專利名稱：新的抑制il－5的6－氮尿嘧啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的抑制IL-5的6-氮尿嘧啶衍生物類化合物，其可用于治療嗜曙紅細(xì)胞依賴性炎性疾??；涉及其制備方法和其組合物。還進一步涉及其作為藥物的用途。
嗜曙紅細(xì)胞流入(其可導(dǎo)致隨后組織損害)是支氣管哮喘和變應(yīng)性疾病的重要病理現(xiàn)象。細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-5(IL-5)，主要是由T淋巴細(xì)胞所制造的糖蛋白，其可誘導(dǎo)骨髓中嗜曙紅細(xì)胞分化，以及啟動周邊血液中嗜曙紅細(xì)胞活化并維持其于組織中存活。因此，IL-5于嗜曙紅細(xì)胞發(fā)炎過程中扮演決定性角色。所以，對于那些可能會減低嗜曙紅細(xì)胞制造、活化和/或存活的IL-5生產(chǎn)抑制劑，可提供支氣管哮喘和變應(yīng)性疾病，例如特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、和其他嗜曙紅細(xì)胞依賴性炎性疾病治療方法。
類固醇，于活體外可強烈抑制IL-5的制造，長期以來僅被作為用于支氣管性哮喘和過敏性皮炎有顯著效用的藥物，但其可引起各種嚴(yán)重的副作用反應(yīng)，如糖尿病、高血壓以及白內(nèi)障。因此，需要找到一種具有能夠抑制人體T-細(xì)胞中IL-5制造，并僅有些許或無副作用反應(yīng)的非固醇類化合物。
美國專利4,631,278揭示一種芳基-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙腈類化合物以及美國專利4,767,760揭示2-(取代的苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮類化合物，它們均具有抗原生動物活性，特別是抗球蟲活性。EP 831,088揭示作為抗球蟲藥劑的1，2，4-三嗪-3，5-二酮類化合物。意外地，本發(fā)明的6-氮尿嘧啶衍生物已證實可為IL-5制造時有效的抑制劑。
本發(fā)明涉及下式的化合物
N-氧化物、可藥用的加成鹽類以及其立體化學(xué)異構(gòu)體的形式，其中p代表0、1、2、3或4的整數(shù)；q代表0、1、2、3、4或5的整數(shù)；X代表O、S、NR3或直連鍵；R1代表氫、羥基、鹵素、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-6烷基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氨基；R2代表芳基、Het1、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基或由一或二個選自于羥基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷磺酰氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基的取代基所取代的C1-6烷基；且若X為O、S、NR3時，則R2也可代表氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基硫代羰基、芳羰基或芳硫代羰基；R3代表氫或C1-4烷基；各R4各自獨立地代表C1-6烷基、鹵素、多鹵素C1-6烷基、羥基、巰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷羰氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6、NR7R8或由Het3、R6或NR7R8取代的C1-4烷基；各R5各自獨立地代表C1-6烷基、鹵素、多鹵素C1-6烷基、羥基、巰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷羰氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6、NR7R8或由Het3、R6或NR7R8取代的C1-4烷基；各R6各自獨立地代表C1-6烷磺?；被酋；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、單-或二(芐基)氨基磺?；?、多鹵素C1-6烷磺?；?、C1-6烷亞磺?；?、苯基C1-4烷磺酰基、哌嗪基磺?；?、氨基哌啶基磺?；?、哌啶基氨基磺酰基、N-C1-4烷基-N-哌啶基氨基磺?；?；各R7和各R8各自獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷羰基、芳基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳氨基羰基、芳氨基硫代羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫代羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、Het3以及R6；R9和R10各自獨立選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羥基C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫代羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫代羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、Het3以及R6；各R11獨立地為選自羥基、巰基、氰基、硝基、鹵素、三鹵甲基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、三鹵素C1-4烷基磺酰氧基、R6、NR7R8、C(＝ONR7R8、芳基、芳氧基、芳基羰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、鄰苯二甲酰亞胺-2-基、Het3以及C(＝O)Het3；R12和R13各自獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羥基C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫代羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基以及R6；芳基代表苯基，其可任選由各自獨立地選自硝基、疊氮基、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多鹵素C1-4烷基、NR9R10、R6、苯基、Het3以及由NR9R10取代的C1-4烷基的一、二或三個取代基所取代；Het1代表一種選自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、二噻烷基、三噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、
異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌啉基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基的雜環(huán)；其中該雜環(huán)各自可任選獨立地由一、或若可能、二或三個獨立選自Het2、R11以及任選由Het2或R11取代的C1-4烷基的取代基所取代；Het2代表一種選自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、二噁烷基、二噻烷基以及三噻烷基的單環(huán)雜環(huán)；其中該單環(huán)雜環(huán)各自可任選獨立地由一，或若可能，二或三個獨立選自R11以及任選由R11取代的C1-4烷基的取代基所取代；Het3代表一種選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基的單環(huán)雜環(huán)；其中該單環(huán)雜環(huán)可任選各自獨立地由，若可能，一、二或三個獨立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基、苯基C1-4烷基、哌啶基、NR12R13、R6以及由R6或NR12R13取代C1-4烷基的取代基所取代。
如前述定義中及爾后使用時，鹵素是氟、氯、溴和碘的總稱；C3-4環(huán)烷基是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基的總稱；C1-4烷基定義為具有1至4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如，諸如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等等；C1-6烷基意指包括C1-4烷基以及其具有5或6個碳原子的較高級同系物，例如，諸如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等等；多鹵素C1-4烷基定義為由多鹵素取代的C1-4烷基，特別是以1至6個鹵素原子取代的C1-4烷基，更為特別者為二氟-或三氟甲基；多鹵素C1-6烷基系定義為由多鹵素取代的C1-6烷基。
Het1、Het2和Het3意指包括于Het1、Het2或Het3定義中所提及雜環(huán)所有可能的異構(gòu)體形式，例如吡咯基也包括2H-吡咯基；三唑基包括1，2，4-三唑基和1，3，4-三唑基；噁二唑基包括1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基和1，3，4-噁二唑基；噻二唑基包括1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基和1，3，4-噻二唑基；吡喃基包括2H-吡喃基和4H-吡喃基。
Het1、Het2和Het3所代表的雜環(huán)，可經(jīng)由任何適當(dāng)?shù)沫h(huán)碳或雜原子，附著至式(I)分子的剩余部分。因此，例如，當(dāng)雜環(huán)為咪唑基時，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基；當(dāng)為噻唑基時，其可為2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基；當(dāng)為三唑基時，其可為1，2，4-三唑-1-基、1，2，4-三唑-3-基、1，2，4-三唑-5-基、1，3，4-三唑-1-基、和1，3，4-三唑-2-基；當(dāng)為苯并噻唑基時，其可為2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基和7-苯并噻唑基。
如上文中所提可藥用的加成鹽類意指包含治療上具活性的非毒性酸加成鹽形式，其能夠由式(I)化合物形成。后者可方便地通過將其堿形式以適合的酸類，如無機酸，例如氫鹵酸，如氫氯酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等等；或有機酸，例如醋酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙基、2-氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等等酸處理而獲得。相反地，該鹽形式可經(jīng)由堿處理，轉(zhuǎn)化成游離堿形式。
含有酸性質(zhì)子的式(I)化合物可經(jīng)由適當(dāng)?shù)挠袡C或無機堿，轉(zhuǎn)化成其治療上具活性的非毒性金屬或胺加成鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A性鹽形式包括，例如銨鹽，堿金屬和堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽類等，有機堿的鹽類，如芐星、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇，哈胺鹽類，以及含有氨基酸的鹽類，如精氨酸，賴氨酸等等。相反地，此鹽形式可經(jīng)由酸處理，轉(zhuǎn)化成游離酸形式。
術(shù)語加成鹽類也包含式(I)化合物所能形成的水合物和溶劑加成形式，其實例為，例如水合物、醇化物等等。
本化合物的N-氧化物形式意指包含式(I)化合物u，其中一或數(shù)個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物。例如，在Het1、Het2和Het3定義中，任何雜環(huán)之一或更多個氮原子可被N-氧化。
部分的式(I)化合物也可以其互變異構(gòu)形式存在。這些形式雖然于前面式子中無法明確顯示出來，但被認(rèn)定為包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。例如，經(jīng)羥基取代的三嗪部分，也可以相應(yīng)的三嗪酮部分存在；被羥基取代的嘧啶部分，也可以相應(yīng)的嘧啶酮部分存在。
上文中所使用的“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”術(shù)語，定義為式(I)化合物可存在時的所有可能的立體異構(gòu)體形式。除非另有所提或指示，化合物的化學(xué)表示是指所有可能立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，該混合物含有所有基本分子結(jié)構(gòu)的非鏡像異構(gòu)體和鏡像異構(gòu)體。更為特別地，該立體原中心具有R或S-構(gòu)形，其根據(jù)化學(xué)文摘(CA)命名法而用于本文。式(I)化合物立體化學(xué)異構(gòu)體形式可明確地被認(rèn)定是包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明中的式(I)化合物和部分的中間體可含有一或多個不對稱碳原子。式(I)化合物之純的及混合的立體化學(xué)異構(gòu)體形式可認(rèn)定是包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在下文中無論何時使用，“式(I)化合物”此術(shù)語也指包括其N-氧化物、可藥用加成鹽類、以及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
攜帶取代基R4的苯基環(huán)的編號給定于下文中，并使用于本文中，除非另有所指，其作為指明該苯基環(huán)上R4取代基的位置。
攜帶二苯基環(huán)以及R1和-X-R2取代基的碳原子，本文中稱為中心碳原子。
一組特定化合物是這樣的式(I)化合物，其中R1代表氫、羥基、鹵素、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基；R2代表芳基；Het1；C3-7環(huán)烷基；C1-6烷基或被-或二個選自于羥基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、芳基和Het1的取代基所取代的C1-6烷基；且若X為NR3時，則R2也可代表C1-4烷羰基或芳羰基；各R4各自獨立地代表鹵素、多鹵素C1-6烷基、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基、巰基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺?；?、C1-6烷亞磺酰基、多鹵素C1-6烷磺?；?、芳基、氰基、硝基、氨基、單-和二(C1-6烷基)氨基或(C1-6烷羰基)氨基；各R5各自獨立地代表鹵素、多鹵素C1-6烷基、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基、巰基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷亞磺酰基、多鹵素C1-6烷磺?；?、芳基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基或(C1-6烷羰基)氨基；芳基代表苯基或任選被一、二或三個選自鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多鹵素C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基和苯基的取代基所取代的苯基；Het1代表一種選自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、二噻烷基、三噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌啉基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基和噻唑并吡啶基；該雜環(huán)各自獨立地可被一，或若可能，二或三個R11取代基所取代，各R11獨立選自羥基、巰基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基羰基、單-或二(芳基)氨基、鹵素、多鹵素C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、哌啶基、C1-4烷基羰基哌啶基和C1-4烷基，后者被C1-4烷氧基、芳基、羥基、哌啶基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或C3-7環(huán)烷基所取代。
一組感興趣的化合物系指這些的式(I)化合物，其中6-氮尿嘧啶部分系連結(jié)至苯基環(huán)上相對于中心碳原子的對或間位；較佳為對位。
適宜地，p為0、1或2；較佳為1或2。
適宜地，q為0、1或2；較佳為1或2。
適宜地，R1代表氫、羥基、鹵素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氨基；特別是氫、甲基和羥基。
適宜地，R2代表芳基、Het1、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基或被一或二個選自于羥基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷磺酰氧基、C1-6烷氧基羰基、芳基、Het1和Het1硫基的取代基所取代的C1-6烷基；且若X為NR3時，則R2也可代表芳羰基。
適宜地，R3代表氫或甲基。
適宜地，各R4各自獨立地代表C1-6烷基、鹵素、多鹵素C1-6烷基或C1-6烷氧基。
適宜地，各R5各自獨立地代表C1-6烷基、鹵素或C1-6烷氧基。
適宜地，各R6各自獨立地代表C1-6烷磺酰基、氨基磺?；虮交鵆1-6烷磺酰基。
適宜地，各R7和各R8各自獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳氨基羰基、芳氨基硫代羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、Het3和R6。
適宜地，R9和R10各自獨立選自氫、C1-4烷基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羥基C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、Het3氨基硫代羰基和R6。
適宜地，R12和R13各自獨立地選自氫和C1-4烷基。
適宜地，Het1代表一種選自咪唑基、三唑基、呋喃基、噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌啶基、哌嗪基、三嗪基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、嘌啉基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基的雜環(huán)；其中該雜環(huán)各自可任選獨立地被一，或若可能，二或三個獨立地選自Het2、R11以及任選被Het2或R11取代的C1-4烷基的取代基所取代。
適宜地，Het2代表呋喃基、噻吩基或吡啶基；其中該單環(huán) 雜環(huán)可任選各自獨立地被C1-4烷基所取代。
適宜地，Het3代表吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基；其中該單環(huán)雜環(huán)可任選各自獨立地被，若可能，一、二或三個獨立選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基、苯基C1-4烷基、哌啶基、NR12R13以及任選被NR12R13取代的C1-4烷基的取代基所取代。
特別的化合物是指這樣的式(I)化合物，其中R4和R5各自獨立代表鹵素、多鹵素C1-6烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基，更特別是氯或三氟甲基。
其他特別的化合物是指這樣的式(I)化合物，其中R2代表芳基、Het1、C3-7環(huán)烷基或被一或二個選自羥基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷磺酰氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基的取代基所取代的C1-6烷基；且若X為O、S或NR3時，則R2也可代表氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-4烷羰基、C1-4烷基硫代羰基、芳羰基或芳基硫代羰基；更特別地，R2為噁二唑基、噻唑基、嘧啶基或吡啶基；其中該雜環(huán)各自獨立地可任選被一，或若可能，二或三個各自獨立選自Het2、R11以及任選被Het2或R11取代的C1-4烷基的取代基所取代。
其他具體化合物是指這樣的式(I)化合物，其中X為O、S、NH或直連鍵，更佳地，為S或直連鍵，最佳地，是直連鍵。
較佳的化合物是指這樣的式(I)化合物，其中q為1或2，并且一個R4取代基，較佳為氯，系位于4位置上。
其他較佳的化合物是指這樣的式(I)化合物，其中p為1或2，并且一或二個R5取代基，較佳為氯，相對于中心碳原子，系位于鄰位上。
更較佳的化合物是指這樣的式(I)化合物，其中6-氮尿嘧啶部分，相對于中心碳原子，系位于對位上；p為2，并且兩個R5取代基為相對于中心碳原子鄰位上的氯；q為1，并且R4為位于4位置上的氯。
最佳化合物系包括2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)(2-嘧啶基硫基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[2-(4-吡啶基)-4-噻唑基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮單鹽酸鹽單水合物；2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[4-(2-氯苯基)-2-噻唑基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；
2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[4-(3-氟苯基)-2-噻唑基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)(2-嘧啶基硫基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮；其N-氧化物、可藥用加成鹽類和立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
為簡化式(I)化合物的結(jié)構(gòu)表示，本文以下將此基團
以符號D來作代表。
式(I)化合物一般可通過將式(II)中間體，其中W1為適宜的離去基團，例如，諸如鹵素原子，與適當(dāng)?shù)氖?III)試劑反應(yīng)而制備。
該反應(yīng)可于反應(yīng)惰性溶劑，例如，諸如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸、四氫呋喃、乙醇或其混合物中進行?？晒┻x擇地，若是于將式(III)試劑作為溶劑使用的情形下時，則無須另外的反應(yīng)惰性溶劑。此反應(yīng)可任選在堿，例如，諸如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸氫鈉、甲醇鈉等等的存在下進行。合宜的反應(yīng)溫度范圍系介于-70℃和回流溫度之間。
于此及下面的制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可自反應(yīng)介質(zhì)中分離得，且若需要，可根據(jù)本領(lǐng)域中一般所知方法學(xué)，例如，諸如萃取、結(jié)晶、蒸餾、研磨以及色譜法進一步純化。
可供選擇地，式(I)化合物一般可通過將式(IV)中間體，其中L為適宜的離去基團，例如，諸如C1-6烷氧基或鹵素，且E代表適當(dāng)?shù)奈娮踊鶊F，例如，諸如酯、酰胺、氰化物、C1-6烷基磺酰氧基等基團，進行環(huán)化；并且消除所得式(V)三嗪二酮上的E基團而制備得。該反應(yīng)步驟類似于EP-A-0,170,3 16中所述者。
本發(fā)明部分的化合物和中間體可根據(jù)類似于EP-A-0,170,316中所述的步驟制備得。
例如，反應(yīng)路線1敘述一種用于制備式(I)化合物的反應(yīng)途徑，其中R1為氫且X為直連鍵，該化合物并以式(I-a-1)代表?？蓪⒁环N式(VI)的酮與式(VII)試劑，于反應(yīng)惰性溶劑，例如，諸如四氫呋喃、二乙醚，在適宜的堿，例如，諸如丁基鋰的存在下進行反應(yīng)而形成式(VIII)中間體，其中W2為適宜的離去基團，例如，諸如鹵素。式(VIII)中間體的羥基，可使用適當(dāng)?shù)脑噭?，例如，諸如存于乙酸的甲酰胺或存于三氟乙酸的三乙基硅烷消除，因而獲得式(IX)中間體，而其硝基可隨后被還原成氨基，然后再將其轉(zhuǎn)化成如EP-A-0,170,316中所述的6-氮尿嘧啶，如此而得式(I-a-1)化合物。
反應(yīng)路線1
除于反應(yīng)路線1所示的反應(yīng)步驟之外，其他式(I)化合物，其中X為直連鍵者，也可始自式(X)的酮而制備得(反應(yīng)路線2)。將該式(X)的酮與式(III)中間體，其中X為直連鍵者反應(yīng)，其中該中間體系以式(III-a)代表，結(jié)果可得式(I)化合物，其中R1為羥基且X為直連鍵，而該化合物則以式(I-a-2)代表。該反應(yīng)可在反應(yīng)惰性溶劑，例如，諸如四氫呋喃、二乙醚、二異丙基乙酰胺或其混合物中，于堿，例如，諸如丁基鋰的存在時，并任選，在三乙基氯硅烷存在下進行。可供選擇地，先將式(III-a)中間體轉(zhuǎn)化成格利雅試劑，然后再將其與式(X)的酮反應(yīng)。該式(I-a-2)化合物可使用本領(lǐng)域已知的基團轉(zhuǎn)化反應(yīng)，進一步將其轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，其中R1為以式(I-a-3)代表的C1-6烷氧基。式(I-a-2)化合物也可轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，其中R1為鹵素，該化合物以式(I-a-4)代表。一種便利的步驟，是使用適宜的試劑，例如，諸如亞硫酰氯，而將羥基轉(zhuǎn)化成氯原子。該式(I-a-4)化合物，可使用氨或其官能性衍生物，于反應(yīng)惰性溶劑，例如，諸如四氫呋喃中，進一步將其轉(zhuǎn)化成式(I)化合物，其中R1為氨基，而該化合物以式(I-a-5)代表；或使用本領(lǐng)域已知的基團轉(zhuǎn)化反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化成式(I-a-3)化合物。使用適當(dāng)?shù)倪€原劑，例如，諸如硼氫化鈉，于反應(yīng)惰性溶劑，例如，諸如水、醇、四氫呋喃或其混合物中，將式(X)的酮還原成其相應(yīng)的式(XI)羥基衍生物；隨后將該羥基轉(zhuǎn)化成適當(dāng)?shù)碾x去基團W4，例如鹵素，因而獲得式(XII)中間體，且最后將該式(XII)中間體與式(III)中間體，于適宜的溶劑，例如，諸如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙酸、乙醇或其混合物中進行反應(yīng)，且任選在堿，例如，諸如1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或碳酸氫鈉的存在下進行，結(jié)果可得式(I)化合物，其中R1為氫，而該化合物系以式(I-b)代表?？晒┻x擇地，使用適當(dāng)?shù)暮袔€基的式R2-SH試劑，于合宜的反應(yīng)溶劑，例如，諸如三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等中，可將式(XI)中間體直接轉(zhuǎn)化成式(I-b)化合物，其中X為S，該化合物以式(I-b-1)代表。
同樣地，始自式(X)的酮，制備得式(I)化合物，其中R1為氫，且-X-R2為-NH-C(＝O)-(芳基或C1-6烷基)，以式(I-c)代表該化合物。就該作用而言，將式(X)的酮于升高的溫度下，與存于甲酸的甲酰胺或其官能性衍生物反應(yīng)。將所得的式(XIII)中間體水解成其相應(yīng)的式(XIV)的胺，然后再將其進一步與式(XV)中間體，其中W3為適當(dāng)?shù)碾x去基團，于適宜的堿，例如，諸如吡啶的存在下，且任選，在反應(yīng)惰性溶劑，例如，諸如二氯甲烷中進行反應(yīng)。
反應(yīng)路線2
式(I)化合物，其中X為直連鍵，且R2為一雜環(huán)，以式(I-d)代表該化合物，其可便利地經(jīng)由適當(dāng)中間體的環(huán)化作用而制備得。分子內(nèi)和分子間二者的環(huán)化步驟皆可行，且反應(yīng)路線3列出許多實例。
起始點在于使用本領(lǐng)域已知的技術(shù)，例如，諸如使用溶于水的硫酸和醋酸組合，將式(XVI)中間體的氰基轉(zhuǎn)化成羧基，因而形成式(XVII)中間體，然后再將其進一步反應(yīng)成式(XVIII)的?；u，例如使用亞硫酰氯制備得?；妊苌铩?br> 反應(yīng)路線3
于堿，例如，諸如吡啶的存在下，將式(XVIII)中間體與式(XIX-a)中間體反應(yīng)，其中Y為O、S或NR3，形成式(XX)中間體。該式(XX)中間體可于適當(dāng)溶劑的存在下，例如，諸如乙酸，在升高的溫度下進一步被環(huán)化成式(I)化合物，其中-X-R2為任選取代的苯并噻唑或苯并噁唑，以式(I-d-1)代表此化合物?？杀憷刂苽涞檬?I-d-1)化合物，而無須分離式(XX)化合物。
類似地，可將式(XVIII)中間體與式(XIX-b)中間體，于反應(yīng)惰性溶劑，例如，諸如甲苯，于升高的溫度下，較佳為回流溫度下進行反應(yīng)，形成式(XXI)中間體，再將其環(huán)化成式(I)化合物，其中-X-R2為任選被3-取代的1，2，4-噁二唑，以式(I-d-2)代表此化合物。
同樣類似地，于適當(dāng)溶劑，例如，磷酰氯中，將式(XVIII)中間體與式(XIX-c)中間體反應(yīng)，其中Y為O、S或NR3，形成式(XXII)中間體，再將其環(huán)化成式(I)化合物，其中-X-R2為任選取代的1，2，4-三唑、1，3，4-噻二唑或1，3，4-噁二唑，以式(I-d-3)代表此化合物。
同樣類似地，于反應(yīng)惰性溶劑，例如，諸如甲苯中，并在酸的存在下，將式(XVIII)中間體與式(XIX-d)中間體反應(yīng)，其中Y為O、S或NR3，形成式(XXIII)中間體，再將其環(huán)化成式(I)化合物，其中-X-R2為任選被氨基取代的1，2，4-三唑、1，3，4-噻二唑或1，3，4-噁二唑，以式(I-d-4)代表此化合物；或?qū)⑵洵h(huán)化成式(I)化合物，其中-X-R2為被二取代的1，3，4-三唑，以式(I-d-5)代表此化合物。
于反應(yīng)惰性溶劑，例如，諸如甲醇、丁醇或其混合物中，并在堿，例如，諸如甲醇鈉的存在下，也可將式(XVI)的腈衍生物與羥胺鹽酸鹽或其官能性衍生物反應(yīng)，如此而形成式(XXIV)中間體，再將其與式(XXV)中間體反應(yīng)，以形成式(I)化合物，其中-X-R2為任選被5-取代的1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑或1，2，4-噁二唑，以式(I-d-6)代表此化合物。
于反應(yīng)惰性溶劑，例如，諸如吡啶中，任選可在適當(dāng)堿，例如，諸如三乙胺的存在下，將式(XVI)中間體與硫化氫或其官能性衍生物反應(yīng)，形成式(XXVI)中間體，隨后于反應(yīng)惰性溶劑，例如，諸如乙醇中，并任選在酸，例如，諸如氫氯酸的存在下，將其與式(XXVII)中間體或其官能性衍生物，例如其縮酮衍生物反應(yīng)，以制備得式(I-d)化合物，其中雜環(huán)為取代的2-噻唑基，以式(I-d-7)代表此化合物。
根據(jù)反應(yīng)路線4中所述的反應(yīng)步驟，制備得式(I-d)化合物，其中雜環(huán)為取代的5-噻唑基，且R1為氫，以式(I-d-8)代表此化合物。
反應(yīng)路線4
最初，于適當(dāng)堿，例如，諸如丁基鋰的存在下，反應(yīng)惰性溶劑，例如，諸如四氫呋喃中，將式(XXVIII)中間體，其中P為保護基，例如，諸如C1-6烷羰基，與式(XXIX)噻唑衍生物反應(yīng)，形成式(XXX)中間體。于惰性大氣下，低溫中，較佳為約-70℃時，可便利地進行該反應(yīng)。使用本領(lǐng)域已知的步驟，例如，諸如存于醋酸中的氯化亞錫和氫氯酸，移除該中間體(XXX)的羥基和保護基P，以形成式(XXXI)中間體，其氨基可根據(jù)EP-A-0,170,316中所述的步驟，進一步轉(zhuǎn)化成6-氮尿嘧啶部分，因而形成式(I-b-8)化合物。
同樣，根據(jù)反應(yīng)路線5中所述的反應(yīng)步驟，制備得式(I-d)化合物，其中雜環(huán)為4-噻唑基，以式(I-d-9)代表此化合物。
反應(yīng)路線5
將式(XVIII)中間體與式RCH2MgBr格利雅試劑或其官能性衍生物反應(yīng)，形成式(XXXII)中間體，使用適當(dāng)?shù)脑噭?，例如存于四氫呋喃中的三甲基苯基三溴銨，將其鹵化，較佳為于a-位置上進行溴化，因此而形成式(XXXIII)中間體。然后，于反應(yīng)惰性溶劑，例如，諸如乙醇中，在升高的溫度下，較佳為回流溫度下，將該中間體與式(XXXIV)的硫酰胺反應(yīng)，形成式(I-d-9)化合物。
式(I)化合物也可根據(jù)本領(lǐng)域已知官能基轉(zhuǎn)化步驟，互相轉(zhuǎn)化，而其部分實例在上文中提及。
根據(jù)本領(lǐng)域已知用于將三價氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物形式的步驟，也可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的N-氧化物形式。該N-氧化物作用反應(yīng)，一般可通過將式(I)起始物質(zhì)與3-苯基-2-(苯磺?；?噁氮雜環(huán)丙烷，或與合宜的有機或無機過氧化物反應(yīng)而完成。合宜的無機過氧化物包括，例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，如過氧化鈉、過氧化鉀；合宜的有機過氧化物包括，過氧酸，例如，諸如苯羰過氧酸或被鹵素取代的苯羰過氧酸，如3-氯苯羰過氧酸、過氧鏈烷酸，如過氧乙酸、烷氫過氧化物，如叔丁基氫過氧化物。適當(dāng)溶劑為，例如水、低級烷醇，如乙醇等、烴類，如甲苯、酮類，如2-丁酮、鹵化烴類，如二氯甲烷，以及該等溶劑的混合物。
應(yīng)用本領(lǐng)域已知的步驟，可獲得式(I)化合物的純異構(gòu)體形式。經(jīng)由物理方法，例如選擇性結(jié)晶法和色譜法，如反流分布法、液相色譜法等，分離其非鏡像異構(gòu)體。
本發(fā)明部分式(1)化合物和部分中間體可含有不對稱性碳原子。可應(yīng)用本領(lǐng)域已知的步驟，獲得化合物及中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式。例如，非鏡像異構(gòu)體可通過物理方法，例如選擇性結(jié)晶法或色譜法，如反流分布法、液相色譜法等方法而分離得。通過先將消旋性混合物以適當(dāng)拆分試劑，例如，諸如不對稱酸類，將其轉(zhuǎn)化成非鏡像異構(gòu)性鹽類的混合物或化合物；然后經(jīng)由，例如選擇性結(jié)晶法和色譜法，如液相色譜法等方法，物理方式上分離其非鏡像異構(gòu)性鹽類的混合物或化合物，以獲得鏡像異構(gòu)體；并最終將該分離得的非鏡像異構(gòu)性鹽類的混合物或化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鏡像異構(gòu)體。假定反應(yīng)的發(fā)生為立體特異性，則自適當(dāng)中間體和起始物質(zhì)的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式，可獲得純立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
一種分離式(I)化合物和中間體的鏡像異構(gòu)體形式的替代方法包含液相色譜法，特別是使用手性固定相的液相色譜法。
使用于上述所提反應(yīng)步驟中的部分中間體和起始物質(zhì)為已知化合物，并為商業(yè)上可得，或根據(jù)本領(lǐng)域已知步驟而制備得。
IL-5，也以作為嗜曙紅細(xì)胞分化因子(EDF)或嗜曙紅細(xì)胞集落刺激因子(Eo-CSF)而聞名，其是嗜曙紅細(xì)胞主要存活和分化的因子，因此被認(rèn)為是嗜曙紅細(xì)胞浸潤至組織中的關(guān)鍵角色。有足夠的證據(jù)表明嗜曙紅細(xì)胞的流入為支氣管性哮喘和過敏性疾病，例如唇炎、過敏性腸疾病、濕疹、蕁麻疹、血管炎、外陰炎、冬季足病、異位性皮炎、枯草熱、過敏性鼻炎和過敏性結(jié)膜炎；以及其他炎性疾病，例如嗜曙紅細(xì)胞綜合征、過敏性血管炎、嗜曙紅細(xì)胞筋膜炎、嗜曙紅細(xì)胞肺癌、PIE綜合征、特發(fā)性嗜曙紅細(xì)胞增多、嗜曙紅細(xì)胞肌痛、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎等疾病重要的病理現(xiàn)象。
本發(fā)明化合物也可抑制其他細(xì)胞因子，例如單核細(xì)胞趨化蛋白-1和-3(MCP-1和MCP-3)的制造。MCP-1已知可吸引T-細(xì)胞，其主要是發(fā)生IL-5的制造，和單核細(xì)胞，其已知與嗜曙紅細(xì)胞有協(xié)同作用(卡爾等人，1994，免疫學(xué)，91，3652-3656)。MCP-3已知可固定并活化嗜堿性和嗜酸性白細(xì)胞，故其也在過敏性炎癥中扮演著主要的角色(巴吉歐里尼等人，1994，免疫學(xué)今日，15(3)，127-133)。
本發(fā)明化合物對于其他細(xì)胞因子，例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-6、IL-10、γ-干擾素(INF-γ)和粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)不具有或僅有些許作用，顯示出目前IL-5抑制劑并非作為廣譜免疫抑制劑。
本化合物的選擇性細(xì)胞因子抑制作用可通過在活體外人體血液中的細(xì)胞因子的測量來作說明，其中對IL-5的結(jié)果在下文的實驗部分中有說明。于活體內(nèi)的觀察中，例如小鼠耳朵中嗜曙紅細(xì)胞增加的抑制作用、鼠蛔蟲模型中血液嗜曙紅細(xì)胞增加的抑制作用；血清IL-5蛋白質(zhì)制造的還原作用以及小鼠中經(jīng)抗-CD3抗體誘導(dǎo)的脾IL-5mRNA的表現(xiàn)，以及于天竺鼠中經(jīng)過敏原-或經(jīng)葡聚糖凝膠誘發(fā)肺部嗜酸性粒細(xì)胞的流入，顯示本發(fā)明于嗜酸性粒細(xì)胞依賴的炎性疾病的治療有其有效性。
本IL-5制造的抑制劑為口服活性化合物。
根據(jù)上面的藥理性質(zhì)，式(I)化合物可作為醫(yī)藥品使用。特別是，本化合物可用于一種用來治療上文中所述嗜酸性粒細(xì)胞依賴的炎性疾病，更特別是支氣管性哮喘、異位性皮炎、過敏性鼻炎以及過敏性結(jié)膜炎的醫(yī)藥品的制造。該方法包括以有效量的式(I)化合物、N-氧化物形式、一種可藥用的加成鹽或其可能的立體異構(gòu)體形式，對于溫血動物，包含人類全身性或局部性給藥。
本發(fā)明也提供一種用于治療嗜酸性粒細(xì)胞依賴的炎性疾病的組合物，其包含一種治療有效量的式(I)化合物和一種可藥用的載體或稀釋劑。
為制備本發(fā)明的藥物組合物，將一種作為有效成分的醫(yī)藥上有效量的特定化合物(堿形式或加成鹽形式)與可藥用的載體，其可任選給藥的制劑形式選擇廣泛種的形式，直接混合而組合。藥物組合物最好為單一劑型，較佳以適合于全身性給藥，例如口服、經(jīng)皮或非經(jīng)腸道給藥；或局部給藥，例如經(jīng)由吸入、鼻噴器、眼藥水或經(jīng)由霜劑、凝膠劑、香波等等。例如，制備用于口服劑型的組合物時，在口服液體制劑，例如懸浮液、糖漿劑、酏劑和溶液劑的情形下，可應(yīng)用任何有用的醫(yī)藥基質(zhì)，例如，諸如水、乙二醇、油、醇等；而在散劑、丸劑、膠囊劑、和錠劑情形下，固體載體為，例如淀粉、糖、白陶土、潤滑劑、粘著劑、崩解劑等。由于其易于給藥，錠劑和膠囊劑代表最佳口服劑量單位形式，于該情形下，可明顯地采用固體醫(yī)藥載體。雖然可包含其他成分，例如以幫助溶解性，但對于非經(jīng)腸道組合物而言，載體至少大部分上，一般是包含滅菌水。例如，可制備得注射用溶液劑，其中載體系包括食鹽水溶液、葡萄糖溶液或食鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可制備注射用溶液劑，于該情形下，系應(yīng)用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。適合經(jīng)皮給藥的組合物中，載體可任選包含一種增強穿透的試劑和/或適宜的濕潤劑，任選可與占少部分的適合的天然添加劑組合，添加劑不會對皮膚引起任何顯著的有害作用。添加劑可促進皮膚給藥和/或有助于制備所需組合物。組合物可以各種方式，例如以經(jīng)皮貼藥、以打點或以軟膏給藥?？梢盟型ǔＳ糜诰植拷o藥的藥劑，例如霜劑、凝膠劑、調(diào)味劑、洗發(fā)劑、酊劑、糊劑、膏劑、軟膏劑、散劑等組合物，作為適當(dāng)組合物以用于局部給藥。該組合物可經(jīng)由噴霧方式，例如與推進劑時，如氮、二氧化碳、氟利昂，或無推進劑時，如泵噴霧劑、滴劑、洗劑給藥，或半固體，如增厚的組合物，其可經(jīng)由擦拭而給藥。特別地，可便利地使用半固體組合物，例如軟膏劑、霜劑、凝膠劑、膏劑等。
特別有用于調(diào)配前述單位劑量形式的藥物組合物，以用于方便給藥和劑量一致性。本說明書及權(quán)利要求書中所使用的劑量單位形式，在本文中意指適合作為單位劑型的物理上分開的單位，各單位包含經(jīng)計算用于制造所需治療效果的預(yù)定量的活性成分與所需的醫(yī)藥載體。該劑量單位形式的實例為錠劑(具刻痕或涂層的錠劑)、膠囊劑、丸劑、散劑包裝、糯米紙、可注射的溶液劑或懸浮劑、一茶匙量、一大湯匙量等，以及其經(jīng)隔離的復(fù)式形式。
有利地可應(yīng)用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，以增強式(I)化合物于藥物組合物中的溶解性和/或穩(wěn)定性。共溶劑，例如醇類，也可改善式(I)化合物于藥物組合物中的溶解性和/或穩(wěn)定性。制備水性組合物時，明顯地，因為其可增加溶解性，故以本標(biāo)題化合物的加成鹽類更為合適。
適當(dāng)?shù)沫h(huán)糊精為α-、β-或γ-環(huán)糊精或醚類以及其混合醚類，其中環(huán)糊精無水葡萄糖單位上之一或更多個羥基可被C1-6烷基，特別是甲基、乙基、或異丙基取代，例如是任意甲基取代的β-CD；被羥基C1-6烷基，特別是羥乙基、羥丙基或羥丁基；羧基C1-6烷基，特別是羧甲基或羧乙基；C1-6烷羧基，特別是乙?；?；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，特別是羧甲氧基丙基或羧乙氧基丙基；C1-6烷羰基氧基C1-6烷基，特別是2-乙酰氧基丙基所取代。尤其是值得作為復(fù)合劑和/或增溶劑者為β-CD、任意被甲基取代的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-γ-CD、2-羥丙基-γ-CD以及(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，且特別為2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
術(shù)語混合醚代表環(huán)糊精衍生物，其中至少有兩個環(huán)糊精上的羥基被不同基團，例如，諸如羥丙基和羥乙基所酯化。
使用平均摩爾取代(M.S.)作為衡量每摩爾無水葡萄糖單位上烷氧基單位的平均摩爾數(shù)。M.S.值可通過各種的分析技術(shù)來決定，較佳系以質(zhì)譜術(shù)來測定，M.S.范圍為0.125至10。
平均取代程度(D.S.)意指每個無水葡萄糖單位上被羥基所取代的平均數(shù)目。D.S.值可通過各種的分析技術(shù)來決定，較佳以質(zhì)譜術(shù)來測定，D.S.范圍為0.125至3。
由于其作為IL-5抑制劑的高度選擇性，如上所定義的式(I)化合物也有用于標(biāo)記或鑒定受體。為此目的，將本發(fā)明的化合物標(biāo)記，特別是通過以其放射性同位素，部分或完全置換該分子中之一或更多個原子。感興趣的標(biāo)記化合物的實例為該等具有至少一個鹵素為碘、溴或氟的放射性同位素的化合物；或其為具有至少一個11C-原子或氚原子的化合物。
一組特定的化合物由其其中R3和/或R4為放射性鹵素原子的式(I)化合物所組成?；旧希魏魏幸粋€鹵素原子的式(I)化合物、傾向于經(jīng)由適當(dāng)同位素取代該鹵素原子而進行放射性標(biāo)記。為此目的適當(dāng)鹵素放射性同位素為放射性碘化物，例如122I、123I、125I、131I；放射性溴化物，例如75Br、76Br、77Br和82Br，以及放射性氟化物，例如18F。放射性鹵素原子的引入可經(jīng)由適當(dāng)?shù)慕粨Q反應(yīng)，或使用任何一種如上文所述制備式(I)鹵素衍生物的步驟而進行。
另外感興趣的放射性標(biāo)記形式為經(jīng)由11C-原子取代碳原子，或經(jīng)由氚原子取代氫原子。
因此，該放射性標(biāo)記的式(I)化合物可用于生物物質(zhì)中特定標(biāo)記受體部位的方法中。該方法包含幾個步驟，(a)放射性標(biāo)記式(I)化合物，(b)給予其放射性標(biāo)記化合物至生物物質(zhì)中，隨后(c)自放射性標(biāo)記化合物檢測放射量。術(shù)語生物物質(zhì)意指包括每一種具有生物來源的物質(zhì)。更具體是此術(shù)語意指組織樣品、血漿或體液，但也指動物，特別是溫血動物，或動物的部分，如器官。
放射性標(biāo)記的式(I)化合物也有用于作為篩選受測化合物是否具備有占據(jù)或結(jié)合至特定受體部位能力的試劑。受測化合物自該等特定受體部位置換出式(I)化合物的程度，可顯示受測化合物作為該受體激動劑、拮抗劑或混合激動劑/拮抗劑的能力。
當(dāng)用于活體內(nèi)分析時，將存于適當(dāng)組合物中的放射性標(biāo)記化合物對動物給藥并使用影像技術(shù)，例如，諸如單光子發(fā)射電子計算機斷層掃描(SPECT)或正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)(PET)等檢測該放射性放射性標(biāo)記化合物的位置。依此方式，全身中特定受體部位的分布可被檢測得，且含有該等受體部位的器官可經(jīng)由上文所提影像技術(shù)而視得。經(jīng)由給予放射性標(biāo)記的式(I)化合物而對器官成像以及自放射性化合物檢測放射量的方法也組成本發(fā)明的一部分。
一般而言，經(jīng)認(rèn)定的醫(yī)藥上有效每日含量為0.01毫克/公斤至50毫克/公斤體重，特別是0.05毫克/公斤至10毫克/公斤體重。治療方法也包含每日二至四次服藥療法中給予活性成分。實驗部分下文中，術(shù)語‘RT’意指室溫，‘THF’意指四氫呋喃，‘EtOAc’意指乙酸乙酯，‘DMF’意指N，N-二甲基甲酰胺，‘MIK’意指甲基異丁基酮，‘DIPE’意指二異丙基醚，以及‘HOAc’意指乙酸。A.中間體化合物的制備實施例A.1a)將于THF(100毫升)中的4-氯-3-(三氟甲基)苯乙腈(0.114摩爾)溶液，于RT下逐滴加至1，2，3-三氯-5-硝基苯(0.114摩爾)以及于NaOH(150毫升)和THF(100毫升)中的氯化N，N，N-三乙基苯甲銨(3克)溶液中。將此混合物攪拌2小時，然后澆至冰上，以濃HCl溶液酸化的，并以CH2Cl2萃取。分離該有機層、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自DIPE中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)得40.4克(86.5％)的(±)-2，6-二氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-硝基苯乙腈(中間體1)。
b)將中間體(1)(0.0466摩爾)、甲基碘(0.0606摩爾)、KOH(0.1864摩爾)以及于甲苯(200毫升)中的氯化N，N，N-三乙基苯甲銨(0.0466克)溶液，于50℃下攪拌2小時。將此混合物澆入水中，以HCl 3N酸化的，并以CH2Cl2萃取。分離該有機層、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由柱色譜法，于硅膠上(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc90/10)進行純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得11克(55％)的(±)-2，6-二氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-α-甲基-4-硝基苯乙腈(中間體2)。
c)將于甲醇(200毫升)中的中間體(2)(0.0259摩爾)混合物，于40℃下與作為催化劑的碳上鈀1％(1克)，于有乙醇(1毫升)中的10％噻吩存在下，進行氫化過夜。待經(jīng)吸收氫(3當(dāng)量)后，經(jīng)由硅藻土濾掉催化劑，以CH3OH洗滌，并將濾液蒸發(fā)，產(chǎn)得10克(98％)的(±)-4-氨基-2，6-二氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-α-甲苯乙腈(中間體3)。實施例A.2a)將溶于水(10毫升)的NaNO2(0.0243摩爾)溶液于5℃下逐滴加至于HOAc(75毫升)和濃HCl(20毫升)中的中間體(3)(0.0243摩爾)溶液中。將此混合物于0℃下攪拌35分鐘，然后并逐滴加至氰乙酰基氨基甲酰乙酯(0.0326摩爾)和溶于水(1300毫升)的醋酸鈉(112克)溶液中，冷卻至0℃。將此混合物于0℃下攪拌45分鐘。濾出沉淀物，以水洗滌并吸收至CH2Cl2中。分離該有機層、以水洗滌、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得15.2克的(±)-2-氰基-2-〔〔3，5-二氯-4-〔1-〔4-氯-3-(三氟甲基〕苯基〕-1-氰乙基〕苯基〕亞肼基〕-1-氧代乙基氨基甲酸乙基酯(中間體4)。
b)將中間體(4)(0.0271摩爾)與醋酸鉀(0.0285摩爾)于HOAc(150毫升)中的混合物進行攪拌及回流達3小時，然后倒出于冰上。將沉淀濾出，以水洗滌并吸收于EtOAc中。分離該有機層、以水洗滌、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)得12克(86％)的(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔1-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-1-氰乙基〕苯基〕-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-甲腈(中間體5)。
c)將中間體(5)(0.0223摩爾)于HCl(40毫升)與HOAc(150毫升)中的混合物進行攪拌及回流達3小時，然后倒出于冰上。將沉淀濾出，吸收于CH2Cl2與CH3OH中、以水洗滌、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得11.4克(96％)的(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔1-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-1-氰乙基〕苯基〕-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中間體6)。
d)將中間體(6)(0.05摩爾)于2-巰基乙酸(60毫升)中的混合物進行攪拌及回流達140分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至RT，然后倒出于冰-水上。將混合物攪拌，然后輕輕倒出。將CH2Cl2/CH3OH(300毫升，90/10)加至該殘余物中。分離該有機層、以NaHCO3水溶液(200毫升)及以水洗滌、然后干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過置于玻璃纖維上的硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99/1)進行純化。收集所希望的級分并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得28克的(±)-2，6-二氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙腈(中間體7)。依照與實施例A2d所述相同的方法，制備得(±)-2-氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-5，α-二甲基苯乙腈(中間體8)。
e)將中間體(7)(0.0106摩爾)與三乙胺(0.0106摩爾)于吡啶(70毫升)中的混合物于60℃下進行攪拌。將氣態(tài)H2S通入混合物中達8小時。將混合物于60℃下進行攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物吸收于EtOAc中，以稀HCl溶液及以水洗滌、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)進行柱色譜法而純化。收集純級份并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得2.5克(45％)的(±)-2，6-二氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙烷硫代酰胺(中間體9)。
依照相同的方法制備得(±)-2-氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-5，α-二甲基苯乙烷硫代酰胺(中間體10)；(±)-2，6-二氯-α-(3，4-二氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙烷硫代酰胺(中間體11)；(±)-2-氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙烷硫代酰胺(中間體12)；(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-α-甲基-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-苯乙烷硫代酰胺(中間體13)；(±)-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙烷硫代酰胺(中間體14)；(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-苯乙烷硫代酰胺(中間體15)。實施例A.3a)將于甲醇(300毫升)中的中間體(1)(0.138摩爾)混合物，于RT時3巴壓力下，與作為催化劑的阮內(nèi)鎳(50克)，于有乙醇(5毫升)中的10％噻吩溶液的存在下，進行氫化。待經(jīng)吸收氫(3當(dāng)量)后，經(jīng)由硅藻土濾掉催化劑，以甲醇和CH2Cl2洗滌，并將濾液蒸發(fā)，產(chǎn)得49.5克(94％)的(±)-4-氨基-2，6-二氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕苯乙腈(中間體16)。
b)根據(jù)如A1c和A2a至A2e所述的相同步驟，制備得(±)-2，6-二氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙基硫代酰胺(中間體17)。
c)于RT下將醋酸酐(0.1268摩爾)逐滴加至于甲苯(200毫升)中的中間體(16)(0.0634摩爾)溶液中。將此混合物攪拌并回流3小時，然后冷卻，澆入H2O中，并以EtOAc萃取。分離該有機層、以K2CO310％和H2O洗滌、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得27.9克的(±)-N-〔3，5-二氯-4-〔〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕氰甲基〕苯基〕乙酰胺(中間體18；熔點172℃)。實施例A.4a)將正-丁基鋰1.6M(0.135摩爾)于-70℃時N2氣流下，逐滴加至溶于1，1′-氧雙乙烷(250毫升)的3-溴吡啶(0.11摩爾)溶液中。將此混合物于-70℃下攪拌1小時。逐滴加入溶于THF(200毫升)的2，4′-二氯-4-硝基二苯基甲酮(0.0844摩爾)溶液中。將此混合物于-70℃下攪拌3小時，然后澆入水中并以EtOAc萃取。分離該有機層、干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由柱色譜法，于硅膠上(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc 60/40至100/0)進行純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得13.7克(43％)的(±)-α-(2-氯-4-硝苯基)-α-(4-氯苯基)-3-吡啶甲醇(中間體19)。
b)將于甲醇(150毫升)中的中間體(19)(0.0373摩爾)混合物，于RT時3巴壓力下，與作為催化劑的阮內(nèi)鎳(4克)，在有乙醇(2.5毫升)中的噻吩溶液1％的存在-，進行氫化。待經(jīng)吸收氫(3當(dāng)量)后，經(jīng)由硅藻土濾掉催化劑，并將濾液蒸發(fā)，產(chǎn)得12.06克(94％)的(±)-α-(4-氨基-2-氯苯基)-α-(4-氯苯基)-3-吡啶甲醇(中間體20)。
c)將甲酰胺(60毫升)加至于HOAc(60毫升)中的中間體(20)(0.0349摩爾)混合物中。將此混合物于150℃下攪拌6小時，冷卻，澆至冰水中，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得14.1克的(±)-N-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)-3-吡啶基甲基〕苯基〕甲酰胺(中間體21)。
d)攪拌于HCl 6N(150毫升)中的中間體(21)(0.0349摩爾)混合物，并回流4小時，然后冷卻，澆至冰上，以NH4OH堿化并以CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)進行柱色譜法而純化。收集純級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得7.2克(63％)的(±)-3-氯-4-〔(4-氯苯基)-3-吡啶基甲基〕苯胺(中間體22)。
e)根據(jù)如A1c和A2a至A2e所述的相同步驟，制備得(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)-3-吡啶基甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中間體23)。實施例A.5a)攪拌(±)-α-(2-氯-4-硝基苯基)-α-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醇(0.0397摩爾)與于HOAc(150毫升)和HCl(150毫升)中的SnCl2(0.2382摩爾)混合物，并回流2小時，然后冷卻，澆至冰上，以NH4OH堿化，于硅藻土上過濾，并以CH2Cl2和CH3OH萃取。分離有機層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得12克(91％)的(±)-3-氯-4-〔(4-氯苯基) (1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕苯胺(中間體24)。
b)根據(jù)如A1c和A2a至A2c所述的相同步驟，制備得(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基) (1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中間體25)；(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基) (1-甲基-1H-1，2，4-三唑-5-基)甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中間體26)；以及(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)(2-甲基-4-苯基-5-噻唑基)甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中間體27)。實施例A.6a)將α-(4-氯苯基)-4-吡啶甲醇(0.0512摩爾)、N-(3，5-二氯苯基)乙酰胺(0.102摩爾)和多磷酸(210克)于140℃下攪拌90分鐘。將此混合物冷卻至100℃，澆入冰水中，以NH4OH堿化，并以CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物吸收至2-丙酮和二乙醚中、濾出沉淀物，并將濾液蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)進行柱色譜法而純化。收集純級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得17.94克(87％)的(±)-N-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)-4-吡啶基甲基〕苯基〕乙酰胺(中間體28)。
b)如A4c至A4e中所述制備得下面化合物(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)-4-吡啶基甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-]，2，4-三嗪-6-羧酸(中間體29)；
(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)-2-吡啶基甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中間體30)；(±)-2-〔3-氯-4-〔(2-氯苯基)-2-吡啶基甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中間體31)；(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中間體32)；以及(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)-3-吡啶基甲基〕苯基〕-2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-6-羧酸(中間體33)；實施例A.7a)將4-異硫氰酸基-2-(三氟甲基)-α-〔3-(三氟甲基)苯基〕苯乙腈(0.0516摩爾)、NaOH溶液、50％(0.155摩爾)以及溶于甲苯(250毫升)的氯化N，N，N-三乙基苯甲銨(0.0052摩爾)混合物于RT中O2下攪拌4小時。將冰水和HOAc(9.3毫升)加入。加入甲苯并將此反應(yīng)混合物激烈攪拌。分離各層。將被分離的有機層干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物于己烷中攪拌。濾出沉淀物、洗滌、并干燥，產(chǎn)得15.8克(97.2％)的(4-氨基-2-氯苯基)〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕甲酮(中間體34)。
b)根據(jù)如A1c和A2a至A2d中所述的步驟，制備得(±)-2-〔3-氯-4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間體35)。
c)將于甲醇(50毫升)和THF(50毫升)中的中間體(7)(0.0106摩爾)混合物于RT下攪拌。逐份加入NaBH4(0.013摩爾)。將此反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后以濃鹽酸酸化(至pH＝±6)。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 95/5)進行柱色譜法而純化。收集所需級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得5.3克(94.2％)的(±)-2-〔3-氯-4-〔〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕羥甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(中間體36)。
以類似方法也制得2-[3，5-二氯-4-[(4-氟苯基)-羥甲基]苯基-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(中間體37)。
d)將亞硫酰氯(5毫升)逐滴加至于CH2Cl2(50毫升)中的中間體(30)(0.012摩爾)混合物中，于RT下攪拌。攪拌所得反應(yīng)混合物并回流2小時。將溶劑蒸發(fā)。加入甲苯并于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中共沸，產(chǎn)得4.9克(90.4％)的(±)-2-〔3-氯-4-〔氯〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間體38)。
依照相同的步驟，也制備得2-〔3，5-二氯-4-〔氯〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間體39)；(±)-2-〔3-氯-4-〔氯(4-氯苯基)-2-噻唑基甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間體40)；以及(±)-2-〔4-〔(2-苯并噻唑基)氯(4-氯苯基)甲基-3-氯苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間體41)。實施例A.8a)將K2CO3(0.1786摩爾)加至于二甲基亞砜(100毫升)和水(10毫升)中的中間體(18) 0.0638摩爾)溶液中。將空氣通入該混合物72小時。將此混合物澆入H2O中。濾出沉淀物并以EtOAc吸收。以H2O洗滌該有機溶液、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99.25/0.75)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得18.6克(72％)的N-〔3，5-二氯-4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯甲?；潮交骋阴０?中間體42) 。
b)根據(jù)如A6b中所述的步驟，制備得2-〔3，5-二氯-4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯甲?；潮交?2，3，4，5-四氫-3，5-二氧代-1，2，4三嗪-6-羧酸(中間體43)。
c)根據(jù)如A2d中所述的步驟，制備得2-〔3，5-二氯-4-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯甲?；潮交?1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(中間體44)。
d)根據(jù)如A7c中所述的步驟，制備得2-〔3，5-二氯-4-〔〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕羥甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間體45)。實施例A.9a)將于H2SO4(50毫升)、HOAc(50毫升)和H2O(40毫升)中的4-氯-α-〔2-氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基〕-α-甲基-3-(三氟甲基)苯乙腈(0.009摩爾)混合物攪拌并回流過夜。將此混合物澆入冰水中并以EtOAc萃取。將有機層分離、以H2O洗滌，干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得4.2克的(±)-2-氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-〔4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基〕-α-甲基苯乙酸(中間體46)。
b)將于亞硫酰氯(25毫升)中的中間體(46)(0.009摩爾)混合物攪拌，并回流2.5小時。將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得(±)-2-氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-〔4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基〕-α-甲基苯乙酰氯(中間體47)。
依照相同的步驟，也可制備得(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-〔4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基〕苯乙酰氯(中間體48)；以及(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-〔4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基〕-α-甲基苯乙酰氯(中間體49)。
c)將于2-丙酮(25毫升)中的中間體(48)(0.011摩爾)溶液，于RT下加至N-羥基苯甲亞氨酰胺(0.011摩爾)和溶于2-丙酮(25毫升)的K2CO3(0.011摩爾)溶液中。將此混合物RT下攪拌過夜。濾出沉淀物，以水洗滌，并以CH2Cl2吸收。將有機層分離、干燥、過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得1.4克(25％)的(±)-(亞胺苯甲基)氨基2-氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-(4-氯苯基)苯乙酸酯(中間體50)。
依照相同的步驟，也可制備得(±)-(亞胺苯甲基)氨基2-氯-α-4-(氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基)苯乙酸酯(酯)(中間體51)。
d)將于CH2Cl2(70毫升)中的中間體(48)(0.0365摩爾)溶液，于RT下加至于CH2Cl2(280毫升)中的2-氨基酚(0.073摩爾)溶液中。將此混合物于RT下攪拌12小時，然后以HCl 3N和H2O洗滌，干燥。過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得3.8克(21％)的(±)-α-(4-氯苯基)-3-氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-N-(2-羥苯基)苯乙酰胺(中間體52)。
以類似方式，也可制備得(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酸2-苯甲酰基酰肼(中間體53)；(±)-(苯甲?；被?-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酰胺(中間體54)；(±)-2-氯-α-〔4-氯-3-(三氟甲基)苯基〕-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙酸2-苯甲酰基酰肼(中間體55)；(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-N-(2-羥苯基)-α-甲基苯乙腈(中間體56)；(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酸2-乙?；ｋ?中間體57)；(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-N-(2-苯基-2-氧代乙基)-苯乙酰胺(中間體58)；(±)-2-〔〔2-氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-3(2H))苯基〕(4-氯苯基)乙?；?N-苯肼硫代甲酰胺(中間體59)；(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-α-甲基苯乙酸2-苯甲?；ｋ?中間體60)；以及(±)-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-N-(2-苯基-2-氧代乙基)-苯乙酰胺(中間體61)。實施例A10a)將于DMF(75毫升)中的2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.03摩爾)、硫脲(0.03摩爾)以及NaHCO3(0.03摩爾)混合物于RT下攪拌18小時。將溶劑蒸發(fā)。攪拌于水中的殘余物、濾出、以水洗滌，產(chǎn)得12.3克(±)-[2-氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]-4-(氯苯基)甲基甲亞氨酸硫酯(中間體62)。
b)將于水中(100毫升)的NaOH(0.25摩爾)混合物于RT下攪拌。將(0.03摩爾)加入并在RT下將此反應(yīng)混合物攪拌18小時，中和，并將沉淀物濾出且溶解于CH2Cl2中。分離水相。將被分離得的有機相干燥，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過玻璃濾器上的硅膠而純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/THF 92/3/5)。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/THF 92/3/5)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。攪拌于DIPE中的殘余物，濾出并干燥，產(chǎn)得4.2克(37％)的(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)巰基甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間體63)。實施例A.11a)將于甲酸(120毫升)和甲酰胺(300毫升)中的2-[3-氯-4-[(4-氯芐?；?苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.081摩爾)混合物于160℃下攪拌16小時。將此反應(yīng)混合物冷卻，澆至水(600毫升)中并將結(jié)果沉淀物濾出并干燥。將此級份經(jīng)由通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 95/5)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。攪拌存于DIPE的殘余物，濾出并干燥，產(chǎn)得8.78克(22.5％)的(±)-N-[[2-氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基](4-氯苯基)甲基]甲酰胺(中間體64)。
b)將于HCl(200毫升，36％)和HOAc(1000毫升)中的中間體(64)(0.277摩爾)混合物攪拌，并回流1小時。將溶劑蒸發(fā)。殘余物吸收至水中，然后以K2CO3堿化。將沉淀物濾出，干燥并于沸騰乙醇中攪拌，冷卻，濾出并干燥。將沉淀物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 95/5)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。攪拌于沸騰CH3CN中的殘余物，然后冷卻，濾出并干燥，產(chǎn)得1.1克(±)-2-[4-[氨基(4-氯苯基)甲基]-3-氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間體65)。實施例A12將NaOCH3(0.189摩爾；30％，于CH3OH)加至于乙醇(105毫升)中的羥胺(0.189摩爾)溶液中。將此混合物于RT下攪拌15分鐘，然后過濾。將此濾液加至溶于乙醇(55毫升)中的2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙腈(0.054摩爾)混合物中。將此混合物于60℃下攪拌1小時，攪拌并回流2小時且于RT下攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)。以水吸收該殘余物并以EtOAc萃取。分離有機層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得20.3克(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-N′-羥苯乙亞氨酰胺(中間體66)。實施例A13a)將三氟乙酸(100毫升)預(yù)先冷卻至5℃，于0℃/5℃時N2氣流下，逐滴加至(±)-2-[2-[2，6-二氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]-2-(4-氯苯基)乙?；鵠肼羧酸1，1-二甲基乙基酯(0.035摩爾)中。將此混合物加熱至RT，然后攪拌1小時。將溶劑蒸發(fā)。以H2O吸收該殘余物。將沉淀物濾出，干燥并以DIPE洗滌并干燥，產(chǎn)得11克(70％)的R142321(中間體67)。
b)將于THF(25毫升)的3-羥基-苯甲酰氯(0.0124摩爾)混合物，于10℃時N2氣流下，逐滴加至中間體67(0.0113摩爾)和于THF(30毫升)中的三乙胺(0.0452摩爾)溶液中。將該混合物待至RT。加入HCl 3N，并以CH2Cl2萃取該混合物。分離有機層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。以乙醇吸收該殘余物。將混合物過濾并蒸發(fā)濾液。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 95/5)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得3克(47％)的(±)-2-[3，5-二氯-4-[1-(4-氯苯基)-2-[(3-羥苯甲?；?肼基]-2-氧代乙基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間體68)。實施例A14
a)將于THF(200毫升)中的2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)-苯乙酰氯(0.05摩爾)混合物，于75℃下攪拌。將于THF(50毫升)中的氯乙基鎂(0.1摩爾；2M/THF)溶液于-75℃下逐滴加入。將反應(yīng)混合物攪拌90分鐘，使溫度上升至-20℃。將飽和NH4Cl水溶液逐滴加入。加入水并將產(chǎn)物以CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH30H 98/2)進行過濾。收集二級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得3.8克(±)-2-[3，5-二氯-4-[1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間體69)。
b)將于1，4-二噁烷(10毫升)和二乙醚(20毫升)中的中間體69(0.005摩爾)混合物于RT下攪拌。于RT下逐滴將Br2(0.005摩爾)加入，并將所得反應(yīng)混合物于RT下攪拌15小時。以水洗滌該混合物3次并將CH2Cl2加入。將分離得的有機層干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。干燥殘余物，產(chǎn)得2.6克(±)-2-[4-[3-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧代丁基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間體70)。實施例A15a)將正-丁基鋰(0.045摩爾)于-70℃時N2氣流下，加至于二乙醚(50毫升)中的4-苯基-噻唑(0.045摩爾)溶液中。于-70℃下攪拌該混合物90分鐘。于-70℃下，將于THF(10毫升)中的2-[3-氯-4-(4-氯苯甲?；?苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.015摩爾)溶液加入。將此混合物于-70℃下攪拌1小時，然后澆至冰水中，以HCl 3N中和，并以EtOAc萃取之。分離有機層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH98/2)進行柱色譜法而純化。將收集得純的級份經(jīng)由HPLC(洗脫劑CH30H/(NH40Ac 1％，于H2O中)80/20)再純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得0.83克(11％)的(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)-羥基(4-苯基-2-噻唑基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間體71)。
b)將于亞硫酰氯(35毫升)中的中間體71(0.0076摩爾)混合物，于50℃時攪拌4小時，然后至RT。將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得(±)-2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)(5-氯-4-苯基-2-噻唑基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(中間體72)。實施例A16a)將1-氯甲氧基-2-甲氧基-乙烷(0.147摩爾)于15℃時逐滴加至于DMF(200毫升)中的3-(3-甲氧基苯基)-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)并[3.2.1]癸-3-醇(0.134摩爾)和K2CO3(0.134摩爾)溶液中。將此混合物于RT下攪拌24小時，然后澆至H2O中，并以二乙醚萃取。分離有機層，以H2O洗滌，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得67.27克(±)-2-氯-α-(4-氯苯基)-4-[4，5-二氫-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基]苯乙腈(中間體73)。
b)將NaH(0.063摩爾)于10℃時N2氣流下，加至于DMF(100毫升)中的中間體73(0.0485摩爾)溶液中。攪拌該混合物30分鐘。將于DMF(100毫升)中的2-氯甲基--4-苯基-噻唑(0.063摩爾)溶液加入。邊攪拌邊將此混合物加熱至15℃經(jīng)過2小時的期間，然后澆至冰水中，并以二乙醚萃取。分離有機層，以H2O洗滌，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑環(huán)己烷/EtOAc 65/35)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得15克(52％)的(±)-α-[2-氯-4-[4，5-二氫-4-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基]苯基]-α-(4-氯苯基)-4-苯基-2-噻唑丙腈(中間體74)。
c)將于H2SO4(160毫升)、乙酸(160毫升)和H2O(25毫升)中的中間體74(0.0186摩爾)混合物攪拌，并加熱48小時。冷卻此混合物并將其澆入H2O中。將沉淀物濾出，且吸收至EtOAc中，并將此混合物分離至各相。分離有機層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，獲得殘余物1。將水層部分蒸發(fā)，然后并冷卻。濾出沉淀物，并吸收至EtOAc中。干燥有機溶劑，過濾并將溶劑蒸發(fā)，獲得殘余物2。組合殘余物1和2，產(chǎn)得8.97克(86％)的(±)-α-[2-氯-4-[4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基]苯基]-α-(4-氯苯基)-4-苯基-2-噻唑丙酸(中間體75)。實施例A17a)將NaH(0.0772摩爾)于0℃時N2氣流下，逐份加至于DMF(50毫升)中的4-氯苯乙腈(0.0643摩爾)混合物中。于0℃時N2氣流下攪拌該混合物1小時。于0℃時N2氣流下，將于DMF(50毫升)中的1，3-二溴-2-甲氧基-5-硝基-苯(0.0643摩爾)混合物加入。于RT下攪拌此混合物3小時，以H2O和HCl 3N進行水解，并以EtOAc萃取。分離有機層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/環(huán)己烷 60/40)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得12.8克(46％)的(±)-2，6-二溴-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈(中間體76)。
b)將TiCl3(0.13摩爾，15％，于H2O中)，于RT下加至于THF(200毫升)中的中間體76(0.026摩爾)溶液中。于RT下攪拌該混合物2小時，澆至H2O中，并以CH2Cl2萃取。分離有機層，以H2O和10％K2CO3洗滌，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將此級份2克自二乙醚中結(jié)晶。濾出沉淀物，并干燥，產(chǎn)得1.3克(±)-4-氨基-2，6-二溴-α-(4-氯苯基)-苯乙腈(中間體77)。B.最終化合物的制備實施例B1于80℃下，將于2-甲基丙醇(25毫升)中的2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.0075摩爾)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十-碳-7-烯(0.025摩爾)混合物攪拌72小時。將該溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物干燥，產(chǎn)得0.8克(25％)的2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(2-甲基丙氧基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物133)。實施例B2a)于RT下，將于THF(100毫升)中的2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.015摩爾)和2-巰基吡啶(0.04摩爾)攪拌過夜。將1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.03摩爾)加入，并將所得反應(yīng)混合物攪拌3小時。加入NaOH(1N；50毫升)。將此混合物攪拌5分鐘，然后以EtOAc萃取。將分離得的有機層以水洗滌，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。合并水層，然后以HCl(1N)酸化(pH＝6)。以CH2Cl2萃取此混合物。將分離得的有機層以水洗滌，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/THF/CH3OH 94/5/1)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將于二乙醚中的殘余物攪拌過夜。蒸發(fā)該溶劑。干燥殘余物，產(chǎn)得2.98克(43％)的(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基-硫基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物93)。
b)使用如實施例B2a中相同的步驟，但使用NaHCO3作為堿且DMF作為溶劑，制備得(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(1H-咪唑-2-基硫基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物94)。
c)于N2大氣下，將鈉(0.075摩爾)逐份加至乙醇(50毫升)中，并將此混合物攪拌直至完全溶解。將2-氨基-3-巰基丙酸乙酯(0.075摩爾)加入，并將此混合物于RT下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑，將THF(50毫升)加至殘余物中，并將于THF(50毫升)中的2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.015摩爾)溶液加入。將1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.03摩爾)加入，并將所得反應(yīng)混合物于RT下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。攪拌于水中的殘余物，并以CH2Cl2萃取。分離有機層，以水洗滌，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將級份經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH97/3)進行HPLC而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。攪拌于DIPE中的殘余物，濾出，洗滌并干燥，產(chǎn)得(±)α-[[[(4-氯苯基)[(2-氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]甲基]硫基]甲基]甘氨酸乙基酯(化合物95)。
d)將于無水THF(50毫升)和DMF(50毫升)中的中間體39(0.00618摩爾)、5-氨基-4-苯基-2(3H)-噻唑-硫酮(0.00742摩爾)和2，3，4，6，7，8，9，10-八氫嘧啶并[1，2-a]氮雜(0.0124摩爾)混合物攪拌，并于N2大氣下回流四日。蒸發(fā)溶劑。以CH2Cl2/CH3OH(95/5)吸收殘余物。以飽和NaCl溶液洗滌有機溶液二次，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)進行快速柱色譜法而純化。收集所需的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 先100/0，3分鐘，然后95/5)進行HPLC再純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。攪拌于沸騰CH3CN中的殘余物，然后冷卻至RT。濾出沉淀物，以CH3CN洗滌，然后干燥，產(chǎn)得0.24克(±)-2-[3，5-二氯-4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基[(2，3-二氫-5-苯基-2-硫代-1H-咪唑-4-基)硫基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物400)。實施例B3a)將于DMF(100毫升)中的2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.015摩爾)和1-甲基哌嗪(0.04摩爾)混合物于80℃下攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑。加入MIK并于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中共沸。攪拌于水中的殘余物，然后以CH2Cl2萃取。將分離得的有機層以水洗滌，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/THF 90/5/5和CH2Cl2/CH3OH90/10)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將于DIPE中的殘余物攪拌過夜，然后蒸發(fā)溶劑。將殘余物自EtOAc中結(jié)晶。濾出沉淀物，以EtOAc、DIPE洗滌，然后干燥，產(chǎn)得1.19克(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物118)。
b)將于DMF(100毫升)中的2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.015摩爾)、4-羥基哌啶(0.02摩爾)和碳酸氫鈉(0.02摩爾)混合物于80℃下攪拌16小時。冷卻此混合物。蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 95/5)進行柱色譜法而純化。收集所需的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將于DIPE中的殘余物攪拌，濾出并干燥，產(chǎn)得0.070克(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(4-羥基-1-哌啶基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物119)。
c)根據(jù)如實施倒B3a中所述的步驟，但使用CH3CN而非DMF作為溶劑，制備得(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(2-羥乙基)氨基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物51)。
d)于RT下攪拌甲醇(100毫升)并將鈉(0.09摩爾)加入。將此混合物攪拌直至完全溶解。加入(1H-咪唑-2-基)甲胺(0.045摩爾)。攪拌此混合物30分鐘。經(jīng)由過濾移除NaCl，并蒸發(fā)濾液。加入甲苯并于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中共沸。將2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.015摩爾)和乙腈(50毫升)加入。攪拌所得反應(yīng)混合物并回流20小時。蒸發(fā)溶劑，攪拌于水中的殘余物，并以CH2Cl2/CH3OH(90/10)萃取。將分離得的有機層干燥，過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 90/10)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。攪拌于CH3CN中的殘余物，濾出，以DIPE洗滌，然后干燥，產(chǎn)得1.1克(16.5％)的(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)[(1H-咪唑2-基甲基)氨基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物50)。
e)根據(jù)如實施例B3a中所述的步驟，但使用醋酸而非DMF作為溶劑，制備得(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(2-嘧啶基氨基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物49)。
f)根據(jù)如實施例B3a中所述的步驟，但使用THF而非DMF作為溶劑，制備得(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)[(1-甲基)-4-哌啶基)氨基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物48)。
g)將2-[4-[氯(4-氯苯基)甲基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.00719摩爾)和2-嘧啶胺(0.00863摩爾)混合物于150℃下高壓滅菌器中加熱2小時。冷卻此混合物至RT。以CH2Cl2吸收該級份，以水洗滌，干燥，通過并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑(0.5％NH4OAc，于H2O中)/CH3OH/CH3CN梯度洗脫自70/15/15經(jīng)過0/50/50至0/0/100)進行HPLC純化。收集所需的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物與EtOAc共蒸發(fā)。攪拌于DIPE中的殘余物，濾出，洗滌并干燥，產(chǎn)得0.21克(±)-2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[(2-嘧啶基)氨基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物413)。實施例B4a)將正-丁基鋰，1.6M(0.0414摩爾)于-70℃時N2氣流下，逐滴加至于二乙醚(50毫升)中的1-甲基-1H-咪唑(0.0414摩爾)溶液中。于-70℃下攪拌該混合物90分鐘。逐滴將于THF(100毫升)中的2-[3-氯-4-(4-氯苯甲?；?苯基]1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.0138摩爾)溶液加入。使此混合物熱至-40℃，然后將其澆入冰水中，以HCl 3N中和，并以EtOAc萃取的。分離有機層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(5.88克)經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 97/3)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得1.36克(±)-2-[3-氯-[4-[(4-氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮單水合物(化合物120)。
b)將正-丁基鋰，1.6M(0.0203摩爾)于-70℃時N2氣流下，逐滴加至于THF(60毫升)中的1-甲基-1H-咪唑(0.0203摩爾)溶液中。于-70℃下攪拌該混合物40分鐘。迅速將氯三乙基硅烷(0.203摩爾)加入，并使此混合物于冰浴上熱至0℃。將此混合物冷卻至-70℃并逐滴加入正-丁基鋰。使此混合物熱至-20℃并冷卻至-70℃。逐滴將于THF(20毫升)中的2-[3-氯-4-(4-氯苯基)苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.0812摩爾)溶液加入。使此混合物熱至-5℃，然后將其澆入飽和NH4Cl溶液和冰中，并以EtOAc萃取。分離有機層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 96/4)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物(0.85克)自2-丙酮和二乙醚中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)得0.47克(13％)的(±)-2-[3-氯-4-[(氯苯基)羥基(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-(3H，4H)-二酮單水合物(化合物121)。
c)將正-丁基鋰(0.1摩爾)于-70℃時N2氣流下，逐滴加至于THF(100毫升)中的N，N-二甲基乙胺(0.1摩爾)溶液中。于-20℃下攪拌該混合物30分鐘，并再次冷卻至-70℃。逐滴將乙腈(0.1摩爾)加入。將此混合物于-20℃下攪拌1小時并再次冷卻至-70℃。逐滴將于THF(100毫升)中的2-〔3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.05摩爾)溶液加入。于-70℃下攪拌此混合物1小時，然后將其澆入10％ NH4Cl溶液中，并以EtOAc萃取。分離有機層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)進行柱色譜層法而純化。收集二份純的級份，并將其溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得1.62克(8％)的(±)-2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-〔4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基〕-α-羥基苯丙腈(化合物122)。實施例B.5a)將于2-巰基乙酸(15毫升)中的中間體25(0.0289摩爾)混合物，于150℃下攪拌3小時然后冷卻。將此混合物澆入水中，中和，并以EtOAc萃取。分離有機層，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將該產(chǎn)物樣品自2-丙酮和二乙醚中結(jié)晶。濾出沉淀物并干燥，產(chǎn)得1.2克(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物123)。
b)根據(jù)如實施例B5a中所述的步驟，但使用1，2-二甲氧基乙烷而非2-巰基乙酸作為溶劑，制備得(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)-3-吡啶基甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物124)。實施例B.6a)將中間體(50)(0.0027摩爾)于甲苯(100毫升)中的混合物，使用丹-史塔克裝置進行攪拌及回流。將混合物傾倒出，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99/1)進行柱色譜法而純化。收集純級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自二乙醚結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)得1.04克(78％)的(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物125)。
b)類似于實施例B6.a所述的方法，但將起始產(chǎn)物與對-甲苯磺酸及二甲亞砜而不是甲苯混合，制備得(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物429；熔點128℃)。實施例B.7將中間體(66)(0.022摩爾)與甲醇鈉(30％，于甲醇中)(0.033摩爾)于1-丁醇(350毫升)的混合物，于RT下攪拌30分鐘。將分子篩(12.6克)加入，然后將EtOAc(0.033摩爾)加入。將混合物進行攪拌及回流過夜，通過硅藻土過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物吸收于CH2Cl2中，以HCl 3N然后以水洗滌、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99/1)進行柱色譜法而純化。收集純級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自2-丙酮及DIPE結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)得2.1克的(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物126)。實施例B.8a)將中間體(54)(0.00294摩爾)于5℃下逐份加至磷酰氯(15毫升)中。使混合物加溫至RT，然后于80℃下攪拌過夜并冷卻。將溶劑蒸發(fā)。將冰水加入，并將混合物以CH2Cl2萃取，分離有機層，以H2O洗滌、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)進行柱色譜法而純化。收集純級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自2-丙酮及乙醚結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)得0.5克的(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基) (5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物127)。
b)將中間體127(0.0114摩爾)溶解于己烷/乙醇/甲醇50/25/25(400毫升)中，然后經(jīng)由Chiralpak AS柱(230克，20微米，I.D.5厘米；洗脫劑己烷/乙醇+0.1％ CF2COOH/甲醇66/17/17)進行鏡像柱色譜法，而分離成其鏡像異構(gòu)體。收集二組級份。將級份1加至水中。將有機溶劑蒸發(fā)，并將含水濃縮液以CH2Cl2萃取。分離得的有機層的溶劑蒸發(fā)。將級份2進行類似處理。將二殘余物各自分別通過Lichroprep200(洗脫劑梯度CH2Cl2/CH3OH)進行后處理。收集二組純級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得2.86克(A)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物189；α20D＝+50.98°(c＝24.42毫克/5毫升，于CH3OH中))，及1.75克(B)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)甲基〕苯基)-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物190；α20D＝-50.83°(c＝22.92毫克/5毫升，于CH3OH中))。實施例B.9將中間體(59)(0.0108摩爾)于甲苯(120毫升)及甲磺酸(1.05毫升)的混合物，進行攪拌及回流達4小時，冷卻，倒出于水中，傾倒出，并以NH4OH堿化至pH＝8，同時加以攪拌。將水層中和并以CH2Cl2萃取。將有機層以水洗滌、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)進行柱色譜法而純化。收集所希望的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由HPLC(洗脫劑CH3OH/H2O80/20)進行再純化，收集二純的級份，并將其溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得0.44克(8％)的(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)(5-(苯氨基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(化合物129)，及0.27克(5％)的(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)(4，5-二氫-4-苯基-5-硫代-1H-1，2，4-三唑-3-基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物128)。實施例B.10a)將中間體(65)(0.00275摩爾)與三乙胺(0.003摩爾)于THF(20毫升)中的混合物，于RT下進行攪拌。將于THF(10毫升)中的酰氯(0.00275摩爾)逐滴加入，并將反應(yīng)混合物于RT下進行攪拌3小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物于H2O及CH2Cl2中進行攪拌。將有機層干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物通過置于玻璃纖維上的硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)進行純化。收集所希望的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)的柱色譜法再純化。收集所希望的級份，并將其溶劑蒸發(fā)。將殘余物于DIPE中攪拌，過濾出，以DIPE洗滌并干燥。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)的HPLC進行再純化。收集所希望的級份，并將其溶劑蒸發(fā)。將殘余物于DIPE中攪拌。將沉淀濾出、洗滌并干燥，產(chǎn)得0.4克的(±)-N-〔〔2-氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-3(2H)-基)苯基〕(4-氯苯基)甲基〕苯甲酰胺(化合物47)。
b)將含中間體65(0.00275摩爾)與2-甲基硫噻唑并[4，5-b]吡啶(0.0035摩爾)的混合物加熱至170℃，并進行攪拌達2天。將反應(yīng)混合物溶于CH2Cl2/CH3OH(90/10)中。將沉淀濾出，并將濾液蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99/1)的快速柱色譜法進行純化。收集所希望的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物于DIPE中攪拌，過濾出，洗滌并干燥，產(chǎn)得0.1克的(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)〔(噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基)氨基〕甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物410)。實施例B.11
將中間體(63)(0.0080摩爾)、6-氯-2，4-二甲氧基嘧啶(0.0084摩爾)與1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(0.0088摩爾)溶于DMF(50毫升)的溶液，于RT下進行攪拌4天。將溶劑蒸發(fā)，并將殘余物于水中進行攪拌，并將此混合物以CH2Cl2/CH3OH 90/10萃取。將所分離得的有機層干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)的柱色譜法進行純化。收集所希望的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑(0.5％NH4OAc，于H2O中)CH3OH/CH3CN/ 28/36/36，升高梯度至0/50/50)的逆相液相色譜法進行再純化。收集所希望的級份，并將其溶劑蒸發(fā)。將殘余物于DIPE中攪拌。將沉淀濾出、洗滌并干燥，產(chǎn)得0.4克的(±)-2-〔3-氯-4-(4-氯苯基)〔(2，6-二甲氧基-2-嘧啶基)硫基〕甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(化合物96)。實施例B.12將中間體(48)(0.012摩爾)溶于吡啶(45毫升)的溶液加至2-巰基-2-苯胺(0.0132摩爾)溶于吡啶(30毫升)的溶液中。將混合物攪拌并于60℃下加熱18小時，倒入HCl 3N中，并以CH2Cl2萃取。將有機層以H2O洗滌、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99/1)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得1.23克(21％)的(±)-2-〔4-〔2-苯并噻唑基-(4-氯苯基)甲基〕3-氯苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物130)。實施例B.13a)將2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酸硫酯(0.00453摩爾)與2-溴-1-苯乙酮(0.00498摩爾)于乙醇(80毫升)中的混合物，進行攪拌及回流達2小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物吸收于CH2Cl2中，以K2CO310％然后以水洗滌、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5)進行柱色譜法而純化。收集純級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自DIPE結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥。產(chǎn)得1.05克(43％)的(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)(4-苯基-2-噻唑基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5-(2H，4H)-二酮(化合物38)。
b)根據(jù)實施例B13.a并另將三乙胺作為堿，而制備得(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基) 〔5-(1-甲乙基)-4-苯基-2-噻唑基〕甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物241)。
c)將2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙硫酰胺(0.0031摩爾)于RT下加至(±)-α-溴-β-氧代-苯丙酸1.1-二甲基乙基酯(0.0465摩爾)與K2CO3(0.093摩爾)溶于CH3CN(190毫升)中的溶液中。將混合物于RT下攪拌3.5小時。將H2O加入。將混合物以HCl 3N酸化，并以EtOAc萃取。將有機層分離、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99/1)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得11克(54％)的(±)-2-〔(4-氯苯基)〔2，6-二氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基〕甲基〕-4-苯基-5-噻唑羧酸1，1-二甲基乙基酯(化合物298)。實施例B.14將2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酸硫酯(0.0197摩爾)與1-溴-2，2-二乙氧基乙烷(0.0256摩爾)于HCl 3N(10毫升)及乙醇(145毫升)的混合物，進行攪拌及回流達5小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物吸收于CH2Cl2中，以K2CO310％洗滌，并以CH2Cl2萃取。將有機層分離、以水洗滌、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/1)進行柱色譜法而純化。收集純級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自DIPE結(jié)晶。將沉淀濾出、干燥，并自2-丙酮及二乙醚再結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)得1.32克的(±)-2-〔3，5-二氯-4-〔(4-氯苯基)-2-噻唑基甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物39)。實施例B.15a)將中間體(52)(0.0076摩爾)于EtOAc(45毫升)的混合物，進行攪拌及回流達18小時，然后倒入H2O中，并以EtOAc萃取。將有機層分離、以K2CO310％及以水洗滌、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99/1)進行柱色譜法而純化。收集純級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得0.9克(25％)的(±)-2-〔4-〔2-苯并噁唑基-(4-氯苯基)甲基〕-3-氯苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物131)。
b)使用與實施例B15a所述相同的方法，但使用甲磺酸替代乙酸，而制備得(±)-2-〔3-氯-4-〔1-(4-氯苯基)-1-(2-苯并噁唑基)乙基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物132)。實施例B.16將化合物(33)(0.0231摩爾)于甲醇(100毫升)及磺酸(2毫升)的混合物，進行攪拌及回流達3天，然后冷卻，倒出于冰上，中和并以CH2Cl2萃取。將有機層分離、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99/1至98/2)進行柱色譜而純化。收集純級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得4克(38％)的(±)-2-〔3-氯-4-〔(4-氯苯基)-甲氧基(2-噻唑基)甲基〕苯基〕-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物37)。實施例B17a)將化合物(33)(0.00425摩爾)于10℃下溶于亞硫酰氯(20毫升)中，將混合物于RT下進行攪拌4小時。將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得(±)-2-[3-氯-4-[氯(4-氯苯基)-2-噻唑基甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物36)。
b)將化合物(36)(0.00425摩爾)溶于THF(20毫升)的溶液，于5℃下逐滴加至NH4OH(20毫升)中，將混合物于RT下進行攪拌2小時，然后倒出于冰上，以HCl 6N中和并以EtOAc萃取。將有機層分離、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 97/3)進行柱色譜法而純化。收集純級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由Kromasil C18(洗脫劑CH3OH/H2O/HOAc 70/30/1)的柱色譜法進行再純化。收集純級分，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物吸收于H2O中，并將NH4OH(pH＝8)加入。將沉淀濾出，以H2O及二乙醚洗滌并干燥，產(chǎn)得0.3克的(±)-2-[3-氯-4-[氨基-(4-氯苯基)-2-噻唑基甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物35)。實施例B18
將2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)羥甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.005摩爾)與5-苯基-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(0.006摩爾)于甲磺酸(20毫升)的混合物，于RT下進行攪拌達18小時。將反應(yīng)混合物倒入水/冰(150毫升)中，并將所成的沉淀過濾出，于水中攪拌，以NaHCO3處理，并將此混合物通過硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 97.5/2.5)進行柱色譜法而純化。收集純級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物于DIPE中攪拌，濾出并干燥，產(chǎn)得1克的(±)-2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[(5-苯基-1，3，4-噁二唑-2-基)硫基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物406)。實施例B19a)將2，6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯乙酰基氯(0.188摩爾)溶于1，4-二噁烷(900毫升)的溶液，于RT下進行攪拌。將NaBH4(36.25克)逐份加入，歷時2.5小時。將所成的反應(yīng)混合物于RT下進行攪拌3小時。將反應(yīng)混合物冷卻，并以1N HCl酸化至pH6。將所沉淀的鹽類以過濾移除。將濾液以水洗滌，并將沉淀濾出，于DIPE中攪拌，濾出并干燥，產(chǎn)得22.5克的(±)-2-[3，5-二氯-4-[1-(4-氯苯基)-2-羥乙基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物420)。將雙相的濾液靜置分層。將有機層干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 95.5/1.5和97/3)進行HPLC而純化。收集純級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物于DIPE中攪拌，濾出、洗滌并干燥，產(chǎn)得24克的(±)-2-[3，5-二氯-4-[1-(4-氯苯基)-2-羥乙基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物420)。
b)于N2大氣下，將化合物420(0.01摩爾)與N-乙基-N-(1-甲乙基)-2-丙胺(0.02摩爾)溶于1，4-二噁烷(80毫升)的溶液，于5-10℃下進行攪拌。將甲磺酰氯(0.02摩爾)溶于1，4-二噁烷(10毫升)的溶液，于5-10℃下逐滴加入。將所成的反應(yīng)混合物于RT下進行攪拌-小時。將溶劑于減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶解于CH2Cl2中，以水洗滌、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得4.9克的(±)-2-[2，6-二氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]-2-(4-氯苯基)乙醇甲磺酸酯(化合物435)。
c)于N2氣流下，將化合物435(0.001摩爾)、2-吡啶硫醇(0.0012摩爾)及NaHCO3(0.0012摩爾)于DMF(30毫升)的混合物于RT下進行攪拌，然后加熱至60℃，并進行攪拌達48小時。再次將2-吡啶硫醇(0.0012摩爾)及NaHCO3(0.0012摩爾)加入。將混合物攪拌1天。再次將2-吡啶硫醇(0.006摩爾)加入，并將混合物進行攪拌及回流達1天。將溶劑于減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶解于CH2Cl2中，并以水萃取。將有機層分離，干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由HPLC(洗脫劑NH4OAc 0.5％于H2O中/CH3OH/CH3CN 67.5/7.2/25經(jīng)10分鐘后，至0/0/100經(jīng)10分鐘)而純化。收集所希望的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物于DIPE中攪拌。將沉淀濾出、洗滌并干燥，產(chǎn)得0.05克(10％)的(±)-2-[3，5-二氯-4-[1-(4-氯苯基)-2-(2-吡啶基硫基)乙基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物422)。實施例B20將中間體75(0.0159摩爾)于二甲亞砜(170毫升)及H2O(20毫)的混合物，于160℃下進行攪拌3小時。將混合物冷卻，并倒出于冰上，將沉淀過濾出，以H2O洗滌并吸收于EtOAc中。將有機溶液干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH99.5/0.5至96/4)進行柱色譜法而純化。收集所希望的級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得2015克的(±)-2-[3-氯-4-[(4-氯苯基)(4-苯基-2-噻唑基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物419；熔點90℃)。實施例B21將(±)-2-[4-[3-溴-1-(4-氯苯基)-2-氧代丙基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(0.0025摩爾)及苯甲硫代酰胺(0.0025摩爾)于乙醇(25毫升)的混合物，進行攪拌及回流達3小時，然后于RT下攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH(1)97/3及(2)98/2 v/v)進行柱色譜法而純化兩次。收集所希望的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99/1)進行柱色譜法而純化。收集純級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物于己烷中攪拌，濾出、然后干燥，產(chǎn)得0.3克(22％)(±)-2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)(2-苯基-4-噻唑基)甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物363)。實施例B22于N2氣流下，將化合物298(0.0137摩爾)于10℃下加至三氟乙酸(120毫升)中。使混合物加溫至RT并攪拌1小時。將H2O加入。將沉淀濾出，以H2O洗滌并吸收于CH2Cl2及少量的CH3OH中。分離有機層，干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自CH3CN結(jié)晶。將沉淀濾出并將濾液蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/HOAc 97/3/0.1)進行柱色譜法而純化。收集純級分，并將溶劑蒸發(fā)。將此級份自CH3CN結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)得1.34克(67％)的2-[(4-氯苯基)[2，6-二氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]甲基]-4-苯基-5-噻唑羧酸(化合物299熔點206℃)。
b)將1，1′-羰基二-1H-咪唑(0.0081摩爾)加至化合物299(0.00324摩爾)于CH2Cl2(25毫升)的懸浮液中。將混合物于RT下進行攪拌2小時。將二甲胺(0.00324摩爾)加入。將混合物于RT下進行攪拌48小時。將H2O加入。將混合物以HCl 3N酸化，并以CH2Cl萃取。將有機層分離、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98.5/1.5)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自DIPE中結(jié)晶。將沉淀濾出、洗滌并干燥，產(chǎn)得1.04克(52％)的(±)--N，N-二甲基-2-[(4-氯苯基)[2，6-二氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]甲基]-4-苯基噻唑-5-甲酰胺(化合物303；熔點150℃)。實施例B23a)將化合物350(0.014摩爾)溶于2，6-二甲基吡啶(1.63毫升)和THF(80毫升)的溶液，進行攪拌并冷卻至-78℃。將三氟甲磺酸酐(0.014摩爾)逐滴加入，并將混合物于-78℃下進行攪拌7小時，產(chǎn)得(±)-2-[[(4-氯苯基)[2，6-二氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]甲基]硫基]-4-嘧啶醇三氟甲磺酸酯(化合物356)。
b)將化合物356(0.0047摩爾)于THF(35毫升)的混合物，于RT下進行攪拌。將2-氨基乙醇(0.0235摩爾)加入。將反應(yīng)混合物于50℃下攪拌一小時，然后于RT下進行攪拌16小時。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 99/1、98/2及93/7)進行柱色譜法而純化。收集所希望的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH從100/0歷時30分鐘至92/8)進行HPLC而純化。收集所希望的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物于DIPE中攪拌，濾出、洗滌并干燥，產(chǎn)得0.3克的(±)-2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[[4-(2-羥乙基)氨基]-2-嘧啶基]硫基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物357)。實施例B24a)將LiCl(0.035摩爾)于80℃下逐份加至化合物285(0.007摩爾)與KBH4(0.035摩爾)于THF(45毫升)的混合物中。將混合物于80℃下進行攪拌4小時。將KBH4(0.035摩爾)及然后LiCl(0.035摩爾)加入。將混合物于80℃下攪拌4小時，于RT下攪拌過夜，然后倒出至冰水中，以HCl 3N酸化，并以CH2Cl2萃取。將有機層分離、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH97/3；20-45微米)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得2.1克(51％)的(±)-2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[4-(2-氟苯基)-5-(羥甲基)-2-噻唑基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物323)。
b)將亞硫酰氯(0.0113摩爾)于10℃下加至化合物323(0.0094摩爾)于CH2Cl2(30毫升)的混合物中。將混合物于RT下進行攪拌2.5小時，以H2O及以K2CO310％洗滌、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得2克的(±)-2-[4-[[5-(氯甲基)-4-(2-氟苯基)-2-噻唑基](4-氯苯基)甲基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物324)。
c)將化合物324(0.0034摩爾)、二甲胺(0.0068摩爾)與K2CO3(0.0102摩爾)于CH3CN(100毫升)的混合物，進行攪拌及回流達3小時，然后冷卻。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物吸收于CH2Cl2中。將有機層以H2O洗滌、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH/H2O 97/3/0.4)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自乙醚及CH3CN結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)得0.84克的(±)-2-[4-[(4-氯苯基)[5-[(二甲氨基)甲基]-4-(2-氟苯基)-2-噻唑基]甲基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物325；熔點250℃)。實施例B25將化合物229(0.0041摩爾)及三乙胺(0.0082摩爾)于CH2Cl2(45毫升)的混合物，RT下進行攪拌1小時。于10℃下，將乙酰氯(0.0041摩爾)溶于CH2Cl2(5毫升)的溶液加入。將混合物于RT下攪拌12小時，然后倒出至水中，并輕輕倒出。將有機層以HCl 3N及以H2O洗滌、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 95/5)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)，將殘余物自CH3CN及DIPE結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)得0.52克的(±)-2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[4-(4-哌啶基)-2-噻唑基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮單鹽酸鹽(化合物230；熔點212℃)。實施例B26將化合物212(0.00646摩爾)于NH3/CH3OH 7N(100毫升)的混合物，進行攪拌及回流達3小時，然后冷卻。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物吸收于EtOAc及少量CH3OH中。將有機層分離，以HCl 3N洗滌、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH97/3)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自2-丙酮及乙醚結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)得0.85克的(±)-N-[2-[5-[(4-氯苯基)[2，6-二氯-4-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]苯基]-2-羥乙酰胺(化合物213；熔點235℃)。實施例B27將化合物352(0.005摩爾)于HBr(75毫升；48％)的混合物，于RT下攪拌。將混合物于油浴上加溫至140℃，并進行攪拌30分鐘。將混合物冷卻。將溶劑蒸發(fā)。將H2O加入。將混合物以NaOH 50％中和并以CH2Cl2萃取。將產(chǎn)物濾出并于CH3OH中，于CH3CN中然后于CH2Cl2中攪拌，并干燥。將此級份于H2O(20毫升)中攪拌，并將CH3COOH(±1當(dāng)量)加入。將產(chǎn)物濾出，以H2O洗滌并干燥。產(chǎn)得1.3克的(±)-2-[3，5-二氯-4-[(4-氯苯基)[[4-(1-哌啶基)-2-嘧啶基]硫基]甲基]苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮單水合物(化合物360)。實施例B28a)將化合物192(0.014摩爾)于THF(100毫升)及甲醇(100毫升)的混合物，于50℃下以作為催化劑的活性炭上鉑(2克；10％)，于噻吩溶液(2毫升)存在下進行氫化。待吸收H2后，將催化劑濾除，并將濾液蒸發(fā)。將甲苯加入，并于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上共沸，產(chǎn)得6.2克的(±)-2-[4-[[5-(3-氨基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基](4-氯苯基)甲基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物193)。
b)將化合物193(0.012摩爾)于約5℃下，溶解于醋酸(40毫升)及HCl(3.6毫升)中。將NaNO2(0.0126摩爾)溶于H2O(10毫升)的溶液，于5℃下逐滴加入。將NaN3(0.0126摩爾)逐份加入。將反應(yīng)混合物進行攪拌30分鐘，然后倒出于冰上。將沉淀出，以水洗滌，然后溶于CH2Cl2中。將有機溶液干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)進行HPLC而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物于沸騰乙醇中攪拌，濾出并以乙醇/DIPE洗滌，然后干燥，產(chǎn)得2.1克的(±)-2-[4-[[5-(3-疊氮苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基](4-氯苯基)甲基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物194)。實施例B29a)將化合物328(0.00271摩爾)于HBr(20毫升；33％于HOAc中)及HBr(20毫升；48％于H2O中)的混合物，進行攪拌及回流過夜，然后冷卻，倒出于冰水中，以濃NaOH溶液中和并離心。將殘余物以H2O洗滌并干燥。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH95/5)進行柱色譜法而純化。收集純級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物吸收于CH3OH及CH2Cl2中。將有機溶液以pH為4的溶液及pH為7的溶液洗滌，然后干燥。將活性炭加入。將混合物通過硅藻土過濾。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物自CH3CN及二乙醚結(jié)晶。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)得0.27克的(±)-2-[4-[[5-(氨甲基)-4-苯基-2-噻唑基](4-氯苯基)甲基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物329；熔點170℃)。
b)將化合物329(0.0035摩爾)及異硫氰酸基苯(0.0042摩爾)溶于THF(25毫升)的溶液，于RT下攪拌90分鐘。將溶劑蒸發(fā)。將殘余物溶解于CH2Cl2中。將有機溶液以H2O洗滌、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 98/2)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物吸收于DIPE中。將沉淀濾出并干燥，產(chǎn)得0.64克的(±)-N-[[2-[(4-氯苯基)[2，6-二氯-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]甲基]-4-苯基-5-噻唑基]甲基]-N′-苯基-硫脲(化合物331；熔點159℃)。實施例B30a)將TiCl3(0.034摩爾；15％水溶液)于RT下逐滴加至化合物216(0.034摩爾)于THF(60毫升)的混合物中。將混合物于RT下攪拌5小時，倒出至H2O中，并以EtOAc萃取。將有機層分離、以H2O洗滌、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)，產(chǎn)得1.9克的(±)-2-[4-[[5-(3-氨基-2-甲基苯基)-1，3，4-噁二唑-2-基](4-氯苯基)甲基]-3，5-二氯苯基]-1，2，4-三嗪-3，5(2H，4H)-二酮(化合物217)。
b)于N2氣流下，將(乙酰氧基)乙酰氯(0.0121摩爾)于CH2Cl2(15毫升)的混合物于10℃下加至化合物217(0.011摩爾)及N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺(0.0165摩爾)于CH2Cl2(60毫升)的混合物中。將混合物于RT下攪拌達12小時，倒出至H2O中，以HCl 3N酸化，并以CH2Cl2萃取。將有機層分離、干燥、過濾，并將溶劑蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)由硅膠(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 97/3)進行柱色譜法而純化。收集純的級份，將溶劑蒸發(fā)。將部份殘余物自二乙醚及CH3CN中結(jié)晶。將沉淀濾出、洗滌并干燥，產(chǎn)得0.65克的(±)-2-(乙酰氧基)-N-[3-[5-[(4-氯苯基)[2，6-二氯-(4，5-二氫-3，5-二氧代-1，2，4-三嗪-2(3H)-基)苯基]甲基]-1，3，4-噁二唑-2-基]-2-甲基苯基]乙酰胺(化合物223；熔點206℃)。
表1至8列示本發(fā)明根據(jù)上述實施例所制備得的化合物，除非另有所指，它們均為外消旋混合物。
表1
<
<p>表2
<p>
表3
<p>
表4
表5
表6
表7
表9列出于本發(fā)明化合物1×10-6M測試劑量下，IL-5制造的抑制作用百分率(直欄“％抑制”)，或以“*”標(biāo)記抑制作用百分率情形，是指測試劑量為1×10-5M。
表9
<p>
D.組合物實施例以下制劑具體說明本發(fā)明適用于動物或人全身或局部給藥時的代表性藥物組合物的實施例。
此等實施例中所使用的“有效成分”(A.I.)，相關(guān)于式(I)化合物或其可藥用的加成鹽。實施例D.1薄膜包衣片劑片劑芯制備將A.I.(100克)、乳糖(570克)和淀粉(200克)混合物混合均勻，然后用于約200毫升水中的十二烷基硫酸鈉(5克)和聚乙烯吡咯烷酮(10克)增濕。將濕粉混合物過篩、干燥、并再次過篩。然后加入微晶纖維素(100克)和氫化植物油(15克)。將全部混合均勻并壓縮成片劑，獲得10,000片劑，各片含有10毫克活性成分。包衣將于CH2Cl2(150毫升)中的乙基纖維素(5克)溶液加入于變性乙醇(75毫升)中的甲基纖維素(10克)溶液中。然后，加入CH2Cl2(75毫升)和1，2，3-丙三醇(2.5毫升)。將聚乙二醇(10克)融化，并溶解于二氯甲烷(75毫升)中。將后者溶液加入前者，然后加入十八烷酸鎂(2.5克)、聚乙烯吡咯烷酮(5克)以及濃的有色懸浮液(30毫升)，并將全部混合物均質(zhì)化。將所獲得的混合物經(jīng)由包衣裝置包衣于片劑芯上。實施例D.22％局部霜劑邊攪拌邊將于純水中的羥丙基-β-環(huán)糊精(200毫克)中加入A.I.(20毫克)。加入氫氯酸直至完全溶解，其次再加入氫氧化鈉直至pH6.0。邊攪拌，邊將甘油(50毫克)和聚山梨酯60(35毫升)加入，并將此混合物加熱至70℃。將結(jié)果混合物加至70℃下的礦物油(100毫克)、硬脂醇(20毫克)、鯨蠟醇(20毫克)、單硬脂酸甘油酯(20毫克)以及山梨酯60(15毫克)混合物中，緩慢混合。待經(jīng)冷卻至低于25℃時，將剩余的足量純水加至1克，并將此混合物混合均勻。
權(quán)利要求
1.一種下式化合物
其N-氧化物、可藥用的加成鹽類以及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中；p代表0、1、2、3或4的整數(shù)；q代表0、1、2、3、4或5的整數(shù)；X代表O、S、NR3或直連鍵；R1代表氫、羥基、鹵素、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳基C1-6烷基、氨基C1-4烷基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基或單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氨基；R2代表芳基、Het1、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基或由一或二個選自于羥基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷磺酰氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基以及Het1硫基的取代基所取代的C1-6烷基；且若X為O、S或NR3時，則R2也可為氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基硫代羰基、芳基羰基或芳基硫代羰基；R3代表氫或C1-4烷基；各R4各自獨立地代表C1-6烷基、鹵素、多鹵素C1-6烷基、羥基、巰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷羰氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6、NR7R8或由Het3、R6或NR7R8取代的C1-4烷基；各R5各自獨立地代表C1-6烷基、鹵素、多鹵素C1-6烷基、羥基、巰基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷羰氧基、芳基、氰基、硝基、Het3、R6、NR7R8或由Het3、R6或NR7R8取代的C1-4烷基；各R6各自獨立地代表C1-6烷磺?；?、氨基磺?；?、單-或二(C1-4烷基)氨基磺?；?、單-或二(芐基)氨基磺?；⒍帑u素C1-6烷磺?；1-6烷亞磺?；⒈交鵆1-4烷磺?；?、哌嗪基磺?；被哙せ酋；?、哌啶基氨基磺酰基、N-C1-4烷基-N-哌啶基磺酰基；各R7和各R8各自獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷羰基、芳基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羥基C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、芳氨基羰基、芳氨基硫代羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫代羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、Het3以及R6；R9和R10各自獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羥基C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫代羰基、Het3氨基羰基、Het3氨基硫代羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基、Het3以及R6；各R11獨立地選自羥基、巰基、氰基、硝基、鹵素、三鹵甲基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、三鹵素C1-4烷基磺酰氧基、R6、NR7R8、C(＝O)NR7R8、芳基、芳氧基、芳基羰基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基氧基、鄰苯二甲酰亞胺-2-基、Het3以及C(＝O)Het3；R12和R13各自獨立地選自氫、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、二羥基C1-4烷基、苯基、苯基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷羰基、苯基羰基、C1-4烷基羰氧基C1-4烷羰基、羥基C1-4烷羰基、C1-4烷氧基羰基羰基、單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、苯氨基羰基、苯氨基硫代羰基、C3-7環(huán)烷基、吡啶基C1-4烷基以及R6；芳基代表苯基，其可任選由各自獨立地選自硝基、疊氮基、鹵素、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、多鹵素C1-4烷基、NR9R10、R6、苯基、Het3以及由NR9R10取代的C1-4烷基的一、二或三個取代基所取代；Het1代表一種選自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二噁烷基、二噻烷基、三噻烷基、三嗪基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌啉基、1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基的雜環(huán)；其中所述雜環(huán)可任選各自獨立地由一，或若可能，二或三個獨立選自Het2、R11以及任選由Het2或R11取代的C1-4烷基的取代基所取代；Het2代表一種選自吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、呋喃基、四氫呋喃基、噻吩基、四氫噻吩基、二氧雜環(huán)戊烷基、噁唑基、噁唑啉基、異噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、異噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、噠嗪基、二噁烷基、二噻烷基以及三噻烷基的單環(huán)雜環(huán)；其中該單環(huán)雜環(huán)可任選各自獨立地由一，或若可能，二或三個獨立選自R11以及任選由R11取代C1-4烷基的取代基所取代；Het3代表一種選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基的單環(huán)雜環(huán)；其中該單環(huán)雜環(huán)可任選各自獨立地由，若可能，一、二或三個獨立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、羧基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷羰基、苯基C1-4烷基、哌啶基、NR12R13、R6以及由R6或NR12R13取代的C1-4烷基的取代基所取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫、羥基、鹵素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或單-或二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基氨基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2為芳基、Het1、C3-7環(huán)烷基、或由一或二個選自于羥基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷磺酰氧基、C1-6烷氧基羰基、C3-7環(huán)烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、Het1、Het1氧基和Het1硫基的取代基所取代的C1-6烷基；且若X為O、S或NR3時，則R2也可代表氨基羰基、氨基硫代羰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基硫代羰基、芳基羰基或芳基硫代羰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中6-氮尿嘧啶部分是位于相對于中心碳原子的對位。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中q為1或2，并且R4取代基位于4位置上；且p為1或2，并且一或二個R5取代基是位于相對于中心碳原子的鄰位上。
6.一種組合物，其包含可藥用的載體及作為活性成分的治療上有效量的權(quán)利要求1至5中任一項的化合物。
7.一種制備權(quán)利要求6的組合物的方法，其中將可藥用的載體與治療上有效量的權(quán)利要求1至5中任一項所定義的化合物緊密混合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項的化合物，其用作為藥物。
9.權(quán)利要求1至5中任一項的化合物在制造用于治療嗜酸性粒細(xì)胞依賴的炎性疾病的藥物中的應(yīng)用。
10.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于，a)將式(II)中間體，其中W1為適宜的離去基團，與適當(dāng)?shù)氖?III)試劑任選于反應(yīng)惰性溶劑中，且于堿存在下反應(yīng)
其中R1、R2、R4、X及q如權(quán)利要求1中所定義，且D代表
其中R5及p如權(quán)利要求1中所定義；b)消除式(V)三嗪二酮上的E基團
其中R1、R2、R4、R5及q如權(quán)利要求1中所定義，c)將式(X)的酮與式(III-a)中間體于堿存在下，在反應(yīng)惰性溶劑中進行反應(yīng)；如此獲得式(I-a-2)化合物；
其中R2、R4及q如權(quán)利要求1中所定義，且D如權(quán)利要求9a)中所定義；d)將式(I-a-2)化合物使用本領(lǐng)域已知的基團轉(zhuǎn)化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式(I-a-3)化合物，
其中R2、R4及q如權(quán)利要求1中所定義，且D如權(quán)利要求9a)中所定義；e)將式(I-a-2)化合物使用本領(lǐng)域已知的基團轉(zhuǎn)化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式(I-a-4)化合物，
其中R2、R4及q如權(quán)利要求1中所定義，且D如權(quán)利要求9a)中所定義；f)將式(I-a-4)化合物使用本領(lǐng)域已知的基團轉(zhuǎn)化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成式(I-a-5)化合物，
其中R2、R4及q如權(quán)利要求1中所定義，且D如權(quán)利要求9a)中所定義；g)將式(XII)中間體，其中W4為適宜的離去基團，與式(III)中間體任選于適當(dāng)?shù)膲A存在下反應(yīng)；如此獲得式(I-b)化合物；
其中R2、R4、X及q如權(quán)利要求1中所定義，且D如權(quán)利要求9a)中所定義；h)將式(XIV)中間體與式(III)中間體，其中W4為適宜的離去基團，于適當(dāng)?shù)膲A存在下且任選于反應(yīng)惰性溶劑存在下反應(yīng)；如此獲得式(I-c)化合物；
其中R4及q如權(quán)利要求1中所定義，且D如權(quán)利要求9a)中所定義；i)將式(XX)中間體，其中Y為O、S或NR3，于適當(dāng)溶劑存在下及在升高的溫度中環(huán)化成式(I-d-1)化合物；
其中R、R1、R4及q如權(quán)利要求1中所定義，且D如權(quán)利要求9a)中所定義；j)將式(XXI)中間體于反應(yīng)惰性溶劑存在下，及在升高的溫度下環(huán)化成式(I-d-2)化合物；
其中R、R1、R4及q如權(quán)利要求1中所定義，且D如權(quán)利要求9a)中所定義；k)將式(XXII)中間體，其中Y為O、S或NR3，于適當(dāng)溶劑中環(huán)化成式(I-d-3)化合物；
其中R、R1、R4及q如權(quán)利要求1中所定義，且D如權(quán)利要求9a)中所定義；1)將式(XXIII)中間體，其中Y為O、S或NR3，于反應(yīng)惰性溶劑中且于酸存在下，環(huán)化成式(I-d-4)化合物；
其中R、R1、R4及q如權(quán)利要求1中所定義，且D如權(quán)利要求9a)中所定義；m)將式(XXIII)中間體，其中Y為O、S或NR3，于反應(yīng)惰性溶劑中且于酸存在下，環(huán)化成式(I-d-5)化合物；
其中R、R1、R4及q如權(quán)利要求1中所定義，且D如權(quán)利要求9a)中所定義；n)將式(XXIV)中間體與式(XXV)中間體，其中Y為O、S或NR3且W5為適宜的離去基團，于反應(yīng)惰性溶劑中且于堿存在下反應(yīng)，如此獲得式(I-d-6)化合物；
其中R、R1、R4及q如權(quán)利要求1中所定義，且D如權(quán)利要求9a)中所定義；o)將式(XXVI)中間體與式(XXVII)中間體，其中W6為適宜的離去基團，于反應(yīng)惰性溶劑中且于酸存在下反應(yīng)，如此獲得式(I-d-7)化合物；
其中R、R1、R4及q如權(quán)利要求1中所定義，且D如權(quán)利要求9a)中所定義；p)將式(XXXIII)中間體與式(XXXIV)的硫代酰胺，于反應(yīng)惰性溶劑中且于升高的溫度下反應(yīng)，如此獲得式(I-d-9)化合物；
其中R、R1、R4及q如權(quán)利要求1中所定義，且D如權(quán)利要求9a)中所定義；且若希望，將式(I)化合物依照本領(lǐng)域已知的轉(zhuǎn)化反應(yīng)而互相轉(zhuǎn)變，且進一步，若希望，將式(I)化合物通過以酸處理而轉(zhuǎn)變成治療上具活性的非毒性酸加成鹽，或通過以堿處理而轉(zhuǎn)變成治療上具活性的非毒性堿加成鹽，或反過來，通過以酸處理而將堿加成鹽轉(zhuǎn)變成游離態(tài)酸；且，若希望，也制備其立體異構(gòu)體的形式或N-氧化物形式。
11.一種標(biāo)記受體的方法，其包含下列步驟a)將權(quán)利要求1所定義的化合物進行放射性標(biāo)記；b)將該放射性標(biāo)記的化合物投藥予生物，c)檢測該放射性標(biāo)記化合物的放射量。
12.一種對器官成像的方法，其特征在于，給予足量存于適當(dāng)組合物中的放射性標(biāo)記的式(I)化合物，并檢測放射性化合物的放射量。
全文摘要
本發(fā)明涉及下式(Ⅰ)化合物其N－氧化物、可藥用的加成鹽類以及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式,其中p與q為0、1、2、3或4且q也為5;X為O、S、NR
文檔編號C07D401/14GK1262679SQ98806978
公開日2000年8月9日 申請日期1998年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月10日
發(fā)明者J·F·A·拉克拉姆佩, E·J·E·弗雷伊尼, M·G·維尼特, G·M·貝克斯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司