以及這些異構(gòu)體和互變異構(gòu)體的藥學(xué)可接受的鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物。
可以將本發(fā)明的化合物分離為游離酸或堿，或者轉(zhuǎn)化為各種無機(jī)和有機(jī)酸和堿的鹽。這些鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。無毒和生理學(xué)相容的鹽是特別有用的，雖然其它較不理想的鹽可以用于分離和純化過程。
許多方法用于制備上述鹽，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，可以將上式之一的化合物的游離酸或游離堿形式與一或多摩爾當(dāng)量的期望的酸或堿在鹽不溶的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，或者在溶劑如水中反應(yīng)，然后蒸發(fā)、蒸餾或凍干除去溶劑?；蛘?，將游離酸或堿形式的產(chǎn)物通過離子交換樹脂以形成期望的鹽，或者可以使用同樣的常規(guī)方法將一種鹽形式的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成另一種鹽的形式。化合物的前藥衍生物本發(fā)明還包括本文所包含的化合物的前藥衍生物。術(shù)語“前藥”指母藥分子為藥理學(xué)非活性衍生物，它需要在生物體內(nèi)自發(fā)或酶促的生物轉(zhuǎn)化以釋放活性藥物。前藥是本發(fā)明的化合物的變體或衍生物，其具有在代謝條件下可裂解的基團(tuán)。當(dāng)前藥在生理?xiàng)l件下經(jīng)歷溶劑解或經(jīng)歷酶促降解時(shí)，它們成為在體內(nèi)具有藥學(xué)活性的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的前藥化合物可以被稱為單、雙、三等，這取決于在生物體內(nèi)釋放活性藥物所需的生物轉(zhuǎn)化步驟的數(shù)目，并代表在前體型形式中存在的官能團(tuán)的數(shù)目。前藥形式通常提供在哺乳動物生物體內(nèi)的溶解性、組織相容性或延遲釋放的優(yōu)點(diǎn)(參見Bundgard，Design of Prodrugs(前藥設(shè)計(jì))，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam1985和Silverman，The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction(藥物設(shè)計(jì)的有機(jī)化學(xué)和藥物作用)，pp.352-401，AcademicPress，San Diego，CA，1992)。本領(lǐng)域公知的前藥包括本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的酸衍生物，例如通過母酸與適宜的醇反應(yīng)制備的酯，或通過母酸化合物與胺，或與反應(yīng)形成?；瘔A衍生物的堿性基團(tuán)反應(yīng)而制備的酰胺。而且，本發(fā)明的前藥衍生物可以與已知的本文的其它特征組合以提高生物利用度。
如上述，本發(fā)明的化合物用作治療哺乳動物疾病狀態(tài)的治療劑，所述疾病狀態(tài)具有凝血疾病，如用于治療或預(yù)防不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、心肌梗死、短暫性腦缺血發(fā)作、血栓形成性卒中、栓塞性卒中、播散性血管內(nèi)凝血，包括治療敗血癥性休克、深部靜脈血栓，用于預(yù)防肺栓塞或治療再灌注冠狀動脈的再閉塞或再狹窄。而且，這些化合物用于治療或預(yù)防涉及因子Xa/凝血酶原酶復(fù)合物的產(chǎn)生和/或作用的疾病。這包括凝血級聯(lián)被活化的多種血栓形成和前血栓形成狀態(tài)，包括但不限于深部靜脈血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、中風(fēng)、外科手術(shù)的血形成綜合征和外周動脈閉塞。
因此，用于預(yù)防或治療哺乳動物中以不期望的血栓形成為特征的癥狀的方法包括給予哺乳動物治療有效量的本發(fā)明的化合物。除了上述疾病狀態(tài)以外，其它通過給予本發(fā)明的化合物可治療或預(yù)防的疾病包括但不限于，由溶栓治療或經(jīng)皮透照冠狀血管成形術(shù)引起的閉塞性冠脈血栓形成；靜脈脈管系統(tǒng)中的血栓形成；播散性血管內(nèi)凝血病，在該癥狀中，其為這樣一種癥狀，其中凝血因子被快速消耗，且發(fā)生系統(tǒng)性凝血，導(dǎo)致遍及微脈管系統(tǒng)的危及生命的血栓的形成，導(dǎo)致廣泛的器官衰竭；出血性中風(fēng)；腎滲析；血氧合作用和心導(dǎo)管插入。
本發(fā)明的化合物還用于抑制生物樣品的凝固的方法，所述方法包括給予本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明的化合物還可以與其它治療或診斷劑組合使用。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以與其它醫(yī)學(xué)實(shí)踐普遍接受的這些疾病的常規(guī)處方化合物聯(lián)合給藥，所述常規(guī)處方化合物如抗凝劑、溶栓劑或其它抗血栓形成劑，包括血小板聚集抑制劑、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、前尿激酶、鏈激酶、肝素、阿斯匹林或華法令。本發(fā)明的化合物可以以協(xié)同方式作用以預(yù)防在成功的溶栓治療之后的再閉塞和/或減少再灌注的時(shí)間。這些化合物還可以使所用的溶栓劑的劑量減小，從而使可能的出血副作用最小化。本發(fā)明的化合物可以在體內(nèi)使用，一般用于哺乳動物如靈長類(例如人)、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠，或在體外使用。
本發(fā)明的化合物的生物學(xué)性質(zhì)可以容易地被本領(lǐng)域已知的方法表征，例如通過體外蛋白酶活性試驗(yàn)和體內(nèi)研究，以評價(jià)抗血栓形成功效，以及對止血的影響和血液學(xué)參數(shù)，如實(shí)施例所示。
本發(fā)明的化合物的診斷應(yīng)用一般采用溶液或懸浮液形式的配方。在血栓形成疾病的治療中，本發(fā)明的化合物可以以組合物應(yīng)用，如用于口服給藥的片劑、膠囊劑或酏劑、栓劑、無菌溶液或懸浮液或注射給藥等，或者摻入成形制品中?？梢越o予需要用本發(fā)明的化合物治療的受試者(一般為哺乳動物)提供最佳功效的劑量。給藥的劑量和方法隨受試者而變，并取決于如下因素被治療的哺乳動物的類型、其性別、體重、飲食、共同藥物治療、整體臨床癥狀、所用的特定化合物、所用化合物的具體用途，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到的其它因素。
通過混合具有期望純度的化合物和生理學(xué)可接受的載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等而制得本發(fā)明的化合物的配方，其用于儲存或給藥，并可以以緩釋或控釋配方提供。用于治療用途的可接受的載體或稀釋劑在藥學(xué)領(lǐng)域是已知的，例如在Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro edit.1985)中所述。這些材料在所用的劑量和濃度下對接受者是無毒的，且包括緩沖劑如磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽和其它有機(jī)酸鹽，抗氧化劑如抗壞血酸、低分子量(小于約10個(gè)殘基)肽如聚精氨酸，蛋白質(zhì)如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白，親水聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸，單糖，二糖，和其它碳水化合物包括纖維素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精，螯合劑如EDTA，糖醇如甘露糖醇或山梨糖醇，抗衡離子如鈉和/或非離子表面活性劑如Tween、Pluronics或聚乙二醇。
用于治療給藥的本發(fā)明的化合物的劑型必須是無菌的。無菌可以容易地通過無菌膜如0.2微米的膜過濾，或通過其它常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)。制劑一般以凍干形式或以水溶液儲存。本發(fā)明的制劑的pH一般為3-11，更優(yōu)選為5-9，且最優(yōu)選為7-8。將會理解使用某些前述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑將導(dǎo)致形成環(huán)狀多肽鹽。雖然優(yōu)選的給藥途徑是通過注射，但也可以預(yù)期其它給藥方法，如口服、靜脈內(nèi)(快速濃注和/或輸注)、皮下、肌內(nèi)、結(jié)腸、直腸、鼻、經(jīng)皮或腹膜內(nèi)給藥，使用各種劑型如栓劑、植入丸或小圓柱、氣霧劑、口服制劑或局部制劑如軟膏、滴劑和皮膚藥貼。期望地將本發(fā)明的化合物摻入成形制品如植入物中，所述植入物可以使用惰性材料如可生物降解的聚合物或合成聚硅氧烷，例如硅橡膠、硅酮橡膠或其它可商購的聚合物。
本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)的形式給予，如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡?？梢杂筛鞣N類脂如膽固醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成脂質(zhì)體。
還可以利用該化合物分子偶聯(lián)其上的抗體、抗體片斷、生長因子、激素或其它靶向部分給予本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物還可以與適宜的作為靶向藥物載體的聚合物偶聯(lián)。這些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基-甲基丙烯酰胺-酚、聚羥基乙基-天冬酰胺-酚或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-多熔素。而且，本發(fā)明的化合物可以偶聯(lián)于用于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的一類可生物降解的聚合物上，如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親的嵌段共聚物。聚合物和半滲透的聚合物基質(zhì)可以成形為成形制品，如瓣膜、支架、管、假體等。
通常將治療化合物液體配方置于具有無菌入孔的容器內(nèi)，例如具有皮下注射針可刺破的塞子的靜脈內(nèi)溶液袋或小瓶。
可以通過體外或體內(nèi)方法測定治療有效劑量。對于本發(fā)明的各個(gè)特定的化合物，可以進(jìn)行單個(gè)測定以確定所需的最佳劑量。治療有效劑量的范圍受給藥途徑、治療目的和患者癥狀的影響。對于皮下針注射而言，可以認(rèn)為劑量給入體液。對于其它給藥途徑，必須通過已知的藥理學(xué)方法單獨(dú)測定各個(gè)化合物吸收功效。因此，治療學(xué)家可能需要滴定制劑并改變給藥途徑，以得到最佳的治療效果。有效劑量水平的測定，即實(shí)現(xiàn)期望效果所需的劑量水平，將由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地測定。通常，化合物的應(yīng)用起始于低劑量水平，并增大劑量水平直至實(shí)現(xiàn)期望的效果。
本發(fā)明的化合物可以口服或非胃腸給予，其有效的劑量范圍約為0.1-100mg/kg，優(yōu)選約為0.5-50mg/kg，更優(yōu)選約為1-20mg/kg，給藥方案為一次或2至4個(gè)分開的日劑量和/或連續(xù)輸入。
通常，將游離酸或堿形式，或者藥學(xué)可接受的鹽的約5-500mg的本發(fā)明的化合物或化合物的混合物與以下物質(zhì)復(fù)合生理學(xué)可接受的賦形劑(vehicle)、載體、賦形劑(excipient)、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、調(diào)味劑等，這些物質(zhì)是可接受的藥學(xué)實(shí)踐需要的。這些組合物中活性成分的量是得到所指明所范圍內(nèi)的適宜劑量的量。
可以摻入片劑、膠囊劑等的輔劑為粘合劑，如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；和賦形劑，如微晶纖維素、崩解劑樣玉米淀粉或海藻酸；潤滑劑如硬脂酸鎂；甜味劑如蔗糖或乳糖；或者調(diào)味劑。當(dāng)劑型為膠囊劑時(shí)，除了上述材料之外，它還可以含有液體載體，如水、鹽水或脂肪油。各種類型的其它材料可以用作包衣或作為劑量單元的物理形狀的改性劑?？梢愿鶕?jù)常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐配方注射用無菌組合物。例如，將活性化合物溶解或懸浮在賦形劑如油或合成脂肪賦形劑樣油酸乙酯中，或者期望地溶解或懸浮于脂質(zhì)體中。根據(jù)公認(rèn)的藥學(xué)實(shí)踐，可以摻入緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑等。化合物的制備可以通過標(biāo)準(zhǔn)教科書中描述和引用的固相或液相方法，或者通過兩種方法的組合合成本發(fā)明的化合物。這些方法在本領(lǐng)域是已知的。參見Bodanszky，＂The Principles of Peptide Synthesis (肽合成原理)＂，Hafner，等，Eds.，Springer-Verlag，Berlin，1984。
在任何這些方法中使用的起始原料可以從化學(xué)品銷售商如Aldrich、Sigma、Nova Biochemicals、Bachem Biosciences等商購得到，或者可以通過已知的方法容易地合成。
除非另外指出，反應(yīng)在標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力的反應(yīng)條件下，在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室玻璃器皿和反應(yīng)容器中進(jìn)行。
在這些化合物的合成期間，這些方法中所用的氨基酸衍生物的官能團(tuán)被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)以防止在偶聯(lián)過程中的交叉反應(yīng)。適宜的保護(hù)基的實(shí)例及其應(yīng)用在以下文獻(xiàn)中有述＂The PeptidesAnalysis，.Synthesis，Biology(肽分析、合成、生物學(xué))＂，Academic Press，Vol.3(Gross，等，Eds.，1981)和Vol.9(1987)，該文獻(xiàn)引入本文作參考。
可以采用本領(lǐng)域已知的方法合成本發(fā)明的化合物。通過常規(guī)方法分離和純化反應(yīng)產(chǎn)物，一般通過相容溶劑的萃取。產(chǎn)物可以進(jìn)一步通過柱色譜或其它適宜的方法純化。組合物和配方可以將本發(fā)明的化合物分離為游離酸或堿，或者將其轉(zhuǎn)化為各種無機(jī)和有機(jī)酸或堿的鹽。這些鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)。無毒和生理學(xué)相容的鹽是特別有用的，雖然其它較不理想的鹽可以用于分離和純化過程中。
許多方法用于制備上述鹽，并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，上述結(jié)構(gòu)的化合物的游離酸或游離堿形式與一或多摩爾當(dāng)量的期望的酸或堿在鹽不溶的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，或者在溶劑如水中反應(yīng)，然后蒸發(fā)、蒸餾或凍干除去溶劑?；蛘邔⒂坞x酸或堿形式的產(chǎn)物通過離子交換樹脂形成期望的鹽，或者用同樣的常規(guī)方法將產(chǎn)物的一種鹽形式轉(zhuǎn)化成另一種鹽形式。
本發(fā)明的化合物的診斷應(yīng)用一般采用溶液或懸浮液配方。在血栓形成疾病的治療中，本發(fā)明的化合物可以以組合物應(yīng)用，如用于口服給藥的片劑、膠囊劑或酏劑，栓劑、無菌溶液或懸浮液或注射給藥等，或者摻入成形制品中?？梢越o予需要用本發(fā)明的化合物治療的受試者(一般為哺乳動物)提供最佳功效的劑量。給藥劑量和方法隨受試者而變，并取決于如下因素被治療的哺乳動物的類型、其性別、體重、飲食、共同藥物治療、整體臨床癥狀、所用的特定化合物、所用化合物的具體用途，以及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到的因素。
通過混合具有期望純度的化合物和生理學(xué)可接受的載體、賦形劑、穩(wěn)定劑等而制得本發(fā)明的化合物的配方，用于儲存或給藥，其可以以緩釋或控釋配方提供。用于治療用途的可接受的載體或稀釋劑在藥學(xué)領(lǐng)域是已知的，例如在Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，(A.R.Gennaro edit.1985)中所述。這些材料在所用的劑量和濃度下對接受者是無毒的，它包括緩沖劑如磷酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽和其它有機(jī)酸鹽，抗氧化劑如抗壞血酸、低分子量(小于約10個(gè)殘基)肽如聚精氨酸，蛋白質(zhì)如血清白蛋白，明膠或免疫球蛋白，親水聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，氨基酸如甘氨酸、谷氨酸、天冬氨酸或精氨酸，單糖、二糖，以及其它碳水化合物，包括纖維素或其衍生物、葡萄糖、甘露糖或糊精，螯合劑如EDTA，糖醇如甘露糖醇或山梨糖醇，抗衡離子如鈉和/或非離子表面活性劑如Tween、Pluronics或聚乙二醇。
用于治療給藥的本發(fā)明的化合物的劑型必須是無菌的。無菌可以容易地通過無菌膜如0.2微米的膜過濾，或通過其它常規(guī)方法實(shí)現(xiàn)。制劑一般以凍干形式或以水溶液儲存。本發(fā)明的制劑的pH一般為3-11，更優(yōu)選為5-9，且最優(yōu)選為7-8。將會理解用某些前述賦形劑、載體或穩(wěn)定劑將導(dǎo)致形成環(huán)狀多肽鹽。雖然優(yōu)選的給藥途徑是通過注射，但也預(yù)期其它給藥方法，如靜脈內(nèi)(快速濃注和/或輸注)、皮下、肌內(nèi)、結(jié)腸、直腸、鼻或腹膜內(nèi)給藥，使用各種劑型如栓劑、植入丸或小圓柱、氣霧劑、口服制劑或局部制劑如軟膏、滴劑和皮膚藥貼。期望地將本發(fā)明的化合物摻入成形制品如植入物中，所述植入物可以采用惰性材料如可生物降解的聚合物或合成聚硅氧烷，例如硅橡膠、硅酮橡膠或其它可商購的聚合物。
本發(fā)明的化合物還可以以脂質(zhì)體給藥系統(tǒng)形式給藥，如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡?？梢杂筛鞣N類脂如膽固醇、硬脂酰胺或卵磷脂形成脂質(zhì)體。
還可以使用該化合物分子偶聯(lián)其上的抗體、抗體片斷、生長因子、激素或其它靶向部分而給予本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的化合物還可以與適宜的作為靶向藥物載體的聚合物偶聯(lián)。這些聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基-甲基丙烯酰胺-酚、聚羥基乙基-天冬酰胺-酚或被棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷-多熔素。而且，本發(fā)明的因子Xa抑制劑可以偶聯(lián)到用于實(shí)現(xiàn)藥物控釋的一類可生物降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親的嵌段共聚物。聚合物和半滲透的聚合物基質(zhì)可以成形為成形制品，如瓣膜、支架、管、假體等等。
一般將治療化合物液體配方置于具有無菌入孔的容器內(nèi)，例如具有皮下注射針可刺破的塞子的靜脈內(nèi)溶液袋或小瓶。
可以通過體外或體內(nèi)方法測定治療有效劑量。對于本發(fā)明的各具體化合物，可以進(jìn)行單個(gè)測定以確定所需的最佳劑量。治療有效劑量的范圍受給藥途徑、治療目的和患者癥狀的影響。對于通過皮下針注射而言，可以認(rèn)為劑量給入體液。對于其它給藥途徑，必須通過已知的藥理學(xué)方法單獨(dú)測定各抑制劑的吸收功效。因此，治療學(xué)家可能需要滴定此劑量并改變給藥途徑，以得到最佳的治療效果。有效劑量水平的測定，即實(shí)現(xiàn)期望效果所需的劑量水平，將由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地測定。通常，化合物的應(yīng)用起始于低劑量水平，并增大劑量水平直至實(shí)現(xiàn)期望的效果。
一般的劑量范圍為約0.001mg/Kg至約1000mg/kg，優(yōu)選為約0.01mg/kg至約100mg/kg，更優(yōu)選為約0.10至約20mg/kg。有利地，本發(fā)明的化合物可以每日幾次給予，并且也可以使用其它給藥方案。
通常，游離酸或堿形式，或者藥學(xué)可接受的鹽的約0.5至500mg的本發(fā)明的化合物或化合物的混合物與以下物質(zhì)復(fù)合生理學(xué)可接受的賦形劑(vehicle)、載體、賦形劑(excipient)、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、調(diào)味料等，這些物質(zhì)是可接受的藥學(xué)實(shí)踐需要的。這些組合物中活性成分的量是得到所指明的范圍內(nèi)的適宜劑量的量。
可以摻入片劑、膠囊劑等的輔劑為粘合劑，如阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；以及賦形劑，如微晶纖維素、崩解劑樣玉米淀粉或海藻酸；潤滑劑如硬脂酸鎂；甜味劑如蔗糖或乳糖；或者調(diào)味劑。當(dāng)劑型為膠囊劑時(shí)，除了上述材料之外，它還可以含有液體載體，如水、鹽水、脂肪油。各種類型的其它材料可以用作包衣或作為劑量單元物理形式的改性劑?？梢愿鶕?jù)常規(guī)藥學(xué)實(shí)踐配方注射用的無菌組合物。例如，將活性化合物溶解或懸浮在賦形劑如油或合成脂肪賦形劑樣油酸乙酯中，或者期望溶解或懸浮于脂質(zhì)體中。根據(jù)公認(rèn)的藥學(xué)實(shí)踐，可以加入緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑等。
在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，可以單獨(dú)或組合使用本發(fā)明的化合物，或者與其它治療劑或診斷劑組合使用。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以與其它醫(yī)學(xué)實(shí)踐普遍接受的這些癥狀的常規(guī)處方化合物聯(lián)合給藥，所述常規(guī)處方化合物如抗凝劑、溶栓劑或其它抗血栓形成劑，包括血小板聚集抑制劑、組織纖溶酶原激活物、尿激酶、前尿激酶、鏈激酶、肝素、阿斯匹林或華法令。本發(fā)明的化合物可以在體內(nèi)使用，一般用于哺乳動物如靈長類，如人、羊、馬、牛、豬、狗、貓、大鼠和小鼠，或在體外使用。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物的特征在于它們抑制血栓形成的能力和對與其應(yīng)用相關(guān)的凝血參數(shù)、血小板和血小板功能的可接受的影響、可接受的水平的出血并發(fā)癥。以不期望的血栓形成為特征的癥狀包括涉及動脈和靜脈脈管系統(tǒng)的癥狀。
就冠狀動脈脈管系統(tǒng)而言，異常血栓形成是已形成的動脈粥樣硬化斑破裂的特征，它是急性心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛的主要原因，它還是由溶栓治療或經(jīng)皮透照冠脈血管成形術(shù)(PTCA)導(dǎo)致的閉塞性冠脈血栓的形成的特征。
就靜脈脈管系統(tǒng)而言，異常血栓形成是在接受下肢或腹部區(qū)域的大外科手術(shù)的患者中觀察到的癥狀的特征，這些患者經(jīng)?；加徐o脈脈管系統(tǒng)中的血栓形成，導(dǎo)致流到受影響肢體的血液減少和肺栓塞的傾向。異常血栓形成還是在敗血癥性休克、某些病毒感染和癌癥期間在兩種血管系統(tǒng)中經(jīng)常發(fā)生的播散性血管內(nèi)凝血的特征，而播散性血管內(nèi)凝血是這樣一種癥狀，其中發(fā)生凝血因子快速消耗和全身性凝血，其導(dǎo)致遍及微脈管系統(tǒng)的危及生命的血栓形成，引起廣泛的器官衰竭。
據(jù)信本文公開的所選擇和使用的本發(fā)明的化合物用于預(yù)防或治療以不期望的血栓形成為特征的癥狀，如(a)治療或預(yù)防任何血栓形成介導(dǎo)的急性冠脈綜合征，包括心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、溶栓治療后或冠脈血管成形術(shù)后發(fā)生的閉塞性冠脈血栓；(b)治療或預(yù)防任何血栓形成介導(dǎo)的腦血管綜合征，包括栓塞性卒中、血栓形成性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作；(c)治療或預(yù)防任何在靜脈系統(tǒng)中發(fā)生的血栓形成綜合征，包括深部靜脈血栓形成或者自發(fā)地或在惡性腫瘤、外科手術(shù)或外傷的環(huán)境中發(fā)生的肺栓塞；(d)治療或預(yù)防任何凝血病，包括播散性血管內(nèi)凝血(包括敗血癥性休克或其它感染、外科手術(shù)、妊娠、外傷或惡性腫瘤的環(huán)境，以及是否與多器官衰竭有關(guān))、血栓性血小板減少性紫癜、閉塞性血栓血管炎或與肝素誘導(dǎo)的血小板減少有關(guān)的血栓形成疾病；(e)治療或預(yù)防與體外循環(huán)(如腎透析、心肺動脈分流手術(shù)或其它氧合過程、血漿置換)有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥；(f)治療或預(yù)防與器械操作法(例如心或其它血管內(nèi)導(dǎo)管插入、主動脈內(nèi)囊泵、冠脈支架或心瓣膜)有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥，和(g)與假體裝置安裝有關(guān)的治療或預(yù)防。
抗凝治療還用于防止儲存的全血凝固，并防止其它用于試驗(yàn)和何含有或懷疑含有因子Xa的介質(zhì)中，其中期望凝血受到抑制，例如當(dāng)將哺乳動物血液與以下材料接觸時(shí)血管移植物、支架、矯形假體、心支架、瓣膜和假體、體外循環(huán)系統(tǒng)等。
在沒有進(jìn)一步描述的情況下，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員可以利用在前的描述和以下的說明性實(shí)施例制備和應(yīng)用本發(fā)明的化合物并實(shí)施所要求保護(hù)的方法。實(shí)施例化學(xué)生產(chǎn)方法一般反應(yīng)示意圖的實(shí)例示意

圖1
示意圖2 示意圖3 示意圖4
示意圖5 示意圖6 示意圖7
示意圖8 示意圖9
示意圖10 示意圖11
示意圖12 示意圖13
示意圖14 示意圖15
示意圖16R1d的轉(zhuǎn)化 實(shí)施例13-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)芐脒 步驟1將K2CO3(2.76g，2當(dāng)量)加入在10mL DMF中的2-氟硝基苯(1.41g，10mmol，1.0當(dāng)量)和3-羥基芐腈(1.19g，1.0當(dāng)量)的溶液中。在60℃下攪拌3小時(shí)后，用EtOAc稀釋混合物，并用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)得到3-(2-硝基苯氧基)芐腈(2.38g，99％)。C13H9N2O3的MS(M+H)+241。步驟2在回流下，用SnCl2·2H2O(3.38g，3當(dāng)量)將在30mL EtOH中的3-(2-硝基苯氧基)芐腈(1.21g，5mmol，1.0當(dāng)量)溶液處理4小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)物并將殘余物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3和1NNaOH水溶液洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)得到3-(2-氨基苯氧基)芐腈(1.04g，99％)。C13H11N2O的MS(M+H)+211。步驟3在室溫下將在3mL DMF中的3-(2-氨基苯氧基)芐腈(210mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酸(330mg，1當(dāng)量)、Bop試劑(880mg，2當(dāng)量)和TEA(1.39mL，10當(dāng)量)的混合物攪拌過夜。混合物用EtOAc稀釋，用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜得到3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)芐腈(300mg，57％)。C30H28N3O4S的MS(M+H)+526。步驟4使HCl(g)氣流成泡吹過在5mL甲醇中的3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)芐腈(53mg，0.1mmol)的0℃溶液直至飽和。室溫下將混合物攪拌過夜并蒸發(fā)。在回流溫度下用在10mL甲醇中的乙酸銨(39mg，5當(dāng)量)處理所得殘余物2小時(shí)。減壓下除去溶劑，通過HPLC(C18反相)純化粗品芐脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到3-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)芐脒(40 mg，83％)。C26H23N4O4S的MS(M+H)+487。實(shí)施例23-(4-氟-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒 步驟1在室溫下將在10mL二氯甲烷中的3-(2-氨基-4-氟苯氧基)芐腈(230mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氯(349mg，1當(dāng)量)、吡啶(3mL)的混合物攪拌過夜，用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜得到3-(4-氟-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐腈(495 mg，91％)。C30H27FN3O4S的MS(M+H)+544。步驟2使HCl(g)氣流成泡吹過在5mL甲醇中的3-(4-氟-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐腈(55mg，0.1mmol)的0℃溶液直至飽和。室溫下將混合物攪拌過夜并蒸發(fā)。在回流溫度下用在10mL甲醇中的乙酸銨(39mg，5當(dāng)量)處理所得的殘余物2小時(shí)。減壓下除去溶劑，通過HPLC(C18反相)純化粗品芐脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到3-(4-氟-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒(39mg，77％)。C26H22FN4O4S的MS(M+H)+505。實(shí)施例33-(4-三氟甲基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒 步驟1在室溫下將在10mL二氯甲烷中的3-(2-氨基-4-三氟甲基苯氧基)芐腈(280mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氯(349mg，1當(dāng)量)、吡啶(3mL)的混合物攪拌過夜，用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜得到3-(4-三氟甲基-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐腈(529mg，89％)。C31H27F3N3O4S的MS(M+H)+594。步驟2使HCl(g)氣流成泡吹過在5mL甲醇中的3-(4-三氟甲基-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐腈(59mg，0.1mmol)的0℃溶液直至飽和。室溫下將混合物攪拌過夜并蒸發(fā)。在回流溫度下用在10mL甲醇中的乙酸銨(39mg，5當(dāng)量)處理所得的殘余物2小時(shí)。減壓下除去溶劑，通過HPLC(C18反相)純化粗品芐脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到3-(4-三氟甲基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒(35mg，63％)。C27H22F3N4O4S的MS(M+H)+555。實(shí)施例43-(4-甲基磺酰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒 步驟1在室溫下將在10mL二氯甲烷中的3-(2-氨基-4-甲基磺酰基苯氧基)芐腈(290mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氯(349mg，1當(dāng)量)、吡啶(3mL)的混合物攪拌過夜，用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜得到3-(4-甲基磺?；?2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐腈(429mg，71％)。C31H30N3O6S2的MS(M+H)+604。步驟2使HCl(g)氣流成泡吹過在5mL甲醇中的3-(4-甲基磺?；?2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐腈(60mg，0.1mmol)的0℃溶液直至飽和。室溫下將混合物攪拌過夜并蒸發(fā)。在回流溫度下用在10mL甲醇中的乙酸銨(39mg，5當(dāng)量)處理所得的殘余物2小時(shí)。減壓下除去溶劑，通過HPLC(C18反相)純化粗品芐脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到3-(4-甲基磺酰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒(27mg，47％)。C27H25N4O6S2的MS(M+H)+565。實(shí)施例5-8采用實(shí)施例1所描述的方法制備以下實(shí)施例5-8的化合物 實(shí)施例5 實(shí)施例6 實(shí)施例7 實(shí)施例8MS(M+H)565 MS(M+H)521MS(M+H)501 MS(M+H)517實(shí)施例93-(5-羥基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒 步驟1用BBr3(1M在二氯甲烷中，0.5mL，5當(dāng)量)將在5mL二氯甲烷中的3-(5-甲氧基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒(52mg，0.1mmol，1當(dāng)量)溶液處理過夜。用水小心地驟冷反應(yīng)，蒸發(fā)揮發(fā)物，然后通過HPLC(C18反相)純化含水殘余物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到3-(5-羥基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒(41mg，82％)。C26H23N4O6S的MS(M+H)+503。實(shí)施例103-(4-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒 步驟1將在10mL二氯甲烷中的3-(2-氨基-4-甲氧羰基苯氧基)芐腈(270mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氯(349mg，1當(dāng)量)、吡啶(3mL)的混合物攪拌過夜。用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜，得到3-(4-甲氧羰基-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐腈(502mg，86％)。C32H30N3O6S的MS(M+H)+584。步驟2使HCl(g)氣流成泡吹過在5mL甲醇中的3-(4-甲氧羰基-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐腈(58mg，0.1mmol)的0℃溶液直至飽和。室溫下將混合物攪拌過夜并蒸發(fā)。在回流溫度下用在10mL甲醇中的乙酸銨(39mg，5當(dāng)量)處理所得的殘余物2小時(shí)。減壓下除去溶劑，通過HPLC(C18反相)純化粗品芐脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到3-(4-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒(29.5mg，54％)。C28H25N4O6S的MS(M+H)+545。實(shí)施例113-(4-羥基羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒
室溫下用1N LiOH(2mL)將在5mL甲醇中的3-(4-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒(10.9mg，0.02mmol，1.0當(dāng)量)溶液處理2小時(shí)。蒸發(fā)甲醇，用HPLC處理含水殘余物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到3-(4-羥基羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒(8.9mg，84％)。C27H23N4O6S的MS(M+H)+531。實(shí)施例123-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯基氨基)芐脒 步驟1在室溫下將在10mL二氯甲烷中的3-(2-氨基-苯基氨基)芐腈(196mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氯(349mg，1當(dāng)量)、吡啶(3mL)的混合物攪拌過夜，用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜得到3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯基氨基)芐腈(226mg，43％)。C30H29N4O3S的MS(M+H)+525。步驟2使HCl(g)氣流成泡吹過在5mL甲醇中的3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯基氨基)芐腈(53mg，0.1mmol)的0℃溶液直至飽和。室溫下將混合物攪拌過夜并蒸發(fā)。在回流溫度下用在10mL甲醇中的乙酸銨(39mg，5當(dāng)量)處理所得的殘余物2小時(shí)。減壓下除去溶劑，通過HPLC(C18反相)純化粗品芐脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯基氨基)芐脒(27mg，55％)。C26H24N5O3S的MS(M+H)+486。實(shí)施例137-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)-1-氨基異喹啉 步驟1在室溫下將在3mL DMF中的7-(2-氨基苯氧基)異喹啉(237mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酸(330mg，1當(dāng)量)、Bop試劑(880mg，2當(dāng)量)和TEA(1.39mL，10當(dāng)量)的混合物攪拌過夜。用EtOAC稀釋混合物，用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜，得到7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)異喹啉(469mg，85％)。C32H30N3O4S的MS(M+H)+552。步驟2用mCPBA(113mg，57％，1.5當(dāng)量)處理在5mL丙酮中的7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)異喹啉(110mg，0.2mmol，1當(dāng)量)溶液，直至HPLC表明反應(yīng)完全。蒸發(fā)丙酮，在二氯甲烷和飽和NaHCO3水溶液之間分配殘余物。用MgSO4干燥有機(jī)層，并將其直接用于下一步。步驟3在室溫下用甲苯磺酰氯(46mg，1.2當(dāng)量)將在5mL吡啶中的步驟2得到的化合物處理過夜，并在減壓下除去吡啶。殘余物與5mL乙醇胺反應(yīng)12小時(shí)，并在二氯甲烷和水之間分配。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并在3mL三氟乙酸中回流30分鐘。在除去TFA之后，通過HPLC(C18反相)純化粗品，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到7-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)-1-氨基異喹啉(43mg，42％)。C28H23N4O4S的MS(M+H)+511。實(shí)施例147-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)-4-氟苯氧基)1-氨基異喹啉 步驟1在室溫下將在3mL DMF中的7-(2-氨基-4-氟苯氧基)異喹啉(255mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酸(330mg，1當(dāng)量)、Bop試劑(880mg，2當(dāng)量)和TEA(1.39mL，10當(dāng)量)的混合物攪拌過夜。用EtOAC稀釋混合物，用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜，得到7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-氟苯氧基)異喹啉(467mg，82％)。C32H29FN3O4S的MS(M+H)+570。步驟2用mCPBA(113mg，57％，1.5當(dāng)量)處理在5mL丙酮中的7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-氟苯氧基)異喹啉(114，0.2mmol，1當(dāng)量)溶液，直至HPLC表明反應(yīng)完全。蒸發(fā)丙酮，在二氯甲烷和飽和NaHCO3水溶液之間分配殘余物。用MgSO4干燥有機(jī)層，并將其直接用于下一步。步驟3在室溫下用甲苯磺酰氯(46mg，1.2當(dāng)量)將在5mL吡啶中的步驟2得到的化合物處理過夜，并在減壓下除去吡啶。殘余物與5mL乙醇胺反應(yīng)12小時(shí)，并在二氯甲烷和水之間分配。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并在3mL三氟乙酸中回流30分鐘。在除去TFA之后，通過HPLC(C18反相)純化粗品，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到7-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)-4-氟苯氧基)1-氨基異喹啉(77mg，50％)。C28H22FN4O4S的MS(M+H)+529。實(shí)施例157-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)-4-三氟甲基苯氧基)1-氨基異喹啉 步驟1在室溫下將在3mL DMF中的7-(2-氨基-4-三氟甲基苯氧基)異喹啉(305mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酸(330mg，1當(dāng)量)、Bop試劑(880mg，2當(dāng)量)和TEA(1.39mL，10當(dāng)量)的混合物攪拌過夜。用EtOAC稀釋混合物，用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜，得到7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)-4-三氟甲基苯氧基)異喹啉(360mg，58％)。C33H29F3N3O4S的MS(M+H)+620。步驟2用mCPBA(113mg，57％，1.5當(dāng)量)處理在5mL丙酮中的7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)-4-三氟甲基苯氧基)異喹啉(124mg，0.2mmol，1當(dāng)量)溶液，直至HPLC表明反應(yīng)完全。蒸發(fā)丙酮，在二氯甲烷和飽和NaHCO3水溶液之間分配殘余物。用MgSO4干燥有機(jī)層，并將其直接用于下一步。步驟3在室溫下用甲苯磺酰氯(46mg，1.2當(dāng)量)將在5mL吡啶中的步驟2得到的化合物處理過夜，并在減壓下除去吡啶。殘余物與5mL乙醇胺反應(yīng)12小時(shí)，并在二氯甲烷和水之間分配。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并在3mL三氟乙酸中回流30分鐘。在除去TFA之后，通過HPLC(C18反相)純化粗品，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到7-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)-4-三氟甲基苯氧基)1-氨基異喹啉(64mg，52％).。C29H22F3N4O4S的MS(M+H)+579。實(shí)施例167-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)-4-甲基磺?；窖趸?1-氨基異喹啉 步驟1在室溫下將在3mL DMF中的7-(2-氨基-4-甲基磺?；窖趸?異喹啉(315mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酸(330mg，1當(dāng)量)，Bop試劑(880mg，2當(dāng)量)和TEA(1.39mL，10當(dāng)量)的混合物攪拌過夜。用EtOAC稀釋混合物，用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜，得到7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)-4-甲磺酰基苯氧基)異喹啉(460mg，73％)。C33H32N3O6S2的MS(M+H)+630。步驟2用mCPBA(113mg，57％，1.5當(dāng)量)處理在5mL丙酮中的7-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)-4-甲磺酰基苯氧基)異喹啉(126mg，0.2mmol，1當(dāng)量)溶液，直至HPLC表明反應(yīng)完全。蒸發(fā)丙酮，在二氯甲烷和飽和NaHCO3水溶液之間分配殘余物。用MgSO4干燥有機(jī)層，并將其直接用于下一步。步驟3在室溫下用甲苯磺酰氯(46mg，1.2當(dāng)量)將在5mL吡啶中的步驟2得到的化合物處理過夜，并在減壓下除去吡啶。殘余物與5mL乙醇胺反應(yīng)12小時(shí)，并在二氯甲烷和水之間分配。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并在3mL三氟乙酸中回流30分鐘。在除去TFA之后，通過HPLC(C18反相)純化粗品，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到7-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-甲基磺?；窖趸?1-氨基異喹啉(94mg，80％)。C29H25N4O6S2的MS(M+H)+589。實(shí)施例173-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基-4-硝基苯氧基)芐脒 步驟1將在亞硫酰氯(5mL)中的2-氟-5-硝基苯甲酸(1.85g，10mmol，1.33當(dāng)量)溶液回流2小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于20mL二氯甲烷，并向該溶液中加入4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯胺(2.0g，1.0當(dāng)量)和5mL吡啶。室溫下攪拌過夜后，蒸發(fā)揮發(fā)物。在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜，得到1-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基)-2-氟-5-硝基苯(2.9g，99％)。C23H23FN3O5S的MS(M+H)+472。步驟2將K2CO3(691mg，2當(dāng)量)加入在10mL DMF中的1-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基)-2-氟-5-硝基苯(1.18g，0.25mmol，1.0當(dāng)量)和3-羥基芐腈(298mg，1.0當(dāng)量)的溶液中。在60℃下攪拌3小時(shí)后，用EtOAc稀釋混合物，并用H2O洗滌.用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并色譜處理得到3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基-4-硝基苯氧基)芐腈(950g，63％)。C30H27N4O6S的MS(M+H)+571。步驟3使HCl(g)氣流成泡吹過在5mL甲醇中的3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基-4-硝基苯氧基)芐腈(57mg，0.1mmol)的0℃溶液直至飽和。室溫下將混合物攪拌過夜并蒸發(fā)。在回流溫度下用在10mL甲醇中的乙酸銨(39mg，5當(dāng)量)處理所得的殘余物2小時(shí)。減壓下除去溶劑，通過HPLC(C18反相)純化粗品芐脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到3-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基-4-硝基苯氧基)芐脒(24mg，45％)。C26H22N5O6S的MS(M+H)+532。實(shí)施例183-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基-4-氨基苯氧基)芐脒 室溫下，在1atm的H2氣氛下將在10mL甲醇中的3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-硝基苯氧基)芐脒(53mg，0.1mmol，1當(dāng)量)、5mL 1N HCl、5mg Pd/C(10％)的混合物攪拌過夜。通過C礦薄層過濾和除去揮發(fā)物以后，通過HPLC(C18反相)純化含水殘余物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-氨基苯氧基)芐脒(31mg，66％)。C26H24N5O4S的MS(M+H)+502。實(shí)施例193-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基-4-氯苯氧基)芐脒 步驟1將在25mL EtOAc中的3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基-4-硝基苯氧基)芐腈(570mg，1mmol，1當(dāng)量)和SnCl2·2H2O(677mg，3當(dāng)量)的混合物回流2小時(shí)。用飽和NaHCO3驟冷反應(yīng)。分離有機(jī)層并用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)得到3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-氨基苯氧基)芐腈(45mg，83％)。C30H29N4O4S的MS(M+H)+541。步驟2將在5mL乙腈中的t-BuNO2(21mg，0.1mmol，2當(dāng)量)、CuCl(20mg，2當(dāng)量)的混合物回流10分鐘。向該溶液中加入3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基-4-氨基苯氧基)芐腈(54mg，0.1mmol，1當(dāng)量)。將混合物回流1小時(shí)并蒸發(fā)。用1∶2 EtOAc/己烷進(jìn)行閃蒸色譜得到[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-氯苯氧基)芐腈(43mg，77％)。C30H27ClN3O4S的MS(M+H)+561。步驟3使HCl(g)氣流成泡吹過在5mL甲醇中的3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-氯苯氧基)芐腈(56mg，0.1mmol)的0℃溶液直至飽和。室溫下將混合物攪拌過夜并蒸發(fā)。在回流溫度下用在10mL甲醇中的乙酸銨(40mg，5當(dāng)量)處理所得的殘余物2小時(shí)。減壓下除去溶劑，通過HPLC(C18反相)純化粗品芐脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到3-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基-4-氯苯氧基)芐脒(47mg，84％)。C26H22ClN4O4S的MS(M+H)+521。實(shí)施例203-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基-4-溴苯氧基)芐脒
根據(jù)實(shí)施例19描述的方法制備該化合物。C26H22BrN4O4S的MS(M+H)+565。實(shí)施例212-溴-6-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘 在室溫下將在10mL二氯甲烷中的2-溴-6-(2-氨基苯氧基)萘(314mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氯(349mg，1當(dāng)量)、吡啶(3mL)的混合物攪拌過夜，用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并在2mL三氟乙酸中回流30分鐘。然后蒸發(fā)TFA，并用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫進(jìn)行HPLC(C18反相)，得到2-溴-6-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘(378mg，66％)。C29H22BrN2O4S的MS(M+H)+573。實(shí)施例223-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘 室溫下將在10mL二氯甲烷中的3-甲氧羰基-2-(2-氨基苯氧基)(294mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氯(349mg，1當(dāng)量)、吡啶(3mL)的混合物攪拌過夜，用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并在2mL三氟乙酸中回流30分鐘。然后蒸發(fā)TFA，并用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫進(jìn)行HPLC(C18反相)，得到3-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘(420mg，76％)。C31H25N2O6S的MS(M+H)+553。實(shí)施例233-羥基羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘 室溫下用1N LiOH(2mL)將在5mL甲醇中的3-甲氧羰基-2-(4-甲基磺?；?2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)萘(55mg，0.1mmol，1.0當(dāng)量)的溶液處理2小時(shí)。蒸發(fā)甲醇，將含水殘余物進(jìn)行HPLC，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到3-羥基羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘(47mg，88％)。C30H23N2O6S的MS(M+H)+539。實(shí)施例243-氨基羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘 步驟1在室溫下用1N LiOH(2mL)將在5mL甲醇中的3-甲氧羰基-2-(4-甲基磺酰基-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)萘(40mg，0.066mmol)的溶液處理2小時(shí)。蒸發(fā)甲醇，并用1N HCl酸化直到PH～1-2。產(chǎn)物(39mg，100％)，3-羥基羰基-2-(4-甲基磺酰基-2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)萘，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。C34H31N2O6S的MS(M+H)+595。步驟2在3mL亞硫酰氯中將3-羥基羰基-2-(4-甲基磺?；?2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)萘(39mg，0.066mmol)的溶液回流2小時(shí)并蒸發(fā)。然后在處在甲醇中的2M氨中攪拌殘余物過夜。蒸發(fā)揮發(fā)物并在2mL三氟乙酸中回流殘余物過夜，進(jìn)行HPLC(C18反相柱，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫)，得到產(chǎn)物，3-氨基羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘(14mg，39％)。C30H24N3O5S的MS(M+H)+538。實(shí)施例253-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基-6-溴萘 室溫下將在10mL二氯甲烷中的2-(2-氨基苯氧基)-3-甲氧羰基-6-溴萘(372mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氯(349mg，1當(dāng)量)、吡啶(3mL)的混合物攪拌過夜，用H2O洗滌，用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并在2mL三氟乙酸中回流30分鐘。然后蒸發(fā)TFA，并進(jìn)行HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到3-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基-6-溴萘(423mg，67％)。C31H24BrN2O6S的MS(M+H)+631。實(shí)施例263-羥基羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基-6-溴萘 室溫下用1N LiOH(2mL)將在5mL甲醇中的3-甲氧羰基-2-(4-甲基磺?；?2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)-6-溴萘(63mg，0.1mmol，1.0當(dāng)量)的溶液處理2小時(shí)。蒸發(fā)甲醇，對含水殘余物進(jìn)行HPLC，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到3-羥基羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基-6-溴萘(47mg，78％).發(fā)現(xiàn)C30H22BrN2O6S的MS(M+H)+617。實(shí)施例27N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯基酰胺 步驟1將在25mL二氯甲烷中的2-硝基苯甲酰氯(3.70g，20mmol，1.0當(dāng)量)、2-氨基-5-溴吡啶(3.50g，1.0當(dāng)量)、吡啶(10mL)的溶液攪拌過夜。蒸發(fā)揮發(fā)物，在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-硝基)苯基酰胺(5.02g，77％)。C12H9BrN3O3的MS(M+H)+322。步驟2回流下用SnCl2·2H2O(2.80g，4當(dāng)量)將在30mL EtOAc中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-硝基)苯基酰胺(1.0g，3.1mmol，1.0當(dāng)量)溶液處理4小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)物并將殘余物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3水溶液和1N NaOH水溶液洗滌，用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)苯基酰胺(0.89g，98％)。C12H11BrN3O的MS(M+H)+292。步驟3將在10mL二氯甲烷中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)苯基酰胺(292mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氯(349mg，1當(dāng)量)、吡啶(3mL)的混合物攪拌過夜，用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并在2mL三氟乙酸中回流30分鐘。然后蒸發(fā)TFA，并進(jìn)HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯基酰胺(470mg，85％)。C25H20BrN4O4S的MS(M+H)+551。實(shí)施例28N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯基酰胺 室溫下將在10mL二氯甲烷中的N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-氨基)苯基酰胺(247mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氯(349mg，1當(dāng)量)、吡啶(3mL)的混合物攪拌過夜，用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并在2mL三氟乙酸中回流30分鐘。然后蒸發(fā)TFA，并進(jìn)行HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯基酰胺(370mg，73％)。C25H20ClN4O4S的MS(M+H)+507。實(shí)施例29N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺 步驟1在Ar下將二氯雙(三苯膦)鈀(II)(415mg，0.6mmol)加入在二噁烷(20mL)中的2-溴苯硫基甲烷(4.8g，23.6mmol)、4-羧基苯硼酸(3.92g，23.6mmol)和2M K2CO3(35.5mmol，71mmol))的混合物?；亓?小時(shí)。除去溶劑，然后用1N HCl中和殘余物，并用二氯甲烷萃取。用MgSO4干燥有機(jī)層，并真空濃縮，得到4-[(2-甲硫基)苯基]苯甲酸(5.9g，100％)。ES-MS(M+H)+＝245。步驟2將過硫酸氫鉀制劑(34.6g，56mmol)加入在水(10mL)中的4-[(2-甲硫基)苯基]苯甲酸(3.43g，14mmol)和丙酮(20mL)的溶液中，室溫下將混合物攪拌過夜。除去溶劑后，用乙酸乙酯萃取殘余物，用MgSO4干燥有機(jī)層，并真空濃縮，得到2.16g(63％)4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯甲酸。ES-MS(M+H)+＝277。步驟3將草酰氯(350ul，4mmol)和2滴DMF加入在二氯甲烷(5mL)中的4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯甲酸(552mg，2mmol)溶液中。室溫下攪拌混合物2小時(shí)。真空除去溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷(5mL)，加入N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)苯基酰胺(700mg，2.4mmol)、吡啶(486ul，6mmol)和催化量的DMAP。室溫下攪拌混合物過夜。除去溶劑后，用閃蒸色譜(30％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，然后進(jìn)行制備HPLC，得到414mg(38％)N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺。ES-MS M+＝550，(M+2)+＝552。實(shí)施例30N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺 將草酰氯(175ul，2mmol)和2滴DMF加入在二氯甲烷(5mL)中的4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯甲酸(280mg，1mmol)的溶液中。室溫下攪拌混合物2小時(shí)。真空除去溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷(5mL)，加入N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-氨基)苯基酰胺(297mg，1.2mmol)、吡啶(243ul，3mmol)和催化量的DMAP。室溫下攪拌混合物過夜。除去溶劑后，用閃蒸色譜(30％乙酸乙酯/己烷)純化殘余物，然后進(jìn)行制備HPLC，得到95mg(20％)N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺。ES-MS M+＝505.5，(M+2)+＝507.5。實(shí)施例31N-(4-溴-2-甲氧基羰基苯基)-(2-(4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺 用2mL草酰氯將4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯甲酸(280mg，1mmol，1當(dāng)量)樣品回流2小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于5mL二氯甲烷，加入N-(4-溴-2-甲氧基羰基苯基)-(2-氨基)苯基酰胺(348mg，1當(dāng)量)、吡啶(3mL)。室溫下將混合物攪拌過夜。除去溶劑后，通過閃蒸色譜柱純化殘余物，得到480mg(79％)N-(4-溴-2-甲氧基羰基苯基)-(2-(4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺。C29H24BrN2O6S的MS(M+H)+607。實(shí)施例32N-(4-氯-2-甲氧羰基苯基)-(2-(4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺 用2mL亞硫酰氯將4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯甲酸(280mg，1mmol，1當(dāng)量)樣品回流2小時(shí)并蒸發(fā)。將殘余物溶于5mL二氯甲烷，加入N-(4-氯-2-甲氧羰基苯基)-(2-氨基)苯基酰胺(304mg，1當(dāng)量)、吡啶(3mL)。室溫下攪拌混合物過夜。除去溶劑后，用閃蒸柱純化殘余物，得到479mg(85％)N-(4-氯-2-甲氧羰基苯基)-(2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺。C29H24ClN2O6S的MS(M+H)+563。實(shí)施例33N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-3-酰胺 步驟1用亞硫酰氯逐份處理在10mL甲醇中的2-氨基吡啶-3-甲酸(138mg，1mmol)溶液，直至反應(yīng)完全。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于10mL吡啶。將4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酸和POCl3加入該溶液中。室溫下將所得的混合物攪拌過夜，緩慢加入水驟冷，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并進(jìn)行閃蒸色譜，得到2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基吡啶-3-甲酸甲酯(243mg，52％)。C24H26N3O5S的MS(M+H)+468。步驟2用AlMe3(2M在己烷中，0.65mL，20當(dāng)量)將在5mL二氯甲烷中2-氨基-5-溴吡啶(45mg，4.0當(dāng)量)溶液處理30分鐘，向該溶液加入2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基吡啶-3-甲酸甲酯(30mg，0.064mmol，1當(dāng)量)。室溫下將混合物攪拌過夜，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液驟冷。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并在2mL三氟乙酸中回流30分鐘。然后蒸發(fā)TFA，并進(jìn)行HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-3-酰胺(17mg，48％)。C24H19BrN5O4S的MS(M+H)+552。實(shí)施例34N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-3-酰胺 用AlMe3(2M在己烷中，0.65mL，20當(dāng)量)將在5mL二氯甲烷中的2-氨基-5-氯吡啶(32mg，4.0當(dāng)量)溶液處理30分鐘，向該溶液中加入2-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基吡啶-3-甲酸甲酯(30mg，0.064mmol，1當(dāng)量)。室溫下將混合物攪拌過夜，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液驟冷。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并在2mL三氟乙酸中回流30分鐘。然后蒸發(fā)TFA，并進(jìn)行HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-3-酰胺(21mg，66％)。C24H19ClN5O4S的MS(M+H)+508。實(shí)施例35N-(5-溴-2-吡啶基)-(3-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-2-酰胺 用AlMe3(2M在己烷中，1mL，20當(dāng)量)將在5mL二氯甲烷中2-氨基-5-溴吡啶(69.2mg，4.0當(dāng)量)的溶液處理30分鐘，向該溶液加入3-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基吡啶-2-甲酸酯(46.7mg，1當(dāng)量)。室溫下將混合物攪拌過夜，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液驟冷。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并在2mL三氟乙酸中回流30分鐘。然后蒸發(fā)TFA，并進(jìn)行HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(3-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-2-酰胺(29mg，53％)。C24H19BrN5O4S的MS(M+H)+552。實(shí)施例36N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-3-酰胺 用AlMe3(2 M在己烷中，1mL，20當(dāng)量)將在5mL二氯甲烷中的2-氨基-5-氯吡啶(51.2mg，4.0當(dāng)量)溶液處理30分鐘，向該溶液加入3-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基吡啶-2-甲酸酯(46.7mg，1當(dāng)量)。室溫下將混合物攪拌過夜，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液驟冷。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并在2mL三氟乙酸中回流30分鐘。然后蒸發(fā)TFA，并進(jìn)行HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-3-酰胺(33mg，64％)。C24H19ClN5O4S的MS(M+H)+508。實(shí)施例37-40采用實(shí)施例36中所述的方法制備以下實(shí)施例37-40的化合物 實(shí)施例37 實(shí)施例38 實(shí)施例39 實(shí)施例40MS(M+H)MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)508 552 508 552實(shí)施例41N-(4-溴-2-硝基苯基)-(2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺 步驟1在室溫下將在10mL二氯甲烷中的2-氨基苯甲酸甲酯(150mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯甲酰氯(294mg，1當(dāng)量)、吡啶(3mL)攪拌過夜，用H2O洗滌，用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜，得到2-(4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基苯甲酸甲酯(250mg，54％)。C25H27N2O5S的MS(M+H)+467。步驟2用AlMe3(2M在己烷中，0.3mL，20當(dāng)量)將在5mL二氯甲烷中4-溴-2-硝基苯胺(43.4mg，0.2mmol，2.0當(dāng)量)溶液處理30分鐘，向該溶液加入2-(4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基苯甲酸甲酯(46.6mg，1當(dāng)量)。室溫下將混合物攪拌過夜，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液驟冷。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜，得到N-(4-溴-2-硝基苯基)-(2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺(5mg，9％)。C27H21BrN3O6S的MS(M+H)+594。實(shí)施例42N-(4-甲氧基苯基)-N′-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基)-馬來酰胺 A.N-(4-甲氧基苯基)-N′-(4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯基)-馬來酰胺的制備將BOP(260mg，0.588mmol)加入在無水DMF(5mL)中的商購的N-(4-甲氧基苯基)馬來酰胺酸(100mg，0.452mmol)、三乙胺(0.126mL，0.906mmol)和4-(2-叔丁基氨基磺?；交?苯胺(138mg，0.454mmol)溶液中。室溫下攪拌混合物過夜。加入水和EtOAc。分離有機(jī)相，用H2O洗滌，然后用5％NaHCO3洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。通過HPLC純化殘余物，采用在80分鐘內(nèi)，在H2O中的20％CH3CN(含有0.1％TFA)至100％CH3CN的梯度洗脫。收集含有期望產(chǎn)物的餾分，并凍干得到粉末(70mg，收率31％)。MS508(M+H)。B.N-(4-甲氧基苯基)-N′-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基)-馬來酰胺的制備將化合物N-(4-甲氧基苯基)-N′-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基)-馬來酰胺(40mg，79mmol)溶于TFA(3mL)。室溫下靜置過夜。真空除去TFA。通過HPLC純化殘余物，采用60分鐘內(nèi)，在H2O中的5％CH3CN(含有0.1％TFA)至95％CH3CN的梯度。收集含有期望產(chǎn)物的餾分，并凍干得到粉末(18mg，收率51％)。MS 452(M+H)和474(M+Na)。1H NMR(CDCl3)11.40(br.s，1H)，10.28(br.s，1H)，8.12(d，1H，J＝8Hz)，7.72(d，2H，J＝8Hz)，7.60-7.20(m，9H)，6.86(AB型，2H)，6.45(br.s，2H)，3.79(s，3H)。實(shí)施例43N-(4-溴苯基)-N′-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基)-馬來酰胺 A.N-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基)馬來酰胺酸甲酯的制備向商購的在CH2Cl2(20mL)中的馬來酸單甲酯(277mg，2.13mmol)、4-(2-叔丁基氨基磺?；交?苯胺(648 mg，2.13mmol)和三乙胺(0.593mL，4.26mmol)溶液中加入BOP(1.13g，2.55mmol)。室溫下攪拌混合物過夜。加入更多的馬來酸單甲酯(50mg，0.385mmol)。攪拌3小時(shí)。然后用飽和NaHCO3、1N HCl和飽和NaCl洗滌。用Na2SO4干燥溶液，真空濃縮。在硅膠柱上，采用在己烷中的10-40％EtOAc的梯度純化殘余物，得到標(biāo)題化合物(360mg，收率41％)。MS 361(M+H-tBu)和439(M+Na)。B.N-(4-溴苯基)-N′-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基)-馬來酰胺的制備室溫下，向在CH2Cl2(5mL)中的4-溴苯胺(93mg，0.543mmol)溶液中滴加三甲基鋁(0.82mL，2.0M在己烷中，1.64mmol)。室溫下攪拌該溶液30分鐘后，加入化合物N-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基)馬來酰胺酸甲酯(113mg，0.272mmol)。室溫下攪拌混合物2天。用1N HCl將溶液中和至pH 2-3。加入水和CH2Cl2，分離有機(jī)相，用Na2SO4干燥，真空濃縮。將殘余物溶于TFA(4mL)。室溫下靜置過夜。真空除去TFA。通過HPLC純化殘余物，采用60分鐘內(nèi)在水中的5％CH3CN(含有0.1％TFA)至95％CH3CN的梯度洗脫。收集含有期望產(chǎn)物的餾分，并凍干得到粉末(8mg，收率6％)。MS 500和502(M+H)，522和524(M+Na)。1H NMR(CD3OD)8.09(d，1H，J＝8Hz)，7.68(d，2H，J＝8Hz)，7.64-7.28(m，9H)，6.45(AB型，2H)。實(shí)施例44和45N1-(5-溴吡啶-2-基)-N4-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基)-2-甲基馬來酰胺和N1-(5-溴吡啶-2-基)-N4-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基)-3-甲基馬來酰胺的制備 A.N-(5-溴吡啶-2-基)-甲基馬來酰亞胺的制備將在甲苯(60mL)中的檸康酐(1.00mL，11.1mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(1.93g，11.2mmol)的混合物加熱至回流過夜。冷卻該溶液，過濾。真空濃縮濾液得到固體(2.10g，收率71％)。MS 267和269(M+H)。B.N1-(5-溴吡啶-2-基)-N4-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基)-2-甲基馬來酰胺和N1-(5-溴吡啶-2-基)-N4-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基)-3-甲基馬來酰胺的制備室溫下向在CH2Cl2(10mL)中的4-(2-氨基磺?；交?苯胺(0.170g，0.685mmol)溶液中滴加三甲基鋁(2.0M在己烷中，2.00mL，4.00mmol)，在此期間，溶液出現(xiàn)白色凝膠樣沉淀。攪拌30分鐘。加入在CH2Cl2(5mL)中的N-(5-溴吡啶-2-基)-甲基馬來酰亞胺(0.122g，0.457mmol)溶液。攪拌1小時(shí)，在此期間沉淀開始溶解，且溶液變得澄清。再攪拌2小時(shí)。加入1N HCl將溶液中和至pH2-3，由此產(chǎn)生沉淀。過濾收集沉淀，真空干燥。沉淀(75mg，收率32％)為比率為1∶5的2-甲基和3-甲基馬來酰胺異構(gòu)體的混合物，MS 515和517(M+H)，537和539(M+Na)。實(shí)施例46N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)-4-硝基苯基酰胺 步驟1用亞硫酰氯逐份處理在10mL甲醇中的2-氨基-4-硝基苯甲酸(182mg，1mmol，1當(dāng)量)溶液，直至反應(yīng)完全。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于10mL吡啶。將4-[(2-叔丁基氨基磺酰基)苯基]苯甲酸(330mg，1當(dāng)量)和POCl3(0.93mL，10當(dāng)量)加入該溶液。室溫下將所得的混合物攪拌過夜，緩慢加入水驟冷，用EtOAc萃取。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并進(jìn)行閃蒸色譜，得到2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基-4-硝基苯甲酸甲酯(430mg，84％)。C25H26N3O7S的MS(M+H)+512。步驟2用AlMe3(2M在己烷中，0.65mL，20當(dāng)量)將在5mL二氯甲烷中2-氨基-5-溴吡啶(135mg，4.0當(dāng)量)溶液處理30分鐘，向該溶液加入2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基-4-硝基苯甲酸甲酯(100mg，0.2mmol，1當(dāng)量)。室溫下將混合物攪拌過夜，用飽和酒石酸鉀鈉水溶液驟冷。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并在2 mL三氟乙酸中回流30分鐘。然后蒸發(fā)TFA，并進(jìn)行HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)-4-硝基苯基酰胺(42mg，36％)。C25H19BrN5O6S的MS(M+H)+596。實(shí)施例47-49根據(jù)實(shí)施例46所述的方法制備以下實(shí)施例47-49的化合物。 實(shí)施例47實(shí)施例48實(shí)施例49MS(M+H)552MS(M+H)596MS(M+H)552實(shí)施例50N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)-4-氨基苯基酰胺 回流下用SnCl2·2H2O(90mg，4當(dāng)量)將在10mL EtOAc中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-叔丁基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)-4-硝基苯基酰胺(65mg，0.1mmol，1當(dāng)量)溶液處理4小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)物并將殘余物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3和1N NaOH水溶液洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相，過濾并蒸發(fā)，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-叔丁基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)-4-氨基苯基酰胺，將其與2mLTFA回流1小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去TFA后，通過HPLC(C18反相)純化殘余物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)-4-氨基苯基酰胺(47mg，84％)。C25H21BrN5O4S的MS(M+H)+566。實(shí)施例51N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-4-氨基苯基酰胺 根據(jù)實(shí)施例50中所述的方法制備該化合物。C25H21ClN5O4S的MS(M+H)+522。實(shí)施例52N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)-4-甲基磺?；被交０?室溫下用MsCl(23mg，2當(dāng)量)和TEA(0.5mL)將在3mL CH2Cl2中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-叔丁基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)-4-氨基苯基酰胺(62mg，0.1mmol，1當(dāng)量)溶液處理4小時(shí)。用水洗滌混合物，并用MgSO4干燥，過濾并蒸發(fā)。殘余物與2mL TFA回流1小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去TFA后，通過HPLC(C18反相)純化殘余物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)-4-甲基磺?；被交０?33mg，52％)。C26H23BrN5O6S2的MS(M+H)+644。實(shí)施例53N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-4-甲基磺?；被交０?根據(jù)實(shí)施例53所述的方法制備該化合物。C26H23ClN5O6S2的MS(M+H)+600。實(shí)施例54N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-5-氨基苯基酰胺 根據(jù)實(shí)施例50所述的方法制備該化合物。C25H21BrN5O4S的MS(M+H)+566。實(shí)施例55N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)-5-氨基苯基酰胺 根據(jù)實(shí)施例50所述的方法制備該化合物。C25H21ClN5O4S的MS(M+H)+522。實(shí)施例56N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-脒基苯基羰基)氨基)-苯基酰胺 步驟1在室溫下將在10mL二氯甲烷中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)苯基酰胺(292mg，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-氰基苯甲酰氯(165mg，1當(dāng)量)、吡啶(3mL)的混合物攪拌過夜，用H2O洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-氰基苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(349mg，70％)。C20H14BrN4O2的MS(M+H)+421。步驟2使HCl(g)氣流成泡吹過在5mL甲醇中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-氰基苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(49mg，0.1mmol)的0℃溶液直至飽和。室溫下將混合物攪拌過夜并蒸發(fā)?；亓鳒囟认掠迷?0mL甲醇中的乙酸銨(39mg，5當(dāng)量)處理所得的殘余物2小時(shí)。減壓下除去溶劑，通過HPLC(C18反相)純化粗品芐脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-脒基苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(31mg，70％)。C20H17BrN5O2的MS(M+H)+438。實(shí)施例57-86根據(jù)實(shí)施例56所述的方法制備以下實(shí)施例57-86的化合物。 實(shí)施例57 實(shí)施例58 實(shí)施例59實(shí)施例60MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)466521508 494 實(shí)施例61 實(shí)施例62 實(shí)施例63實(shí)施例64MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)452454468 492 實(shí)施例65 實(shí)施例66 實(shí)施例67實(shí)施例68MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)506506520 524 實(shí)施例69 實(shí)施例70實(shí)施例71 實(shí)施例72MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)521507 476480 實(shí)施例73 實(shí)施例74實(shí)施例75 實(shí)施例76MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)477463 422477 實(shí)施例77 實(shí)施例78實(shí)施例79 實(shí)施例80MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)464410 448462 實(shí)施例81 實(shí)施例82實(shí)施例83 實(shí)施例84MS(M+H) MS(M+H)22 MS(M+H) MS(M+H)408450462 實(shí)施例85實(shí)施例86MS(M+H) MS(M+H)394 491實(shí)施例87N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(2-咪唑啉基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺 使HCl(g)氣流成泡吹過在5mL甲醇中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-氰基苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(49mg，0.1mmol)的0℃溶液直至飽和。室溫下將混合物攪拌過夜并蒸發(fā)。在回流溫度下用在10mL甲醇中的乙二胺(40mg)處理所得的殘余物2小時(shí)。減壓下除去溶劑，通過HPLC(C18反相)純化粗品芐脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(2-咪唑啉基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(41mg，89％)。C22H19BrN5O2的MS(M+H)+464。實(shí)施例88-96根據(jù)實(shí)施例87中所述的方法制備以下實(shí)施例88-96的化合物。 實(shí)施例88實(shí)施例89 實(shí)施例90 實(shí)施例91MS(M+H) MS(M+H)MS(M+H)MS(M+H)478 492 478 492 實(shí)施例92實(shí)施例93 實(shí)施例94 實(shí)施例95MS(M+H) MS(M+H)MS(M+H)MS(M+H)434 448 434 448 實(shí)施例96MS(M+H)420實(shí)施例97N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(5-四唑基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺 100℃下將在5mL DMF中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-氰基苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(49mg，0.1mmol)和疊氮化鈉(67mg，10當(dāng)量)的混合物加熱24小時(shí)。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物，用水洗滌，干燥，過濾并蒸發(fā)。通過HPLC(C18反相)純化殘留物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(5-四唑基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(33mg，65％)。C20H15BrN7O2的MS(M+H)+464。實(shí)施例98和實(shí)施例99N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4[-[1，1-二氧代(1，4-噻全氫偶姻(thiazaperhydroin)-4-基)]亞氨甲基(iminimethyl)]苯基羰基)氨基)-苯基酰胺和N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[1-氧代(1，4-噻全氫偶姻-4-基)]亞氨甲基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺 室溫下將N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(1，4-噻全氫偶姻-4-基)亞氨甲基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(48mg，0.1mmol)和3mL 30％過氧化氫攪拌12小時(shí)。用固體Na2S2O3驟冷反應(yīng)。通過HPLC(C18反相)進(jìn)行純化，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4[-[1，1-二氧代(1，4-噻全氫偶姻-4-基)]亞氨甲基]苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(15mg，31％)。C24H23ClN5O4S的MS(M+H)+512和N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[1-氧代(1，4-噻全氫偶姻-4-基)]亞氨甲基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺(20mg，41％)。C24H23ClN5O3S的MS(M+H)+496。實(shí)施例100-105根據(jù)實(shí)施例56和實(shí)施例87所述的方法制備以下化合物。 實(shí)施例100實(shí)施例101 實(shí)施例102 實(shí)施例103MS(M+H)MS.(M+H)MS(M+H) MS(M+H)474 502 490 514 實(shí)施例104實(shí)施例105MS(M+H)MS(M+H)528 542實(shí)施例106N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)-4，5-二氟苯基酰胺 根據(jù)實(shí)施例27所述的方法制備該化合物。C25H18BrF2N4O4S的MS(M+H)+587。實(shí)施例1073-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]-2-氟苯基氨基羰基-4-氨基苯氧基)芐脒 根據(jù)實(shí)施例17所述的方法制備該化合物。C26H21FN5O6S的MS(M+H)+550。實(shí)施例1083-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]-2-氟苯基氨基羰基-4-氨基苯氧基)芐脒 根據(jù)實(shí)施例18所述的方法制備該化合物。C26H23FN5O4S的MS(M+H)+520。實(shí)施例109-114根據(jù)實(shí)施例1所述的方法制備以下化合物，除了在步驟4中使用NH2OH而不是NH4OAc。 實(shí)施例109實(shí)施例110 實(shí)施例111 實(shí)施例112MS(M+H)MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)502 560 547547 實(shí)施例113 實(shí)施例114MS(M+H) MS(M+H)581 537實(shí)施例1153-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)芐胺 室溫下在1atm的H2氣氛下將在10mL甲醇中的3-(2-(4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)芐腈(53mg，0.1mmol)(53mg，0.1mmol，1當(dāng)量)、5mg Pd/C(10％)的混合物攪拌過夜。通過C礦薄層過濾和除去揮發(fā)物以后，在2mL TFA中將殘余物回流1小時(shí)，通過HPLC(C18反相)進(jìn)行純化，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)芐胺(13mg，27％)。C26H24N3O4S的MS(M+H)+474。實(shí)施例116 步驟1-78℃下將在甲苯(10mL，5.05mmol)中的0.5 M雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鉀加入在四氫呋喃(5mL)中的2-氨基-5-氯吡啶(328mg，2.55mmol)溶液中。再在-78℃攪拌0.5小時(shí)后，于-78℃下向混合物中加入5-氯靛紅酸酐(0.5g，2.55mmol)。將混合物緩慢加熱至室溫并攪拌過夜。在用飽和氯化銨溶液驟冷以后，用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮，得到(2-氨基-5-氯苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺(0.71g，100％)。C12H9Cl2N3O的MSM+＝282，(M+2)+＝284。步驟2將3-氰基苯甲酰氯(417mg，2.52mmol)和吡啶(0.611mL，7.55mmol)加入在二氯甲烷(10mL)中的化合物(2-氨基-5-氯苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺(0.71g，2.52mmol)溶液中。室溫下攪拌混合物過夜。過濾沉淀并用二氯甲烷洗滌，得到N-{4-氯-2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}(4-氰基苯基)酰胺種固體(683mg，66％)。C20H12C12N4O2的MSM+＝411，(M+2)+＝413。步驟30℃下用硫化氫氣體飽和在無水吡啶(10mL)和二乙胺(1mL)中的化合物N-{4-氯-2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}(4-氰基苯基)酰胺(683mg，1.66mmol)溶液。室溫下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于無水丙酮(5mL)，并加入碘甲烷(1mL，16.6mmol)?；亓鳁l件下攪拌混合物2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于無水甲醇(5mL)，并加入在無水甲醇(5mL)中的N-甲基乙二胺(0.732mL，8.3mmol)和乙酸(1.5mL)溶液中。回流條件下攪拌混合物2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將粗殘余物通過RP-HPLC純化，得到N-{4-氯-2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]酰胺白色粉末。C23H19Cl2N5O2的MSM+＝468(M+2)+＝470。實(shí)施例117-141根據(jù)實(shí)施例116所描述的方法制備以下化合物。 實(shí)施例117 實(shí)施例118實(shí)施例119實(shí)施例120 實(shí)施例121 實(shí)施例122實(shí)施例123實(shí)施例124 實(shí)施例125 實(shí)施例126實(shí)施例127實(shí)施例128 實(shí)施例129 實(shí)施例130實(shí)施例131實(shí)施例132 實(shí)施例133 實(shí)施例134 實(shí)施例135實(shí)施例136 實(shí)施例137 實(shí)施例138 實(shí)施例139實(shí)施例140 實(shí)施例141實(shí)施例142 步驟1將草酰氯(0.964mL，11.04mmol)和少許幾滴二甲基甲酰胺加入在二氯甲烷(5mL)中的5-甲基-2-硝基苯甲酸(1g，5.52mmol)溶液中。室溫下攪拌混合物2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷(5mL)。將2-氨基-5-氯吡啶(852mg，6.62mmol)和吡啶(1.34mL，16.56mmol)加入該溶液中。室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發(fā)溶劑后，通過硅膠柱色譜純化粗殘余物，采用溶劑系統(tǒng)在己烷中的25％乙酸乙酯作為洗脫劑，得到N-(5-氯(2-吡啶基))(5-甲基-2-硝基苯基)酰胺固體(1.48g，92％)。C13H10ClN3O3的MSM+＝291，(M+2)+＝293。步驟2將5％Pt/C(1.48g，0.19mmol)加入在甲醇(10mL)中的化合物N-(5-氯(2-吡啶基))(5-甲基-2-硝基苯基)酰胺(1.48g，5.1mmol)溶液中。室溫下對此混合物施加氫氣球2小時(shí)。通過C礦過濾后，將濾液濃縮得到(2-氨基苯基)-N-(2-吡啶基)酰胺，C，氯化物，N(1.36g，100％)。C13H12ClN3O的MSM+＝262，(M+2)+＝264。步驟3將3-氰基苯甲酰氯(860mg，5.2mmol)和吡啶(1.26mL，15.6mmol)加入在二氯甲烷(10mL)中的化合物(2-氨基苯基)-N-(2-吡啶基)酰胺，C，氯化物，N(1.36g，5.2mmol)溶液中。室溫下攪拌該混合物過夜。蒸發(fā)溶劑后，通過硅膠柱色譜純化粗產(chǎn)物，采用溶劑系統(tǒng)在己烷中的25％乙酸乙酯作為洗脫劑，得到N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-4-甲基苯基}(4-氰基苯基)酰胺固體(830mg，41％)。C21H15ClN4O2的MS M+＝390，(M+2)+＝392。步驟4在0℃下用氯化氫氣體將在無水甲醇(5mL)和乙酸乙酯(10mL)中的化合物N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-4-甲基苯基}(4-氰基苯基)酰胺(830mg，2.1mmol)溶液飽和。室溫下將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于無水甲醇(5mL)中，并加入N-甲基乙二胺(0.926mL，10.5mmol)。在回流條件下攪拌混合物2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，通過RP-HPLC純化殘余物，得到N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-4-甲基苯基}[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]酰胺白色粉末。C24H22ClN5O2的MSM+＝448，(M+2)+＝450。實(shí)施例143-148根據(jù)實(shí)施例142中描述的方法制備以下化合物。 實(shí)施例143實(shí)施例144實(shí)施例145實(shí)施例146 實(shí)施例147實(shí)施例148實(shí)施例149 步驟1將草酰氯(0.34mL，3.9mmol)和少許幾滴二甲基甲酰胺加入在二氯甲烷(5mL)中的3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯甲酸(0.5g，1.95mmol)溶液中。室溫下攪拌混合物2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷(5mL)中。將2-氨基-5-溴吡啶(0.81g，4.7mmol)和吡啶(0.94mL，11.7mmol)加入該溶液。室溫下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)溶劑后，用硅膠柱色譜法純化粗殘余物，采用溶劑系統(tǒng)在己烷中的25％乙酸乙酯作為洗脫劑，得到固體N-(5-溴(2-吡啶基))(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)酰胺(790mg，98％)。C15H14BrN3O6的MSM+＝412，(M+2)+＝414。步驟2將氯化錫(II)水合物(1.73g，7.67mmol)加入在乙酸乙酯(5mL)中的化合物N-(5-溴(2-吡啶基))(3，4，5-三甲氧基-2-硝基苯基)酰胺(790mg，1.92mmol)溶液中。在回流條件下攪拌混合物2小時(shí)。通過C礦過濾后，向?yàn)V液加入1N氫氧化鈉溶液，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機(jī)層并濃縮，得到(2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯基)-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺(570mg，77％)。C15H16BrN3O4的MSM+＝382，(M+2)+＝384。步驟3將3-氰基苯甲酰氯(247mg，1.49mmol)和吡啶(0.362mL，4.48mmol)加入在二氯甲烷(5mL)中的化合物(2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯基)-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺(570mg，1.49mmol)的溶液中。室溫下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)溶劑后，通過硅膠柱色譜處理純化粗殘余物，采用溶劑系統(tǒng)在己烷中的25％乙酸乙酯作為洗脫劑，得到N-{6-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-2，3，4-三甲氧基苯基}(4-氰基苯基)酰胺固體(680mg，69％)。C23H19BrN4O5的MSM+＝511，(M+2)+＝513。步驟4在0℃下用氯化氫氣體將在無水甲醇(5mL)和乙酸乙酯(10mL)中的化合物N-{6-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-2，3，4-三甲氧基苯基}(4-氰基苯基)酰胺(680mg，1.33mmol)溶液飽和。室溫下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于無水甲醇(5mL)，并加入N-甲基乙二胺(0.586mL，6.65mmol)?；亓鳁l件下攪拌混合物2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，通過RP-HPLC純化粗殘余物，得到N-{6-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-2，3，4-三甲氧基苯基}[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]酰胺白色粉末(240mg，32％)。C26H26BrN5O5的MSM+＝568，(M+2)+＝570。實(shí)施例150-153根據(jù)實(shí)施例149所述的方法制備以下化合物。 實(shí)施例150 實(shí)施例151 實(shí)施例152 實(shí)施例153實(shí)施例154 步驟1將草酰氯(0.09mL，1mmol)和少許幾滴二甲基甲酰胺加入在二氯甲烷(5mL)中的4-{2-{[(叔丁基)氨基}磺?；鶀苯基}苯甲酸(167mg，0.5mmol)溶液中。室溫下攪拌混合物2小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于二氯甲烷(5mL)。將化合物(2-氨基-5-氯苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺(0.17g，0.6mmol)和吡啶(0.122mL，1.5mmol)加入該溶液。室溫下攪拌混合物過夜。蒸發(fā)溶劑得到(2-{[4-(2-{[(叔丁基)氨基]磺?；鶀苯基)苯基]-羰基氨基}-5-氯苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺。C29H26Cl2N4O4S的MSM+＝597，(M+2)+＝599。步驟2在室溫下將在三氟乙酸(5mL)中的化合物(2-{[4-(2-{[(叔丁基)氨基]磺?；鶀苯基)苯基]苯基氨基}-5-氯苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺實(shí)施例12(0.5mmol)攪拌5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，通過RP-HPLC純化粗產(chǎn)物得到N-(5-氯(2-吡啶基))(5-氯-2-{[4-(2-氨磺酰苯基)-苯基]羰基氨基}苯基)-酰胺白色粉末(68mg，25％)。C25H18Cl2N4O4S MSM+＝541，(M+2)+＝543。實(shí)施例1552-[4-(N-{2-[N-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲?；鵠苯基}氨基甲?；?苯基]-芐脒 C26H20ClN5O2準(zhǔn)確質(zhì)量496.13分子量469.92使H2S(g)氣流成泡吹過在9mL吡啶和1mL NEt3中的N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}[4-(2-氰基苯基)苯基]酰胺(100mg，0.22mmol，1.0當(dāng)量)的0℃溶液直至飽和。室溫下將混合物攪拌1天并蒸發(fā)。在回流溫度下用在10mL丙酮中的MeI(94mg，0.663mmol，3.0當(dāng)量)處理所得殘余物1小時(shí)，并濃縮至干。50℃下用在0.5mL乙酸和2mL甲醇中的NH4OAc(340mg，4.42mmol，20當(dāng)量)將所得殘余物處理2天。減壓下除去溶劑，通過HPLC(C18反相)純化粗品芐脒，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到2-[4-(N-{2-[N-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲?；鵠苯基}氨基甲?；?苯基]芐脒(15mg，15％)。C26H20ClN5O2的MS(M+H)+470。實(shí)施例156(4-{2-[(二甲基氨基)亞氨基甲基]苯基}苯基)-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}酰胺 C28H24ClN5O2準(zhǔn)確質(zhì)量497.16分子量497.98根據(jù)實(shí)施例155所述的方法制備該化合物。C28H24ClN5O2的MS(M+H)+498。實(shí)施例157N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}{4-[2-((羥基氨基)亞氨基甲基)-苯基]苯基}酰胺 C26H20ClN5O3準(zhǔn)確質(zhì)量485.13分子量485.92室溫下將在乙醇(3mL)中的N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}[4-(2-氰基苯基)苯基]酰胺(14mg，0.03mmol，1.0當(dāng)量)、鹽酸羥胺(6.25mg，0.09mmol，3.0當(dāng)量)和三乙胺(0.03mL，0.3mmol，10.0當(dāng)量)的混合物攪拌6天，濃縮并通過HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.1％TFA洗脫，得到N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}{4-[2-((羥基氨基)亞氨基甲基)苯基]苯基}酰胺(4mg，27.5％)。C26H20ClN5O3的MS(M+H)+486。實(shí)施例1582-[4-(N-{2-[N-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲酰基]苯基}氨基甲?；?苯基]苯甲酰胺 C26H19ClN4O3準(zhǔn)確質(zhì)量470.11分子量470.91根據(jù)實(shí)施例157的方法制備該化合物。C26H19ClN4O3的MS(M+H)+471實(shí)施例159{4-[2-(氨基甲基)苯基]苯基}-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-苯基}酰胺 C26H21ClN4O2準(zhǔn)確質(zhì)量456.14分子量456.92在0℃下將在DMF(15mL)中的N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}[4-(2-氰基苯基)苯基]酰胺(200mg，0.442mmol，1.0當(dāng)量)、氯化鈷(86mg，0.664mmol，1.5當(dāng)量)和氫硼化物鈉(50mg，1.33mmol，3.0當(dāng)量)的混合物攪拌3天。用小方冰塊驟冷反應(yīng)，用DCM(100mL)稀釋，并通過C礦過濾。濾液用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，并用HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.1％TFA洗脫，得到{4-[2-(氨基甲基)苯基]苯基}-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}酰胺(87mg，43％)。C26H21ClN4O2的MS(M+H)+457。實(shí)施例160[4-(氨基甲基)苯基]-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}酰胺 C20H17ClN4O2準(zhǔn)確質(zhì)量380.10分子量380.83在0℃下將在DMF(20mL)中的N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}(4-氰基苯基)酰胺(1g，2.6mmol，1.0當(dāng)量)、氯化鈷(0.5g，3.85mmol，1.5當(dāng)量)和氫硼化鈉(0.295g，7.8mmol，3.0當(dāng)量)的混合物攪拌2.5小時(shí)。用小方冰塊驟冷反應(yīng)，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，并通過C礦過濾。濾液用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，并通過HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.1％TFA洗脫，得到[4-(氨基甲基)苯基]-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}酰胺(320mg，30％)。C20H17ClN4O2的MS(M+H)+381。實(shí)施例161N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}{4-[(2-咪唑啉-2-基氨基)甲基]-苯基}酰胺 C23H21ClN6O2準(zhǔn)確質(zhì)量448.14分子量448.90室溫下將在1mL DMF中的[4-(氨基甲基)苯基]-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}酰胺(80mg，0.21mmol)、2-甲硫基-2-咪唑啉氫碘酸鹽(77mg，0.315mmol，1.5當(dāng)量)和三乙胺(0.5mL)攪拌過夜，濃縮至干，并用HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.1％TFA洗脫，得到N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}{4-[(2-咪唑啉-2-基氨基)甲基]苯基}酰胺(13.5mg，15％)。C23H21ClN6O2的MS(M+H)+449。實(shí)施例162N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}(4-{[(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))氨基]甲基}苯基)酰胺 C24H23ClN6O2準(zhǔn)確質(zhì)量462.16分子量462.93步驟1向煮沸的在甲醇(10mL)中的2-甲硫基-2-咪唑啉氫碘酸鹽(1g，8.4mmol)溶液滴加MeI(0.78mL，12.6mmol，1.5當(dāng)量)。在回流溫度下攪拌混合物1小時(shí)，濃縮并用醚結(jié)晶，得到1-甲基-2-甲硫基-2-咪唑啉(1.1g，100％)。C5H10N2S的MS(M+H)+131。步驟280℃下將[4-(氨基甲基)苯基]-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}酰胺(74mg，0.195mmol)、1-甲基-2-甲硫基-2-咪唑啉(25mg，0.195mmol)、NEt3(2mL)和吡啶(5mL)的混合物攪拌過夜，濃縮，用HPLC(C18反相)，用在H2O/CH3CN中的0.1％TFA洗脫，得到N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}(4-{[(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))氨基]甲基}苯基)酰胺(52mg，65％)。C24H23ClN6O2的MS(M+H)+463。實(shí)施例163N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]酰胺 3-[(4-氰基苯基)羰基氨基]噻吩-2-甲酸甲酯的制備室溫下將二氯甲烷中的4-氰基苯甲酰氯(1.0500g，6.4mmol)、3-氨基噻吩甲酸甲酯(1.0000g，6.4mmol)和三乙胺(1mL，7.0mmol)攪拌18小時(shí)。將混合物傾入分液漏斗中，并用1N HCl洗滌。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，真空濃縮，并通過硅膠柱進(jìn)行色譜，得到標(biāo)題化合物1.6588g(91％)。ES-MS 287(M+1)。N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}(4-氰基苯基)酰胺的制備用AlMe3(0.8mL，1.6mmol)處理一部分2-氨基-5-氯吡啶(68.6mg，0.5mmol)，然后加入來自步驟A的產(chǎn)物(160mg，0.5mmol)。室溫下攪拌混合物18小時(shí)。通過1N HCl溶液抵消過量的AlMe3。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，真空濃縮，并通過硅膠柱進(jìn)行色譜，得到標(biāo)題化合物0.1528g(80％)。ES-MS 383(M+1)。實(shí)施例163的制備。
室溫下將來自步驟B的產(chǎn)物(0.1528g，0.4mmol)和用HCl飽和的EtOH攪拌18小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑。用2mL N-甲基乙二胺處理粗品油2小時(shí)，直至反應(yīng)完全。采用制備HPLC純化最終產(chǎn)物。得到0.1537g(88％)。ES-MS 440(M+1)。實(shí)施例164{4-[(二甲基氨基)亞氨基甲基]苯基}-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例164的化合物。ES-MS 428(M+1)。實(shí)施例1654-(N-{2-[N-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲?；鵠-3-噻吩基}氨基甲?；?芐脒 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例165的化合物。ES-MS 400(M+1)。實(shí)施例166N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(亞氨基哌啶基甲基)-苯基]酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例166的化合物。ES-MS 468(M+1)。實(shí)施例167N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(亞氨基吡咯烷基甲基)-苯基]酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例167的化合物。ES-MS 454(M+1)。實(shí)施例168N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(亞氨基嗎啉-4-基甲基)苯基]酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例168的化合物。ES-MS 470(M+1)。實(shí)施例169N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(亞氨基-1，4-噻全氫偶姻-4-基甲基)苯基]酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例169的化合物。ES-MS 486(M+1)。實(shí)施例170[4-(氮雜全氫化表基亞氨基甲基(azaperhydroepinyliminomethyl))苯基]-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例170的化合物。ES-MS 482(M+1)。實(shí)施例171N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}{4-[亞氨基(2-甲基吡咯烷基)甲基]苯基}酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例171的化合物。ES-MS 468(M+1)。實(shí)施例172N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}{4-[亞氨基(甲基氨基)甲基]-苯基}酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例172的化合物。實(shí)施例173N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(3-甲基(3，4，5，6-四氫嘧啶-2-基))苯基]酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例173的化合物。ES-MS 414(M+1)。實(shí)施例174N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-((羥基氨基)亞氨基甲基)-苯基]酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例174的化合物。ES-MS 416(M+1)。實(shí)施例1751-{[4-(N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}氨基甲?；?苯基]-亞氨基甲基}吡咯烷-2-甲酸 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例175的化合物。ES-MS 498(M+1)。實(shí)施例176N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例176的化合物。ES-MS 484(M+1)。實(shí)施例1774-(N-{2-[N-(5-溴-2-吡啶基)氨基甲?；鵠-3-噻吩基}氨基甲酰基)芐脒 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例177的化合物。ES-MS 444(M+1)。實(shí)施例178N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(亞氨基吡咯烷基甲基)苯基]酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例178的化合物。ES-MS 494(M+1)。實(shí)施例179N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(亞氨基哌啶基甲基)苯基]酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例179的化合物。ES-MS 512(M+1)。實(shí)施例180N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(亞氨基嗎啉-4-基甲基)苯基]酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例180的化合物。ES-MS 514(M+1)。實(shí)施例181N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(亞氨基-1，4-噻全氫偶姻-4-基甲基)苯基]酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例181的化合物。ES-MS 530(M+1)。實(shí)施例182N-{3-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(2-噻吩基)}[4-(亞氨基吡咯烷基甲基)苯基]酰胺
由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例182的化合物。ES-MS 454(M+1)。實(shí)施例183N-{3-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](2-噻吩基)}[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]酰胺 由實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例183的化合物。ES-MS 440(M+1)。實(shí)施例1843-[(3-{[4-(2-氨磺酰苯基)苯基]羰基氨基}-2-噻吩基)羰基氨基]芐脒 通過實(shí)施例163的方法(步驟A、B、C)制備實(shí)施例184的化合物，然后進(jìn)行最后用三氟乙酸除去叔丁基的步驟。4-(2-{[(叔丁基)氨基]磺?；鶀苯基)苯甲酰氯用于代替實(shí)施例1中的4-氰基苯甲酰氯。ES-MS 520(M+1)。實(shí)施例185N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(2-氨磺酰苯基)苯基]酰胺 通過實(shí)施例163的方法制備實(shí)施例185的化合物，除了采用4-(2-{[(叔丁基)氨基]磺酰基}苯基)苯甲酰氯代替4-氰基苯甲酰氯。ES-MS 513(M+1)。實(shí)施例186N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(2-氨磺酰苯基)苯基]酰胺 通過實(shí)施例185的方法制備實(shí)施例186的化合物。ES-MS 556(M+1)。實(shí)施例187N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基)5-甲基-吡唑酰胺 步驟1在室溫下用三甲基鋁(0.312mL，2.0N在己烷中，4.0當(dāng)量)在氬氣氛下將在5mL二氯甲烷中的2-氨基-5-溴吡啶(0.200g，1.16mmol 1.0當(dāng)量)溶液處理30分鐘。將乙基-3-甲基吡唑-5-甲酸酯(0.356g，2.0當(dāng)量)加入該溶液中。4小時(shí)后，蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物溶于EtOAc，用0.5N HCl、0.2N K2CO3和飽和NaCl水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)并通過在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜純化，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(3-甲基)5-吡唑酰胺(0.160g，49％)。C10H9BrN4O的MS(M+H)+281、283。步驟2在室溫下于氬氣氛下用三光氣(0.063g，1.0當(dāng)量)將在2mL乙腈中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(3-甲基)5-吡唑酰胺(0.060g，0.213mmol，1.0當(dāng)量)溶液處理5分鐘。向該溶液加入4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯胺(0.071g，1.1當(dāng)量)。1小時(shí)后，蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物溶于EtOAc，用0.5N HCl、0.2N K2CO3和飽和NaCl水溶液洗滌，用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，并通過硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜純化，然后于室溫下在2mL三氟乙酸中反應(yīng)16小時(shí)。隨后蒸發(fā)TFA，將殘余物溶于EtOAc，用0.5N HCl、0.2N K2CO3和飽和NaCl水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，并用二乙醚將其研磨，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基)5-甲基-吡唑酰胺(0.0024g，2％)。C23H19BrN6O4S的MS(M+H)+555、557。實(shí)施例188N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)-5-氟苯基酰胺 步驟1用三氯氧化磷(25.3g，3.0當(dāng)量)將在80mL吡啶中的5-氟-2-硝基苯甲酸(10.0g，54mmol，1.0當(dāng)量)、2-氨基-5-溴吡啶(12.2g，1.3當(dāng)量)溶液處理30分鐘。蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物溶于EtOAc，用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。蒸發(fā)揮發(fā)物，用二乙醚研磨產(chǎn)物，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-氟苯基酰胺(12.5g，68％)。C12H7BrFN3O3的MS(M+H)+340、342。步驟2回流下用SnCl2·2H2O(5.90g，4當(dāng)量)將在30mL EtOAc中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-氟苯基酰胺(2.0g，5.88mmol，1.0當(dāng)量)溶液處理4小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)物，并將殘余物溶于EtOAc，用飽和NaHCO3水溶液和1N NaOH洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)-5-氟苯基酰胺(1.79g，98％)。C12H9BrFN3O的MS(M+H)+310、312。步驟3在室溫下將在10mL二氯甲烷中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)-5-氟苯基酰胺(0.310g，1mmol，1.0當(dāng)量)、4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯甲酰氯(0.430g，1.3當(dāng)量)、吡啶(2mL)的混合物攪拌過夜。蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物溶于EtOAc，用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。室溫下使中間體在5mL三氟乙酸中反應(yīng)過夜。然后蒸發(fā)TFA，并用二乙醚研磨產(chǎn)物，然后用氯仿研磨，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)-5-氟苯基酰胺(120mg，21％)。C25H18BrFN4O4S的MS(M+H)+569、571。實(shí)施例189 根據(jù)實(shí)施例2所述的方法制備該化合物，除了采用在乙酸中的鋅還原步驟2中的硝基中間體。通過HPLC(C18反相)純化終產(chǎn)物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫。C25H18ClFN4O4S的MS(M+H)+525、527。實(shí)施例190 根據(jù)實(shí)施例2所述的方法制備該化合物，除了采用5-乙酰氨基-2-硝基苯甲酸作為步驟1中的起始原料。通過HPLC(C18反相)純化終產(chǎn)物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫。C27H22BrN5O5S的MS(M+H)+608、610。實(shí)施例191
根據(jù)實(shí)施例2所述的方法制備該化合物，除了用以下的步驟1b處理來自步驟1的硝基中間體。通過HPLC(C18反相)純化終產(chǎn)物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫。C30H29BrN6O4S的MS(M+H)+649、651。步驟1b90℃下將在5mL二甲基甲酰胺中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-氟苯基酰胺(0.68g，2mmol，1.0當(dāng)量)、N-甲基哌嗪(0.60g，3當(dāng)量)和Cs2CO3(1.30g，2當(dāng)量)的混合物攪拌過夜。加入乙酸乙酯，并用H2O洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾，蒸發(fā)，通過在硅膠上進(jìn)行閃蒸色譜純化，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-硝基)-5-(4-N-甲基哌嗪)苯基酰胺(0.54g，65％)。C17H18BrN5O3的MS(M+H)+419、421。實(shí)施例192 根據(jù)實(shí)施例5所述的方法制備該化合物。通過HPLC(C18反相)純化終產(chǎn)物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫。C28H21ClN6O4S的MS(M+H)+573、575。實(shí)施例193N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基氨基)-5-氟苯基酰胺 步驟3將在10mL乙腈中的4-[(2-叔丁基氨基磺?；?苯基]苯胺(0.180g，1.2當(dāng)量)、N，N′-丁二酸亞胺基碳酸酯(N，N′-disuccinimidylcarbonate)(0.154g，1.2當(dāng)量)、4-甲基嗎啉(0.5mL)的混合物攪拌30分鐘。加入N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)-5-氟苯基酰胺(0.155g，0.5mmol，1.0當(dāng)量)，并在室溫下攪拌溶液3小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)物，將殘余物溶于EtOAc，用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)。室溫下使中間體在5mL三氟乙酸中反應(yīng)過夜。然后蒸發(fā)TFA，通過HPLC(C18反相)純化，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基氨基)-5-氟苯基酰胺(0.053g，18％)。C25H19BrFN5O4S的MS(M+H)+584、586。實(shí)施例194-195N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-脒基苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺 實(shí)施例194實(shí)施例195步驟1在室溫下將在15mL二氯甲烷中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-氨基)5-氟苯基酰胺(1.24g，4mmol，1.0當(dāng)量)、4-氰基苯甲酰氯(0.792g，當(dāng)量)和吡啶(3mL)溶液攪拌過夜。蒸發(fā)揮發(fā)物，并將殘余物溶于EtOAc，用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-氰基苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺(1.14g，65％)。C20H12BrFN4O2的MS(M+H)+439、441。步驟250℃下將在15mL乙醇中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-氰基苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺(1.12g，2.56mmol，1.0當(dāng)量)、羥胺-HCl(0.213g，1.2當(dāng)量)和三乙胺(1mL)的混合物攪拌過夜。蒸發(fā)揮發(fā)物，并將殘余物溶于EtOAc，用1N HCl、飽和NaHCO3水溶液和飽和NaCl水溶液洗滌。用Na2SO4干燥有機(jī)層，過濾并蒸發(fā)，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-羥基脒基苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺(化合物實(shí)施例194)(0.84g，70％)。通過HPLC(C18反相)純化三分之一的這種物質(zhì)，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到0.20克(71％)。C20H15BrFN5O3的MS(M+H)+472、474。步驟3在室溫下將在10mL乙酸中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-羥基脒基苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺(0.56g，1.19mmol，1.0當(dāng)量)和鋅粉(0.39g，5.0當(dāng)量)攪拌45分鐘。過濾揮發(fā)物并蒸發(fā)。通過HPLC(C18反相)純化殘余物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-脒基苯基羰基)氨基)5-氟苯基-酰胺(化合物實(shí)施例195)(0.24g，44％)。C20H15BrFN5O2的MS(M+H)+456、458。實(shí)施例196N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺 步驟1使HCl(g)氣流成泡吹過在30mL甲醇中的N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-氰基苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺(1.0g，2.3mmol)的0℃溶液直至飽和。室溫下將混合物攪拌過夜并蒸發(fā)。室溫下用在10mL甲醇中的(2-氨基乙基)甲胺(0.10g)將1/5的所得殘余物處理過夜。減壓下除去溶劑，通過HPLC(C18反相)純化粗產(chǎn)物，用在H2O/CH3CN中的0.5％TFA洗脫，得到N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺(0.082g，37％)。C23H19BrFN5O2的MS(M+H)+496、498。實(shí)施例197-267一般根據(jù)實(shí)施例196所述的方法制備以下化合物。 MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)510，512539，541526，528 524，526實(shí)施例197 實(shí)施例198 實(shí)施例199 實(shí)施例200 MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)466，468440，442482，484 480，482實(shí)施例201 實(shí)施例202 實(shí)施例203 實(shí)施例204 MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)452，454 412，414 452，454 412，414實(shí)施例205 實(shí)施例206 實(shí)施例207 實(shí)施例208 MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)466，468 440，442 482，484 480，482實(shí)施例209 實(shí)施例210 實(shí)施例211 實(shí)施例212 MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)MS(M+H)498，500495，497430，432 458，460實(shí)施例213 實(shí)施例214 實(shí)施例215實(shí)施例216 MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)MS(M+H)516，518513，515548，550 530，532實(shí)施例217 實(shí)施例218 實(shí)施例219實(shí)施例220 MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)MS(M+H)426，428428，430426，428 428，430實(shí)施例221 實(shí)施例222 實(shí)施例223實(shí)施例224 MS(N+H)MS(M+H)MS(M+H) MS(M+H)452，454 470，472 452，454 498，500實(shí)施例225實(shí)施例226實(shí)施例227 實(shí)施例228 MS(M+H)MS(M+H)MS(M+H) MS(M+H)528，530 560，562 544，546 542，544實(shí)施例229實(shí)施例230實(shí)施例231 實(shí)施例232 MS(M+H)MS(M+H)MS(M+H) MS(M+H)474，476 490，492 456，458 472，474實(shí)施例233實(shí)施例234實(shí)施例235 實(shí)施例236 MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)488，490 502，504514，516514，516實(shí)施例237 實(shí)施例238 實(shí)施例239 實(shí)施例240 MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)470，472 484，486482，484496，498實(shí)施例241 實(shí)施例242 實(shí)施例243 實(shí)施例244 MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H) MS(M+H)484，486 498，500470，472500，502實(shí)施例245 實(shí)施例246 實(shí)施例247 實(shí)施例248 MS(M+H) MS(M+H)MS(M+H) MS(M+H)510，512 542，544 526，528524，526實(shí)施例249 實(shí)施例250實(shí)施例251 實(shí)施例252 MS(M+H) MS(M+H)MS(M+H) MS(M+H)470，472 484，486 496，498496，498實(shí)施例253 實(shí)施例254實(shí)施例255 實(shí)施例256 MS(M+H) MS(M+H)444，446 446，448實(shí)施例257 實(shí)施例258實(shí)施例259N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-4，5-二甲氧基苯基}(4-氰基苯基)酰胺 0℃下將POCl3(1.9mL，20mmol)加入在無水吡啶(50mL)中的4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸(2.2gm，10mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(2.4gm，14mmol)溶液。室溫下攪拌30分鐘，完成反應(yīng)。濃縮混合物并用EtOAc(200mL)稀釋。用鹽水洗滌有機(jī)溶液，干燥并蒸發(fā)得到中間體化合物1(3.0gm，80％)。C14H12BrN3O5的MS(M+H)+382.00、383.95。
將在EtOAc(10mL)中的中間體化合物1(320mg，0.83mmol)和SnCl2·2H2O(900mg，4.0mmol)的混合物回流1小時(shí)。完成反應(yīng)。通過C礦床過濾固體。用EtOAc(50mL)稀釋濾液，用1N當(dāng)量NaOH溶液(×3)和鹽水洗滌紅色溶液，干燥并蒸發(fā)，得到中間體化合物2(230mg，78％)。C14H14BrN3O3的MS(M+H)+352.00、354.05。
將4-氰基苯甲酰氯(140mg，0.85mmol)加入在吡啶(3mL)和DCM(10mL)的混合物中的中間體化合物2(200mg，0.57mmol)的溶液中。即刻形成沉淀并完成反應(yīng)。過濾收集固體，用DCM洗滌。真空干燥后，得到標(biāo)題化合物黃色固體，收率70％(190mg)。C22H17BrN4O4的MS(M+H)+481.00、483.00。實(shí)施例260(4，5-二甲氧基-2-{[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]羰基氨基}苯基)-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺 0℃下使無水H2S氣體成泡吹過在10％Et3N/吡啶(10mL)中的實(shí)施例259得到的化合物的溶液中直至飽和。室溫下攪拌混合物過夜，完成轉(zhuǎn)化。除去溶劑至干，將殘余物懸浮在無水丙酮(10mL)中，然后加入MeI(1mL)。將反應(yīng)混合物回流1小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法除去溶劑。向殘余物中加入無水MeOH(10mL)和N-甲基乙二胺(1mL)。將所得的混合物回流1小時(shí)，濃縮并通過RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。C25H24BrN5O4的MS(M+H)+538.1、540.1。實(shí)施例2614-(N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4，5-二甲氧基苯基}氨基甲?；?-芐脒 根據(jù)實(shí)施例2所述的方法由實(shí)施例259化合物得到標(biāo)題化合物。C22H20BrN5O4的MS(M+H)+498.1、500.0。實(shí)施例262N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}-酰胺 根據(jù)實(shí)施例259所述的方法，由5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和2-氨基-5-氯-吡啶得到標(biāo)題化合物。C21H15ClN4O3的MS(M+H)+407.0。實(shí)施例263N-(5-氯(2-吡啶基))(5-甲氧基-2-{[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]-羰基氨基}苯基)酰胺 0℃下使無水HCL氣體成泡吹過在無水MeOH(5mL)和EtOAc(5mL)的混合物中的實(shí)施例262的化合物(100mg)的懸浮液，直至飽和。室溫下將混合物干燥過夜，完成轉(zhuǎn)化。蒸發(fā)溶劑至干。將殘余物溶于無水MeOH(10mL)，然后加入N-甲基乙二胺(1mL)。將所得混合物回流1小時(shí)，濃縮，并通過RP-HPLC(C18反相)純化，得到標(biāo)題化合物263。C24H22ClN5O3的MS(M+H)+464。實(shí)施例2644-(N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-4-甲氧基苯基}氨基甲酰基)芐脒 通過實(shí)施例262的方法，由實(shí)施例262的化合物得到標(biāo)題化合物。C21H18ClN5O3的MS(M+H)+424。實(shí)施例265N-(5-氯(2-吡啶基))[2-({4-[亞氨基(甲基氨基)甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]酰胺 根據(jù)實(shí)施例262所述的方法，由N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺和甲胺得到標(biāo)題化合物。C22H20ClN5O3的MS(M+H)+438。實(shí)施例266[2-({4-[(二甲基氨基)亞氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺 根據(jù)實(shí)施例263所述的方法，由N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺和二甲胺得到標(biāo)題化合物。C23H22ClN5O3的MS(M+H)+452。實(shí)施例267N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基吡咯烷基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺 根據(jù)實(shí)施例263所述的方法，由N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺和吡咯烷得到標(biāo)題化合物。C25H24ClN5O3的MS(M+H)+478。實(shí)施例268N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基哌啶基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺 根據(jù)實(shí)施例263的方法，由N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺和哌啶得到標(biāo)題化合物。C26H26ClN5O3的MS(M+H)+492。實(shí)施例269N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基嗎啉-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺 根據(jù)實(shí)施例263所述的方法，由N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺和嗎啉得到標(biāo)題化合物。C25H24ClN5O4的MS(M+H)+494.1。實(shí)施例270N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基-1，4-噻全氫偶姻-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺 根據(jù)實(shí)施例263所述的方法，由N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺和硫代嗎啉得到標(biāo)題化合物。C25H24ClN5O3S的MS(M+H)+510。實(shí)施例271(2-{[4-(氨基(羥基亞氨基)甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺 將鹽酸羥胺(80mg)和Et3N(200μL)加入在EtOH(10mL)中的化合物N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺(150mg)的懸浮液。60℃下攪拌混合物過夜，并完成反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，并通過RP-HPLC純化粗品，得到標(biāo)題化合物。C21H18ClN5O4的MS(M+H)+440.1。實(shí)施例272N-(5-溴(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺 根據(jù)實(shí)施例259所述的方法，由5-甲氧基-2-硝基苯甲酸和2-氨基-5-溴-吡啶得到標(biāo)題化合物。C21H15BrN4O3的MS(M+H)+451.00、453.00。實(shí)施例273N-(5-溴(2-吡啶基))(5-甲氧基-2-{[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]羰基氨基}苯基)酰胺
根據(jù)實(shí)施例263所述的方法得到標(biāo)題化合物。C24H22BrN5O3的MS(M+H)+508、510。實(shí)施例2744-(N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-4-甲氧基苯基}氨基甲?；?芐脒 根據(jù)實(shí)施例263的方法得到標(biāo)題化合物。C21H18BrN5O3的MS(M+H)+468.05、470.00。實(shí)施例275N-(5-溴(2-吡啶基))[2-({4-[亞氨基(甲基氨基)甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]酰胺 根據(jù)實(shí)施例263的方法得到標(biāo)題化合物。C22H20BrN5O3的MS(M+H)+482、484。實(shí)施例276[2-({4-[(二甲基氨基)亞氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺 根據(jù)實(shí)施例263的方法得到標(biāo)題化合物。C23H22BrN5O3的MS(M+H)+496.1、498.1。實(shí)施例277N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基吡咯烷基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺 根據(jù)實(shí)施例263所述的方法得到標(biāo)題化合物。C25H24BrN5O3的MS(M+H)+522、524。實(shí)施例278N-(N-(5-溴(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基哌啶基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺 根據(jù)實(shí)施例263所述的方法得到標(biāo)題化合物。C26H26BrN5O3的MS(M+H)+536.1、538.1。實(shí)施例279N-(5-溴(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基嗎啉-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺 根據(jù)實(shí)施例263的方法得到標(biāo)題化合物。C25H24BrN5O4的MS(M+H)+538.1、540.1。實(shí)施例280N-(5-溴(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基-1，4-噻全氫偶姻-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺 根據(jù)實(shí)施例263的方法得到標(biāo)題化合物。C25H24BrN5O3S的MS(M+H)+554.1、556.05。實(shí)施例281(2-{[4-(氨基(羥基亞氨基)甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺
根據(jù)實(shí)施例270所述的方法得到標(biāo)題化合物。C21H18BrN5O4的MS(M+H)+484.1、486.0。實(shí)施例282N-(5-氯(2-吡啶基)){6-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-3-羥基苯基}酰胺 -78℃下將BBr3(2mL)加入在DCM(100mL)中的化合物N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)-羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺(500mg，1.2mmol)的懸浮液中。室溫下攪拌混合物72小時(shí)。過濾收集固體，并用DCM和水洗滌，真空干燥。濃縮濾液并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機(jī)萃取物，干燥并蒸發(fā)。將所得的固體與過濾得到的固體合并，得到標(biāo)題化合物?？偸章蕿?0％(430mg)。C20H13ClN4O3的MS(M+H)+393.0。實(shí)施例2832-{3-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-苯氧基}乙酸乙酯 室溫下將溴乙酸乙酯(15μL，0.13mmol)加入在DMF(1mL)中的化合物N-(5-氯(2-吡啶基)){6-[(4-氰基苯基)-羰基氨基]-3-羥基苯基}酰胺(50mg，0.13mmol)和Cs2CO3(83mg，0.25mmol)的混合物中。攪拌混合物1小時(shí)，然后用EtOAc(20mL)和水(10mL)稀釋。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并蒸發(fā)，得到70mg粗品化合物，將該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。C24H19ClN4O5的MS(M+H)+479.0。實(shí)施例2842-[4-({4-[(二甲基氨基)亞氨基甲基]苯基}羰基氨基)-3-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯氧基]乙酸甲酯 根據(jù)實(shí)施例263所述的方法得到標(biāo)題化合物。C25H24ClN5O5的MS(M+H)+510.1。實(shí)施例285(6-{[4-(氨基(羥基亞氨基)甲基)苯基]羰基氨基}-3-羥基苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺 根據(jù)實(shí)施例270所述的方法得到標(biāo)題化合物。C20H16ClN5O4的MS(M+Na)+448.0。實(shí)施例2864-(N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-4-羥基苯基}氨基甲?；?-芐脒 根據(jù)實(shí)施例282所述的方法得到標(biāo)題化合物。C20H16ClN5O3的MS(M+H)+410.1。實(shí)施例2874-(N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4-羥基苯基}氨基甲?；?-芐脒 將50μL 1N當(dāng)量LiOH溶液加入在MeOH(1mL)中的實(shí)施例284的化合物(10mg)的溶液中。攪拌混合物1小時(shí)，并通過RP-HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。C24H22ClN5O5的MS(M+H)+496。
相信沒有進(jìn)一步的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以利用前面的描述和說明性實(shí)施例制備和使用本發(fā)明的化合物，并實(shí)施所要求保護(hù)的方法。應(yīng)該理解，前面的討論和實(shí)施例只是某些優(yōu)選實(shí)施方案的詳細(xì)說明。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯然可以在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的情況下作各種改進(jìn)和等同替換。以上討論或引用的所有專利、期刊文章和其它文獻(xiàn)均引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.分子式如下的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物A-Q-D-E-G-J-X其中A選自(a)C1-C6-烷基；(b)C3-C8-環(huán)烷基；(c)-N(R1，R2)、N(R1，R2)-C(＝NR3)-、N(R1，R2)-C(＝NR3)-N(R4)-、R1-C(＝NR3)-、R1-C(＝NR3)-N(R4)-；(d)苯基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R取代基取代；(e)萘基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R取代基取代；和具有5至10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中該環(huán)系統(tǒng)的1-4個(gè)環(huán)原子選自N、O和S，且其中環(huán)系統(tǒng)可以被0-2個(gè)R取代基取代；R選自H、鹵素、-CN、-CO2R1、-C(＝O)-N(R1，R2)、-(CH2)m-CO2R1、-(CH2)m-C(＝O)-N(R1，R2)、-NO2、-SO2N(R1，R2)、-SO2R1、-(CH2)mNR1R2、-(CH2)m-C(＝NR3)-R1、-(CH2)m-C(＝NR3)-N(R1，R2)、-(CH2)m-N(R4)-C(＝NR3)-N(R1，R2)、附加于含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的3至6元雜環(huán)的-(CH2)mNR1-基團(tuán)、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CF3、-OR2，以及含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-C4-烷基、-C1-4烷基-CN、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；m為0-2的整數(shù)；R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、-OR5、-N(-R5，-R6)、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；或者R1和R2、或者R2和R3可以一起形成3-8元環(huán)烷基或雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)系統(tǒng)可以具有3至10個(gè)環(huán)原子，且有1至2個(gè)環(huán)在該環(huán)系統(tǒng)中，并且含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；R5和R6獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；或者R5和R6可以一起形成3-8元環(huán)烷基或雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)系統(tǒng)可以具有3至10個(gè)環(huán)原子，且有1至2個(gè)環(huán)在該環(huán)系統(tǒng)中，并且含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；Q為選自以下的基團(tuán)直接鍵、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-N(R7)-、-N(R7)CH2-、-CH2N(R7)-、-C(＝NR7)-、-C(＝O)-N(R7)-、-N(R7)-C(＝O)-、-S-、-SO-、-SO2-、-SO2-N(R7)-和-N(R7)-SO2-；R7選自H、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；D為直接鍵或?yàn)檫x自以下的基團(tuán)(a)苯基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R1a取代基取代；(b)萘基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R1a取代基取代；和(c)具有5至10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中該環(huán)系統(tǒng)的1-4個(gè)環(huán)原子選自N、O和S，且其中該環(huán)系統(tǒng)可以被0-2個(gè)R1a取代基取代；R1a選自鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN、-NO2、-(CH2)nNR2aR3a、-(CH2)nCO2R2a、-(CH2)nCONR2aR3a、-SO2NR2aR3a、-SO2R2a、-CF3、-OR2a，以及含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元芳香雜環(huán)系統(tǒng)，其中該芳香雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；R2a和R3a獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；n為0-2的整數(shù)；E為直接鍵或選自以下的基團(tuán)-C1-2-烷基-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C0-1-烷基-C(＝O)、-C0-1-烷基-C(＝O)-N(-R8)-C0-1-烷基-、-C0-1-烷基-N(-R8)-C(＝O)-C0-1-烷基-、-N(-R8)-C(＝O)-N(-R8)-和-C0-1-烷基-N(-R8)-；R8為選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基、-C0-4-烷基芳基、-C0-4-烷基-雜芳基、-C1-4-烷基-C(＝O)-OH、-C1-4-烷基-C(＝O)-O-C1-4-烷基和-C1-4-烷基-C(＝O)-N(-R2b，-R3b)；R2b和R3b各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基、-C0-4-烷基-芳基、-C0-4-烷基-雜環(huán)基，且R2b和R3b可以與它們連接于其上的N原子一起形成含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-8元雜環(huán)，其中該雜環(huán)可以被0-2個(gè)R1c基團(tuán)取代；R1c為選自以下的基團(tuán)鹵素、-C1-4-烷基、-CN、-NO2、-C(＝O)-N(-R2c，-R3c)、-C(＝O)-OR2c、-(CH2)q-N(-R2，-R3c)、-SO2-N(-R2c，-R3c)、-SO2R2c、-CF3和-(CH2)q-OR2c；R2c和R3c各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基和-C1-4-烷基-芳基；q為0-2的整數(shù)；G為選自以下的基團(tuán)(a) C2-鏈烯基或C3-8-環(huán)烯基，其中鏈烯基和環(huán)烯基連接點(diǎn)為鏈烯基碳原子，且其中-C2-鏈烯基或-C3-8-環(huán)烯基被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；(b) 亞苯基，其中該亞苯基的環(huán)碳原子被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；(c) 含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或芳香單環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)的0-2個(gè)環(huán)原子可以被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；和(d)含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的8-10元稠合雜環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)，其中該稠合雙環(huán)系統(tǒng)的0-2個(gè)環(huán)原子可以被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；R1d為選自以下的基團(tuán)H、鹵素、C1-6-烷基、碳環(huán)芳基、-CN、-NO2、-(CH2)0-6-NR2dR3d、-SO2NR2dR3d、-SO2R2d、-CF3、-(CH2)0-6-OR2d、-O-(CH2)1-6OR2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-O-R2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-(CH2)1-6-N(R2d，R3d)、-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(-(CH2)1-6-OR2d)2、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-C(＝O)-R2d、-N(R5a)-SO2-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-O-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-(CH2)0-6-C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)、-(CH2)0-6-N(R5a)C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)、含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的-(CH2)0-6-N(R3d)C5-6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)，以及含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的-(CH2)0-6-5-6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；R5a、R2d、R3d和R4d各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、C1-6-烷基和C1-6-烷基芳基、-CN、-NO2、碳環(huán)芳基、-CN、-NO2；或者R2d和R3d可以與它們獨(dú)立地連接其上的N原子一起形成5-7元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；或者R3d和R4d可以與它們連接其上的N原子一起形成含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-8元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；J為直接鍵或選自以下的基團(tuán)-N(-R9)-C(＝O)-、-C(＝O)-N(-R9)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-、-N(-R9)-和-N(-R9)-SO2-；R9為選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基、-C0-4-烷基-碳環(huán)芳基、含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的-(CH2)0-4-5-6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)、-(CH2)1-6-C(＝O)-O-C1-4-烷基和-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R6a，R6b)；R6a和R6b各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H和-C1-6-烷基；X為選自以下的基團(tuán)(a)被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代的苯基；(b)被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代的萘基；和(c)6元芳香雜環(huán)系統(tǒng)，其含有1-3個(gè)N原子并具有0-3個(gè)被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代的環(huán)原子；和(d)8-10元稠合芳香雜環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)，其含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，且該稠合芳香雜環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)的0-3個(gè)環(huán)原子被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代；R1e是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)鹵素、CF3、-C1-4-烷基、碳環(huán)芳基、-C0-2-烷基-CN、-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-NO2、-C0-2-烷基-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-R2e、三鹵烷基、-O-C0-2-烷基-O-R2e、-C0-2-烷基-O-R2e、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-C0-2-烷基-N(-R2e)-SO2-R3e、-CH2-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-CH2-N(R2e)-SO2-R3e、-(CH2)0-6-NR2eR3e、-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-N(-(CH2)1-6-OR2e)2、-N(R10)-(CH2)1-6-OR2e、-N(R10)-C(＝O)-R2e、-N(R10)-SO2-R2e、-C(＝N(R10))-N(R2e，R3e)以及含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的-(CH2)0-6-5-6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；R10、R2e和R3e各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基、-C0-2-烷基-O-R1g、-C0-2-烷基-N(-R1g，-R2g)、-C1-4-烷基-碳環(huán)芳基、-C1-4-烷基-雜環(huán)；且R10和R2e，或者R2e和R3e可以與它們連接其上的N原子一起形成5-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其可以被0-2個(gè)R1g基團(tuán)取代；R1g和R2g是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、鹵素、-C1-4-烷基、碳環(huán)芳基、飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)基、-CN、-C(＝O)-N(R3g)R4g、-C(＝O)-OR3g、-NO2、-(CH2)p-NR3gR4g、-SO2NR3gR4g、-SO2R3g、-CF3和-(CH2)pOR3g；p為0-2的整數(shù)；R3g和R4g各自獨(dú)立地選自H、C1-4-烷基和-C0-4-烷基-碳環(huán)芳基。
2.權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物，其中A選自(a) C1-C6-烷基；(b) C3-C8-環(huán)烷基；(c) -N(R1，R2)、N(R1，R2)-C(＝NR3)-、N(R1，R2)-C(＝NR3)-N(R4)-、R1-C(＝NR3)-、R1-C(＝NR3)-N(R4)-；(d) 苯基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R取代基取代；(e) 萘基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R取代基取代；以及(f) 具有5-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中該環(huán)系統(tǒng)的1-4個(gè)環(huán)原子選自N、O和S，且其中該環(huán)系統(tǒng)可以被0-2個(gè)R取代基取代；R選自H、鹵素、-CN、-CO2R1、-C(＝O)-N(R1，R2)、-(CH2)m-CO2R1、-(CH2)m-C(＝O)-N(R1，R2)、-NO2、-SO2N(R1，R2)、-SO2R1、-(CH2)mNR1R2、-(CH2)m-C(＝NR3)-R1、-(CH2)m-C(＝NR3)-N(R1，R2)、-(CH2)m-N(R4)-C(＝NR3)-N(R1，R2)、連接于含有1至3個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-6元雜環(huán)的-(CH2)mNR1-基團(tuán)、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CF3、-OR2和含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元雜環(huán)芳香或部分飽和的系統(tǒng)，包括咪唑啉，其中該雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-甲基、-C2-C4-烷基、-CN、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；m為0-2的整數(shù)；R1、R2、R3和R4獨(dú)立地選自H、-OR5、-N(-R5，-R6)、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；或者R1和R2，或者R2和R3可以一起形成3-8元環(huán)烷基或雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)系統(tǒng)可以具有3至10個(gè)環(huán)原子，且有1至2個(gè)環(huán)在該環(huán)系統(tǒng)中，并含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；R5和R6獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；或者R5和R6可以一起形成3-8元環(huán)烷基或雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)系統(tǒng)可以具有3-10個(gè)環(huán)原子，且有1至2個(gè)環(huán)在該環(huán)系統(tǒng)中，并含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中該雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、C1-C4-烷基、-CN-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基和-NO2；Q為選自以下的基團(tuán)直接鍵、-CH2-、-C(＝O)-、-O-、-NH-、-NMe-、-NHCH2-、-NMeCH2-、-CH2NH-、-C(＝NH)-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-、-CH2NMe-、C(＝NMe)-；D為直接鍵或選自以下的基團(tuán)(a)苯基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R1a取代基取代；(b)萘基，其獨(dú)立地被0-2個(gè)R1a取代基取代；以及具有5至10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或稠合雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中該環(huán)系統(tǒng)的1-4個(gè)環(huán)原子選自N、O和S，且其中該環(huán)系統(tǒng)可以被0-2個(gè)R1a取代基取代；R1a選自鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN、-NO2、-(CH2)nNR2aR3a、-(CH2)nCO2R2a、-(CH2)nCONR2aR3a、-SO2NR2aR3a、-SO2R2a、-CF3、-OR2a，以及含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元芳香雜環(huán)系統(tǒng)，其中該芳香雜環(huán)系統(tǒng)上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；R2a和R3a獨(dú)立地選自H、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基苯基和-C0-4烷基萘基，其中苯基和萘基部分的環(huán)原子上的1-4個(gè)氫原子可以獨(dú)立地被選自以下的基團(tuán)代替鹵素、-C1-4烷基、-C2-6鏈烯基、-C2-6炔基、-C3-8環(huán)烷基、-C0-4烷基C3-8環(huán)烷基、-CN和-NO2；n為0-2的整數(shù)；E為選自以下的基團(tuán)直接鍵、-O-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NMe-、-NH-C(＝O)-NH-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-；G為選自以下的基團(tuán)(a) C2-鏈烯基或C3-8-環(huán)烯基，其中鏈烯基和環(huán)烯基連接點(diǎn)為鏈烯基碳原子，且其中-C2-鏈烯基或-C3-8-環(huán)烯基被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；(b) 亞苯基，其中亞苯基的環(huán)碳原子被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；(c) 含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和或芳香單環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其中該雜環(huán)的0-4個(gè)環(huán)原子被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；以及(d) 含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的8-10元稠合雜環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)，其中該稠合雙環(huán)系統(tǒng)的0-4個(gè)環(huán)原子可以被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代；R1d為選自以下的基團(tuán)H、鹵素、C1-6-烷基、碳環(huán)芳基、-CN、-NO2、-(CH2)0-6-NR2dR3d、-SO2NR2dR3d、-SO2R2d、-CF3、-(CH2)0-6-OR2d、-O-(CH2)1-6OR2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-O-R2d、-O-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-(CH2)1-6-N(R2d，R3d)、-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(R5a)-(CH2)1-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-N(-(CH2)1-6-OR2d)2、-N(R5a)-(CH2)1-6-OR2d、-N(R5a)-C(＝O)-R2d、-N(R5a)-SO2-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-O-R2d、-(CH2)0-6-C(＝O)-N(R2d，R3d)、-(CH2)0-6-C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)、-(CH2)0-6-N(R5a)C(＝NR2d)-N(R3d，R4d)；以及通過氮原子連接于含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5至6原飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)的碳原子的-(CH2)0-6-N(R3d)基團(tuán)，以及連接于含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)的-(CH2)0-6-基團(tuán)；R5a、R2d、R3d和R4d各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、C1-6-烷基和C1-6-烷基芳基、-CN、-NO2、碳環(huán)芳基、-CN、-NO2；或者R2d和R3d可以與它們獨(dú)立地連接其上的N原子一起形成5-7元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；或者R3d和R4d可以與它們連接其上的N原子一起形成含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-8元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；J為選自以下的基團(tuán)直接鍵、-O-、-NH-、-NMe-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-；X為選自以下的基團(tuán)(a)被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代的苯基；(b)被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代的萘基；以及(c)6元芳香雜環(huán)系統(tǒng)，其含有1-3個(gè)N原子，并具有0-3個(gè)被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代的環(huán)原子；以及(d)8-10元稠合芳香雜環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)，其含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，且該稠合雜環(huán)雙環(huán)系統(tǒng)的0-3個(gè)環(huán)原子被0-3個(gè)R1e基團(tuán)取代；R1e是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)鹵素、CF3、-C1-4-烷基、碳環(huán)芳基、-C0-2-烷基-CN、-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-NO2、-C0-2-烷基-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-N(R2e，R3e)、-C0-2-烷基-SO2-R2e、三鹵烷基、-O-C0-2-烷基-O-R2e、-C0-2-烷基-O-R2e、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-O-C1-4-烷基-C(＝O)-O-R2e、-C0-2-烷基-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-C0-2-烷基-N(-R2e)-SO2-R3e、-CH2-N(R2e)-C(＝O)-R3e、-CH2-N(R2e)-SO2-R3e、-(CH2)0-6-NR2eR3e、-C(＝O)-N(R2e，R3e)、-N(-(CH2)1-6-OR2e)2、-N(R10)-(CH2)1-6-OR2e、-N(R10)-C(＝O)-R2e、-N(R10)-SO2-R2e、-C(＝N(R10))-N(R2e，R3e)以及含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的-(CH2)0-6-5-6元飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)；R10、R2e和R3e各自是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-C1-4-烷基、-C0-2-烷基-O-R1g、-C0-2-烷基-N(-R1g，-R2g)、-C1-4-烷基-碳環(huán)芳基、-C1-4-烷基-雜環(huán)；且R10和R2e，或者R2e和R3e可以與它們連接其上的N原子一起形成5-8元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其可以被0-2個(gè)R1g基團(tuán)取代；R1g和R2g是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、鹵素、-C1-4-烷基、碳環(huán)芳基、飽和、部分不飽和或芳香雜環(huán)基、-CN、-C(＝O)-N(R3g，R4g)、-C(＝O)-OR3g、-NO2、-(CH2)p-NR3gR4g、-SO2NR3gR4g、-SO2R3g、-CF3和-(CH2)pOR3g；p為0-2的整數(shù)；R3g和R4g各自獨(dú)立地選自H、C1-4-烷基和-C0-4-烷基-碳環(huán)芳基。
3.權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物，其中A為選自以下的基團(tuán) Q為選自以下的基團(tuán)直接鍵、-C(＝O)-、-NH-、-NMe-、-NHCH2-、-NMeCH2-、-C(＝NH)-、-C(＝NMe)-；D為直接鍵或選自以下的基團(tuán) E為選自以下的基團(tuán)直接鍵、-CH2NH-、-C(＝O)-NH-、-NH-C(＝O)-；G為選自以下的基團(tuán) G被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代，且各R1d基團(tuán)獨(dú)立地選自H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-NH2、-NMe2、-OH、-OMe、-NHSO2Me、-NO2、-CN、-C(＝O)-OMe、-CO2H、-CONH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-NHC(＝O)Me、-C(＝O)N(-Me)2、-CH2NH2、-CH2N(-Me)2、-CH2OH、-OCH2CO2H、-OCH2C(＝O)-OMe、-OCH2C(＝O)-NH2和-OCH2C(＝O)N(-Me)2； J為選自以下的基團(tuán)直接鍵、-O-、-NH-、-C(＝O)-NH-和-NH-C(＝O)-；X為選自以下的基團(tuán)
4.具有如下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和-Br；R1e為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-OMe、-OH、-Me、-CF3和-CH2NH2；且A-Q為選自以下的基團(tuán)
5.具有如下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和-Br；R1e為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-OMe、-OH、-Me、-CF3和-CH2NH2；且A-Q為選自以下的基團(tuán)
6.具有如下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和-Br；R1e為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-OMe、-OH、-Me、-CF3和-CH2NH2；A-Q為選自以下的基團(tuán)
7.具有如下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中R1e為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-OMe、-OH、-Me、-CF3和-CH2NH2；A-Q為選自以下的基團(tuán) D為選自以下的基團(tuán)
8.具有如下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中J為選自以下的基團(tuán)-NHC(＝O)-、-C(＝O)NH-；X為選自以下的基團(tuán)
9.具有如下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中R為選自以下的基團(tuán)-SO2-NH2和-SO2Me；R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和Br；E為選自以下的基團(tuán)-NHC(＝O)-和-C(＝O)NH-；R1d1、R1d2和R1d4是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-Me、-NO2、-OH、-OMe、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-CH2OH和-CH2NH2；R1d3為選自以下的基團(tuán)H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-NH2、-N(-Me)2、-OH、-OMe、-NHSO2Me、-NO2、-CN、-C(＝O)-OMe、-CO2H、-C(＝O)-NH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-NHC(＝O)-Me、-C(＝O)-N(-Me)2、-CH2NH2、-CH2-N(-Me)2、-CH2OH、-OCH2CO2H、-OCH2C(＝O)-OMe、-OCH2C(＝O)-NH2和-OCH2C(＝O)-N(-Me)2， F、-Cl、-Br、-OH、-Me和-OMe。
10.具有如下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中R為選自以下的基團(tuán)-SO2NH2、-SO2Me；R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和Br；R1e為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-OMe、-OH、-Me、-CF3和-CH2NH2；且G為選自以下的基團(tuán) 其中，各個(gè)G基團(tuán)可以被0-4個(gè)R1d基團(tuán)取代，且各個(gè)這樣的R1d基團(tuán)獨(dú)立地選自H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-NH2、-N(-Me)2、-OH、-OMe、-NHSO2Me、-NO2、-CN、-C(＝O)-OMe、-CO2H、-C(＝O)-NH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-NH-C(＝O)-Me、-C(＝O)-N(-Me)2、-CH2NH2、-CH2-N(-Me)2、-CH2OH、-OCH2CO2H、-OCH2CO2Me、-OCH2C(＝O)-NH2、-OCH2C(＝O)-N(-Me)2
11.具有如下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中J-X共同為選自以下的基團(tuán)
12.具有如下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 R為選自以下的基團(tuán)-SO2NH2和-SO2Me；R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和Br；E為選自以下的基團(tuán)-NHC(＝O)-和-C(＝O)NH-；J為選自以下的基團(tuán)-NHC(＝O)-和-C(＝O)NH-、O；R1d1、R1d2和R1d4是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-Me、-NO2、-OH、-OMe、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-CH2OH、-CH2NH2；R1d3為選自以下的基團(tuán)H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-NH2、-N(-Me)2、-OH、-OMe、-NHSO2Me、-NO2、-CN、-CO2Me、-CO2H、-C(＝O)-NH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-NHC(＝O)-Me、-C(＝O)-N(-Me)2、-CH2NH2、-CH2-N(-Me)2、-CH2OH、-OCH2CO2H、-OCH2C(＝O)-OMe、-OCH2C(＝O)-NH2、-OCH2C(＝O)-N(-Me)2； R1e為選自以下的基團(tuán)F、-Cl、-Br、-OH、-Me和-OMe。
13.選自以下化合物的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中R為選自以下的基團(tuán)-SO2-NH2和-SO2Me；R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和-Br；R1d為選自以下的基團(tuán)-H、-CH3、-CF3、-CN、-SO2NH2和-SO2CH3；且R1e為選自以下的基團(tuán)-Cl和-Br。
14.具有如下結(jié)構(gòu)的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中A-Q一起是選自以下的基團(tuán)
15.選自以下化合物的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物 其中A-Q為選自以下的基團(tuán) R1a為選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl和Br；R1d1、R1d2和R1d4是獨(dú)立地選自以下的基團(tuán)H、-F、-Cl、-Br、-Me、-NO2、-OH、-OMe、-NH2、-NHAc、-NHSO2Me、-CH2OH、-CH2NH2；R1d3為選自以下的基團(tuán)H、-CH3、-CF3、-Cl、-F、-Br、-NH2、-N(-Me)2、-OH、-OMe、-NHSO2Me、-NO2、-CN、-C(＝O)-OMe、-CO2H、-C(＝O)-NH2、-SO2NH2、-SO2CH3、-NHC(＝O)-Me、-C(＝O)-N(Me)2、-CH2NH2、-CH2-N(-Me)2、-CH2OH、-OCH2CO2H、-OCH2C(＝O)-OMe、-OCH2C(＝O)-NH2、-OCH2C(＝O)-N(-Me)2， R1e為選自以下的基團(tuán)F、-Cl、-Br、-OH、-Me和-OMe。
16.選自以下化合物的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物
17.選自以下化合物的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物
18.選自以下化合物的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物3-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)芐脒、3-(4-氟-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒、3-(4-三氟甲基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒、3-(4-甲基磺?；?2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒、3-(5-羥基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒、3-(4-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒、3-(4-羥基羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基)芐脒、3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯基氨基)芐脒、7-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)-1-氨基異喹啉、7-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-氟苯氧基)1-氨基異喹啉、7-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯甲酰氨基)-4-三氟甲基苯氧基)1-氨基異喹啉、7-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)-4-甲基磺?；窖趸?1-氨基異喹啉、3-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基-4-硝基苯氧基)芐脒、3-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基-4-氨基苯氧基)芐脒、3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基-4-氯苯氧基)芐脒、3-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基氨基羰基-4-溴苯氧基)芐脒、2-溴-6-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘、3-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘、3-羥基羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘、3-氨基羰基-2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯氧基萘、3-甲氧羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基-6-溴萘、3-羥基羰基-2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯氧基-6-溴萘、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)苯基酰胺、N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-甲基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺、N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺、N-(4-溴-2-甲氧羰基苯基)-(2-(4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺、N-(4-氯-2-甲氧羰基苯基)-(2-(4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-3-酰胺、N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-3-酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(3-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-2-酰胺、N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)吡啶基-3-酰胺、N-(4-溴-2-硝基苯基)-(2-(4-[(2-甲基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)苯基酰胺、N-(4-溴苯基)-N′-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基)-馬來酰胺、N1-(5-溴吡啶-2-基)-N4-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基)-2-甲基馬來酰胺、N1-(5-溴吡啶-2-基)-N4-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基)-3-甲基馬來酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)-4-硝基苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)-4-氨基苯基酰胺、N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)-4-氨基苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-4-甲基磺?；被交０?、N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)-4-甲基磺?；被交０?、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基)氨基)-5-氨基苯基酰胺、N-(5-氯-2-吡啶基)-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基)氨基)-5-氨基苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-脒基苯基羰基)氨基)-苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(2-咪唑啉基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(5-四唑基)苯基羰基)氨基)-苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4[-[1，1-二氧代(1，4-噻全氫偶姻-4-基))亞氨甲基]苯基羰基)氨基)-苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-[1-氧代(1，4-噻全氫偶姻-4-基))亞氨甲基]苯基羰基)氨基)-苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺?；?苯基]苯基羰基氨基)-4，5-二氟苯基酰胺、3-(2-(4-[(2-氨基磺?；?苯基]-2-氟苯基氨基羰基-4-氨基苯氧基)芐脒、3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]-2-氟苯基氨基羰基-4-氨基苯氧基)芐脒、3-(2-(4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯甲酰氨基)苯氧基)芐胺、2-[4-(N-{2-[N-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲?；鵠苯基}氨基甲酰基)苯基]-芐脒、(4-{2-[(二甲基氨基)亞氨基甲基]苯基}苯基)-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}酰胺、N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}{4-[2-((羥基氨基)亞氨基甲基)-苯基]苯基}酰胺、2-[4-(N-{2-[N-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲?；鵠苯基}氨基甲?；?苯基]苯甲酰胺、{4-[2-(氨基甲基)苯基]苯基}-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]-苯基}酰胺、[4-(氨基甲基)苯基]-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}酰胺、N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯基}{4-[(2-咪唑啉-2-基氨基)甲基]-苯基}酰胺、N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]苯基}(4-{[(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))氨基]甲基}苯基)酰胺、N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]酰胺、{4-[(二甲基氨基)亞氨基甲基]苯基}-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}酰胺、4-(N-{2-[N-(5-氯-2-吡啶基)氨基甲?；鵠-3-噻吩基}氨基甲酰基)芐脒、N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(亞氨基哌啶基甲基)-苯基]酰胺、N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(亞氨基吡咯烷基甲基)-苯基]酰胺、N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(亞氨基嗎啉-4-基甲基)苯基]酰胺、N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(亞氨基-1，4-噻全氫偶姻-4-基甲基)苯基]酰胺、[4-(氮雜全氫化表基亞氨基甲基)苯基]-N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}酰胺、N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}{4-[亞氨基(2-甲基吡咯烷基)甲基]苯基}酰胺、N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}{4-[亞氨基(甲基氨基)甲基]-苯基}酰胺、N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(3-甲基(3，4，5，6-四氫嘧啶-2-基))苯基]酰胺、N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-((羥基氨基)亞氨基甲基)-苯基]酰胺、1-{[4-(N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}氨基甲?；?苯基]-亞氨基甲基}吡咯烷-2-羧酸、N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]酰胺、4-(N-{2-[N-(5-溴-2-吡啶基)氨基甲?；鵠-3-噻吩基}氨基甲?；?芐脒、N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(亞氨基吡咯烷基甲基)苯基]酰胺、N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(亞氨基哌啶基甲基)苯基]酰胺、N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(亞氨基嗎啉-4-基甲基)苯基]酰胺、N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(亞氨基-1，4-噻全氫偶姻-4-基甲基)苯基]酰胺、N-{3-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基](2-噻吩基)}[4-(亞氨基吡咯烷基甲基)苯基]酰胺、N-{3-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(2-噻吩基)}[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]酰胺、3-[(3-{[4-(2-氨磺酰苯基)苯基]羰基氨基}-2-噻吩基)羰基氨基]芐脒、N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠(3-噻吩基)}[4-(2-氨磺酰苯基)苯基]酰胺、N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲酰基](3-噻吩基)}[4-(2-氨磺酰苯基)苯基]酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基)5-甲基-吡唑酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基羰基氨基)-5-氟苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-4-[(2-氨基磺酰基)苯基]苯基氨基羰基氨基)-5-氟苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-脒基苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺、N-(5-溴-2-吡啶基)-(2-(4-(1-甲基-2-咪唑啉-2-基)苯基羰基)氨基)5-氟苯基酰胺、N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-4，5-二甲氧基苯基}(4-氰基苯基)酰胺、(4，5-二甲氧基-2-{[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]羰基氨基}苯基)-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺、4-(N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-4，5-二甲氧基苯基}氨基甲?；?-芐脒、N-(5-氯(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}-酰胺、N-(5-氯(2-吡啶基))(5-甲氧基-2-{[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]-羰基氨基}苯基)酰胺、4-(N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-4-甲氧基苯基}氨基甲酰基)芐脒、N-(5-氯(2-吡啶基))[2-({4-[亞氨基(甲基氨基)甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]酰胺、[2-({4-[(二甲基氨基)亞氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺、N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基吡咯烷基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基哌啶基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基嗎啉-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基-1，4-噻全氫偶姻-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、(2-{[4-(氨基(羥基亞氨基)甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺、N-(5-溴(2-吡啶基)){2-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-5-甲氧基苯基}酰胺、N-(5-溴(2-吡啶基))(5-甲氧基-2-{[4-(1-甲基(2-咪唑啉-2-基))苯基]羰基氨基}苯基)酰胺、4-(N-{2-[N-(5-溴(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-4-甲氧基苯基}氨基甲?；?芐脒、N-(5-溴(2-吡啶基))[2-({4-[亞氨基(甲基氨基)甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]酰胺、[2-({4-[(二甲基氨基)亞氨基甲基]苯基}羰基氨基)-5-甲氧基苯基]-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺、N-(5-氯(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基吡咯烷基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、N-(N-(5-溴(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基哌啶基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、N-(5-溴(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基嗎啉-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、N-(5-溴(2-吡啶基))(2-{[4-(亞氨基-1，4-噻全氫偶姻-4-基甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)酰胺、(2-{[4-(氨基(羥基亞氨基)甲基)苯基]羰基氨基}-5-甲氧基苯基)-N-(5-溴(2-吡啶基))酰胺、N-(5-氯(2-吡啶基)){6-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-3-羥基苯基}酰胺、2-{3-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲酰基]-4-[(4-氰基苯基)羰基氨基]-苯氧基}乙酸乙酯、2-[4-({4-[(二甲基氨基)亞氨基甲基]苯基}羰基氨基)-3-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠苯氧基]乙酸甲酯、(6-{[4-(氨基(羥基亞氨基)甲基)苯基]羰基氨基}-3-羥基苯基)-N-(5-氯(2-吡啶基))酰胺、4-(N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-4-羥基苯基}氨基甲酰基)-芐脒和4-(N-{2-[N-(5-氯(2-吡啶基))氨基甲?；鵠-4-羥基苯基}氨基甲酰基)-芐脒。
19.選自以下化合物的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物
20.選自以下化合物的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物
21.選自以下化合物的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物
22.選自以下化合物的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物
23.選自以下化合物的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物
24.選自以下化合物的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物
25.選自以下化合物的權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物
26.權(quán)利要求1的化合物及其所有的藥學(xué)可接受的異構(gòu)體、鹽、水合物、溶劑化物和前藥衍生物，所述化合物選自
27.用于預(yù)防或治療哺乳動物中以不期望的血栓形成為特征的癥狀的藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)可接受的載體和藥學(xué)有效量的權(quán)利要求1的化合物。
28.用于預(yù)防或治療哺乳動物中以不期望的血栓形成為特征的癥狀的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述癥狀選自急性冠脈綜合征、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、溶栓治療后或冠脈血管成形術(shù)后發(fā)生的閉塞性冠脈血栓、血栓形成介導(dǎo)的腦血管綜合征、栓塞性卒中、血栓形成性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血病、播散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、閉塞性血栓血管炎、與肝素誘導(dǎo)的血小板減少有關(guān)的血栓形成疾病、與體外循環(huán)有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥、與器械操作法有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥和與假體裝置安裝有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥。
30.用于抑制生物樣品凝固的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求1的化合物的步驟。
31.用于預(yù)防或治療哺乳動物中以不期望的血栓形成為特征的癥狀的藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)可接受的載體和藥學(xué)有效量的權(quán)利要求2的化合物。
32.用于預(yù)防或治療哺乳動物中以不期望的血栓形成為特征的癥狀的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求2的化合物。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述癥狀選自急性冠脈綜合征、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、溶栓治療后或冠脈血管成形術(shù)后發(fā)生的閉塞性冠脈血栓、血栓形成介導(dǎo)的腦血管綜合征、栓塞性卒中、血栓形成性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血病、播散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、閉塞性血栓血管炎、與肝素誘導(dǎo)的血小板減少有關(guān)的血栓形成疾病、與體外循環(huán)有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥、與器械操作法有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥和與假體裝置安裝有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥。
34.用于抑制生物樣品凝固的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求2的化合物的步驟。
35.用于預(yù)防或治療哺乳動物中以不期望的血栓形成為特征的癥狀的藥物組合物，所述藥物組合物包含藥學(xué)可接受的載體和藥學(xué)有效量的權(quán)利要求3的化合物。
36.用于預(yù)防或治療哺乳動物中以不期望的血栓形成為特征的癥狀的方法，包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求3的化合物。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述癥狀選自急性冠脈綜合征、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、溶栓治療后或冠脈血管成形術(shù)后發(fā)生的閉塞性冠脈血栓、血栓形成介導(dǎo)的腦血管綜合征、栓塞性卒中、血栓形成性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血病、播散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、閉塞性血栓血管炎、與肝素誘導(dǎo)的血小板減少有關(guān)的血栓形成疾病、與體外循環(huán)有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥、與器械操作法有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥和與假體裝置安裝有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥。
38.用于抑制生物樣品凝固的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求3的化合物的步驟。
39.用于預(yù)防或治療哺乳動物中以不期望的血栓形成為特征的癥狀的藥物組合物，所述藥物組合物包括藥學(xué)可接受的載體和藥學(xué)有效量的權(quán)利要求4的化合物。
40.用于預(yù)防或治療哺乳動物中以不期望的血栓形成為特征的癥狀的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求4的化合物。
41.權(quán)利要求40的方法，其中所述癥狀選自急性冠脈綜合征、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、頑固性心絞痛、溶栓治療后或冠脈血管成形術(shù)后發(fā)生的閉塞性冠脈血栓、血栓形成介導(dǎo)的腦血管綜合征、栓塞性卒中、血栓形成性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、肺栓塞、凝血病、播散性血管內(nèi)凝血、血栓性血小板減少性紫癜、閉塞性血栓血管炎、與肝素誘導(dǎo)的血小板減少有關(guān)的血栓形成疾病、與體外循環(huán)有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥、與器械操作法有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥和與假體裝置安裝有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥。
42.用于抑制生物樣品凝固的方法，所述方法包括給予權(quán)利要求4的化合物的步驟。
全文摘要
本發(fā)明公開了具有抗哺乳動物因子Xa的活性的分子式A－Q－D－E－G－J－X的化合物，它們的鹽和與它們有關(guān)的組合物，其中D是直接鍵、取代或未取代的苯基或萘基或雜環(huán)系統(tǒng)；X是取代或未取代的苯基或萘基或雜環(huán)系統(tǒng)；且其它變量如權(quán)利要求中所定義。該化合物用于體外或體內(nèi)預(yù)防或治療凝血疾病。
文檔編號C07D333/38GK1391555SQ00815858
公開日2003年1月15日 申請日期2000年9月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月17日
發(fā)明者朱秉彥, 張朋烈, 王靈研, 黃文嶸, 埃里克·戈德曼, 李文浩, 靜梅·朱克特, 宋永紅, 羅伯特·斯卡伯勒 申請人:千禧藥品公司