專利名稱：4,5－二氫－[1H]－苯并[g]吲唑－3－羧酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新型的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物。進(jìn)一步詳細(xì)地說是關(guān)于用通式(I)

表示的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其鹽。通式中Ar表示取代或未取代的芳基；R1表示氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環(huán)烷基、或者取代或未取代的雜環(huán)基。
背景技術(shù)：
恩多塞林(エンドセリン)是1988年從豬血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)上清液中分離出的由21個(gè)氨基酸殘基組成的血管收縮性肽類，通過用恩多塞林轉(zhuǎn)換酶轉(zhuǎn)換恩多塞林前體物質(zhì)而產(chǎn)生。已知恩多塞林可在肺、腸、腎、胰、脾、心臟、眼、胎盤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞等廣泛地產(chǎn)生，但在這些細(xì)胞之外的，支氣管上皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等許多的細(xì)胞也能產(chǎn)生。已知恩多塞林有3種異構(gòu)體肽類(恩多塞林-1、恩多塞林-2以及恩多塞林-3)，具有暫時(shí)性的血管擴(kuò)張作用和由它引起的持續(xù)性的血管收縮作用。另外恩多塞林作為心血管系統(tǒng)以外的作用，具有呼吸道、腸道、子宮平滑肌的收縮，細(xì)胞增殖、促進(jìn)醛固酮分泌等復(fù)雜地作用；但一般認(rèn)為這些作用是通過2種類的恩多塞林受體(恩多塞林A受體以及恩多塞林B受體)進(jìn)行的。因?yàn)橐话阏J(rèn)為這個(gè)恩多塞林的過量分泌與各種疾病，例如高血壓癥、缺血性心臟疾病、腦缺血、腎病、肝功能障礙、動(dòng)脈硬化癥、經(jīng)皮經(jīng)管冠狀動(dòng)脈形成術(shù)(PTCA)后的再狹窄等有關(guān)，所以具有恩多塞林受體拮抗作用的化合物，期待他們作為由于恩多塞林的過量分泌所引起的疾病的治療藥物的效果。
至今為止作為具有恩多塞林拮抗作用的非肽類化合物來說，例如已知有波生坦(參照EP-A-510526)、SB-209670(參照WO93/8799說明書)，但這些的化合物并不能代表全部物質(zhì)。
另外，作為4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物來說，已知的有在1位用取代苯基取代的某些種類的4，5-二氫-1-苯基-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸(參照J(rèn).Heterocyclic Chem.，13，545(1976))，但在該文獻(xiàn)中，關(guān)于恩多塞林拮抗作用的內(nèi)容完全未被記載，也沒有暗示此方面的作用。
這次，4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的7-位用5-嘧啶甲氧基取代，并且1-位用取代苯甲基取代的化合物顯示出優(yōu)異的恩多塞林受體拮抗作用，發(fā)現(xiàn)其中有幾個(gè)化合物同時(shí)還具有優(yōu)異的磷酸二酯酶III抑制作用。
于是，本發(fā)明是提供用上述通式(I)表示的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者它的鹽。
發(fā)明概述在本說明書中稱為「低級」的詞語，其意義是取代基或者化合物的碳原子數(shù)目在6個(gè)以下，優(yōu)選1～4個(gè)。
作為「低級烷基」來說，可以舉出例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正己基等。另外作為「環(huán)烷基」來說，可以舉出例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等的碳原子數(shù)3～8個(gè)的環(huán)烷基；作為「芳基」來說，可以舉出例如苯基、萘基、蒽基等的碳原子數(shù)6～14個(gè)的芳基，其中優(yōu)選苯基或萘基。
所謂「雜環(huán)基」是指含有1～4個(gè)從N、S及O中選擇出的雜原子，并且有一個(gè)環(huán)是4～8元環(huán)的、單環(huán)或者多環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)；對于在該基團(tuán)中的雜環(huán)，可以是飽和的基團(tuán)，也可以是不飽和的基團(tuán)(例如芳香族)，并且在單環(huán)的雜環(huán)中單環(huán)的烴基可以是縮合的基團(tuán)。作為該雜環(huán)基團(tuán)的環(huán)的具體例子來說，可以舉出例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、吡啶并噻唑基、吡咯烷基、哌啶基等。
其中作為優(yōu)選的「雜環(huán)基」來說，是含有1～4個(gè)從N、S及O中選擇出的雜原子，并且有一個(gè)環(huán)是5或6元環(huán)的單環(huán)或者二環(huán)的不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，特別優(yōu)選含有1或2個(gè)氮原子的5或6元的單環(huán)芳香族雜環(huán)基團(tuán)。
在上述通式(I)中，對于能夠用Ar表示的「取代或未取代的芳基」中的取代基的數(shù)目，一般可以是0個(gè)或者1～5個(gè)，優(yōu)選1～3個(gè)。作為取代基的種類，可以舉出優(yōu)選低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、低級烷氧基取代的低級烷氧基、羧基取代的低級烷氧基、低級烷硫基、低級亞烷二氧基、鹵原子、羥基、硝基、氨基等。在此，作為「低級烷氧基」，可以舉出例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、異戊氧基等；作為「低級烷硫基」，可以舉出例如甲硫基、乙硫基、異丙硫基等；作為「低級亞烷二氧基」，可以舉出例如亞甲二氧基、亞乙二氧基、亞丙二氧基等。這些基團(tuán)優(yōu)選與構(gòu)成芳基環(huán)的2個(gè)相鄰的碳原子進(jìn)行結(jié)合。另外作為「鹵素取代的低級烷氧基」，可以舉出例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基等；作為「低級烷氧基取代的低級烷氧基」，可以舉出例如甲氧甲氧基、2-甲氧乙氧基等；作為「羧基取代的低級烷氧基」，可以舉出例如羧甲氧基、2-羧基乙氧基等。另一方面，鹵原子包含氟、氯、溴原子等。
在上述通式(I)中，對于能夠用R1表示的「取代或未取代的烷基」中的取代基的數(shù)目，一般可以是0個(gè)或者1～2個(gè)，優(yōu)選1個(gè)。作為取代基的種類，可以舉出優(yōu)選低級烷氧基、羥基、苯氧基等。另外對于能夠用R1表示的「取代或未取代的芳基」中的取代基的數(shù)目，一般可以是0個(gè)或者1～5個(gè)，優(yōu)選1～3個(gè)。作為取代基的種類，可以舉出優(yōu)選低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、芳烷氧基、低級亞烷二氧基、鹵原子、苯基等。另外，對于能夠用R1表示的「取代或未取代的環(huán)烷基」中的取代基的數(shù)目，一般可以是0個(gè)或者1～2個(gè)，優(yōu)選1個(gè)。作為取代基的種類，可以舉出例如低級烷基、低級烷氧基等。進(jìn)一步說，對于能夠用R1表示的「取代或未取代的雜環(huán)基」中的取代基的數(shù)目，一般可以是0個(gè)或者1～3個(gè)，優(yōu)選1或者2個(gè)。作為取代基的種類，可以舉出優(yōu)選例如低級烷基、低級烷氧基、鹵原子、硝基等。
在此，作為上述「羥基取代的低級烷基」，可以舉出例如羥甲基、2-羥基乙基等；作為「苯氧基取代的低級烷基」，可以舉出例如苯氧甲基、2-苯氧乙基等；作為「鹵素取代的低級烷基」，可以舉出例如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。作為「芳烷氧基」，包含例如芐氧基、苯乙基氧基等的芳基低級烷氧基。
在本發(fā)明中特別優(yōu)選的一組化合物，是Ar表示用1個(gè)低級烷氧基取代的苯基時(shí)的通式(I)的化合物。
另外，特別優(yōu)選的其他組的化合物，是R1表示含有1或2個(gè)低級烷基或者氮原子的6元單環(huán)芳香族雜環(huán)基團(tuán)時(shí)的通式(I)的化合物。
本發(fā)明的通式(I)的化合物，可以形成鹽，作為它的鹽的例子，可以舉出例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等的堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等的堿土金屬鹽；鋁鹽等的其他金屬鹽；同二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環(huán)己基胺鹽等的脂肪族或者脂環(huán)式胺成的鹽；同吡咯烷鹽、哌啶鹽、嗎啉鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽等的雜環(huán)胺成的鹽、銨鹽等。其中優(yōu)選在制劑學(xué)上能夠容許的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，上述通式(I)的化合物可以通過下述方法得到將用通式(II)

(通式中，R2表示低級烷基)表示的化合物，同用通式(III)

(通式中，Ar以及R1與前述的意義相同)表示的肼衍生物、它的水合物或者它的鹽進(jìn)行反應(yīng)，得到用通式(IV)

(通式中，Ar、R1以及R2與前述的意義相同)表示的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸低級烷基酯衍生物，將其水解即得目的化合物。
上述通式(II)的化合物同通式(III)的肼衍生物、其水合物或者鹽的反應(yīng)，通常在非極性有機(jī)溶媒中，例如甲醇、乙醇等的醇類；二噁烷、四氫呋喃等的醚類；苯、甲苯、二甲苯等的芳香族碳?xì)浠衔镱?；醋酸、丙酸等的羧酸類；二甲基甲酰胺等中進(jìn)行。反應(yīng)溫度通常在室溫至反應(yīng)混合物的回流溫度，優(yōu)選在50℃至反應(yīng)混合物的回流溫度范圍內(nèi)較適宜。
通式(II)的化合物與通式(III)的肼衍生物、其水合物或者其鹽之間的使用比例，通常通式(II)的化合物1摩爾的話，肼衍生物、其水合物或者它的鹽可以達(dá)到至少1摩爾，優(yōu)選1.05～5摩爾，更優(yōu)選1.1～1.5摩爾的比例。
作為在本反應(yīng)中的通式(III)的化合物，如果使用游離的肼衍生物或者其水合物的時(shí)候，最好使用醋酸等的羧酸類作為反應(yīng)溶媒，或者在鹽酸等的酸催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。
上述記載的通式(IV)的化合物以高收率合成，此化合物通過水解，可以轉(zhuǎn)變成本發(fā)明的上述記載的通式(I)的化合物。
上述記載的通式(IV)的化合物的水解，可以按照通常的酯類的水解進(jìn)行，例如在甲醇、乙醇等的醇類，四氫呋喃、二噁烷等的醚類，氯仿等的鹵代碳?xì)浠衔镱?，二甲基甲酰胺等的胺類或者他們的混合物等的溶媒中，通過用堿例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等處理，能夠容易地進(jìn)行。
于是，本發(fā)明合成出上述記載的通式(I)的目的化合物。
在上述記載的反應(yīng)中，作為起始原料來使用的上述記載的通式(II)的化合物是在以前的文獻(xiàn)中未收載的新型的化合物，例如按照下述記載的的反應(yīng)式1可以制造。
反應(yīng)式1

在上述反應(yīng)式1中，首先式(V)的1-氧代-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘通過5-氯甲基嘧啶烷基化。烷基化可以在例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇等的惰性溶媒中，在堿例如氫化鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀等的存在下進(jìn)行。得到的上述記載的式(VI)的1-氧代-6-(5-嘧啶甲氧基)-1，2，3，4-四氫萘，然后在四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、二噁烷、二甲基甲酰胺等的惰性溶媒中，在甲醇鈉、氫化鈉、叔丁醇鉀等的堿的存在下，用草酸二烷酯處理，可以轉(zhuǎn)變成通式(II)的化合物。
另外，在上述記載的反應(yīng)中，作為另一個(gè)起始原料來使用的上述記載的通式(III)的化合物、其水合物或者其鹽，其中的大部分也是在以前的文獻(xiàn)中未收載的新型的化合物，例如按照下述記載的的反應(yīng)式2可以制造。
反應(yīng)式2

上述各式中，X表示氯原子、溴原子等的鹵原子，Ar以及R1與上述記載的意義相同。
上述記載的反應(yīng)式2的反應(yīng)條件等的詳細(xì)情況，請參照后面記載的實(shí)施例30以及43。
在上述記載的反應(yīng)中的上述式(IV)的化合物，也可以按照在下述反應(yīng)式3中表示的方法來制造。
反應(yīng)式3

上述各式中，R3表示能夠轉(zhuǎn)換成芐氧基等的羥基的基團(tuán)，Ar、R1以及R2與上述記載的意義相同。
上述記載的反應(yīng)式3的反應(yīng)條件等的詳細(xì)情況，請參照后面記載的實(shí)施例76。
在本說明書中已進(jìn)行過說明的反應(yīng)中，在基團(tuán)Ar或者R1中含有有可能會與氨基、羥基、羧基等進(jìn)行反應(yīng)的基團(tuán)時(shí)，該基團(tuán)最好用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，例如對于氨基的話用叔丁氧羰基、對于羥基的話用甲氧甲基、對于羧基的話用甲酯等進(jìn)行保護(hù)起來，反應(yīng)結(jié)束后再脫保護(hù)基。
按照本發(fā)明的方法制造出的上述通式(I)的化合物或者它的鹽，他們的單體可以通過已知的手段，例如重結(jié)晶、蒸餾、柱層析、薄層層析等的方法，從反應(yīng)混合物中分離、精制。
在以上說明的用本發(fā)明的通式(I)表示的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者它的鹽，具有優(yōu)異的恩多塞林受體拮抗作用，與恩多塞林類的過量分泌有關(guān)的各種疾病，例如高血壓癥、心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞、腦血管萎縮、腎衰竭、肝功能障礙、動(dòng)脈硬化癥、PTCA后的再狹窄等的預(yù)防、治療等有作用。
本發(fā)明的通式(I)的化合物的其中一部分化合物，例如后記實(shí)施例34以及70的化合物，不僅有優(yōu)異的恩多塞林受體拮抗作用，而且還具有磷酸二酯酶III抑制作用。上述疾病中特別是高血壓癥、心絞痛、心肌梗塞、PTCA后的再狹窄等的預(yù)防、治療等有作用。
本發(fā)明的通式(I)的化合物或者它的鹽的恩多塞林受體拮抗作用以及磷酸二酯酶III抑制作用，可以按象下面的方法測定。
(1)恩多塞林受體拮抗作用的測定恩多塞林(ET)受體亞型中，與ETA亞型的ET結(jié)合以及與ETB亞型的ET結(jié)合的測定，分別使用豬胸部主動(dòng)脈的粗受體膜組分以及人胎盤的粗受體膜組分進(jìn)行。組織(約40g)洗凈后，用剪刀剪碎，在4倍容積的A溶液中[20mM HEPES(N-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸)、3mM EGTA(乙二醇雙(β-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四醋酸)、5mMEDTA(乙二胺四醋酸)、2μg/ml抑肽酶、3μg/ml抗纖維蛋白溶酶、3μg/ml胃蛋白酶抑制素A、0.25mg/ml桿菌肽、0.25M蔗糖]，使用ウルトラタラクツス進(jìn)行均化。以8,000g離心20分鐘，取其上清液再以80,000g離心60分鐘。沉淀物懸浮在A溶液中，作為粗受體膜組分在-70℃分成小塊冷凍保存。添加325Bq作為放射配體的125I-ET-1(81.4TBq/mmol、美國杜邦公司制造)，加粗受體膜組分(20μg蛋白量)以及受試化合物。添加125nM的ET-1測定非特異性的結(jié)合。反應(yīng)在0.2ml的B溶液(30mM HEPES、0.15M NaCl、5mM MgCl2、0.5mg/ml桿菌肽、1mg/ml牛血清白蛋白、pH7.0)中于25℃進(jìn)行120分鐘。為了分離開游離的以及膜結(jié)合的放射性配體，在用0.3％聚乙烯亞胺處理過的玻璃過濾器(GF/C、美國ワツトマン公司制造)上急速過濾，用冰冷的B溶液洗滌2次，用γ-計(jì)數(shù)器測定殘存在過濾器上的放射活性。
本發(fā)明的化合物的測定結(jié)果表示如下。
IC50(nM)化合物 ETA受體 ETB受體實(shí)施例2 31 140實(shí)施例14 16.8115實(shí)施例34 4.5 153實(shí)施例41 7.4 92實(shí)施例70 2.5 11.3(2)磷酸二酯酶III抑制作用的測定磷酸二酯酶III的配制，按照Frodsham等的方法(Eur.J.Pharmacol.211卷，383-391頁，1992年)進(jìn)行。
即在哈特里種雄性土撥鼠(400～600g)的摘出心臟中加入8倍容積的溶液C[10mM三(羥甲基)氨基甲烷-醋酸緩沖液、pH＝7.5，2mM氯化鎂、1mM二硫蘇糖醇、2,000單位/ml抑肽酶、50μM苯甲基磺酰氟]，用剪刀剪碎后，用ポリト口ン10秒鐘均化3次。將以40,000g離心30分鐘后的上清液上DEAE-纖維素柱，用0.2～0.6M醋酸鈉(pH6.5)的直線濃度梯度洗脫，收集0.4～0.5M的洗脫組分，作為磷酸二酯酶III的酶組分。
磷酸二酯酶III抑制作用的測定，按照Thompson等的方法(Adv.Cycl.Nucl.Res.10卷，69頁，1979年)進(jìn)行。
即在反應(yīng)溶液[40mM三(羥甲基)氨基甲烷-鹽酸緩沖液、pH8.0、5mM氯化鎂、1mM二硫蘇糖醇、0.1μM[3H]c AMP]0.4ml中加入受試化合物以及磷酸二酯酶III的酶組分，在30℃反應(yīng)10分鐘。反應(yīng)結(jié)束后，加5’-核酸酶，將磷酸二酯酶III的反應(yīng)生成物[3H]5’-AMP轉(zhuǎn)換成[3H]腺苷，使用陰離子交換體分離開反應(yīng)液中的[3H]cAMP和[3H]腺苷。后者的放射活性用液體閃爍計(jì)數(shù)器測定，計(jì)算出磷酸二酯酶III的抑制活性。
本發(fā)明的化合物的測定結(jié)果表示如下。
化合物 IC60(nM)實(shí)施例3475實(shí)施例70580本發(fā)明的上述通式(I)的化合物或者其鹽，作為恩多塞林受體拮抗劑，當(dāng)用于人、其他的哺乳動(dòng)物的治療、處置時(shí)，可以經(jīng)口服或者非口服(例如肌肉注射、靜脈注射、直腸給藥、透皮吸收給藥等)給藥。
本發(fā)明的化合物，作為藥品使用的時(shí)候，根據(jù)它的用途可以制備成固體形態(tài)(例如片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、散劑、細(xì)粒劑、丸劑、錠劑等)、半固體形態(tài)(例如栓劑、軟膏等)或者液體形態(tài)(例如注射劑、乳劑、混懸液、洗劑、噴霧劑等)的各種制劑形式來應(yīng)用。而且，作為上述制劑能夠使用的無毒性的輔料來說，可以舉出例如淀粉、明膠、葡萄糖、乳糖、果糖、麥芽糖、碳酸鎂、滑石粉、硬脂酸鎂、甲基纖維素、羧甲基纖維素或它的鹽、阿拉伯膠、聚乙二醇、對羥基安息香酸甲酯、糖漿、乙醇、丙二醇、凡士林、碳蠟、甘油、氯化鈉、亞硫酸鈉、磷酸鈉、檸檬酸等。該藥劑另外也可以含有在治療學(xué)方面有用的其他的藥物。
在該藥劑中本發(fā)明的化合物的含有量，根據(jù)劑型的不同而有差異，通常對于固體以及半固體的形態(tài)時(shí)，最好為0.1～50重量％的濃度；對于液體形態(tài)時(shí)最好為0.05～10重量％的濃度。
本發(fā)明的化合物的給藥量，可以根據(jù)以人作為主要對象的哺乳動(dòng)物的種類、給藥途徑、癥狀的輕重、醫(yī)生的診斷等，廣泛地變化，但通常來說，每日可以給予0.05～100mg/kg，優(yōu)選0.1～50mg/kg的劑量。可是，上述的情況根據(jù)患者癥狀的輕重、醫(yī)生的診斷，如果需要比上述范圍的下限還少的劑量或者比上限還多的劑量給藥時(shí)當(dāng)然也是可以的。上述給藥量可以1日1次或者分成1日幾次給予。
實(shí)施例以下通過實(shí)施例以及制造例進(jìn)一步具體地說明本發(fā)明。
實(shí)施例1A. 5-氯代甲基嘧啶的合成在5-甲基嘧啶(60g、0.637摩爾)、N-氯代琥珀酰亞胺(115g、0.861摩爾)以及四氯化碳(1.5L)的混合物中，加入過氧化苯甲酰(6g、0.025摩爾)，加熱回流20分鐘。放冷后，濾除不溶物，用少量的四氯化碳洗凈，減壓濃縮濾液。得到的油狀物使用醋酸乙酯∶己烷(1∶2)吸附到硅膠(1kg)上進(jìn)行層析，先用醋酸乙酯∶己烷(1∶2)、接著用醋酸乙酯洗脫，得到油狀物的目的化合物(31.2g、38％)。因?yàn)榇嘶衔锊环€(wěn)定，所以立即用于下面的反應(yīng)。
1HNMR(CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.79(s，2H)，4.59(s，2H)。
B. 1-氧代-6-(5-嘧啶基甲氧基)-1，2，3，4-四氫萘的合成1-氧代-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘(38g、0.234摩爾)、碳酸鉀(48g、0.347摩爾)以及N，N-二甲基甲酰胺(250ml)的混合液中，于60℃加熱攪拌下，將在上述A步驟得到的化合物(31g、0.241摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)的混合液滴下，在同溫度下攪拌18小時(shí)。濾除不溶物，先用N，N-二甲基甲酰胺(50ml)、再用氯仿(2×150ml)洗凈。將N，N-二甲基甲酰胺的濾液減壓下除去溶媒，得到的結(jié)晶性殘留物溶解在先前的氯仿洗凈液中。在此內(nèi)追加氯仿(300ml)，水洗(2×200ml)、干燥(硫酸鎂)。氯仿溶液吸附到硅膠(500g)上進(jìn)行層析，先用氯仿∶甲醇(100∶1)、接著用氯仿∶甲醇(10∶1)洗脫，得到淡黃色固體。將此固體用醋酸乙酯結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶的目的化合物(55.7g、93％)。
熔點(diǎn)146.5～147℃
1HNMR(CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.83(s，2H)，8.05(d，J＝8.6，1H)，6.90(dd，J＝2.
5，8.6，1H)，6.80(d，J＝2.5，1H)，5.14(s，2H)，2.94(t，J＝5.9，2H)，2.62(dd，J＝5.5，6.8，2H)，2.35～1.95(m，2H)。
C.1-氧代-6-(5-嘧啶基甲氧基)-1，2，3，4-四氫萘-2-乙醛酸甲酯的合成將甲醇鈉的甲醇溶液(28％、62.7g、0.33摩爾)減壓下除去甲醇，混懸在無水四氫呋喃(800ml)中。在此混懸液中，于氬氣環(huán)境·冰冷攪拌下，將在上述B步得到的化合物(55.0g、0.22摩爾)、草酸二甲酯(33.3g、0.282摩爾)以及無水四氫呋喃(1600ml)的混合液一起加入，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加入1N鹽酸(325ml)、飽和食鹽水(500ml)，分層，干燥后(硫酸鎂)，減壓除去溶媒。得到的固體在甲醇中結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶的目的化合物(62.8g、85％)。
熔點(diǎn)136.5～137.5℃1HNMR(CDCl3)δ15.85(s，1H)，9.24(s，1H)，8.84(s，2H)，8.04(d，J＝8，5，1H)，6.95(dd，J＝2.5，8.5，1H)，6.82(d，J＝2.
5，1H)，5.16(s，2H)，3.91(s，3H)，3.15～2.85(m，4H)。
D.1-芐基-4，5-二氫-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸甲酯的合成在上述C步得到的化合物(170mg、0.5毫摩爾)溶解于醋酸(3ml)中，加入芐基肼鹽酸鹽(88mg、0.55毫摩爾)，于60℃攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入冰水(30ml)，用25％氨水(4ml)調(diào)成堿性后，用氯仿提取(2×20ml)。合并提取液水洗(2×30ml)，干燥(硫酸鎂)后，減壓下除去溶媒。得到的固體在氯仿-甲醇中結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的化合物(169mg、70％)。
熔點(diǎn)202～203℃1HNMR(CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.81(s，2H)，7.45～6.90(m，7H)，6.72(dd，J＝2.6，8.4，1H)，5.71(s，2H)，5.06(s，2H)，3.
95(s，3H)，3.20～2.80(m，4H)。
E.1-芐基-4，5-二氫-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的合成用上述D步得到的化合物(230mg、0.54毫摩爾)溶解于四氫呋喃(30ml)中，加入2N氫氧化鈉(3ml)，攪拌一夜。再添加2N氫氧化鈉(2ml)，進(jìn)一步連續(xù)攪拌24小時(shí)后，加5N鹽酸(3ml)調(diào)成酸性。加水(20ml)用醋酸乙酯提取此溶液(2×20ml)。合并有機(jī)層，水洗(2×20ml)，干燥后，減壓下除去溶媒。得到的固體用甲醇洗凈，得到無色固體的目的化合物(206mg、92％)。
熔點(diǎn)235.5～237℃1HNMR(DMSO-d6)δ12.50(br.s，1H)，9.
16(s，1H)，8.88(s，2H)，7.50～6.95(m，7H)，6.87(dd，J＝2.5，8.5，1H)，5.73(s，2H)，5.18(s，2H)，2.88(br.s，4H)。
元素分析值(以C24H20N4O3計(jì)算)計(jì)算值(％)C 69.89、H 4.89、N 13.58實(shí)測值(％)C 69.80、H 4.80、N 13.58。
實(shí)施例2A.3-甲氧芐基肼的合成在肼·1水合物(10g、0.2摩爾)的乙醇(35ml)溶液中于加熱回流下、將3-甲氧芐基氯(5.0g、32毫摩爾)的乙醇(15ml)溶液在30分鐘內(nèi)滴下。再繼續(xù)回流2小時(shí)后，減壓下除去溶媒。用乙醚(2×30ml)提取油狀殘留物，干燥后，減壓下除去溶媒，得到的殘留物用氯仿∶甲醇(20∶1)上到硅膠(40g)上進(jìn)行層析，得到含有目的化合物的粗組分。接著通過蒸餾(120～123℃/1～2mmHg)得到無色油狀物的目的化合物(2.9g、60％)。
B.4，5-二氫-1-(3-甲氧芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸甲酯的合成將1-氧代-6-(5-嘧啶基甲氧基)-1，2，3，4-四氫萘并-2-乙醛酸甲酯(340mg、1毫摩爾)溶解于醋酸(10ml)中，加入上述A步得到的化合物(190mg、1.25毫摩爾)，于60℃攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入冰水(50ml)，用25％氨水(15ml)調(diào)成堿性后，用氯仿提取(2×40ml)。合并提取液水洗(2×30ml)，干燥后，減壓下除去溶媒。殘留物溶解于少量的氯仿，用醋酸乙酯上到硅膠(50g)上進(jìn)行層析，得到的固體在氯仿-甲醇中結(jié)晶，得到無色結(jié)晶的目的化合物(300mg、65％)。
熔點(diǎn)184～184.5℃1HNMR(DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，8.88(s，2H)，7.3 5～7.15(m，2H)，7.00～6.60(m，5H)，5.67(s，2H)，5.10(s，2H)，3.95(s，3H)，3.75(s，3H)，3.25～2.75(m，4H)。
C.4，5-二氫-1-(3-甲氧芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的合成將在上述B步得到的化合物(195mg、0.43毫摩爾)溶解于四氫呋喃(20ml)-甲醇(10ml)的混合液中，加2N氫氧化鈉(5ml)攪拌48小時(shí)。接著加1N鹽酸(12ml)調(diào)成酸性后，除去四氫呋喃及甲醇。殘留物中加水濾取析出的固體，用水及甲醇順次洗凈。減壓下干燥，得到無色固體的目的化合物(152mg、80％)。
熔點(diǎn)220～221℃
1HNMR(DMSO-d6)δ12.65(br.s，1H)，9.
14(s，1H)，8.8 7(s，2H)，7.38(d，J＝8.8，1H)，7.20(d，J＝7，9，1H)，7.06(d，J＝2.
4，1H)，7.00～6.50(m，4H)，5.68(s，2H)，5.18(s，2H)，3.70(s，3H)，2.89(s，4H)。
元素分析值(以C25H22N4O4計(jì)算)計(jì)算值(％)C 67.86、H 5.01、N 12.66實(shí)測值(％)C 67.62、H 4.90、N 12.54。
實(shí)施例3～26將取代芐基鹵代物與實(shí)施例2同樣地處理，可以得到表1、2及3的化合物。
表1

表2

表3

實(shí)施例27A.4，5-二氫-1-(3-甲氧基甲氧芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸甲酯的合成使用3-甲氧基甲氧芐基肼和1-氧代-6-(5-嘧啶基甲氧基)-1，2，3，4-四氫萘并-2-乙醛酸甲酯，照實(shí)施例2的B步同樣地進(jìn)行處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物。
熔點(diǎn)178～180.5℃1HNMR(CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.80(s，2H)，7.35～7.10(m，2H)，7.05～6.60(m，5H)，5.67(s，2H)，5.12(s，2H)，5.07(s，2H)，3.95(s，3H)，3.43(s，3H)，3.20～2.
80(m，4H)。
B.4，5-二氫-1-(3-甲氧基甲氧芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的合成用上述A步得到的化合物照實(shí)施例2的C步同樣地進(jìn)行水解，得到無色固體的目的化合物(實(shí)施例17的化合物)。
元素分析值(以C26H24N4O5計(jì)算)計(jì)算值(％)C 66.09、H 5.12、N 11.86實(shí)測值(％)C 65.79、H 5.03、N 11.74。
C.4，5-二氫-1-(3-羥基芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的合成在用上述B步得到的化合物(110mg、0.23毫摩爾)的四氫呋喃(10ml)溶液中，加入6N鹽酸(2ml)，于室溫下攪拌2小時(shí)。除去溶媒，加冰水(50ml)，濾取析出的固體，用水以及醋酸乙酯洗凈。減壓下干燥，得到無色固體的目的化合物(88mg、88％)。
熔點(diǎn)251～255.5℃
1HNMR(DMSO-d6)δ12.65(br.s，1H)，9.
38(s，1H)，9.16(s，1H)，8.89(s，2H)，7.
37(d，J＝8.4，1H)，7.30～6.80(m，3H)，6.
75～6.35(m，3H)，5.63(s，2H)，5.19(s，2H)，2.89(s，4H)。
元素分析值(以C24H20N4O4·1/4H2O計(jì)算)計(jì)算值(％)C 66.58、H 4.77、N 12.94實(shí)測值(％)C 66.51、H 4.61、N 12.78。
實(shí)施例28A.4，5-二氫-1-(3-羥基芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸甲酯的合成在實(shí)施例27的A步得到的4，5-二氫-1-(3-甲氧基甲氧芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸甲酯(308mg、0.63毫摩爾)的四氫呋喃(15ml)溶液中，加入6N鹽酸(3ml)，于室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，加冰水(50ml)，用飽和碳酸鈉水溶液調(diào)成堿性。用氯仿(2×50ml)提取，提取液水洗，干燥。減壓下除去溶媒，固體殘留物用醋酸乙酯洗凈，得到淡黃色固體的目的化合物(187mg、66％)。
熔點(diǎn)217.5～221.5℃1HNMR(CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.80(s，2H)，7.44(br.s，1H)，7.35～7.05(m，2H)，7.05～6.60(m，4H)，6.50～6.30(m，1H)，5.59(s，2H)，5.07(s，2H)，3.49(s，3H)，3.30～2.70(m，4H)。
B.4，5-二氫-1-(3-甲氧羰基甲氧芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸甲酯的合成在上述A步得到的化合物(150mg、0.34毫摩爾)、碳酸鉀(52mg、0.37毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，加入氯醋酸甲酯(40mg、0.37毫摩爾)，60℃下攪拌2.5小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，加冰水(50ml)，用氯仿(2×30ml)提取。提取液水洗，干燥后，減壓下除去溶媒。得到的固體殘留物用乙醚洗凈，得到無色固體的目的化合物(149mg、85％)。
熔點(diǎn)183.5～186.5℃1HNMR(CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.80(s，2H)，7.40～7.05(m，2H)，7.05～6.65(m，5H)，5.67(s，2H)，5.07(s，2H)，4.56(s，2H)，3.95(s，3H)，3.75(s，3H)，3.20～2.
80(m，4H)。
C.1-(3-羧基甲氧芐基)-4，5-二氫--7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的合成用上述B步得到的化合物(120mg、0.23毫摩爾)照實(shí)施例2的C步同樣地進(jìn)行水解，得到無色固體的目的化合物(98mg、86％)。
熔點(diǎn)280～281℃1HNMR(DMSO-d6)δ12.69(br，s，1H)，9.
16(s，1H)，8.89(s，2H)，7.50～6.50(m，7H)，5.69(s，2H)，5.19(s，2H)，4.61(s，2H)，2.88(s，4H)。
元素分析值(以C26H22N4O6·1/4H2O計(jì)算)計(jì)算值(％)C 63.60、H 4.62、N 11.41實(shí)測值(％)C 63.68、H 4.45、N 11.22。
實(shí)施例29
A.3-叔-丁氧羰基氨基芐基肼的合成在肼·1水合物(1.32g、26.4毫摩爾)的乙醇(20ml)溶液中于加熱回流下、將3-叔丁氧羰基氨基芐基氯(1.06g、4.4毫摩爾)的乙醇(10ml)溶液在5分鐘內(nèi)滴下。再繼續(xù)回流0.5小時(shí)后，減壓下除去溶媒，得到的油狀殘留物用乙醚(2×20ml)提取。提取液減壓濃縮，得到的殘留物用氯仿∶甲醇(10∶1)上到硅膠(50g)上進(jìn)行層析，得到油狀物的目的化合物(0.91g、87％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.60～6.85(m，4H)，6.66(br.s，1H)，3.88(s，2H)，3.54(br.s，3H)，1.52(s，9H)。
B.1-(3-叔丁氧羰基氨基芐基)-4，5-二氫-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸甲酯的合成使用在上述A步得到的化合物(900mg、3.8毫摩爾)和1-氧代-6-(5-嘧啶基甲氧基)-1，2，3，4-四氫萘并-2-乙醛酸甲酯，照實(shí)施例2的B步同樣地進(jìn)行處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(577mg、70％)。
熔點(diǎn)221～222.5℃1HNMR(CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.80(s，2H)，7.45～6.85(m，4H)，6.85～6.65(m，2H)，6.50～6.35(m，1H)，5.66(s，2H)，5.
06(s，2H)，3.95(s，3H)，3.20～2.85(m，4H)，1.50(s，9H)。
C.1-(3-叔丁氧羰基氨基芐基)-4，5-二氫-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的合成用上述B步得到的化合物(120mg、0.22毫摩爾)照實(shí)施例2的C步同樣地進(jìn)行水解，得到無色固體的目的化合物(103mg、88％)。
熔點(diǎn)225.5～226.5℃1HNMR(DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，8.87(s，2H)，7.50～7.00(m，5H)，7.00～6.75(m，1H)，6.75～6.50(m，1H)，5.65(s，2H)，5.
18(s，2H)，2.89(s，4H)，1.44(s，9H)。
D.1-(3-氨基芐基)-4，5-二氫-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸·鹽酸鹽的合成在用上述C步得到的化合物(65mg、0.12毫摩爾)的醋酸乙酯(3ml)溶液中，加入濃鹽酸(1ml)，于室溫下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，加冰水(30ml)，濾取析出的固體，用水洗。減壓下干燥，得到無色固體的目的化合物(39mg、74％)。
熔點(diǎn)195.5～199℃1HNMR(DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.89(s，2H)，7.55～6.70(m，7H)，5.74(s，2H)，5.
19(s，2H)，2.89(s，4H)。
實(shí)施例30A.3-甲氧基-α-甲基芐基肼的合成將3’-甲氧基苯乙酮(1.5g、10毫摩爾)、無水肼(1.28g、40毫摩爾)以及干燥乙醇(10ml)的混合物加熱回流3小時(shí)后，減壓下除去溶媒。殘留物用醋酸乙酯∶己烷(1∶1)上到硅膠(50)g上進(jìn)行層析，先用醋酸乙酯∶己烷(1∶1)、然后用醋酸乙酯洗脫。得到的黃色油狀物(1.2g)溶解于乙醇(20ml)，加5％鈀碳(0.5g)，于氫氣環(huán)境下(40kg/cm2)攪拌48小時(shí)。濾除催化劑，濾液減壓濃縮。殘留物用氯仿∶甲醇(100∶1)上到硅膠(30)g上進(jìn)行層析，先用氯仿∶甲醇(100∶1)、然后用氯仿∶甲醇(10∶1)洗脫。得到油狀物的目的化合物(0.68g、41％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.30～7.15(m，1H)，7.00～6.70(m，3H)，4.27(s，3H)，3.81(s，3H)，3.76(q，J＝6.6，1H)，1.34(d，J＝6.6，3H)。
B.4，5-二氫-1-(3-甲氧基-α-甲基芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸甲酯的合成使用在上述A步得到的化合物和1-氧代-6-(5-嘧啶基甲氧基)-1，2，3，4-四氫萘并-2-乙醛酸甲酯，照實(shí)施例2的B步同樣地進(jìn)行處理，得到無色結(jié)晶的目的化合物(60％)。
熔點(diǎn)142～146℃1HNMR(CDCl3)δ9.20(s，1H)，8.80(s，2H)，7.40～7.15(m，2H)，7.00～6.65(m，5H)，5.87(q，J＝6.8，1H)，5.07(s，2H)，3.
95(s，3H)，3.75(s，3H)，3.35～2.70(m，4H)，2.00(d，J＝6.8，1H)。
C.4，5-二氫-1-(3-甲氧基-α-甲基芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的合成將在上述B步得到的化合物(230mg、0.49毫摩爾)溶解在四氫呋喃(10ml)-甲醇(10ml)的混合溶液中，加入2N氫氧化鈉(2ml)，攪拌48小時(shí)。然后加1N鹽酸(6ml)調(diào)成酸性后，減壓下除去四氫呋喃以及甲醇。濾取析出的固體，用水以及甲醇洗凈。減壓下干燥，得到無色固體的目的化合物(180mg、80％)。
熔點(diǎn)200～201℃
1HNMR(DMSO-d6)δ12.60(br.s，1H)，9.
16(s，1H)，8.89(s，2H)，7.40(d，J＝8.6，1H)，7.20(d，J＝7.9，1H)，7.15～6.60(m，5H)，6.06(q，J＝7.0，1H)，5.20(s，2H)，3.71(s，3H)，3.20～2.70(m，4H)，1.87(d，J＝7.0，3H)。
元素分析值(以C26H24N4O4計(jì)算)計(jì)算值(％)C 68.41、H 5.30、N 12.27實(shí)測值(％)C 68.14、H 5.22、N 12.27。
實(shí)施例31～38將對應(yīng)原料化合物照實(shí)施例30同樣地進(jìn)行處理，可以得到表4的化合物。
表4

實(shí)施例39A.2-溴-3’-乙氧基苯乙酮的合成在3’-乙氧基苯乙酮(37g、0.225毫摩爾)、三氯化鋁(0.27g、2毫摩爾)以及乙醚(100ml)的混合物中，于冰冷攪拌下將溴(11.5ml、0.225毫摩爾)在15分鐘內(nèi)滴下。再繼續(xù)攪拌10分鐘后，加冰水(500ml)用乙醚(2×100ml)提取、水洗、干燥。減壓下除去溶媒，殘留物進(jìn)行減壓蒸餾(150～155℃/5mmHg)，得到目的化合物(45.7g)。此化合物中含量少量的二溴物質(zhì)，但不用處理直接用于下面的步驟。
1HNMR(CDCl3)δ7.00～7.70(m，4H)，4.43(s，2H)，4.09(q，J＝7.0，2H)，1.43(t，J＝7.0，3H)。
B.2-乙酰氧基-3’-乙氧基苯乙酮的合成將在上述A步得到的化合物(42.8g、0.176摩爾)、醋酸鉀(50g、0.51摩爾)以及乙醇(250ml)的混合液加熱下攪拌1.5小時(shí)。減壓下除去溶媒，在殘留物中加氯仿(200ml)-水(200ml)使其分層，水層用氯仿(150ml)提取。合并氯仿層，水洗、干燥后除去溶媒。油狀殘留物用醋酸乙酯∶己烷(1∶5)上到硅膠(500g)上進(jìn)行層析，得到無色結(jié)晶的目的化合物(13.4g、34％)(用己烷結(jié)晶)。
熔點(diǎn)45.5～46.5℃1HNMR(CDCl3)δ7.55～7.05(m，4H)，5.31(s，2H)，4.08(q，J＝7.0，2H)，2.22(s，3H)，1.43(t，J＝7.0，3H)。
C.2-羥基-3’-乙氧基苯乙酮的合成將在上述B步得到的化合物(10.0g、45毫摩爾)、碳酸鋇(17.8g、90毫摩爾)以及水(200ml)的混懸液加熱18小時(shí)。放至室溫，上清液用氯仿(2×100ml)提取后，水洗、干燥。減壓下除去溶媒。得到的殘留物用醋酸乙酯∶己烷(1∶2)上到硅膠(100g)上進(jìn)行層析，得到無色結(jié)晶的目的化合物(2.8g、34％)。
熔點(diǎn)69～70.5℃1HNMR(CDCl3)δ7.55～7.05(m，4H)，4.85(d，J＝4.8，2H)，4.10(q，J＝7.0，2H)，3.
45(t，J＝4.8，1H)，1.44(t，J＝7.0，3H)。
D.4，5-二氫-1-(3-乙氧基-α-羥基甲基芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的合成使用在上述C步得到的化合物和無水肼，照實(shí)施例30的A步進(jìn)行同樣地處理，合成出3-乙氧基-α-羥基甲基芐基肼，接著照實(shí)施例30的B以及C步同樣地依次處理，得到無色固體的目的化合物。
熔點(diǎn)210～211.5℃1HNMR(DMSO-d6)δ12.65(br.s，1H)，9.
16(s，1H)，8.89(s，2H)，7.55～6.70(m，7H)，5.86(dd，J＝4.6，8.4，1H)，5.2(s，2H)，4.99(t，J＝5.0，1H)，4.50～4.2(m，1H)，4.10～3.80(m，1H)，3.98(q，J＝7.0，2H)，2.60～3.20(m，4H)，1.30(t，J＝7.0，3H)。
元素分析值(以C27H26N4O5·1/4H2O計(jì)算)計(jì)算值(％)C 66.04、H 5.49、N 11.41實(shí)測值(％)C 65.89、H 5.27、N 11.37。
實(shí)施例40A.3’-乙氧基-2-甲氧苯乙酮的合成2-羥基-3’-乙氧基苯乙酮(1.6g、8.9毫摩爾)的乙醚(60ml)溶液中，加入三氟化硼二乙醚絡(luò)合物(3滴)以及重氮甲烷的乙醚溶液。重氮甲烷的乙醚溶液一直加到用薄層層析法檢查時(shí)，2-羥基-3’-乙氧基苯乙酮的斑點(diǎn)消失為止。濾過不溶物，濾液減壓濃縮。得到的殘留物用醋酸乙酯∶己烷(1∶4)上到硅膠(40g)上進(jìn)行層析，得到無色油狀物的目的化合物(1.13g、65％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.60～7.00(m，4H)，4.68(s，2H)，4.09(q，J＝7.0，2H)，3.50(s，3H)，1.43(t，J＝7.0，3H)。
B.4，5-二氫-1-(3-乙氧基-α-甲氧基甲基芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的合成使用在上述A步得到的化合物和無水肼，照實(shí)施例30的A步進(jìn)行同樣地處理，合成出3-乙氧基-α-甲氧基甲基芐基肼，接著照實(shí)施例30的B以及C步同樣地依次處理，得到淡黃色固體的目的化合物。
熔點(diǎn)208.5～211℃1HNMR(DMSO-d6)δ12.68(br.s，1H)，9.
16(s，1H)，8.90(s，2H)，7.44(d，J＝8.6，1H)，7.40～6.75(m，6H)，6.00(dd，J＝4.
6，8.8，1H)，5.21(s，2H)，4.36(dd，J＝8.
8，10.0，1H)，4.15～3.75(m，1H)，4.00(q，J＝7.0，2H)，3.26(s，3H)，3.20～2.60(m，4H)，1.30(t，J＝7.0，3H)。
元素分析值(以C28H28N4O5·1/2H2O計(jì)算)計(jì)算值(％)C 66.00、H 5.74、N 11.00實(shí)測值(％)C 65.72、H 5.52、N 10.89。
實(shí)施例41
A.乙氧基乙腈的合成將氯代甲基乙醚(12.5g、0.132摩爾)、氰基化銅(13.0g、以90％計(jì)為0.131摩爾)以及苯(10ml)的混合物加熱回流15小時(shí)。反應(yīng)液冷卻，濾除不溶物，用苯(20ml)洗凈后，濾液常壓蒸餾，得到無色液體的目的化合物(6.9g、61％)(105～130℃/760mmHg)。
B.3’-乙氧基-2-乙氧苯乙酮的合成在3-乙氧苯基溴化鎂的乙醚溶液(30ml)(由3-乙氧苯基溴5.7g和鎂0.7g配制而成)中，于氮?dú)猸h(huán)境下滴入在上述A步得到的化合物(2.3g、27毫摩爾)的乙醚溶液(20ml)。攪拌30分鐘后，加1N鹽酸(30ml)，乙醚層水洗(2×20ml)、干燥。減壓下除去溶媒，得到的殘留物用醋酸乙酯∶己烷(1∶5)上到硅膠(60g)上進(jìn)行層析，得到油狀物(3.3g)減壓蒸餾，得到油狀物的目的化合物(2.4g、42％)(150～155℃/5mmHg)。
1HNMR(CDCl3)δ7.60～7.00(m，4H)，4.71(s，2H)，4.08(q，J＝7.0，2H)，3.64(q，J＝7.0，2H)，1.43(t，J＝7.0，3H)，1.29(t，J＝7.0，3H)。
C.4，5-二氫-1-(3-乙氧基-α-乙氧基甲基芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的合成使用在上述B步得到的化合物，照實(shí)施例30的A、B以及C步同樣地依次處理，得到淡黃色固體的目的化合物。
熔點(diǎn)209.5～211℃1HNMR(DMSO-d6)δ12.65(br.s，1H)，9.
16(s，1H)，8.90(s，2H)，7.46(d，J＝8.6，1H)，7.40～6.75(m，6H)，5.97(dd，J＝4.
8，8.6，1H)，5.20(s.2H)，4.38(dd，J＝8.
6，10.0，1H)，4.15～3.80(m，1H)，3.99(q，J＝7.0，2H)，3.47(q，J＝7.0，2H)，3.
20～2.60(m，4H)，1.30(t，J＝7.0，3H)，1.02(t，J＝7.0)。
元素分析值(以C29H30N4O5·1/5H2O計(jì)算)計(jì)算值(％)C 67.22、H 5.91、N 10.81實(shí)測值(％)C 67.18、H 5.82、N 10.81。
實(shí)施例42A.3’-乙氧基-2-苯氧基苯乙酮的合成將2-溴-3’-乙氧苯乙酮(2.4g、10毫摩爾)、苯酚(1.0g、10.6毫摩爾)、碳酸鉀(2.0g、14.5毫摩爾)以及丙酮(30ml)的混合物加熱回流6小時(shí)。濾除不溶物，減壓下除去溶媒后，殘留物溶解于氯仿(40ml)，水洗(2×20ml)，干燥。接著減壓下除去溶媒，殘留物用氯仿上到硅膠(50g)上進(jìn)行層析，得到油狀物的目的化合物(1.94g、75％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.65～6.80(m，9H)，5.24(s，2H)，4.08(q，J＝7.0，2H)，1.43(t，J＝7.0，3H)。
B.4，5-二氫-1-(3-乙氧基-α-苯氧基甲基芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的合成使用在上述A步得到的化合物，照實(shí)施例30的A、B以及C步同樣地依次處理，得到無色固體的目的化合物。
熔點(diǎn)190～192℃
1HNMR(DMSO-d6)δ12.70(br.s，1H)，9.
16(s，1H)，8.90(s，2H)，7.60～6.70(m，12H)，6.30(dd，J＝4.0，8.5，1H)，5.21(s，2H)，5.30～4.85(m，1H)，4.52(dd，J＝4.0，9.5，1H)，4.00(q，J＝7.0，2H)，7.20～2.60(m，4H)，1.31(t，J＝7.0，3H)。
元素分析值(以C33H30N4O5·1/4H2O計(jì)算)計(jì)算值(％)C 69.89、H 5.42、N 9.88實(shí)測值(％)C 69.77、H 5.26、N 10.05。
實(shí)施例43A.3-乙氧基-α-苯基芐基醇的合成在苯基溴化鎂的乙醚溶液(由溴代苯(3.69g、35毫摩爾)和鎂(0.95g、39毫摩爾)以及乙醚(50ml)配制而成)中，于冰冷攪拌下滴入3-乙氧基苯甲醛(3.0g、20毫摩爾)的乙醚溶液(30ml)。30分鐘后加1N鹽酸(50ml)，分離乙醚層，水層用乙醚提取(20ml)。合并乙醚層，用飽和食鹽水(15ml)洗凈后，干燥。減壓下除去溶媒，得到的殘留物用己烷上到硅膠(100g)上進(jìn)行層析，用己烷，然后用己烷∶醋酸乙酯(5∶1)洗脫。蒸餾得到含有目的化合物的黃色油狀物，得到無色油狀物的目的化合物(2.9g、60％)(150～153℃/1～2mmHg)。
B.3-乙氧基-α-苯基芐基溴的合成在用上述A步得到的化合物(2.68g、11.7毫摩爾)的苯(30ml)溶液中，滴入吡啶(2ml、24.7毫摩爾)以及三溴化磷(4.3ml、23.6毫摩爾)，攪拌18小時(shí)。反應(yīng)液傾入到冰水(50ml)中，分離苯層，水層用苯(30ml)提取。合并苯層，水洗、干燥，減壓下除去溶媒，得到的油狀殘留物用己烷∶醋酸乙酯(10∶1)上到硅膠(40g)上進(jìn)行層析，得到油狀物的目的化合物(2.0g、58％)
1HNMR(CDCl3)δ7.55～7.10(m，6H)，7.10～6.90(m，2H)，6.70～6.90(m，1H)，6.23(s，1H)，4.01(q，J＝7.0，2H)，1.39(t，J＝7.0，3H)。
C.3-乙氧基-α-苯基芐基肼的合成在肼·1水合物(5ml、0.1摩爾)的乙醇(10ml)溶液中于加熱回流下、將在上述B步得到的化合物(0.9g、3毫摩爾)的乙醇(5ml)溶液在10分鐘內(nèi)滴下。再繼續(xù)回流3小時(shí)后，減壓下除去溶媒，得到的油狀殘留物用氯仿∶甲醇(100∶1)上到硅膠(40g)上進(jìn)行層析，用氯仿∶甲醇(20∶1)洗脫，得到淡黃色油狀物的目的化合物(490mg、67％)。
1HNMR(CDCl3)δ7.50～7.10(m，6H)，7.05～6.85(m，2H)，6.85～6.70(m，1H)，4.80(s，1H)，4.00(q，J＝7.0，2H)，3.35(br.
s，3H)，1.38(t，J＝7.0，3H)。
D.4，5-二氫-1-(3-乙氧基-α-苯基芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的合成使用在上述C步得到的化合物，照實(shí)施例2的B以及C步同樣地依次處理，得到無色固體的目的化合物。
熔點(diǎn)275～276℃(分解點(diǎn))1HNMR(DMSO-d6)δ12.65(br.s，1H)，9.
16(s，1H)，8.90(s，2H)，7.60～6.70(m，13H)，5.21(s，2H)，3.96(q，J＝7.0，2H)，2.87(s，4H)，1.28(t，J＝7.0，3H)。
元素分析值(以C32H28N4O4·1/5H2O計(jì)算)計(jì)算值(％)C 71.68、H 5.34、N 10.45實(shí)測值(％)C 71.64、H 5.23、N 10.43。
實(shí)施例44～50將對應(yīng)的原料化合物，照實(shí)施例43同樣地進(jìn)行處理，可以得到表5的化合物。
表5

實(shí)施例51A.3-乙氧基-α-(2-氯苯基)芐基醇的合成在3-乙氧苯基溴化鎂的乙醚溶液(由3-乙氧溴代苯(6g、30毫摩爾)和鎂(0.8g、33毫克原子)以及乙醚(30ml)配制而成)中，于冰冷攪拌下滴入2-氯代苯甲醛(2.8g、20毫摩爾)的乙醚溶液(30ml)。30分鐘后加1N鹽酸(50ml)，分離乙醚層，水層用乙醚提取(20ml)。合并乙醚層，用飽和食鹽水(15ml)洗凈后，干燥。減壓下除去溶媒，得到的殘留物用己烷∶醋酸乙酯(5∶1)上到硅膠(60g)上進(jìn)行層析，蒸餾得到含有目的化合物的組分，得到無色油狀物的目的化合物(3.4g、64％)(178～179℃/1mmHg)。
B.4，5-二氫-1-[3-乙氧基-α-(2-氯代苯基)芐基]-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的合成使用在上述A步得到的化合物，照實(shí)施例43的B、C以及D步同樣地依次處理，得到無色固體的目的化合物。
熔點(diǎn)233.5～235℃1HNMR(DMSO-d6)δ12.65(br.s，1H)，9.
16(s，1H)，8.90(s，2H)，7.60～6.65(m，12H)，5.21(s，2H)，3.97(q，J＝7.0，2H)，2.87(s，4H)，1.29(t，J＝7.0，3H)。
元素分析值(以C32H27ClN4O4計(jì)算)計(jì)算值(％)C 67.78、H 4.80、N 9.88實(shí)測值(％)C 68.00、H 4.75、N 9.95。
實(shí)施例52～74將對應(yīng)的原料化合物，照實(shí)施例51同樣地進(jìn)行處理，可以得到表6以及表7的化合物。
表6

*1HNMR(CDCl3)
表7

實(shí)施例75A.α-(3-甲氧基吡啶-2-基)-3-乙氧基芐基醇的合成2-溴代(9.16g、60毫摩爾)的四氫呋喃(250ml)溶液中于-50℃以下滴入1.64M叔-丁基鋰正戊烷溶液(73ml、120毫摩爾)。連續(xù)攪拌30分鐘后，于-50℃以下滴入3-甲氧基吡啶(5.0g、46毫摩爾)，在-20℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液再降到-50℃以下滴入3-乙氧基苯甲醛(10.3g，69毫摩爾)，再攪拌30分鐘。加飽和食鹽水(10ml)回復(fù)到室溫，再加飽和食鹽水(200ml)，分離出有機(jī)層。水層用醋酸乙酯(200ml)提取，同先前的有機(jī)層合并，用飽和食鹽水洗凈后，硫酸鎂干燥。減壓下除去溶媒，得到的固體用己烷洗凈后，在甲醇(300ml)中重結(jié)晶，得到無色結(jié)晶狀的目的化合物(7.0g、59％)。
熔點(diǎn)104.5～106℃1HNMR(CDCl3)δ8.17(dd，J＝4.0，1.9，1H)，7.30～6.60(m，6H)，5.92(d，J＝7.3，1H)，5.35(d，J＝7.3，1H)，3.99(q，J＝7.
0，2H)，3.76(s，3H)，1.37(t，J＝7.0，3H)。
B.4，5-二氫-1-[α-(3-甲氧基吡啶-2-基)-3-乙氧基芐基]-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸的合成使用在上述A步得到的化合物，照實(shí)施例43的B、C以及D步同樣地依次處理，得到無色固體的目的化合物。
熔點(diǎn)222.5～225℃1HNMR(DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.90(s，2H)，8.06(dd，J＝4.2，1.4，1H)，6.60～7.
60(m，9H)，5.20(s，2H)，3.94(q，J＝7.0，2H)，3.68(s，3H)，2.85(s，4H)，1.28(t，J＝7.0.3H)。
元素分析值(以C32H29N5O5·1/2H2O計(jì)算)計(jì)算值(％)C 67.11、H 5.28、N 12.23實(shí)測值(％)C 67.37、H 5.09、N 12.16。
實(shí)施例76A.6-芐氧基-1-氧代-1，2，3，，4-四氫萘并-2-乙醛酸甲酯的合成使用6-芐氧基-1-氧代-1，2，3，4-四氫萘照實(shí)施例1的C步同樣地進(jìn)行處理，得到目的化合物。
熔點(diǎn)80～81℃1HNMR(CDCl3)δ7.98(d，J＝8.6，1H)，7.
50～7.25(m，5H)，6.93(dd，J＝2.4，8.6，1H)，6.79(d，J＝2.4，1H)，5.12(s，2H)，3.90(s，3H)，3.10～2.70(m，4H)。
B.1-芐基-7-芐氧基-4，5-二氫-1[H]苯并[g]吲唑-3-羧酸甲酯的合成使用在上述A步得到的化合物照實(shí)施例1的D步同樣地進(jìn)行處理，得到目的化合物。
熔點(diǎn)168～169℃1HNMR(CDCl3)δ7.50～7.00，(m，11H)，6.
94(d，J＝2.4，1H)，6.71(dd，J＝2.4，8.6，1H)，5.69(s，2H)，5.03(s，2H)，3.95(s，3H)，3.20～2.75(m，4H)。
C.1-芐基-4，5-二氫-7-羥基-1[H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸甲酯的合成將在上述B步得到的化合物(550mg、1.17毫摩爾)、5％鈀碳(150mg)以及N，N-二甲基甲酰胺(15ml)的混合物，于氫氣環(huán)境下攪拌6小時(shí)。濾除催化劑，減壓下除去溶媒，得到的殘留物用氯仿∶甲醇(100∶1)上到硅膠(30g)上進(jìn)行層析，得到無色固體的目的化合物(390mg、100％)。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.61(s，1H)，7.45～6.
95(m，6H)，6.75(d，J＝2.4，1H)，6.57(dd，J＝2.4，8.6，1H)，5.70(s，1H)，3.81(s，3H)，3.00～2.60(m，4H)。
D.1-芐基-4，5-二氫-7-(5-嘧啶基甲氧基)-1[H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸甲酯的合成在氫化鈉(1.2毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)的混懸液中，于冰冷攪拌下添加在上述C步得到的化合物(370mg、1.1毫摩爾)。20分鐘后，滴入5-氯甲基嘧啶(167ml、1.3毫摩爾)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液，再繼續(xù)攪拌3小時(shí)。然后減壓下除去溶媒，得到的殘留物溶解在氯仿(15ml)中，水洗、干燥(硫酸鎂)。減壓下除去溶媒，用乙醚上到硅膠(20g)上進(jìn)行層析，用氯仿洗脫，得到無色結(jié)晶狀的目的化合物(350mg，75％)。
熔點(diǎn)202～203℃1HNMR(CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.81(s，2H)，7.45～6.90(m，7H)，6.72(dd，J＝2.6，8.4，1H)，5.71(s，2H)，5.06(s，2H)，3.
95(s，3H)，3.20～2.80(m，4H)。
實(shí)施例774，5-二氫-1-(3-乙氧基-α-乙基芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸·鈉鹽的合成將在實(shí)施例34得到的4，5-二氫-1-(3-乙氧基-α-乙基芐基)-7-(5-嘧啶基甲氧基)-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸(600mg、1.23毫摩爾)混懸在水(20ml)中，加1N氫氧化鈉(2ml)，溶解。此溶液上到CHP20P(20ml、三菱化學(xué)制造)的柱上進(jìn)行柱層析，用水、50％乙醇順次洗脫。減壓濃縮50％乙醇水組分，殘留物加水(30ml)溶解，再次減壓濃縮。然后將殘留物溶解在水(15ml)中，冷凍干燥，得到無色粉末狀的目的化合物(500mg，80％)。
熔點(diǎn)260.5～263℃1HNMR(DMSO-d6)δ9.16(s，1H)，8.89(s，2H)，6.65～7.45(m，9H)，5.58(dd，J＝5.
1，8.6，1H)，5.19(s，2H)，3.96(q，J＝7.
0，2H)，1.90～3.00(m，6H)，1.28(t，J＝7.
0，3H)，0.81(t，J＝7.0，3H)。
元素分析值(以C28H27N4O4Na·2/3H2O計(jì)算)計(jì)算值(％)C 64.86、H 5.51、N 10.80實(shí)測值(％)C 64.67、H 5.21、N 10.59。
制劑例A片劑mg/片活性成分 100淀粉 20乳糖 105.5羧甲基纖維素鈣20滑石粉3硬脂酸鎂 1.5250mg將活性成分粉碎成70微米以下的粉末，與淀粉、乳糖以及羧甲基纖維素鈣充分混合均勻。在上述混合粉末中加入10％的淀粉漿，攪拌混合，制顆粒。干燥后將粒徑整至1000微米左右，加滑石粉及硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
權(quán)利要求
1.一種用通式(I)
表示的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其鹽，通式中Ar表示取代或未取代的芳基；R1表示氫原子、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的環(huán)烷基、或者取代或未取代的雜環(huán)基。
2.權(quán)利要求第1項(xiàng)記載的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其鹽，其中Ar表示從低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、低級烷氧基取代的低級烷氧基、羧基取代的低級烷氧基、低級烷硫基、低級亞烷二氧基、鹵原子、羥基、硝基以及氨基中選擇的可以用1～3個(gè)取代基來取代的苯基或者萘基。
3.權(quán)利要求第1項(xiàng)記載的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其鹽，其中Ar表示用1個(gè)低級烷氧基取代的苯基。
4.權(quán)利要求第1項(xiàng)記載的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其鹽，其中R1表示氫原子，低級烷基，羥基取代的低級烷基，低級烷氧基取代的低級烷基，苯氧基取代的低級烷基，由低級烷基、鹵素取代的低級烷基、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、芳烷氧基、低級亞烷二氧基、鹵原子以及苯基中選擇的可以用1～3個(gè)取代基取代的苯基，萘基，環(huán)烷基，或者由低級烷基、低級烷氧基、鹵原子以及硝基中選擇的可以用1或2個(gè)取代基取代的雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求第4項(xiàng)記載的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其鹽，其中雜環(huán)基表示含有1～4個(gè)從N、S及O中選擇的雜原子，并且有一個(gè)環(huán)是5或6元環(huán)的單環(huán)或者二環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)。
6.權(quán)利要求第4項(xiàng)記載的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其鹽，其中雜環(huán)基表示含有1或2個(gè)氮原子的5或者6元的單環(huán)式芳香族雜環(huán)基。
7.權(quán)利要求第1項(xiàng)記載的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其鹽，其中R1表示含有1或2個(gè)低級烷基或者氮原子的6元的單環(huán)式芳香族雜環(huán)基。
8.權(quán)利要求第1項(xiàng)記載的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其鹽，其中Ar表示3-乙氧苯基苯基，并且R1表示乙基或2-吡啶基。
9.一種恩多塞林受體拮抗劑或者磷酸二酯酶III抑制劑，其含有在權(quán)利要求第1項(xiàng)記載的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者其鹽。
10.一種藥劑組成物，含有權(quán)利要求第1項(xiàng)記載的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者它的鹽以及在制藥學(xué)方面可以容許的添加劑。
11.權(quán)利要求第1項(xiàng)記載的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者它的鹽，在預(yù)防或者治療與恩多塞林類的過量分泌有關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
12.一種在人或者其他的哺乳動(dòng)物中預(yù)防或者治療與恩多塞林類的過量分泌有關(guān)的疾病的方法，包括將在權(quán)利要求第1項(xiàng)記載的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸衍生物或者它的鹽給予人或者其他的哺乳動(dòng)物。
13.用通式(II)
表示的化合物，式中R2表示低級烷基。
14.用通式(IV)
表示的4，5-二氫-[1H]-苯并[g]吲唑-3-羧酸低級烷基酯衍生物，式中R2表示低級烷基，Ar以及R1同權(quán)利要求第1項(xiàng)記載的意義相同。
全文摘要
用通式(見右式),通式中:Ar表示取代或未取代的芳基;R
文檔編號A61P1/16GK1262681SQ98806977
公開日2000年8月9日 申請日期1998年6月22日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月10日
發(fā)明者東 洋, 山下春雄, 慶野勝幸, 太田修治, 齋藤教久, 佐藤秀一郎, 濱秀久, 鈴木桂, 杉本昭子 申請人:帝國臟器制藥株式會社, 東 洋