專利名稱：用于口腔和咽腔炎癥的基于粘液藥的含片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及固體劑型的藥物組合物，特別是基于含片的藥物組合物，其含有至少一種粘液藥和/或其提取物，特別是冰島苔(Lichen islandicus)和/或蜀葵(Althaea officinalis L.)，以及至少一種局部麻醉藥的組合。
本發(fā)明還涉及前述藥物組合物或至少一種粘液藥或其提取物與至少一種局部麻醉藥的組合特別是在治療伴隨有疼痛的口腔和咽腔炎癥中的用途。
背景技術(shù)：
口腔和咽腔炎癥，即口腔和喉腔/咽腔范圍內(nèi)的炎癥，不僅通常是感冒和流感的伴發(fā)癥狀，而且還是獨立的疾病?？谇缓脱是坏倪@種炎癥過程通常伴隨相關(guān)患者的難受疼痛癥狀。這種喉腔/咽腔炎癥的非限制性例子是喉炎，特別是咽峽炎、喉炎(Laryngitis)、咽炎(Pharyngitis)和扁桃體炎(Tonsillitis)。這種口腔/咽腔疾病通常伴隨疼痛性吞咽困難?？谇环秶鷥?nèi)的炎癥，例如口炎、齦炎、口腔粘膜損傷等，也常常伴隨有疼痛。關(guān)于上述疾病的其它與此相關(guān)的詳情，例如可以參見Roche-Lexikon Medizin，3.Auflage，1993，Urban&Schwarzenberg，München/Wien/Baltimore以及Pschyrembel，Medizinisches Wrterbuch，第257版，1993，Nikol Verlagsgesellschaft mbH，Hamburg。因此，術(shù)語“口腔和咽腔炎癥”可以理解為很寬的范圍，可以包括在口腔、咽腔和喉腔范圍內(nèi)出現(xiàn)的全部炎癥。
口腔和咽腔炎癥的治療取決于病癥的嚴重程度，一般情況下進行局部治療即可，在嚴重的情況下，可以視需要輔以全身性治療。在較嚴重的情況中，可以使用全身性抗生素；而在輔助性和較輕的情況中，通?？赡苤灰咕鷦┖拖姿幬?例如消炎藥、抗炎有效的藥劑、局部抗生素等)進行局部、癥狀性治療，例如，其可以以口腔洗劑、噴霧劑或含片的形式用藥。
作為局部治療口腔和咽腔炎癥的有效物質(zhì)，特別是選擇1-十六烷基吡啶氯鎓鹽(國際通用名“鯨蠟基吡啶氯鎓鹽”(CPC))。在這種情況下涉及一種具有殺細菌和殺真菌作用的季銨化合物，此外其以含片的形式使用。這種有效物質(zhì)的不利之處是，在高劑量和過量消耗胃腸負擔的情況下，特別是在兒童中可能會出現(xiàn)哮喘以及增加正鐵血紅蛋白生成。
其它作為口腔粘膜、喉粘膜和咽粘膜的局部抗菌藥或抗感染藥還可以選擇1，3-雙(2-乙基己基)-六氫-5-甲基-5-吡啶胺(國際通用名“?？颂驵ぁ?，其例如可以以噴霧劑或洗劑或漱口溶液的形式使用。長時間使用和強劑量也可能造成胃腸負擔以及除此以外的味覺刺激。
其它可以使用的是來自天然來源的有效物質(zhì)，例如所謂的粘液藥或其提取物，例如冰島苔(Lichen islandicus)。但是這些制劑并不總是提供理想的治療效果。這種制劑通常并沒有特別注意隨口腔和咽腔炎癥出現(xiàn)的疼痛癥狀。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種藥物組合物，其特別適合對口腔和咽腔伴有疼痛的炎癥(即，喉腔/咽腔和口腔的炎癥)進行有效的局部治療，特別是至少在很大程度上避免了或至少減緩了前面所述的現(xiàn)有技術(shù)的缺點。
本申請人令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，前面所述的問題可以通過配制一種固體劑型的藥物制劑而解決，該藥物制劑基于至少一種粘液藥和/或其提取物(例如，冰島苔(Lichen islandicus)或蜀葵(Althaea officinalis L.))以及至少一種適合局部使用的局部麻醉藥(例如，苯佐卡因)配制而成。這種藥物組合物特別適合于制成含片，特別是硬糖基，其可以用于口腔和咽腔疼痛性或者伴有疼痛的炎癥的局部治療。
因此，本發(fā)明的主題是一種固體劑型的藥物組合物，其特別適合于對口腔或咽腔疼痛性或者伴有疼痛的炎癥進行局部治療，其中該藥物組合物含有組合形式的、各自為藥理學有效量的下列物質(zhì)，(a)至少一種粘液藥和/或其提取物；以及(b)至少一種適合局部使用的局部麻醉藥。
前述組合物特別適合于單獨臨時性或輔助性治療口腔和咽腔的疼痛性炎癥，因為該組合物一方面起消炎或緩解炎癥作用，另一方面能對緩解疼痛起有效作用。通過使用基于至少一種粘液藥和/或其提取物(例如，冰島苔或蜀葵)的天然有效物質(zhì)，有效防止了隨合成有效物質(zhì)例如鯨蠟基吡啶氯鎓鹽和?？颂驵ぎa(chǎn)生的副作用。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，術(shù)語“藥物組合物”或“藥物組合”大多以同義使用，它們應被理解為具有很寬的范圍，并且在每種情況下包括可能的藥物組合物或組合，特別是藥物組合物或藥物本身，以及醫(yī)療產(chǎn)品、順勢治療藥物等。
本發(fā)明的藥物組合物例如可以用于伴有咽喉疼痛的刺激性粘膜、或干燥粘膜時的咽喉痛、或伴有咽喉疼痛的干燥咽粘膜。此外，本發(fā)明的藥物組合物或組合在保護粘膜的同時可以用于治療咽喉痛。通過本發(fā)明的組合可以獲得有效的雙重作用一方面可以有效地對咽喉痛本身起作用，另一方面，粘膜得以充分濕潤，使得可以起到抵抗干燥感和細菌傳播的作用。因此，本發(fā)明的藥物組合物或組合可以有效地對咽喉痛或口腔干燥起作用并且同樣可以控制炎癥。因此，本發(fā)明的藥物組合物例如適合于輔助性地或單獨地用于治療咽喉疼痛性粘膜刺激。按照這種方式，咽喉痛可以從兩方面得到有效控制，即一方面是炎癥，另一方面是疼痛癥狀。對干燥的口腔粘膜進行濕潤，致使其他病原體的入侵變得困難。炎性改變了的口腔粘膜的再生可以在沒有疼痛的表面麻醉區(qū)域治愈。因此，需要實現(xiàn)兩種有效的作用，即表面麻醉作用和減緩炎癥作用。
本申請人令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，至少一種粘液藥或其提取物(例如，冰島苔和/或蜀葵)與至少一種局部麻醉藥(例如，苯佐卡因)的本發(fā)明的組合顯著減緩了口腔粘膜和咽腔粘膜的炎性刺激，即超過每種單獨組分的作用。這表明本發(fā)明的組合具有協(xié)同作用。
本發(fā)明范圍內(nèi)可以使用多種粘液藥或其提取物。本發(fā)明合適的粘液藥特別可以選自冰島苔(Lichen islandicus)、蜀葵(Althaea officinalis L.)、長葉車前(Plantagolanceolata L.)、錦葵(Malva sylvestris L.和M.neglecta WALLR.)、葫蘆巴(Trigonellafoenum-graecum L.)、歐白芨和榅桲(Cydonia oblonga MILL.)。本發(fā)明優(yōu)選冰島苔(Lichen islandicus)和/或蜀葵(Althaea officinalis L.)，單獨使用或者組合使用。本發(fā)明同樣優(yōu)選冰島苔(Lichen islandicus)或蜀葵(Althaea officinalis L.)或它們每一種的提取物以及至少一種其它上述粘液藥或其提取物的組合。因為，在本發(fā)明范圍內(nèi)，這兩種粘液藥提供最好的結(jié)果。
各個粘液藥或其提取物本身是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的由于其抗炎性質(zhì)，粘液藥被外用于治療癤、潰瘍、腺腫大和咽腔炎癥，還內(nèi)服作為輕瀉藥、止瀉藥以及用于治療胃腸炎癥。
粘液是分子量約為50000-2000000的雜多糖，其通過用熱水或冷水從藥物中提取獲得。這種高粘性溶液不同于不粘的膠。人們將它們分為酸性和中性粘液。按照其糖組成，可以將它們分為葡糖甘露聚糖或甘露聚糖、半乳糖甘露聚糖、木聚糖或鼠李半乳糖醛。按照它們在植物中的位置，可以將它們分為液泡粘液和薄膜粘液。酸性植物粘液的典型可以參見蜀葵根的粘液。它含有摩爾比約為3∶2∶3∶3的L-鼠李糖、D-半乳糖、D-半乳糖酸和D-葡萄糖酸。多聚糖的最簡單組成部分由重復的十一多糖子單元組成。
冰島苔是Lichen islandicus或Cetraia islandica(Parmeliaceae)的德文名稱，即一種地衣(Flechte)，與德文名稱苔(Moos)不同，它們來自北方國家，例如冰島、挪威和瑞典。冰島苔在本義上由Cetraria islandica的干燥葉及其制劑組成。該藥物特別含有粘液物質(zhì)和苦味物質(zhì)以及苦味的地衣酸。將粉碎的地衣在煮沸下溶解在極稀碳酸氫鈉溶液中，獲得約60重量％的溶液，然后將該溶液冷卻，得到一種凝膠。該提取物由地衣淀粉和異地衣淀粉的多糖混合物、一系列苦味的地衣酸(富馬原冰島衣酸、原冰島衣酸和冰島衣酸)以及處理后轉(zhuǎn)化為苔酯酸的原苔酯酸和作為抗生素起作用的地衣染料的菘蘿酸組成。作為粘液藥，冰島苔具有減輕刺激的性質(zhì)，它也具有抗菌作用。由于含有苦味物質(zhì)，導致了它們在使用時是無味的。冰島苔例如在感冒和腹瀉時作為苦補劑使用，此外在愈合差的傷口處，在化妝品配方中，在頭發(fā)固定劑中，作為餅干粉等的添加劑，在沒有胃口以及口腔和咽腔粘膜刺激時使用?；诒鶏u苔的口腔和咽腔殺菌藥在干咳時起減緩刺激的作用。該藥物的冷浸漬物及其它苦味制劑用于消除微酸劑或抗酸劑。作為給藥形式，視使用領(lǐng)域而定，可以使用湯劑及其它蓋侖制劑的切碎藥物，或者優(yōu)選冷浸漬劑以及其它苦味制劑的切碎藥物。關(guān)于冰島苔的詳細情況，例如可以參見下面的文獻Rmpp Chemie-Lexikon，9.Auflage，Band 3，Georg Thieme Verlag，斯圖加特/紐約，1990，2055/2056頁，詞目“Islndisches Moos”；HagerROM 2001，Springer Verlag，Heidelberg，詞目“Cetraria”，“Cetraria ericetorum OPIZ”，“Cetraria islandica(L.)ACHARIUS”和“Lichen islandicus(Islndisches Moos)”；專著“Lichen islandicus(Islndisches Moos)”，Bundesanzeiger Nr.43 vom 2.Mrz 1989；H.Wagner，“Pharmazeutische Biologie-Drogen und ihre lnhaltsstoffe”，Gustav Fischer Verlag，斯圖加特/紐約，1985，281頁，詞目“Cetrariae Lichen(＝Lichen islandicus-Islndisches Moos)”。
蜀葵(Althaea officinalis L.)，以蜀葵根、葉和花的形式使用，生長在中歐、東歐和南歐的含鹽且潮濕土壤中。其在秋天收獲，除去含木質(zhì)主根、根纖維和樹皮層后，在35℃下干燥過的根枝和副根以削皮或未削皮形式出售。削皮藥物的褐色表示質(zhì)量下降；事后用亞硫酸鹽溶液的“美化”是不允許的。此外，使用在開花前或期間收集的約10cm長、約8cm寬、三至五片葉的長灰色絨毛的干燥葉，和在七/八月份收集的肉色干燥節(jié)葉。蜀葵是一種多年生約1米高的生殖繁殖或者營養(yǎng)體繁殖的半灌木。在晚秋收割的根中含有高達15％的粘液物質(zhì)。在春季和夏季收割的根中，粘液含量為5-6％。葉藥物和花藥物的粘液含量為6-9％。在根中，所述粘液位于樹皮和木薄壁組織的特定粘液細胞中。它由半乳糖醛酸-鼠李聚糖、葡聚糖和阿拉伯半乳聚糖組成。通過在室溫下浸漬可以從根中制得含水提取物，由此大量存在的淀粉不會通過膨脹起干擾作用。蜀葵藥可以以茶制品的形式使用或者制備成糖漿形式。主要應用領(lǐng)域是咽腔的炎癥性刺激。蜀葵可以以軟化罨敷、沐浴和泥敷的形式外用。
長葉車前(Plantago lanceolata L.)分布在整個歐洲及北亞和中亞。該藥物來源于野生植物并且主要在東南歐進行種植?？梢允褂酶稍?、橄欖綠到棕綠色、具有約三到七條平行分布的葉脈的小柳葉形葉面。該草藥由干燥的葉、莖和整個的花組成。除粘液外，長葉車前還含有其它內(nèi)含物單寧，環(huán)烯醚萜苷-珊瑚木苷(1.9-2.4％)(其造成沒有認真干燥藥物的顏色變暗并由此進行品種鑒別，以及芥子油蘿卜子素。長葉車前、特別是長葉車前葉草，特別是以茶或糖漿的形式用于口腔和咽腔的炎癥。
錦葵(Malva sylvestris L.和M.neglecta WALLR.)，特別是以錦葵花和葉的形式使用，分布在歐洲、小亞細亞、地中海地區(qū)以及前印度。所使用的錦葵是開花期采集的、粉紅-紫色花或通過干燥強烈萎縮褶皺的花，多數(shù)以包形式出售。錦葵是一種兩年至多年生草本植物。花和葉的粘液含量為6-8％。粘液的水解產(chǎn)物是葡萄糖、阿拉伯糖、鼠李糖和半乳糖。錦葵花被用于漱口水和沐浴露，并且與葉一起在茶混合物中用作祛痰藥。
葫蘆巴(Trigonella foenum-graecum L.)，特別是以葫蘆巴種子的形式使用，生長在整個地中海地區(qū)以及東歐、印度和中國。主要藥進口來源于印度和摩洛哥的農(nóng)作物。使用棕紅色、四邊形和菱形、約5mm長和約3mm寬、扁平、非常硬的種子，其特征為有溝。除脂肪油外，該藥物含有20-30％的粘液、胡蘆巴堿、煙酰胺、膽堿、苦味素和皂甙。粘液由粉碎的種子制得。該粉末作為外用藥敷于癤、瘡和腺體腫大處，或者作為內(nèi)用藥作為祛痰藥和興奮劑。
色普列粉或色普列粉塊莖，特別是以色普列粉塊莖形式使用，來源于各種蘭科種類，特別是Orchis mascula L.、Onchis morio L.、Orchis militaris L.、Anacamptis pyramidalis L.RICH和Platanthera bifolia L.RICH。使用約4cm長、約3cm厚、褶皺的、硬的、棕色塊莖，在收割后從藤莖皮釋放出來，用沸水煮，然后用人工熱源干燥。高達50％主要由葡甘露聚糖或葡聚糖組成的色普列粉粘液主要在兒科醫(yī)學中作為止瀉藥使用。
榅桲(Cydonia oblonga MILL.)生長在東南阿拉伯。主要的藥物進口來自西班牙、葡萄牙和波斯。使用成熟、干燥的、紅棕色至棕紫色、大致扁平的榅桲假果的種子。該種子在外面部分具有一干燥粘液外殼，并且常常相互粘合。它有弱苦杏仁的味道。在表皮中存在約22％的粘液，其大部分是水溶性的。所述的糖組分是阿拉伯糖、木糖和部分甲基化的糖醛酸。該藥不切碎即可使用。在嘴唇和乳頭皸裂的情況下，在燙傷和褥瘡的情況下，該榅桲粘液以軟膏或乳膏的形式外用。
本發(fā)明使用冰島苔和/或蜀葵獲得特別好的結(jié)果，其中它們單獨使用或相互組合使用。不受某種理論的束縛，也許通過酸性植物粘液能夠解釋蜀葵特別好的作用。
至于粘液藥及其制劑、效果和用途的其它詳情，可以參見H.Wagner“Pharmazeutische Biologie-Drogen und ihre Inhaltsstoffe”，Gustav Fischer Verlag，斯圖加特/紐約，1985，特別是第280頁起。
至于本發(fā)明所使用的粘液藥，所述的藥物制劑或組合可以使用本發(fā)明藥物本身的劑型，特別是切碎或粉碎形式的植物部分或植物組分。
還存在其它的可能，即所述的粘液藥以提取物，特別是干燥提取物的形式使用?；谒?、醇、或水-醇提取物的干燥提取物是有利的，優(yōu)選基于水提取物的干燥提取物(例如，通過常規(guī)方法，例如水和/或醇任選在加熱下進行真空蒸餾，冷凍干燥等)。藥物/提取物的比值可以在很寬的范圍改變。當使用提取物形式的粘液藥時，特別使用藥物/提取物比值為0.4∶1-15∶1，特別是1∶1-10∶1，優(yōu)選為5∶1-8∶1。
與使用藥物本身相比，使用粘液藥提取物可以獲得很大的好處，即，可以使用高濃度的粘液藥，這樣可以獲得特別好的治療效果。當粘液藥以提取物特別是干燥提取物形式使用時，其中藥物/提取物的比值至少1∶1或更高，可以獲得特別突出的治療效果。
至于本發(fā)明的藥物組合物或組合中的一種或多種粘液藥和/或一種或多種其提取物的量，該量可以在很寬的范圍內(nèi)改變。通常，以所述的藥物組合物或組合計，即以固體劑型計，一種或多種粘液藥和/或一種或多種其提取物的量為0.5-20重量％，特別是1-10重量％。但是根據(jù)使用條件，視需要有利地或必須地，劑量可以超出所述的范圍。
至于本發(fā)明所使用的局部麻醉藥，原則上可以使用所有適合局部使用的局部麻醉藥。
局部麻醉藥消除了可逆的和限于局部的疼痛調(diào)節(jié)性敏感終端器官的刺激以及消除了敏感神經(jīng)纖維的傳導能力。因此在沒有損害意識的情況下，臨時消除了疼痛感覺。局部麻醉藥對感覺中樞神經(jīng)末梢的作用不是特異性的，但是各種刺激結(jié)構(gòu)是明顯敏感的。例如，常規(guī)劑量的局部麻醉藥并不使運動功能喪失，這主要基于運動神經(jīng)纖維比對于“疼痛傳導”重要的感覺神經(jīng)纖維具有更大的直徑。關(guān)于局部麻醉藥的更詳細情況例如可以參見E.Mutschler等人“MutschlerArzneimitelwirkungen-Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie”，第8版，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH斯圖加特，2001，第267頁起，和RmppChemie-Lexikon，第10版，第3卷，Georg Thieme Verlag，斯圖加特/紐約，1997，2442頁，詞目“Lokalansthetika”，以及這些文中的各參考文獻。
本發(fā)明合適的局部麻醉藥例如是基于有機酸酯或酰胺的那些局部麻醉藥。優(yōu)選是酯型局部麻醉藥。酯型局部麻醉藥例如是苯佐卡因(Ethoform)，奴弗卡因和地卡因。酰胺型局部麻醉藥特別是利多卡因、依替卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、S-羅哌卡因和阿替卡因。
本發(fā)明藥物組合物中的局部麻醉藥尤其特別優(yōu)選使用苯佐卡因。因為申請人令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合物或組合的范圍內(nèi)，苯佐卡因與粘液藥一起獲得最好的效果。不受某一理論的束縛，苯佐卡因(一種中性非離子化伯胺)特別好的作用可能歸因于由苯佐卡因引起的刺激傳導障礙，致使在類脂相中“摻入”苯佐卡因，使正常的膜結(jié)構(gòu)得到降解，因此對鈉通道障礙起間接作用，也就是說，這種作用機理與其它傳統(tǒng)類型的局部麻醉藥(例如，基于仲胺或叔胺的那些)的機理不同。這種不同的作用機理具有這樣的含義，炎癥組織由于局部乳酸酸中毒，具有比正常組織更低的pH值。仲胺或叔胺類型的傳統(tǒng)局部麻醉藥在pH值為7.4和更低時絕大部分在水相中離子化，從而降低滲透能力，這點與非離子化的苯佐卡因不同，可能出現(xiàn)作用消失。因此，至少一種粘液藥(例如，蜀葵和/或冰島苔)、特別是其提取物與苯佐卡因的藥物組合是特別優(yōu)選的。至少一種粘液藥、特別是其提取物與其它局部麻醉藥的組合同樣顯示出有效的作用范圍。
藥物組合物中局部麻醉藥的量可以在很寬的范圍變化。通常，以藥物組合物或組合計，局部麻醉藥的量為0.05-2重量％，特別是0.1-1重量％，優(yōu)選為02-0.6重量％。但是根據(jù)使用條件，視需要有利地或必須地，劑量可以超出所述的范圍。
除前述有效物質(zhì)和內(nèi)含物之外，本發(fā)明的藥物組合物還可以含有其它的有效物質(zhì)和/或內(nèi)含物，例如加工助劑、香料、矯味劑、糖和甜味劑、酸化劑、穩(wěn)定劑和/或抗菌劑。
通常，本發(fā)明的藥物組合物在固體基質(zhì)或基體中包含有效物質(zhì)和/或內(nèi)含物。所述的有效物質(zhì)和/或內(nèi)含物同樣結(jié)合或摻入到基質(zhì)中，這樣可以有效保護和均勻地分布。
有效物質(zhì)和/或內(nèi)含物在固體基質(zhì)或基體中的固體劑型和結(jié)合提供了一系列的好處一方面，以這種方式能夠更好地計量加入有效物質(zhì)和內(nèi)含物，也就是說，獲得改善的劑量準確性。另一方面，由此改善了使用或服用的可能性，也就是說，患者的服用可能性在一定程度上得到了改善(例如，旅行、休閑時等)，因為不必服用特殊的劑型。此外，該固體劑型提供了各種好處，固體制劑中的有效物質(zhì)通常儲存更穩(wěn)定。此外，該固體劑型在口腔和咽腔中提供確切的停留時間，因而提供有效的治療。最后，該固體劑型，特別是由于有效物質(zhì)和內(nèi)含物摻入到基質(zhì)中，能夠與其它有效物質(zhì)獲得一種改善的組合并且在基質(zhì)中獲得均勻一致的分布。
特別是任何類型的糖和/或任何類型的糖替代品，適合作為摻入有效物質(zhì)和內(nèi)含物的基質(zhì)或基體。本發(fā)明合適的糖的實例例如是蔗糖、葡萄糖(特別是右旋糖)以及果糖。本發(fā)明合適的糖替代品特別地選自糖醇。本發(fā)明優(yōu)選的糖替代品選自甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇糖漿、乳糖醇、吡喃果糖5-葡糖苷、寡聚果糖、葡聚糖、多聚葡萄糖，特別優(yōu)選異麥芽糖醇。
糖和糖物質(zhì)通常被稱為甜味劑，與強味道的糖物質(zhì)相反，糖替代品在技術(shù)上如蔗糖使用，也就是說，它具有一個“軀體”和生理熱值(“營養(yǎng)性糖替代品”)。甜度在很大范圍內(nèi)與蔗糖的甜度大致相當。與蔗糖相比，糖替代品的生理優(yōu)點在于與胰島素無關(guān)的代謝(例如對于糖尿病患者是有利的)，并且部分避免了齲齒生成作用。一些糖替代品(例如木糖醇)具有防齲齒作用。
術(shù)語“糖醇”是從單糖通過還原羰基產(chǎn)生的多羥基化合物的組名，盡管吃起來是甜的并因此視需要作為糖替代品使用，但是糖醇卻不是糖。對于這些一般為結(jié)晶、水溶性的多元醇，根據(jù)分子中所含的羥基數(shù)，將它們分為所謂的丁糖醇、戊糖醇、己糖醇等。天然存在的糖醇例如是甘油、蘇糖醇和赤蘚醇、阿東醇(核糖醇)、阿拉伯糖醇(早期稱為Lyxit)和木糖醇、衛(wèi)矛醇(半乳糖醇)、甘露糖醇和山梨醇(葡萄糖醇)。
關(guān)于術(shù)語“糖”、“糖替代品”和“糖醇”的進一步詳情，例如可以參見RmppChemie-Lexikon，第10版，第6卷，Georg Thieme Verlag，斯圖加特/紐約，1999，5096到5100頁，詞目“Zucker”，“Zuckeralkohole”和“Zuckeraustauschstoffe”。
基質(zhì)或固體基體，特別是糖和/或糖替代品的量可以在很寬的范圍變化。以藥物制劑計，基質(zhì)物料(即，糖和/或糖替代品)的量通常在80-99.45重量％的范圍內(nèi)，特別是在85-99重量％的范圍內(nèi)，優(yōu)選在90-99重量％的范圍內(nèi)。然而，根據(jù)使用條件或視需要要求或有利地，可以偏離所述的量。
根據(jù)一種特別優(yōu)選的實施方案，本發(fā)明的藥物組合物或固體劑型以含片、特別是硬糖的形式存在。如果本發(fā)明的固體劑型基于含片構(gòu)成，當患者服用并且在口腔和咽腔中含著該固體劑型時，則含片形式的固體劑型釋放出治療有效量的有效物質(zhì)和/或內(nèi)含物。用含有冰島苔和/或蜀葵或其提取物以及苯佐卡因的含片優(yōu)選基于硬糖的含片治療疼痛性口腔和咽腔炎癥時，可以獲得特別好的治療效果。
在含片、特別是基于硬糖的含片形式的本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的方案中，含片的重量可以在很寬的范圍變化。通常，含片的總重量為1-5g，優(yōu)選2-3g，特別優(yōu)選2.4-2.7g，其中每一含片在1.9-4.9g，特別是2-2.6g的一種基質(zhì)或基體(特別是糖和/或糖替代品)中存在13-260mg，特別是26-130mg的一種或多種粘液藥(例如，冰島苔和/或蜀葵或其提取物)以及1.3-52mg，特別是2.6-26mg，優(yōu)選5.2-15mg的局部麻醉藥，優(yōu)選苯佐卡因。如前所述，此外，本發(fā)明的含片還含有其它的有效物質(zhì)和/或內(nèi)含物，例如其它的粘液藥和/或其提取物，加工助劑、芳香劑、矯味劑、糖物質(zhì)和甜味劑、酸化劑、穩(wěn)定劑和/或抗菌劑。相關(guān)內(nèi)容可以參見上述實施方案。
本發(fā)明的藥物組合物以公知方式進行制備。詳情可以參見下面的實施例?；谟蔡堑暮缈梢赃@樣制備，首先，稱取任選地切碎后的有效物質(zhì)和內(nèi)含物，然后混入基于糖或糖替代品(例如異麥芽糖醇)的基質(zhì)中，對基質(zhì)進行加熱，制成含片，隨后冷卻。這樣的制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，因此不需要進一步詳述。
本發(fā)明的另一主題是前面所述的根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物在局部治療尤其是伴有疼痛的口腔/咽腔炎癥中的用途，或在制備用于局部治療尤其是伴有疼痛的口腔/咽腔炎癥的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明的另一主題是一種前面所述的至少一種粘液藥和/或其提取物與至少一種局部麻醉藥的組合在局部治療尤其是伴有疼痛的口腔和咽腔炎癥中的用途，或在制備用于局部治療尤其是伴有疼痛的口腔和咽腔炎癥的藥物組合物中的用途。
有關(guān)本發(fā)明用途的詳情可以參見符合本發(fā)明用途的相應本發(fā)明藥物組合物或組合的上述實施方案。
本領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本說明書后，在不偏離本發(fā)明的范圍的情況下，可以毫無困難地認知和實現(xiàn)本發(fā)明的其它方案、改變和變化以及優(yōu)點。
下面的實施例僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明構(gòu)成限制。
具體實施例方式
實施例1.制備實施例制備含片(硬糖)形式的本發(fā)明的藥物組合物，該含片(基于硬糖)基于各種粘液藥(冰島苔，蜀葵以及冰島苔和蜀葵)的提取物與可變量的苯佐卡因的組合制備基于硬糖的含片形式的各種藥物組合物。含糖的變化方案可以使用果糖糖漿和/或葡萄糖糖漿，而對于無糖的方案，可以使用糖替代品，特別是糖醇，優(yōu)選麥芽糖醇或異麥芽糖醇(Palatinit)作為含片基質(zhì)或硬糖基質(zhì)(基體)，其中不僅含糖的方案而且無糖的變化方案都可添加任選可變量的糖物質(zhì)(例如，乙酰舒泛、阿司帕坦、環(huán)己氨磺酸鹽、糖精、竹芋蛋白或新陳皮苷)。在基質(zhì)中加入相應的有效物質(zhì)或內(nèi)含物。含片或硬糖的制備以已知的方式進行。
為此，根據(jù)每一配方，稱取一定量的初始物質(zhì)，接著分別混入基質(zhì)/硬糖基質(zhì)(例如，異麥芽糖醇)。可以不需要加入水?；旌线^程在稱量室中用相應的校準的稱進行。將原料加熱，在生產(chǎn)線上加工并劃分成小量。然后，基于分開的劑量單位，向這些量中加入初始物質(zhì)或中間產(chǎn)物，特別是-冰島苔(Lichen islandicus)和/或蜀葵(Althaea officiaalis L.)-苯佐卡因(局部麻醉藥)-任選的草本香料-任選的薄荷油，和-任選的酒石酸(穩(wěn)定劑/酸化劑)。
將所有的加入物進行重新混合。該量被中間儲存在一個中間儲存器中，并送回計量器或計量單元中。在那里制備相應大小的含片，并在此過程中稱重。成品含片立即裝入透明塑料泡中，并且不用包裝劑封裝。透明塑料泡過程結(jié)束后緊接著進行劃格。對產(chǎn)品進行隔離檢疫，并對相應的有效物質(zhì)或內(nèi)含物進行質(zhì)量控制，檢查它們的重量，相應的檢查后放出。以這種方式，例如制得含變化量的一種局部麻醉藥(苯佐卡因)(0.2-0.6重量％，以含片重量計)的無糖含片(“硬糖”)，如下表所示(第一系列)表1含0.2重量％苯佐卡因的冰島苔(Lichen islandicus)(無糖含片)

表2含0.3重量％苯佐卡因的冰島苔(Lichen islandicus)(無糖含片)

表3含0.4重量％苯佐卡因的冰島苔(Lichen islandicus)(無糖含片)

表4含0.5重量％苯佐卡因的冰島苔(Lichen islandicus)(無糖含片)

表5含0.6重量％苯佐卡因的冰島苔(Lichen islandicus)(無糖含片)

以與含有冰島苔提取物的第一系列含片類似的方法和方式，制備含有蜀葵提取物的第二系列含片，和含有冰島苔提取物和蜀葵提取物的混合物(1∶1)的第三系列含片，每個系列均含有0.2重量％-0.6重量％可變量的苯佐卡因。
2.應用實施例二十名由于感冒患有急性疼痛性咽喉炎癥的患者，伴隨疼痛性吞咽困難，未進行其它全身性治療，僅局部采用含冰島苔(Lichen islandicus)的第一系列含片進行治療。十名患者使用含0.5重量％苯佐卡因的基于硬糖基質(zhì)的本發(fā)明的固體藥物組合物，如前述制備實施例(表4)所述，而其余十名患者以較低劑量(80mg來自冰島苔的含水提取物，每錠的藥物/提取物比值為0.4-0.8∶1)使用一種僅含冰島苔的市購制劑(用阿拉伯膠作為基質(zhì)的含片/咀嚼片)，沒有使用局部麻醉藥。
這兩種制劑都表現(xiàn)出抗炎作用。然而，用本發(fā)明的藥物組合物治療的患者，由于存在局部麻醉藥，因此使用(含服)后疼痛立即得到明顯的減輕，而在非本發(fā)明的制劑中，疼痛性吞咽困難暫時繼續(xù)存在。由于更高的劑量和更有效的制劑或配方(異麥芽糖醇基質(zhì))，用本發(fā)明的組合物治療的患者在一兩天后就已產(chǎn)生炎癥明顯減輕，并且炎癥在5-8天內(nèi)完全消失，而含有更少量冰島苔并且沒有局部麻醉藥的非本發(fā)明的制劑則明顯持續(xù)更長時間用非本發(fā)明的組合物治療時，直到約3-4天后癥狀才開始出現(xiàn)減輕，并且要治療十天以上時間后才能治愈。
研究表明，與非本發(fā)明的使用形式相比，以二元組合形式使用的本發(fā)明的組合物對治療結(jié)果起到明顯的改善作用，因為通過本發(fā)明的組合物一方面可以明顯減輕疼痛癥狀，另一方面由于具有更高藥物/提取物比值的更高劑量而可以更快地獲得治療結(jié)果。
采用第二系列和第三系列的含片獲得堪相比較的結(jié)果。
在治療急性疼痛性咽喉炎癥的時候，本發(fā)明的藥物組合物對隨之出現(xiàn)的癥狀產(chǎn)生令人印象深刻的改善，而且既對疼痛癥狀又對炎癥癥狀都如此。在這方面，本發(fā)明的組合提供了重大的優(yōu)點。
權(quán)利要求
1.固體劑型的藥物組合物，特別是用于口腔和咽腔炎癥的局部治療，其中該藥物組合物含有下列組分的組合a)至少一種粘液藥或其提取物，b)至少一種局部麻醉藥。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述的粘液藥選自下面的粘液藥及其組合·冰島苔(Lichen islandicus)，·蜀葵(Althaea officinalis L.)，·長葉車前(Plantago lanceolata L.)，·錦葵(Malva sylvestris L.和M.neglecta WALLR)，·葫蘆巴(Trigonella foenum-graecum L.)，·歐白芨，和·榅桲(Cydonia oblonga MILL.)；其中冰島苔和/或蜀葵是優(yōu)選的。
3.權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中使用干燥提取物形式的粘液藥，并且藥物/提取物比在0.4∶1-15∶1的范圍內(nèi)。
4.權(quán)利要求1-3的藥物組合物，其中所述藥物組合物包含以藥物組合物計的0.5-20重量％，特別是1-10重量％的粘液藥或其提取物。
5.權(quán)利要求1-4中任一項的藥物組合物，其中所述的麻醉藥是一種基于有機酸酯或酰胺的麻醉藥，并且特別選自苯佐卡因、普魯卡因、丁卡因、利多卡因、依替卡因、丙胺卡因、甲哌卡因、布比卡因、S-羅哌卡因和阿替卡因，優(yōu)選苯佐卡因。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物含有以藥物組合物計的0.05-2重量％，特別是0.1-1重量％的局部麻醉藥。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的藥物組合物，其中所述藥物組合物含有在基于糖和/或糖替代品的固體基質(zhì)和/或基體中的有效物質(zhì)和/或內(nèi)含物，·其中所述糖選自蔗糖、葡萄糖和果糖；·其中所述糖替代品選自糖醇，優(yōu)選選自甘露糖醇、木糖醇、山梨醇、異麥芽糖醇、麥芽糖醇糖漿、乳糖醇、吡喃果糖-5-葡糖苷、寡聚果糖、葡聚糖和多聚葡萄糖；·其中以藥物組合物計，糖和/或糖替代品的量為80-99.45重量％。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的藥物組合物，其中固體劑型是含片，并且其中當該固體劑型在患者的口腔和咽腔中給藥并且被含時，該固體劑型釋放出治療有效量的有效物質(zhì)和/或內(nèi)含物。
9.權(quán)利要求1-8之一的藥物組合物，其中固體劑型是含片，其中含片含有水島苔和/或蜀葵的固體提取物以及苯佐卡因。
10.權(quán)利要求1-9之一的藥物組合物用于對口腔和咽腔的伴有疼痛的炎癥進行局部治療的用途。
11.至少一種粘液藥或其提取物與至少一種局部麻醉藥的組合在制備一種用于對口腔和咽腔的伴有疼痛的炎癥進行局部治療的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明的主題是一種固體劑型形式的藥物組合物，其適合于局部治療，特別是對口腔和咽腔的伴有疼痛的炎癥進行局部治療，其中該藥物組合物含有結(jié)合形式的和含有藥理學上有效量的(a)至少一種粘液藥和/或其提取物，特別是冰島苔(Lichen islandicus)和/或蜀葵(Althaea afficinalis L.)以及；(b)至少一種適合局部使用的局部麻醉藥。該固體劑型有利地以含片形式存在，特別是以硬糖為基質(zhì)。
文檔編號A61P11/04GK1768793SQ200510119950
公開日2006年5月10日 申請日期2005年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月22日
發(fā)明者A·-M·維斯特韋伯, H·格雷弗 申請人:瑪麗亞·克萊門蒂妮·馬丁·克洛斯特弗勞銷售有限責任公司