專利名稱：含有黃嘌呤衍生物的脂肪乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有黃嘌呤衍生物及其可藥用鹽的脂肪乳劑，該乳劑顯示出腺苷A1受體拮抗活性，并具有抗高血壓作用、利尿作用、腎保護作用、支氣管擴張作用、改善腦功能作用、抗癡呆作用等效果。
背景技術(shù)：
腎機能不全，特別是急性腎機能不全，是一種由于腎功能的缺陷，使廢物在血液中積累的嚴(yán)重的疾病，因此，人們希望開發(fā)出對腎機能不全的預(yù)防、治療、處置的藥劑。在對腎機能不全等的預(yù)防、治療、處置藥劑的開發(fā)中，探明腎功能，找出對于這些功能障礙應(yīng)采取的適當(dāng)措施是很必要的。
從很早以前就已知如咖啡因和茶堿等的黃嘌呤類物質(zhì)具有利尿作用。近年來對于這些黃嘌呤類物質(zhì)所具有的利尿作用機理進(jìn)行了研究，明確了黃嘌呤類物質(zhì)是作為腺苷受體的拮抗劑而起作用。另外，近年來已經(jīng)發(fā)現(xiàn)8-(3-降金剛烷基)-1,3-二丙基黃嘌呤(下文有時也將之稱為“KW-3902”)具有優(yōu)良的腺苷受體拮抗作用，該化合物已被開發(fā)為具有抗高血壓、利尿、腎保護作用的藥品(F.Suzuki et al.,J.Med.Chem.,35,3066(1992))。KW-3902作為治療急性腎機能不全的特效藥而引起了廣泛的注意。KW-3902是非經(jīng)口給藥才有效的。而且，KW-3902難溶于水，這樣難于將其制備成制劑，而且在長期保存的穩(wěn)定性方面該化合物也有問題。因此，該化合物作為藥品開發(fā)已成了嚴(yán)重的問題。
另一方面，脂肪乳劑(脂類微球體)作為營養(yǎng)補充劑已在臨床上應(yīng)用，且已著手進(jìn)行用所述脂肪乳劑制備消炎鎮(zhèn)痛劑等的研究(水島等“最新醫(yī)學(xué)”，第40卷第9號，第1806～1813頁，1985年)。但是，可與脂肪乳劑一起配制的醫(yī)藥成分是有一定限制的，而且還存在由于脂肪乳劑的成分、配合量、物理形態(tài)等影響有效成分的穩(wěn)定性或吸收性的問題。
本發(fā)明的公開本發(fā)明者對于黃嘌呤衍生物，特別是8-(多環(huán)烷基)-黃嘌呤類的具長期保存穩(wěn)定性的藥物制劑進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過脂肪乳劑的制劑化可以得到含有高含量難溶性的黃嘌呤衍生物的、長期保存穩(wěn)定性優(yōu)良的、特別是適于非經(jīng)口給藥的藥物制劑。
本發(fā)明的目的在于提供黃嘌呤衍生物或其可藥用鹽的適于非經(jīng)口給藥的穩(wěn)定的藥物制劑。更詳細(xì)地說，本發(fā)明的目的是提供具有抗高血壓、利尿、腎保護作用，對腎機能不全的預(yù)防、治療、處置特別有用的且長期保存穩(wěn)定性優(yōu)良的含有高含量黃嘌呤衍生物或其可藥用鹽的藥物制劑。即，本發(fā)明的目的在于提供含有8-(多環(huán)烷基)-黃嘌呤或其可藥用鹽的穩(wěn)定的脂肪乳劑。
本發(fā)明涉及高含量地含有用式(Ⅰ)表示的黃嘌呤衍生物(“以下稱化合物(Ⅰ)”)或其可藥用鹽的且長期保存穩(wěn)定性優(yōu)良的脂肪乳劑，

式中，R1及R2相同或不同，代表取代或非取代的低級烷基，Q表示氫、羥基或羥基衍生基團。
式(Ⅰ)中，低級烷基包括具有1～8個碳原子、優(yōu)選1～6個碳原子、更優(yōu)選的是1～3個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。優(yōu)選的是甲基、乙基、正丙基。作為取代低級烷基的取代基的例子包括羥基、?；缫阴；?、羰基(O=)、低級烷氧基等。這些取代基中優(yōu)選的是羥基、乙?；５图壨檠趸械牡图壨榛c上述列舉的低級烷基意義相同。
取代基Q的羥基衍生基團的例子包括如乙酰氧基等的酰氧基和如甲氧基等的低級烷氧基等。
化合物(Ⅰ)的可藥用鹽，包括可藥用的酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機酸胺加成鹽、氨基酸加成鹽等。
化合物(Ⅰ)的可藥用酸加成鹽包括無機酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽；和有機酸鹽如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽和檸檬酸鹽。可藥用金屬鹽的例子包括如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等的堿金屬鹽；如鎂鹽、鈣鹽等的堿土金屬鹽；鋁鹽；和鋅鹽等?？伤幱娩@鹽的例子包括銨鹽、四甲基銨鹽?？伤幱玫挠袡C胺加成鹽的例子包括嗎啉、哌啶等加成鹽?？伤幱冒被峒映甥}的例子包括如賴氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等的加成鹽。
化合物(Ⅰ)或其可藥用鹽可用各種方法制備，例如按照特開平3-173889號公報所記載的方法制備。
化合物(Ⅰ)的具體例子如表1所示。
表1

化合物編號 R1R2X1 n-C3H7n-C3H7

2 n-C3H7n-C3H7


5

n-C3H7

上述表1中化合物編號為1的化合物是8-(3-降金剛烷基)-1,3-二丙基-黃嘌呤(KW-3902)。
本發(fā)明的脂肪乳劑包含作為活性成分的上述式(Ⅰ)表示的化合物(Ⅰ)、表面活性劑及可藥用載體。
更詳細(xì)的說，本發(fā)明的脂肪乳劑即上述的脂肪乳劑中含有占脂肪乳劑0.5～30％(w/v)的油脂及相當(dāng)于油脂0.1～2倍重量的表面活性劑及可藥用載體。
本發(fā)明脂肪乳劑的粒徑在0.005～0.3μm之間，優(yōu)選的是0.02～0.15μm。
作為用于本發(fā)明脂肪乳劑的油脂成分，只要其可用于非經(jīng)口給藥即可，其他無特別限定。其優(yōu)選的例子包括如大豆油、芝麻油、橄欖油、椰子油等的植物油，較優(yōu)選的是大豆油。
用于本發(fā)明脂肪乳劑中的表面活性劑，只要是可被配制成o/w型乳液并可用于非經(jīng)口給藥就可以，其他無特別的限定。優(yōu)選的例子包括蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂、高純度的磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丙三醇、磷脂酸、溶血卵磷脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧化乙烯氫化蓖麻油衍生物、聚氧乙烯高級醇、聚氧丙烯聚氧乙烯烷基醚等。較優(yōu)選的是高純度的磷脂酰膽堿。
如上所述，關(guān)于本發(fā)明脂肪乳劑中上述各成分的配合比例，油脂成分占脂肪乳劑總量的0.5～30％(w/v)、表面活性劑是上述油脂成分的0.1～2倍(重量比)，其余配合適量的水。
本發(fā)明的脂肪乳劑中，除上述成分外，必要時，也可添加乳化輔助劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、防腐劑等。本發(fā)明中，除含有油脂成分、表面活性劑外還含有乳化輔助劑及等滲劑的脂肪乳劑是優(yōu)選的。
用于本發(fā)明脂肪乳劑中的乳化輔助劑，優(yōu)選具有6～22個碳原子，較優(yōu)選的是具有12～20碳原子的飽和或不飽和脂肪酸或其可藥用鹽。其例子包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸等，優(yōu)選的是油酸。乳化輔助劑的使用量是基于脂肪乳劑總量的3％(w/v)或以下，優(yōu)選的是1％(w/v)及其以下的量。
用于本發(fā)明脂肪乳劑中的等滲劑的例子包括甘油、葡萄糖等，優(yōu)選的是甘油。
用于本發(fā)明脂肪乳劑中的穩(wěn)定劑的優(yōu)選例子包括膽甾醇類或磷脂酸等。其用量優(yōu)選在5％(w/v)以下。用于本發(fā)明脂肪乳劑中的防腐劑的優(yōu)選例子包括苯甲酸、對羥基苯甲酸酯類。
進(jìn)而，也可將本發(fā)明的脂肪乳劑制成冷凍干燥制劑使用。這時可進(jìn)一步添加賦形劑。可使用的賦形劑有甘露糖醇、乳糖、麥芽糖、蔗糖、肌醇等。
作為本發(fā)明脂肪乳劑中活性成分的化合物(Ⅰ)的含量可根據(jù)脂肪乳劑的形態(tài)適宜控制，但一般的是在1ml該脂肪乳劑中含有0.01μg/ml～10mg/ml，優(yōu)選的是0.1μg/ml～5mg/ml、更優(yōu)選的是0.1μg/ml～3mg/ml。高含量地含有難溶性化合物(Ⅰ)，是本發(fā)明的特點之一。
本發(fā)明的脂肪乳劑可用例如以下方法制備。
即，將預(yù)定量的油脂成分、表面活性劑、化合物(Ⅰ)及根據(jù)需要而選擇添加的乳化輔助劑、穩(wěn)定劑等進(jìn)行混合，必要時加熱制成溶液，再使用通常的均化器(例如均勻混合器)對溶液進(jìn)行均質(zhì)化處理，接著根據(jù)需要再加入含有必要量的等滲劑、穩(wěn)定劑的水，所得混合物使用均化器粗乳化，得到水包油型乳劑。然后再使用均化器(例如MANTON-GAULIN HOMOGENIZER等的高壓乳化機)進(jìn)行乳化，使液滴粒徑達(dá)到0.005～0.3μm。從制備的角度看，也可以在脂肪乳劑制成后加入穩(wěn)定劑、等滲劑、防腐劑等添加劑。
必要時，可用透析和凝膠過濾等對制備產(chǎn)物進(jìn)行純化。
本發(fā)明的脂肪乳劑，可在滅菌后分裝在安瓿中然后封裝。必要時還可進(jìn)行冷凍干燥以作成冷凍干燥制劑。冷凍干燥制劑在使用時，可采用適當(dāng)?shù)娜軇⒅鞒扇閯┖笞饔谩?br> 本發(fā)明的脂肪乳劑可通過各種方法給藥，但最好采取非經(jīng)口給藥。非經(jīng)口藥的方式有經(jīng)靜脈、肌肉、皮下等的給藥方式。本發(fā)明的脂肪乳劑最好以注射劑的方式使用，但也不限定于此。
本發(fā)明提供了高含量地含有化合物(Ⅰ)特別是8-(3-降金剛烷基)-1,3-二丙基黃嘌呤并具優(yōu)良的長期保存穩(wěn)定性的藥用脂肪乳劑。
實施例下文舉出實施例具體地說明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于這些實施例。
將KW-3902(表1化合物中編號為1的化合物，下文稱之為KW-3902)500mg、大豆油50g及油酸2.4g在約60℃加溫混合，再向其中加入高純度的磷脂酰膽堿50g、甘油22.4g及注射用水。將總量調(diào)整至1000ml，所得混合物用均勻混合器攪拌，得到粗滴脂肪乳液。將該粗滴脂肪乳劑的pH調(diào)節(jié)至7，采用微液化器(microfluidizer)進(jìn)行高壓乳化以得到微細(xì)的脂肪乳液。將該乳液冷卻到室溫，使用孔徑0.2μm的膜濾器過濾，分注到玻璃容器中，經(jīng)氮氣換氣后，蓋緊塞子。試驗例將實施例制備的含有KW-3902的脂肪乳劑保存在25℃及40℃的恒溫槽中30天，測定KW-3902的殘量、脂肪乳劑的著色及平均粒徑。KW-3902殘量的分析是在下述條件下用高效液相色譜進(jìn)行。著色是在將脂肪乳劑用異丙醇稀釋10倍使脂肪乳劑溶解后，測定波長455nm處的吸光度來進(jìn)行評價。平均粒徑是使用動態(tài)光散射光度計DLS-700(大塚電子株式會社出品)進(jìn)行測定的。其結(jié)果表示在表2中。
高效液相色譜分析條件柱Shim-pack CLC-ODS移動相乙腈20mM磷酸二氫鉀的混合溶液(65∶35)流速1.0ml/min檢測波長紫外吸光光度計(280nm)表2含有KW-3902的脂肪乳劑的穩(wěn)定性

權(quán)利要求
1．一種含有用通式(Ⅰ)表示的黃嘌呤衍生物或其可藥用鹽的脂肪乳劑
式中，R1及R2相同或不同，各自代表取代或未取代的低級烷基，Q表示氫、羥基或羥基衍生基團。
2．一種含有用通式(Ⅰ)表示的黃嘌呤衍生物、油脂、表面活性劑及可藥用載體的脂肪乳劑。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的脂肪乳劑，其中用通式(Ⅰ)表示的黃嘌呤衍生物是8-(3-降金剛烷基)-1,3-二丙基黃嘌呤。
4．根據(jù)權(quán)利要求1～3中任何一項所述的脂肪乳劑，其中該脂肪乳劑含有0.5％～30％(w/v)的油脂及相當(dāng)于油脂重量0.1～2倍的表面活性劑。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的脂肪乳劑，其中的油脂是大豆油，表面活性劑是磷脂酰膽堿。
6．根據(jù)權(quán)利要求1～5中任何一項所述的脂肪乳劑，其粒徑在0.02～0.15μm之間。
7．根據(jù)權(quán)利要求1～6中任何一項所述的脂肪乳劑，其中所述的脂肪乳劑是冷凍干燥制劑。
全文摘要
含有用通式(Ⅰ)表示的黃嘌呤衍生物或其可藥用鹽的脂肪乳劑,式中，R
文檔編號C07D473/06GK1227490SQ9719709
公開日1999年9月1日 申請日期1997年8月7日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月7日
發(fā)明者細(xì)川俊仁, 巖田見二, 川口祐司, 加藤泰己, 伊藤邦雄 申請人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社