專(zhuān)利名稱：新型組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類(lèi)選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑(SSRI)的新型制劑。具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一類(lèi)提高SSRI的治療活性，尤其是改善治療起效作用的制劑。
Artigas等(Arch.Gen Psychiatry，Vol.51，pp 248-251，Mar.1994)曾報(bào)道，對(duì)于先前使用帕羅西汀治療無(wú)效的病人在用SSRI帕羅西汀(20mg，每日一次)治療期間，給予吲哚洛爾(2.5mg，每日三次)緩解了患者的抑郁癥狀。
隨后，EP-A-0714663認(rèn)為SSRI西酞普蘭、三氟戊肟胺和帕羅西汀的作用可通過(guò)聯(lián)合施用某些藥物，特別是吲哚洛爾、噴布洛文、普萘洛文、特他洛文和其它已知為5-羥色胺IA受體拮抗劑的化合物組合得到增強(qiáng)，但沒(méi)有包括帕羅西汀-吲哚洛爾的組合。
所有聯(lián)合用藥方案的一個(gè)問(wèn)題是確保患者的順應(yīng)性，尤其是在例如Artigas所建議的方案中，它包括每日要給藥三次(設(shè)想帕羅西汀與第一次吲哚洛爾同時(shí)服用)。
本發(fā)明的目的在于克服與聯(lián)合使用SSRI和增強(qiáng)化合物有關(guān)的問(wèn)題。
從廣義上說(shuō)，本發(fā)明提供一種含速釋形式SSRI和緩釋形式β-阻滯劑的SSRI組合物。該組合物可方便地呈片劑或膠囊形式。
本發(fā)明中使用的代表性SSRI是帕羅西汀、三氟戊肟胺、西酞普蘭和舍曲林。優(yōu)選SRRI是帕羅西汀。聯(lián)合使用的β-阻滯劑優(yōu)選是吲哚洛爾。
SSRI和β-阻滯劑的優(yōu)選組合是帕羅西汀和吲哚洛爾。片劑和膠囊優(yōu)選含有20mg速釋形式帕羅西汀和7.5mg緩釋形式吲哚洛爾。
典型緩釋形式的β-阻滯劑可提供相當(dāng)于每日三次給藥持續(xù)12-16小時(shí)的釋放?；蛘?，該藥物可在三次間隔期釋放。
當(dāng)SSRI與β-阻滯劑的持續(xù)釋放制劑合用時(shí)，本發(fā)明的組合物優(yōu)選呈雙層片劑形式，其中一層含SSRI的常規(guī)快速釋放制劑，另一層含β-阻滯劑的緩釋制劑。
可通過(guò)將β-阻滯劑與不與β-阻滯劑或SSRI相互作用的任何常規(guī)的緩釋賦形劑或賦形劑混合物共同配制來(lái)提供緩釋。
適宜地，是通過(guò)將β-阻滯劑摻入在胃酸中溶脹的賦形劑中，典型地是當(dāng)片劑通過(guò)患者腸道時(shí)形成凝膠，凝膠溶解和/或被磨蝕，釋放出活性成分，從而提供緩釋。按常規(guī)方式可通過(guò)改變賦形劑的分子量和/或共同配制主要賦形劑與以不同于主要賦形劑的速率溶解或崩解的材料，以使在溶脹或膠凝化的主要賦形劑中形成微孔從而可控制釋放速率。
適合的主要賦形劑選自可溶脹的粘合劑，例如甲基纖維素(如在Methocel K4M和E5商品名下銷(xiāo)售的)、乙基纖維素、聚丙烯酸(如在Carbopol 974P商品名下銷(xiāo)售的)、聚丙烯酸酯(例如在Eudragit L30D和RS30D下銷(xiāo)售的)、黃原膠和淀粉。
主要賦形劑的釋放曲線可通過(guò)摻入填充劑和崩解劑改變，它們是例如乳糖，尤其是乳糖一水合物、微晶纖維素(例如在Avicel pH102商品名下銷(xiāo)售的)、硫酸鈣、硫酸二鈣(例如在Encompress商品名下銷(xiāo)售的)、聚乙烯吡咯烷酮(例如在Povidone 30商品名下銷(xiāo)售的)、氫化植物油(例如在Lubritab商品名下銷(xiāo)售的)。
為了有助于片劑制造，還可能包括常規(guī)的片劑賦形劑，例如沖模潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、榆樹(shù)酸甘油酯(例如在Compritol 888商品名下銷(xiāo)售的)等。
或者，組合物可以包含包衣的β-阻滯劑小丸的膠囊形式，該包衣小丸是具有不同溶解時(shí)間的包衣小丸混合物，它們分散在SSRI的粉末制劑中，包衣小丸和粉末制劑均被包裝在可溶性膠囊中。
例如，適合的β-阻滯劑小丸包衣材料是耐胃酸，但溶于腸道的材料?？赏ㄟ^(guò)改變包衣層的厚度來(lái)改變?nèi)芙鈺r(shí)間。包衣小丸優(yōu)選是混合的，以提供基本上持續(xù)釋放的吲哚洛爾，但如果需要，小丸也可以是三種包衣厚度的混合小丸，以致吲哚洛爾可以在例如12-14小時(shí)所需的給藥時(shí)間內(nèi)，分三個(gè)時(shí)期釋放。SSRI的粉末制劑可通過(guò)將SSRI與常規(guī)賦形劑混合制備。含有活性成分混合物的可溶性膠囊可由明膠按常規(guī)制備。
可在本發(fā)明中使用的上述親水性基質(zhì)型和腸溶包衣型的代表性緩釋制劑，在有關(guān)的權(quán)威性教科書(shū)中均有描述。
我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)這種緩釋的β-阻滯劑制劑具有如下的釋放分布狀態(tài)時(shí)，可以獲得適用于臨床使用的釋放曲線在體外酸/緩沖液中測(cè)定，具有溶解時(shí)間T50％為1.73小時(shí)、T90％為8.45小時(shí)以及T100％為14小時(shí)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是提供一種SSRI和β-阻滯劑制劑，其中的β-阻滯劑是緩釋形式的，其體外釋放分布T50％為1.73小時(shí)±20％，T90％為8.45小時(shí)±20％以及T100％為14小時(shí)±20％。
SSRI優(yōu)選是鹽酸帕羅西汀，其最優(yōu)選的劑量為20mg，β-阻滯劑優(yōu)選是吲哚洛爾，其最優(yōu)選的劑量為7.5mg。
一般使用的吲哚洛爾是市售的外消旋體。但是，也可使用其活性異構(gòu)體，其劑量應(yīng)調(diào)整至與其一規(guī)定劑量的外消旋體的生物等效。
本發(fā)明的組合物，尤其是鹽酸帕羅西汀與吲哚洛爾的組合物的治療用途包括治療酒精中毒、焦慮、抑郁、強(qiáng)迫觀念性疾病(OCD)、恐慌、慢性疼痛、肥胖、老年性癡呆、偏頭痛、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、社會(huì)恐怖癥、經(jīng)前期綜合征(PMS)、青春期抑郁、拔毛發(fā)癖、心理沮喪和濫用藥物毒物(本文中統(tǒng)稱為“疾病”)。
因此，本發(fā)明還提供將SSRI和緩釋形式的β-阻滯劑用來(lái)制備片劑或膠囊劑，用于對(duì)人和動(dòng)物治療和預(yù)防這些疾病，一種用于治療或預(yù)防這些疾病的方法，包括對(duì)需此治療的人或動(dòng)物給予含SSRI和緩釋形式的β-阻滯劑的片劑或膠囊。
在本發(fā)明的用途和方法中，片劑或膠囊是優(yōu)選的本發(fā)明組合物，它們具有如上所示的優(yōu)選的用途。
本發(fā)明通過(guò)下列實(shí)施例加以說(shuō)明實(shí)施例1按如下制備帕羅西汀和緩釋吲哚洛爾的雙層片劑。
吲哚洛爾成分通過(guò)對(duì)如下混合物采用高剪切濕制粒法，制備了緩釋形式的吲哚洛爾，它是基于同可溶性填充劑/崩解劑的親水性混合，以便在水合時(shí)增加基質(zhì)的多孔性吲哚洛爾堿7.5重量份甲基纖維素(Methocel K4M) 35重量份乳糖一水合物 25重量份微晶纖維素(Acicel pH102) 32重量份干燥過(guò)篩后，將0.5重量份的榆樹(shù)酸甘油酯(Compritol 888)作為潤(rùn)滑劑，通過(guò)滾動(dòng)混合摻入。
帕羅西汀成分將20重量份的鹽酸帕羅西汀和80重量份的常規(guī)賦形劑混合，制備速釋形式的帕羅西汀。
制片在第一個(gè)裝料臺(tái)，將100mg緩釋吲哚洛爾制劑裝入旋轉(zhuǎn)制片機(jī)壓盤(pán)的片模中。經(jīng)過(guò)預(yù)輕壓固定片模中的粉末制劑后，將壓盤(pán)送入第二裝料臺(tái)，在此將152mg帕羅西汀制劑加到緩釋制劑的表面。然后將片模中的兩層混合物給予足夠的壓力，制備出在緩釋基質(zhì)中含20mg鹽酸帕羅西汀和7.5mg吲哚洛爾的252mg片劑，每種活性成分是位于兩層片劑的不同層中。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，含有速釋形式的SSRI和緩釋形式的β-阻滯劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，它采取雙層片劑形式，其中的一層含有SSRI的速釋制劑，另一層含有β-阻滯劑的緩釋制劑。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，它采取膠囊形式，其中含有SSRI速釋制劑和β-阻滯劑緩解制劑的混合物。
4.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)的藥物組合物，其中β-阻滯劑是緩釋形式，具有在體外的釋放分布T50％為1.73小時(shí)±20％，T90％為8.45小時(shí)±20％以及T100％為14小時(shí)±20％。
5.權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)的藥物組合物，其中的SSRI是帕羅西汀或其可藥用衍生物。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中的帕羅西汀是鹽酸鹽的形式。
7.權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)的藥物組合物，其中的β-阻滯劑是吲哚洛爾。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中的吲哚洛爾是外消旋體形式。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中含有20mg鹽酸帕羅西汀和7.5mg吲哚洛爾外消旋體。
10.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中吲哚洛爾是以活性異構(gòu)體的形式存在。
11.一種治療疾病的方法，包括對(duì)需此治療的患者施用有效量或預(yù)防量的根據(jù)權(quán)利要求1～10任一項(xiàng)所定義的藥物組合物，所述疾病是酒精中毒、焦慮、抑郁、強(qiáng)迫觀念性疾病(OCD)、恐慌、慢性疼痛、肥胖、老年性癡呆、偏頭痛、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、社會(huì)恐怖癥、經(jīng)前期綜合征(PMS)、青春期抑郁、拔毛發(fā)癖、心理沮喪和濫用藥物毒物。
12.權(quán)利要求1～10定義的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防下述疾病的藥物中的應(yīng)用，所述疾病為酒精中毒、焦慮、抑郁、強(qiáng)迫觀念性疾病(OCD)、恐慌、慢性疼痛、肥胖、老年性癡呆、偏頭痛、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、社會(huì)恐怖癥、經(jīng)前期綜合征(PMS)、青春期抑郁、拔毛發(fā)癖、心理沮喪和濫用藥物毒物。
13.權(quán)利要求1～10定義的藥物組合物，用于治療或預(yù)防酒精中毒、焦慮、抑郁、強(qiáng)迫觀念性疾病(OCD)、恐慌、慢性疼痛、肥胖、老年性癡呆、偏頭痛、食欲過(guò)盛、食欲缺乏、社會(huì)恐怖癥、經(jīng)前期綜合征(PMS)、青春期抑郁、拔毛發(fā)癖、心理沮喪和濫用藥物毒物。
全文摘要
一種含有速釋形式SSRI和緩釋形式β－阻滯劑的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1262627SQ98806975
公開(kāi)日2000年8月9日 申請(qǐng)日期1998年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月11日
發(fā)明者P·J·卡明斯, I·F·塔洛克 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司