專利名稱：2,4,4－三取代的1,3－二氧環(huán)戊烷抗真菌劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于新穎的2，4，4-三取代的1，3-二氧環(huán)戊烷抗真菌劑及其制法，另外還關(guān)于含它的組合物，以及其作為藥劑的用途。
EP-A-0,118,138揭示2，2，4-三取代的1，3-二氧環(huán)戊烷具有抗微生物的性質(zhì)且可有效地抑制白假絲酵母成長，本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)上的不同處是在1，3-二氧環(huán)戊烷環(huán)上的取代模式。
WO 88/05048公開了2，4，4-三取代-1，3-二氧環(huán)戊烷衍生物具有抗真菌活性。本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)上與之不同之處在于1，3-二氧環(huán)戊烷的2-位上的4(4-苯基哌嗪基)苯氧甲基部分上的取代基性質(zhì)。
發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可有效地對抗多種真菌，尤其是對抗皮膚真菌。
本發(fā)明是關(guān)于下式的新穎化合物
其N-氧化物形式，其藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽類及立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中n為0、1、2或3；X為N或CH；各R1彼此獨立地為鹵基、硝基、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；R2為氫、C3-7烯基、C3-7炔基、芳基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基或經(jīng)羥基、C1-4烷氧基、C3-7環(huán)烷基或芳基取代的C1-6烷基；R3及R4各彼此獨立地為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或芳基；或R3及R4一起形成下式的-R3-R4-二價基
或
其中R5a、R5b、R5c、R5d各彼此獨立地為氫、C1-6烷基或芳基；且芳基為苯基或被選自包括鹵基、硝基、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基的一、二或三個取代基取代的苯基。
在上文及下文定義中所稱的鹵基定義氟、氯、溴及碘；C1-4烷基定義含1至4個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、2-丁基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基等；C1-6烷基是指C1-4烷基以及其含5或6個碳原子的更高碳類似物，例如戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等；C3-6烷基定義含3至6個碳原子的直鏈及支鏈飽和烴基，例如丙基、1-甲基乙基、丁基、2-甲基丙基、2，2-二甲基乙基、戊基、2-甲基丁基、己基、2-甲基戊基等；C3-7烯基定義含一個雙鍵且含3至7個碳原子的直鏈及支鏈烴基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-己烯基、2-庚烯基等，且該C3-7烯基與氮原子連接的碳原子較好為飽和；C3-7炔基定義含一個三鍵且含3至7個碳原子的直鏈及支鏈烴基，例如2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、2-庚炔基等，且該C3-7炔基與氮原子連接的碳原子較好為飽和；C3-7環(huán)烷基是指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基。
上文提到的藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽類是指包括式(I)化合物可以形成的具有治療活性的無毒酸加成鹽類形式，后者可方便地通過將堿的形式用適當(dāng)?shù)乃崽幚碇频?，適當(dāng)?shù)乃岚ɡ鐭o機酸類例如氫鹵酸類，例如氫氯酸、氫溴酸等；硫酸、硝酸、磷酸等；或有機酸類例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、2-羥基丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環(huán)己氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸等酸類，相反地，可用堿處理將鹽形式轉(zhuǎn)化成自由態(tài)堿形式。
所稱的酸加成鹽也包括式(I)化合物可以形成的水合物及溶劑加成形式，此種形式的實例為例如水合物、醇鹽等。
本發(fā)明化合物的N-氧化物形式是指包括式(I)化合物其中一或多個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物。
在下文中不論何時使用“式(I)化合物”的稱呼，是指也包括其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽類、及其立體化學(xué)異構(gòu)形式。
有用的化合物為那些式(I)化合物，其中適用一或多個下列條件1)n為1或2；2)R1為鹵基；3)R2為C3-7環(huán)烷基或C1-6烷基；4)R3為氫或C1-6烷基且R4為氫或C1-6烷基；或R3及R4形成式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的-R3-R4-二價基，其中R5為氫或C1-6烷基。
有用的化合物為那些式(I)化合物，其中n為1或2且各R1彼此獨立地為鹵基，且更尤其是其中n為2且兩個R1都是氟，尤其是當(dāng)氟原子連接在苯環(huán)的2-及4-位置。
另外也有用的化合物為那些式(I)化合物，其中X為N。
其他有用的化合物為那些式(I)化合物，其中R3及R4形成式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的-R3-R4-二價基，其中R5a、R5b、R5c及R5d各彼此獨立地為氫或C1-6烷基，尤其是-R3-R4-為式(c)的基團，其中R5a及R5b都為氫且R5c及R5d各彼此獨立地為氫或C1-6烷基；或式(d)的基團，其中R5a及R5b都為C1-6烷基；或式(e)的基團，其中R5a為C1-6烷基。
另一種有用的化合物為那些式(I)化合物，其中R2為C3-7環(huán)烷基或C1-6烷基，尤其是其中R2為C1-6烷基，較好為其中R2為C3-6烷基其中烷基鏈在α位置分枝，該優(yōu)選的烷基鏈包括例如1-甲基乙基及1-甲基丙基。
優(yōu)選的化合物為那些式(I)化合物，其中連接在1，3-二氧環(huán)戊烷環(huán)4-位置的苯基環(huán)為2，4-二氟苯基環(huán)；且R3及R4形成式(c)的-R3-R4-二價基，其中R5a及R5b都為氫且R5c及R5d都為氫或都為C1-6烷基；且R2為C1-6烷基。
同時也較好的為那些式(I)化合物，其中在1，3-二氧環(huán)戊烷環(huán)的取代基有順式結(jié)構(gòu)，尤其是對映異構(gòu)性純的順式異構(gòu)體。
更優(yōu)選的化合物為那些式(I)化合物，其中連接在1，3-二氧環(huán)戊烷環(huán)4-位置的苯基環(huán)為2，4-二氟苯基環(huán)；且R3及R4形成式(c)的-R3-R4-二價基，其中R5a、R5b、R5c及R5d為氫；且R2為甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基或1-甲基丙基，尤其是1-甲基乙基。
最好為1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮；其N-氧化物形式、其藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽類、及其立體化學(xué)異構(gòu)形式。
在下文中將揭示制備式(I)化合物的不同方法，為了簡化式(I)化合物及其制備的相關(guān)中間物的結(jié)構(gòu)式，2，4，4-三取代的部分在下文中將以符號T代表。
式(I)化合物可輕易地通過將適當(dāng)取代的式(III)酚用式(II)的烷化劑進行O-烷基化而制備，在式(II)及下文中，W代表適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性離去基，例如鹵基或磺酰氧基。
該烷基化反應(yīng)方便在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中，在適當(dāng)?shù)膲A存在下及視需要在惰性氣壓例如無氧的氬氣或氮氣壓下進行，合適的溶劑為例如烴類、鹵化烴類、烷醇類、醚類、酮類、酯類、二極性非質(zhì)子溶劑或這些溶劑的混合物，在反應(yīng)過程中釋放的酸可通過適當(dāng)?shù)膲A捕捉，例如用碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等或胺類例如三乙胺，在某些情形下，適宜使(III)與金屬堿例如氫化鈉等反應(yīng)，將取代的酚(III)先轉(zhuǎn)化成其金屬鹽例如鈉鹽，隨后使該金屬鹽與(II)反應(yīng)，可攪拌及加熱反應(yīng)混合物以增加反應(yīng)速率。
在此及下列制備中，反應(yīng)產(chǎn)物可從介質(zhì)中分離，且如果需要時，可根據(jù)此項技術(shù)中一般已知的方法進一步純化，例如用萃取法、結(jié)晶法、碾制法及層析法。
或者是，該O-烷基化可通過相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)的此項技術(shù)中已知的條件來進行，該條件包括攪拌反應(yīng)物，與適當(dāng)?shù)膲A，且視需要在上文定義的惰性氣壓下，在適當(dāng)?shù)南噢D(zhuǎn)移催化劑存在下進行，有時適宜增高溫度以增加反應(yīng)速率。
式(I)化合物也可通過式(V)的縮醛與式(IV)的1，2-二醇的縮醛轉(zhuǎn)移反應(yīng)制備，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中及在適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎┐嬖谙聰嚢璺磻?yīng)物。
在式(V)及下文中，各R彼此獨立地代表烷基或兩個基團可一起形成二價的烷二基例如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、2，2-二甲基-1，3-丙烷二基等，合適的酸催化劑為例如氫氯酸及氫溴酸、硫酸等或磺酸，適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑為例如芳族烴類、鹵化烴類、醚類或其混合物，該縮醛轉(zhuǎn)移反應(yīng)適宜在約0℃至約室溫的溫度范圍內(nèi)進行，但是在某些情形下，可在稍微升溫的情形下進行反應(yīng)，以便使平衡朝向式(I)的縮醛轉(zhuǎn)移，在縮醛轉(zhuǎn)移反應(yīng)過程中釋放的醇或二醇可根據(jù)此項技術(shù)已知的步驟例如蒸餾法從反應(yīng)混合物中去除。
式(I)化合物也可通過將式(VI)或(IX)的中間物分別與式(VII)或(VIII)的胺環(huán)化制得。
該環(huán)化反應(yīng)適宜通過混合反應(yīng)物，視需要在反應(yīng)惰性溶劑例如水、芳族溶劑、烷醇、酮、酯、醚、二極性非質(zhì)子溶劑或這些溶劑的混合物中進行，可視需要加入適當(dāng)?shù)膲A例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氧化鈣、醋酸鈉、甲醇鈉、氫化鈉、氨基鈉等或有機堿例如三乙胺，以便捕捉在反應(yīng)過程中形成的酸，在某些情形下，適宜添加碘鹽例如碘化鉀或冠醚例如1，4，7，10，13，16-六氧環(huán)十八烷，攪拌及稍微升溫可增加反應(yīng)速率。
式(I)化合物也可得自將式(X)化合物用式R2-W(XI)的烷化劑進行N-烷基化，其中R2及W相同于上文中的定義。
其中R4為氫且該化合物用式(I-a)代表的式(I)化合物，可通過使式(XVII)的中間物與異氰酸酯R2-N＝C＝O在反應(yīng)惰性溶劑例如二氯甲烷中反應(yīng)而制備。
其中R4選自氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基及芳基，該R4用R4′代表且該化合物用式(I-b)代表的式(I)化合物，可通過使式(XVIII)的中間物其中L為適當(dāng)?shù)碾x去基例如苯氧基、三氯甲氧基、氯或咪唑基，與中間物NHR2R4′在反應(yīng)惰性溶劑例如四氫呋喃或二氯甲烷中，并在適當(dāng)?shù)膲A例如三乙胺存在下反應(yīng)而制備，如果在R2中存在反應(yīng)性的氨基的情形下，用保護基P例如C1-4烷酯基將其保護，然后適宜用此項技術(shù)中已知的去除保護技術(shù)將反應(yīng)性氨基去除保護以得到所要的式(I-b)化合物。
式(I)化合物也可根據(jù)此項技術(shù)中已知的轉(zhuǎn)變方法而彼此轉(zhuǎn)變。
根據(jù)此項技術(shù)中將三價氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物形式的已知步驟，也可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成相對應(yīng)的N-氧化物形式，進行該N-氧化反應(yīng)通常通過使式(I)的起始物質(zhì)與適當(dāng)?shù)挠袡C或無機過氧化物反應(yīng)，適當(dāng)?shù)臒o機過氧化物包括例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C過氧化物可包括過氧酸例如過氧苯甲酸或經(jīng)鹵基取代的過氧苯甲酸例如3-氯過氧苯甲酸、過氧烷酸例如過氧乙酸、烷基過氧化氫例如叔丁基過氧化氫，合適的溶劑為例如水、低碳烷醇類例如乙醇等、烴類例如甲苯、酮類例如2-丁酮、鹵化烴類例如二氯甲烷及這些溶劑的混合物。
在前述制備中使用的多種中間物及起始物質(zhì)為已知的化合物，而其他則可根據(jù)制備該化合物或類似化合物的此項技術(shù)中已知的方法制備，中間物(II)的制備揭示在WO 88/05048中；(III)、(VII)及(IX)的制備揭示在美國專利4,619,931、美國專利4,861,879和/或EP-A-0,331,232中。
具體地說，根據(jù)上述從(IV)及(V)制備式(I)化合物的縮醛轉(zhuǎn)移步驟，可從式(IV)中間物及式(XII)縮醛制備式(II)中間物，在W代表羥基的情形下，縮醛反應(yīng)的非對映選擇性可增加而有利于順式立體異構(gòu)體。
式(IV)的中間物可通過縮醛(XIII)與1H-咪唑或1，2，4-三唑的N-烷基化，隨后在酸性水性介質(zhì)中水解縮醛(XIV)制得，或者是，在1H-咪唑或1，2，4-三唑的N-烷基化前，先進行縮醛(XIII)的水解。
接著，中間物(XHI)可從式(XV)的2-丙酮衍生物制備，通過用適當(dāng)取代的式(XVI)格林亞(Grignard)試劑處理，隨后用堿引發(fā)形成環(huán)氧化物，在路易斯酸例如氯化錫(IV)存在下，用酮使其縮醛化。
制備其中R3為氫且該中間物用式(XVII-a)代表的式(XVII)中間物，可通過使式(XIX-a)中間物，其中NP2為經(jīng)保護的氨基且其中P為例如C1-4烷酯基，或NP2的官能基衍生物例如硝基，與式(II)中間物按照類似于上述中間物(II)與中間物(III)的反應(yīng)步驟反應(yīng)，如此所得的式(XIX-b)中間物可根據(jù)此項技術(shù)中已知的去除保護方法去除保護，在NP2為硝基的情形下，可用此項技術(shù)中已知的還原技術(shù)，例如使用氫氣在催化劑例如Pd/C存在下還原，得到式(XVII-a)中間物。其中R3為C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或芳基，該R3用R3′代表且該中間物用式(XVII-b)代表的式(XVII)中間物，可通過使式(XVII-a)中間物與中間物W-R3反應(yīng)，或在R5′為甲基的情形下，與其官能基衍生物例如仲甲醛及甲醇鈉，在反應(yīng)惰性溶劑例如甲醇中，并在適當(dāng)?shù)倪€原劑例如氫硼化鈉存在下反應(yīng)而制備。
制備式(XVIII)中間物可通過使式(XVII)中間物與氯甲酸酯例如氯甲酸苯酯或氯甲酸三氯甲酯、碳酸雙(三氯甲酯)，或與其官能基衍生物例如1，1′-羰基雙-1H-咪唑反應(yīng)。
在相同的反應(yīng)混合物中，可方便地制備式(XVIII)中間物及隨后的式(I-b)化合物。
上述使用的“立體化學(xué)異構(gòu)體形式”的稱呼定義式(I)化合物可具有的全部可能異構(gòu)體形式，從式(I)很明顯地看出本發(fā)明化合物在結(jié)構(gòu)中具有至少兩個不對稱的碳原子，也就是位于二氧環(huán)戊烷核的2-及4-位置。決定于取代基R1至R5的性質(zhì)，式(I)化合物也可含第三個或更多不對稱的碳原子，因此式(I)化合物可以不同的立體化學(xué)異構(gòu)體形式存在，除非另外提到或指出，化合物的化學(xué)指名代表全部可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，該混合物含基本分子結(jié)構(gòu)的全部的非對映異構(gòu)體及對映異構(gòu)體。
本文提到的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式的化合物及中間物，定義為實質(zhì)上不含該化合物或中間物的相同基本分子結(jié)構(gòu)的其他對映異構(gòu)體及非對映異構(gòu)體形式的異構(gòu)體。具體地說，“純立體化學(xué)異構(gòu)性”是指化合物或中間物的立體化學(xué)異構(gòu)性超越量為至少80％(也就是最少90％的一種異構(gòu)體及最多10％的另一種可能異構(gòu)體)至化學(xué)異構(gòu)性超越量為100％(也就是100％的一種異構(gòu)體及不含另一種異構(gòu)體)，尤其是指化合物或中間物的立體化學(xué)異構(gòu)性超越量為90％至100％，甚至更特別是94％至100％，且最尤其是指立體化學(xué)異構(gòu)性超越量為97％至100％。必須了解所稱的“純對映異構(gòu)體”及“純非對映異構(gòu)體”有類似的定義，但是分別是指所述混合物的對映異構(gòu)體超越量及非對映異構(gòu)體超越量。
各不對稱中心的絕對結(jié)構(gòu)可用立體化學(xué)標示R及S注記，此R及S標示是相對應(yīng)于Pure Appl.Chem.1976，45，11-30敘述的規(guī)則，本文所稱的順式及反式是根據(jù)Chemical Abstracts命名(J.Org.Chem.1970，35(9)，2849-2867)，是關(guān)于取代基在環(huán)、尤其是在式(I)化合物的二氧環(huán)戊烷環(huán)上的位置?？紤]在二氧環(huán)戊烷環(huán)2-位置碳原子上的最高優(yōu)先取代基，以及在二氧環(huán)戊烷環(huán)4-位置碳原子上的最高優(yōu)先取代基(取代基的優(yōu)先性根據(jù)Cahn-Ingold-Prelog順序規(guī)則決定)，以此確定二氧環(huán)戊烷的順式或反式構(gòu)型(組態(tài))。當(dāng)該具有最高優(yōu)先的兩個取代基在環(huán)的同側(cè)時，稱該結(jié)構(gòu)為順式，反之，稱該結(jié)構(gòu)為反式。
例如，下文實例B.3敘述的化合物51，也就是(2S-順式)-1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮，不對稱碳原子的絕對結(jié)構(gòu)說明如下。據(jù)此，在此化合物中二氧環(huán)戊烷環(huán)上編號2的碳原子具有S構(gòu)型且編號4的碳原子具有R構(gòu)型。
本發(fā)明化合物及中間物的純立體異構(gòu)形式可使用此項技術(shù)中已知的步驟制得，例如用光學(xué)活性酸選擇性地結(jié)晶其非對映異構(gòu)性鹽類，可將對映異構(gòu)體彼此分離，或者是，使用手性固相的層析技術(shù)可分離對映異構(gòu)體，該純的立體化學(xué)異構(gòu)體形式也可衍生自相對應(yīng)純立體化學(xué)異構(gòu)形式的適當(dāng)起始物質(zhì)，只要反應(yīng)是以立體專一性進行，較好如果需要特定的立體異構(gòu)體，該化合物將用立體專一性的制備方法合成，這些方法適宜使用純對映異構(gòu)性的起始物質(zhì)，式(I)化合物的立體化學(xué)異構(gòu)形式，明顯地包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式(I)的非對映異構(gòu)性外消旋物可得自慣用的分離方法，適宜使用的適當(dāng)物理分離法為例如選擇性結(jié)晶法及層析法例如管柱層析法。
因為立體化學(xué)結(jié)構(gòu)在多個中間物化合物，例如式(II)、(VI)、(VIII)及(X)的中間物及部分其各自的前驅(qū)物中已經(jīng)固定，可在這些步驟中的一個中分離順式及反式形式，分離順式及反式形式的這些中間物可用前述分離順式及反式形式的式(I)化合物的慣用方法進行，相對應(yīng)的非對映異構(gòu)形式的(I)可按預(yù)先指定的方式獲得。
很明顯地，順式及反式外消旋物可使用此項技術(shù)中已知的方法，進一步解離成其光學(xué)異構(gòu)體，分別為順式(+)與順式(-)及反式(+)與反式(-)。在額外的不對稱中心存在于上述中間物和/或化合物的情形下，所得的立體異構(gòu)體混合物可用先前說明的方法進一步分離，如果需要特定的立體化學(xué)形式時，較好用立體選擇性的制備方法合成該化合物，其中較好使用純對映異構(gòu)性的起始物質(zhì)。
式(I)化合物、其藥學(xué)上可被接受的加成鹽類及立體化學(xué)異構(gòu)形式，為對抗活體內(nèi)真菌的有效藥劑，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可對抗多種真菌，例如假絲酵母屬例如白假絲酵母、近無毛假絲酵母、克魯斯假絲酵母、近平滑假絲酵母、乳酒假絲酵母、郎比可熱帶假絲酵母；曲霉屬例如煙曲霉、黑曲霉、黃曲霉；新型隱球酵母；Sporothrix schenckii；絮狀表面癬菌；狗小孢霉；發(fā)癬菌屬例如須發(fā)癬菌、紅色發(fā)癬菌、quinckeanum發(fā)癬菌；及數(shù)種皮膚的絲孢菌。
本發(fā)明化合物顯示可增強抗真菌活性以對抗部分真菌分離物并有良好的口服性，在活體外的實驗例如測定本發(fā)明化合物對例如假絲酵母及皮膚真菌分離物的真菌感病性，及測定本發(fā)明化合物在例如白假絲酵母及須發(fā)癬菌的固醇合成效應(yīng)中，顯示其抗真菌效應(yīng)，同時在數(shù)個小白鼠、天竺鼠及大田鼠模式的活體內(nèi)實驗中，例如口服用藥測試化合物至感染quinckeanum發(fā)癬菌或狗小孢霉的小白鼠時，顯示本發(fā)明化合物具有抗真菌性，下文的實例顯示本發(fā)明化合物對乳酒假絲酵母及紅色發(fā)癬菌的活體外抗真菌活性。
鑒于式(I)化合物的用途，提供一種治療包括人類的溫血動物感染真菌的方法，該方法包括將有效量的式(I)化合物、其N-氧化物形式，藥學(xué)上可被接受的鹽類或可能的立體異構(gòu)體形式，全身性用藥至包括人類的溫血動物，因此，提供式(I)化合物作為藥劑的用途，尤其是提供式(I)化合物制造藥劑供治療真菌感染的用途。
一般而言，每日有效治療量為0.05毫克/千克至20毫克/千克體重。
本發(fā)明也提供組合物供治療或預(yù)防真菌感染，其中含有效治療量的式(I)化合物及藥學(xué)上可被接受的載體或稀釋劑。
鑒于其有用的藥學(xué)性質(zhì)，本發(fā)明化合物可調(diào)制成多種藥劑形式供全身或局部用藥的目的。
為了制備本發(fā)明的藥學(xué)組合物，將有效量作為活性成分的堿或加成鹽形式的特定化合物與藥學(xué)上可被接受的載體密切地混合，決定于所需用藥制劑的形式，該載體可有多種不同的形式，這些藥學(xué)制劑需要為單位劑量形式，適宜供口服、直腸、皮下或不經(jīng)腸道注射用藥。
例如，在制備口服劑量形式的組合物時，可使用任何常用的制藥介質(zhì)，在口服液體制劑例如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情形下，可用例如水、乙二醇類、油類、醇類等，在粉劑、丸劑、膠囊及片劑的情形下，可用例如淀粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、粘著劑、分解劑等的固體載體，由于其用藥的方便性，片劑及膠囊代表最好的口服劑量單位形式，在此情形下明顯地是使用固體制藥載體，至于適當(dāng)?shù)木植坑盟幗M合物，可列舉通常供局部用藥使用的全部組合物，例如乳劑、膠、敷劑、洗劑、醇制酊劑、軟膏、油膏、粉劑等，尤其是本發(fā)明化合物可調(diào)制成局部組合物特別適合輸送至指甲，在合適皮下用藥組合物中，載體視需要含增強穿透劑和/或合適的濕化劑，視需要混合少量任何性質(zhì)的適當(dāng)添加劑，該添加劑對于皮膚不會造成明顯的不良效應(yīng)，該添加劑可促進用藥至皮膚和/或可幫助制備所需的組合物，這些組合物可通過不同方式用藥，例如皮膚貼布、軟膏的點劑，對于不經(jīng)腸道的組合物，載體通常含無菌的水，至少為大部分，例如注射用的溶液，可用含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物的載體制備，注射用的懸浮液也可在適當(dāng)?shù)囊后w載體中制備，其中可使用懸浮劑等。
為了增加藥學(xué)組合物中式(I)化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性，適宜使用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，同時輔助溶劑例如醇類可改進藥學(xué)組合物中式(I)化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性，在制備水性組合物時，化合物的加成鹽明顯地較合適，因為其增加水溶解度。
通常的環(huán)糊精為α-、β-或γ-環(huán)糊精或醚類及其混合的醚類，其中環(huán)糊精無水葡萄糖單位中的一或多個羥基被下列取代基取代C1-6烷基，尤其是甲基、乙基或異丙基，例如隨意甲基化的β-CD；羥基C1-6烷基，尤其是羥基乙基、羥基丙基或羥基丁基；羧基C1-6烷基，尤其是羧基甲基或羧基乙基；C1-6烷?；绕涫且阴；?；C1-6烷酯基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，尤其是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-6烷酰氧基C1-6烷基，尤其是2-乙酰氧基丙基，特別值得注意的復(fù)合物和/或溶解劑為β-CD、隨意甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥基乙基β-CD、2-羥基乙基-γ-CD、2-羥基丙基-γ-CD及(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，且尤其是2-羥基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
所稱的混合醚是指環(huán)糊精衍生物其中至少兩個環(huán)糊精羥基被不同的基團例如羥基丙基及羥基乙基醚化。
平均摩爾取代(M.S.)用于測量每摩爾無水葡萄糖中烷氧基的平均摩爾數(shù)，M.S.值可用多種分析技術(shù)測定，例如核磁共振法(NMR)、質(zhì)譜法(MS)及紅外光法(IR)，決定于使用的技術(shù)，對于給定的環(huán)糊精衍生物的所得的測定值稍有不同，通過質(zhì)譜法測量，M.S.優(yōu)選范圍從0.125至10。
平均取代度(D.S.)是指每個無水葡萄糖單位的平均羥基取代數(shù)，D.S.值可用多種分析技術(shù)測定，例如核磁共振法(NMR)、質(zhì)譜法(MS)及紅外光法(IR)，決定于使用的技術(shù)，對于給定的環(huán)糊精衍生物的所得的測定值稍有不同，通過質(zhì)譜法測量，D.S.范圍最好從0.125至3。
調(diào)制本發(fā)明化合物結(jié)合環(huán)糊精或其衍生物的方法已經(jīng)揭示在EP-A-721,337，本文所敘述的調(diào)制法特別適用于口服用藥且含抗真菌劑作為活性成分，足量的環(huán)糊精或其衍生物作為溶解劑，及水性酸性介質(zhì)作為液體載體，及醇系輔助溶劑可大幅簡化組合物的制備，該調(diào)制物也可通過加入藥學(xué)上可被接受的甜化劑和/或香料而使其更可口。
增加本發(fā)明化合物在藥學(xué)組合物中的溶解度的其他方便方法揭示在WO 94/05263、PCT申請編號PCT/EP 98/01773、EP-A 499,299及WO 97/44014。
更確定地說，本發(fā)明化合物可調(diào)制成藥學(xué)組合物，其中含有效治療量由固體分散液組成的粒子，其中含(a)式(I)化合物，及(b)一或多種藥學(xué)上可被接受的水溶性聚合物。
所稱的“固體分散液”定義一個含至少兩種成分的固態(tài)系統(tǒng)(相對于液態(tài)或氣態(tài))，其中一種成分或多或少地均勻分散在另一種成分或其他成分，當(dāng)該成分的分散物在系統(tǒng)經(jīng)化學(xué)或物理性地整齊或均勻分布或包含在熱動力學(xué)所定義的一個相時，此固體分散物稱為“固體溶液”，固體溶液為優(yōu)選的物理系統(tǒng)，因為其中的成分通常容易被用藥的有機體生物利用。
所稱的“固體分散液”也包括比固體溶液較不均勻的分散液，此分散液不是化學(xué)或物理性地均勻分布或含一個以上的相。
在粒子中的水溶性聚合物為一種聚合物，當(dāng)溶解在2％水溶液時，在20℃溶液的表觀粘度為1至100mPa.s。
優(yōu)選的水溶性聚合物為羥基丙基甲基纖維素或HPMC，甲氧基取代度從約0.8至約2.5且羥基丙基摩爾取代度從約0.05至約3.0的HPMC通常為水溶性，甲氧基取代度是指存在于纖維素分子每個無水葡萄糖單位的平均甲醚基數(shù)，羥基丙基克分子取代度是指與纖維素分子每個無水葡萄糖單位反應(yīng)的環(huán)氧丙烷平均摩爾數(shù)。
制備上述定義的粒子可先制備各成分的固體分散液，然后視需要粉碎或研磨該分散液，存在多種技術(shù)供制備固體分散液，包括熔化擠壓法、噴霧干燥法及溶液蒸發(fā)法，以熔化擠壓法優(yōu)選。
另外還可方便地將本發(fā)明的氮雜茂環(huán)抗真菌劑調(diào)制成極微細的形式，吸附在其表面的表面改良劑足以維持有效平均粒子大小低于1000毫微米，可用的表面改良劑相信包括可物理性地吸附在抗真菌劑表面但不會化學(xué)性地與抗真菌劑鍵結(jié)的物質(zhì)。
合適的表面改良劑可較好選自已知的有機及無機藥學(xué)賦形劑，這些賦形劑包括多種聚合物、低分子量寡聚物、天然產(chǎn)物及表面活性劑，優(yōu)選的表面改良劑包括非離子性及陰離子性的表面活性劑。
另一種調(diào)制本發(fā)明化合物的方法包括藥學(xué)組合物，其中將本發(fā)明抗真菌劑摻混在親水性聚合物中，并將此混合物涂膜在許多小球珠上，因此產(chǎn)生有良好生物利用度的組合物，其可方便地制造且適合供制備藥學(xué)劑量形式供口服用藥。
該球珠包括(a)中心、圓形或球形核心，(b)親水性聚合物及抗真菌劑的涂膜，及(c)密封涂膜聚合物層。
在球珠中適合作為核心的物質(zhì)有許多種，其條件是該物質(zhì)為藥學(xué)上可被接受且有適當(dāng)?shù)拇笮〖坝捕龋朔N物質(zhì)的實例為聚合物、無機物質(zhì)、有機物質(zhì)、及糖類與其衍生物。
在該球珠的核心直徑為約60篩目，相當(dāng)于約250微米或更大，具體25-30篩目核心(600-710微米)的粒子球珠揭示在WO 94/05263，PCT/EP 98/01773揭示的球珠其核心直徑為約250至約600微米(30-60篩目)。
尤其適宜將上述藥學(xué)組合物調(diào)制成劑量單位形式，供容易用藥及劑量的一致性，在本發(fā)明說明及權(quán)利要求中所稱的劑量單位形式，是指適合作為單位劑量的物理性分離的單位，各單位含預(yù)定量的活性成分，經(jīng)計算可產(chǎn)生所需的治療效應(yīng)，與所需的藥學(xué)載體。此種劑量單位形式的實例為片劑(包括刻線或包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉劑包、糯米紙囊劑、注射用溶液或懸浮液、茶匙或食匙等以及其分離的多重劑量。
而且方便結(jié)合本發(fā)明抗真菌劑化合物與其他抗真菌劑，例如含氮雜茂環(huán)的抗真菌劑，例如必富克唑(bifoconazole)、克可唑(crococonazole)、可三唑(clotrimazole)、依必克唑(eberconazole)、依克唑(econazole)、芬替克唑(fenticonazole)、?？诉?fluconazole)、福三唑(flutrimazole)、異克唑(isoconazole)、依特課室(itraconazole)、克多克唑(ketoconazole)、藍諾克唑(lanoconazole)、密克唑(miconazole)、涅替克唑(neticonazole)、歐目克唑(saperconazole)、歐斯克唑(oxiconazole)、賽普克唑(saperconazole)、SCH 39304、色大克唑(sertaconazole)、薩克唑(sulconazole)、替克唑(tioconazole)、佛瑞克唑(voriconazole)；或不含氮雜茂環(huán)的抗真菌劑，例如阿莫若芬(amorolfine)、布地那芬(butenafine)、斯可必若(ciclopirox)、斯特若(cioteronel)、納替丁(naftidine)、異特丁(isotretinoin)、瑞莫普(rimoprogin)、特必納芬(terbinafine)，尤其可結(jié)合本發(fā)明化合物及其他抗皮膚真菌劑。
抗真菌劑化合物及式(I)化合物的組合可作為藥劑使用，因此，本發(fā)明也關(guān)于一種產(chǎn)物其中含(a)式(I)化合物，及(b)另一種抗真菌劑化合物，作為合并的制劑供同時、分開或依序用于抗真菌治療。
在此產(chǎn)物中的不同藥劑可在單一制劑中與藥學(xué)上可被接受的載體結(jié)合在一起，或者是，此產(chǎn)物可含例如一個組合套件，包括一個容器，含有式(I)化合物的合適組合物，且另一個容器含另一種抗真菌劑的組合物，此產(chǎn)物的優(yōu)點是醫(yī)生可根據(jù)病人的診斷結(jié)果，用適當(dāng)量的各成分及順序與其用藥時機治療。
下列實例是用于說明本發(fā)明。實驗部分對于部分式(I)化合物，其中立體異構(gòu)碳原子的絕對立體化學(xué)結(jié)構(gòu)沒有經(jīng)實驗測定，在這些情形下，先分離的立體化學(xué)異構(gòu)體形式命名為“A”且后者稱為“B”，沒有進一步確認實際的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。
下文中“DMF”定義為N，N-二甲基甲酰胺，“EtOAc”定義為醋酸乙酯，“DIPE”定義為二異丙醚。A.制備中間物實例A-1a)在攪拌及冷卻(-78℃)的2-氯-1-(2，4-二氟苯基)-1-乙酮(30克)、氯碘甲烷(56.4克)及四氫呋喃(267毫升)的混合物中逐滴加入甲基鋰-溴化鋰復(fù)合物在乙醚中的6％溶液(215毫升)，使反應(yīng)混合物緩慢溫?zé)嶂潦覝?，然后用NH4Cl水解，加入NaOH水溶液并攪拌混合物1小時，將有機層分離，清洗，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，經(jīng)由硅膠純化殘留物(溶離液己烷/CH3COOC2H598/2)，將所需溶離份的溶劑蒸發(fā)得到11克(16.8％)的2-(氯甲基)-2-(2，4-二氟苯基)環(huán)氧乙烷(中間物1)。
b)將中間物(1)(22克)、2-丙酮(158毫升)及催化劑量的三氟[1，1′-氧雙[乙烷]]硼的混合物在室溫下攪拌過夜，將反應(yīng)混合物倒入NaHCO3水溶液并用CH2Cl2萃取產(chǎn)物，用水清洗萃取液，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，經(jīng)由硅膠純化殘留物(溶離液己烷)，將所需溶離份的溶劑蒸發(fā)，得到21克(74.3％)的4-(氯甲基)-4-(2，4-二氟苯基)-2，2-二甲基1，3-二氧雜環(huán)戊烷(中間物2)。在類似的方法下制備4-(氯甲基)-4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(中間物3)；及4-(氯甲基)-4-(4-氯苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(中間物4)。實例A-2a)將中間物(2)(55克)、甲醇(395毫升)、水(100毫升)及氫氯酸(6.35毫升)的混合物在回流溫度下攪拌過夜，冷卻后，用NaHCO3中和反應(yīng)混合物并將溶劑蒸發(fā)，將殘留物溶解在醋酸乙酯并用NaCl清洗此溶液，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，得到45克(96.5％)的3-氯-2-(2，4-二氟苯基)-1，2-丙二醇(中間物5)。b)將1H-1，2，4-三唑(1.37克)、氫化鈉在礦物油(50％)中的分散液(0.6毫升)及DMF(47毫升)的混合物在80℃下攪拌3小時，加入中間物(5)(1.5克)并使混合物在80℃下攪拌1小時，將溶劑蒸發(fā)，通過硅膠純化殘留物(CHCl3/CH3OH 98/2)，將所需溶離份的溶劑蒸發(fā)，得到0.7克(40.9％)的2-(2，4-二氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2-丙二醇(中間物6；熔點132.3℃)。
c)將中間物(6)(0.16摩爾)在甲基磺酸(100毫升)及CH2Cl2(1000毫升)中的混合物在冰浴上攪拌，在10℃下逐滴加入1-溴-2，2-二乙氧基乙烷(0.2摩爾)，使混合物溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柽^夜，倒入NaHCO3水溶液中并用CH2Cl2萃取，將有機層分離，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，通過硅膠純化殘留物(溶離液CH2Cl2/CH3OH從100/0至98/2)，收集所需的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，將此殘留物與分開進行的相同反應(yīng)殘留物合并，進一步純化此合并的殘留物，用手性管柱層析法通過ChiracelOD分離其對映異構(gòu)體(溶離液∶己烷/乙醇75/25)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，得到45.4克(2R-順式)-1-[[2-(溴甲基)-4-(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-基]甲基]-1H-1，2，4-三唑；αD20＝-4.26°(c＝28.2毫克/3毫升于DMF中)(中間物7)及36.3克(2S-順式)-1-[[2-(溴甲基)-4(2，4-二氟苯基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-基]甲基]-1H-1，2，4-三唑；αD20＝+5.83°(c＝16.46毫克/2毫升于DMF中)(中間物8)。實例A-3a)在氫化鈉于乙醚的50％分散液(25毫升)及DMF(900毫升)的攪拌混合物中逐滴加入1H-1，2，4-三唑(40克)在DMF(225毫升)的溶液，在60℃下持續(xù)攪拌3小時，在130℃下逐滴加入中間物(3)(50克)在DMF(225毫升)的溶液并使混合物攪拌過夜，將溶劑蒸發(fā)，通過硅膠純化殘留物(溶離液CHCl3/CH3OH 98/2)，收集所需的純?nèi)茈x份并將溶劑蒸發(fā)，得到38克(68.5％)的1-[[4-(4-氟苯基)-2，2-二甲基-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-基]甲基]-1H-1，2，4-三唑(中間物9)。
b)將中間物(9)(38克)、甲醇(320毫升)、水(200毫升)及濃氫氯酸(60毫升)的混合物在回流溫度下攪拌過夜，冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入NaHCO3水溶液中，將溶劑蒸發(fā)并使殘留物在醋酸乙酯中攪拌，將沉淀物過濾并將過濾液干燥，過濾及蒸發(fā)，得到25.5克(78.4％)的2-(4-氟苯基)-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-1，2-丙二醇(中間物10)。
c)將中間物(10)(25克)、2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(20.6克)及甲基磺酸(225克)的混合物在室溫下攪拌2小時，將反應(yīng)混合物逐滴加入NaHCO3水溶液中，用CHCl3萃取混合物，萃取液用水清洗，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，通過硅膠純化殘留物(溶離液CHCl3/酯酸乙酯/己烷50/30/20)，收集所需的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，在4-甲基2-戊酮中將殘留物轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽，將鹽過濾并干燥，得到7克(17.6％)的順式-1-[[2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-基]甲基]-1H-1，2，4-三唑單鹽酸鹽(中間物11)。在類似的方法下制備順式-1-[[2-(溴甲基)-4-(4-氯苯基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-基]甲基]-1H-1，2，4-三唑(中間物12)；順式-1-[[2-(溴甲基)-4-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-基]甲基]-1H-1，2，4-三唑(中間物13)；順式-1-[[2-(溴甲基)-4-(4-氯苯基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-基]甲基]-1H-咪唑(中間物14)；及順式-1-[[2-(溴甲基)-4-(4-氟苯基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-4-基]甲基]-1H-咪唑(中間物15)。實例A-4a)將2，2-二甲基丙二?；?0.057摩爾)加入N-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]脲(0.057摩爾)在四氫噻吩1，1二氧化物(200毫升)的溶液，攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物在40℃下加熱3小時并在50℃下加熱2小時，使反應(yīng)混合物在25℃下放置過夜，用乙醚使產(chǎn)物沉淀并通過碾制結(jié)晶，使產(chǎn)物從2-丙醇再結(jié)晶，得到20.1克1-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(中間物16)。
b)用己烷清洗NaH 80％(0.0174摩爾)將油去除，在氬氣壓下加入DMF(70毫升)，加入中間物(16)(0.0166摩爾)并使混合物攪拌30分鐘，加入碘乙烷(0.0182摩爾)并使混合物在80-90℃下加熱3小時，將反應(yīng)混合物倒入水中，用CH2Cl2萃取產(chǎn)物，將萃取液干燥并將溶劑蒸發(fā)，通過堿性Al2O3純化殘留物(溶離液CH2Cl2)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從乙腈再結(jié)晶，得到3.0克1-乙基-3-[4-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5，5-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)三酮(中間物17)。
c)將中間物(17)(0.0068摩爾)在HBr(60毫升；48％)及醋酸(30毫升)中的溶液回流5小時，將反應(yīng)混合物倒入K2CO3溶液并用CH2Cl2萃取產(chǎn)物，將萃取液干燥并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從乙腈、2-丙酮再結(jié)晶，并通過硅膠進一步純化(溶離液CH3OH/CH2Cl22/98)，使殘留物從乙腈再結(jié)晶，得到1.2克(40％)的1-乙基-3-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-5，5-二甲基嘧啶-2，4，6(1H，3H，5H)三酮(中間物18)。實例A-5a)將中間物8(0.048摩爾)在1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(200毫升)中的混合物在氮氣流下攪拌15分鐘，加入NaOH(3毫升；50％)，使混合物攪拌30分鐘，依序加入4-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]酚(0.04摩爾)及NaOH(2.4克，固體)，使混合物在70℃及氮氣流下攪拌9小時，并在室溫下攪拌過夜，然后倒入水中并攪拌1小時，將沉淀物過濾并溶解在CH2Cl2中，將有機溶液清洗，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上通過管柱層析法純化殘留物(溶離液CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/己烷48/2/30/20)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從EtOAc中結(jié)晶，過濾沉淀物并干燥，得到9克(2S-順式)-1-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-4-(4-硝基苯基)哌嗪(中間物19)。
b)將中間物19(0.0155摩爾)在四氫呋喃(250毫升)中的混合物在50℃下用Pd/C(2克；10％)作為催化劑在噻吩(1毫升)存在下氫化，消耗氫氣(3當(dāng)量)后，將催化劑過濾并將過濾液蒸發(fā)，使殘留物在2-丙醇中碾制，將沉淀物過濾并干燥，得到8克(94％)的(2S-順式)-4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯胺(中間物20；熔點180℃；αD20＝+20.45°(c＝26.16毫克/5毫升于DMF中)。
c)將中間物20(0.0033mol)、仲甲醛(0.0066mol)和NaOCH3(0.022mol)在甲醇(150ml)中的混合物攪拌回流4小時。加入NaBH4(0.008mol)。將混合物攪拌回流1小時，然后冷卻。加入水。過濾沉淀并干燥。殘留物在玻璃過濾器上用硅膠過濾(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/正己烷48/2/30/20)。收集純餾份，蒸發(fā)溶劑。殘留物用2-丙醇研制，過濾并干燥，產(chǎn)生1.2克(64％)(B-順)-4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯胺(中間體21；mp.181℃；αD20＝+20.63°(c＝24.96mg/5ml，于DMF中)。B.制備式(I)化合物實例B.1將中間物18(0.0114摩爾)在DMF(50毫升)中的混合物在室溫及氮氣流下攪拌，加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉(0.012摩爾)，使混合物攪拌10分鐘，加入中間物(7)(0.015摩爾)，使混合物在60℃下攪拌6小時，然后冷卻，倒入水中并用CH2Cl2萃取，將有機層分離，用水清洗，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上通過管柱層析法純化殘留物(溶離液CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/正己烷49/1/30/20及47/3/30/20)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從乙醇中結(jié)晶，過濾沉淀物并干燥，得到2.2克(2R-順式)-1-乙基-3-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1基甲基)-1，3-二氧環(huán)戊烷 2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-5，5-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-嘧啶三酮(27％)；αD20＝-13.92°(c＝20.11毫克/2毫升于DMF中)(化合物48；熔點126.1℃)。實例B.2將1-乙基-3-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]5-丙基-1，3，5-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮(0.011摩爾)在氮氣流下溶解在DMF(40毫升)及甲苯(10毫升)中，加入氫化鈉(0.011摩爾)，使混合物在室溫下攪拌，然后在70℃下逐滴加入中間物8(0.015摩爾)在DMF(20毫升)的溶液，使混合物在70℃下攪拌5小時，然后冷卻，倒入水中并用CH2Cl2萃取，將有機層分離，用水清洗，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上通過管柱層析法純化殘留物(溶離液CH2Cl2/CH3OH/EtOAc/正己烷49/1/30/20及48/2/30/20)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物從乙醇中結(jié)晶，過濾沉淀物并干燥，得到3.28克(40％)的(2S-順式)-1-乙基-3-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)1，3-二氧環(huán)戊烷-2-基]甲氧基]苯基]1-哌嗪基]苯基]-5-丙基-1，3，5-三嗪-2，4，6(1H，3H，5H)-三酮；αD20＝+15.73°(c＝19.96毫克/2毫升于DMF中)(化合物47；熔點158.8℃)。實例B.3a)將1-[4-[4-(4-羥基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮(0.037摩爾)及氫氧化鈉(0.165摩爾)在DMF(500毫升)的混合物在50℃及氮氣流下攪拌1小時，逐滴加入中間物(8)(0.055摩爾)在DMF(100毫升)的混合物，使混合物在50℃及氮氣流下攪拌過夜，將溶劑蒸發(fā)，將殘留物溶解在CH2Cl2中，清洗有機溶液，干燥，過濾并將溶劑蒸發(fā)，用硅膠通過管柱層析法純化殘留物(溶離液CH2Cl2/己烷/EtOAc 50/20/30)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物在DIPE及EtOAc中碾制，過濾并干燥，得到14.97克(62.5％)的(2S-順式)-1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮；αD20＝+17.54°(c＝25.37毫克/5毫升于DMF中)(化合物51；熔點177.8℃)。
b)將化合物51(0.0045摩爾)溶解在沸騰的2-丙醇(200毫升)，加入在2-丙醇(200毫升)中的HCl(0.0048摩爾)，使混合物濃縮至100毫升的體積，然后使其結(jié)晶，過濾沉淀物并干燥，得到1.5克(48％)的(2S-順式)-1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基乙基)-2-咪唑啉酮鹽酸鹽(1∶1)(化合物52)。實例B.4類似于實例B.3的方法，但是另外再使用催化劑量的碘化鉀，制備順式-1-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-3-(1-甲基丙基)-2-咪唑啉酮(化合物21；熔點155.1℃)。實例B.5將異氰酸異丙酯(0.008摩爾)添加至中間物20(0.0055摩爾)在CH2Cl2(100毫升)的攪拌混合物中，使混合物攪拌1小時，再度加入異氰酸異丙酯(0.114摩爾)，使混合物攪拌4小時，將溶劑蒸發(fā)，在硅膠上通過管柱層析法純化殘留物(溶離液CH2Cl2/CH3OH 99/1及98/2)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物在乙醇中煮沸，使混合物冷卻，過濾沉淀物并干燥，得到2.6克(74％)的(2S-順式)-N-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-N′-(1-甲基乙基)脲(化合物53；熔點196℃；αD20＝+18.64°(c＝24.68毫克/5毫升于DMF中))。實例B.6a)將1，1′-羰基雙-1H-咪唑(0.006摩爾)添加至中間物20(0.0055摩爾)在四氫呋喃(100毫升)的攪拌混合物中，使混合物在室溫下攪拌3小時，加入N-甲基-2-丙胺(0.0073摩爾)及三乙胺(0.01摩爾)，使混合物在室溫下攪拌過夜，加入水，過濾沉淀物并干燥，在硅膠上通過管柱層析法純化殘留物(溶離液CH2Cl2/CH3OH 98/2)，收集純的溶離份并將溶劑蒸發(fā)，使殘留物在乙醇中煮沸，使混合物冷卻，過濾沉淀物并干燥，得到1.8克(50％)的(B-順式)-N-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-N′甲基-N′-(1-甲基乙基)脲(化合物54；熔點186℃；αD20＝+18.27°(c＝24.08毫克/5毫升于DMF中))。
b)類似于化合物54，但是用在CH2Cl2中的氯甲酸三氯甲酯代替在四氫呋喃中的1，1′-羰基雙-1H-咪唑，制備(B-順式)-N-[4-[4-[4-[[4-(2，4-二氟苯基)-4-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧環(huán)戊烷-2-基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-N，N′-二甲基-N′-(1-甲基乙基)脲(化合物56)。列在表1的化合物是根據(jù)其中一個上述實例的類似方法制備。表1
表2
<
C.藥理實例實例C.1測量活體外的抗真菌活性將測試化合物在濃度為10-2摩爾濃度下溶解在二甲亞砜(DMSO)中并稀釋至CYG肉湯中(Odds，F(xiàn).C.Antimicrobial Agentsand Chemotherapy 1992；361727-1737)，得到最終濃度為25微摩爾濃度，且在大部分的測試為5微摩爾濃度，部分化合物的測試是在100、10、1.0及0.1微摩爾濃度下進行，培養(yǎng)液接種乳酒假絲酵母至最終濃度為104/毫升及紅色發(fā)癬菌至濁度計測量的平衡濃度，使培養(yǎng)液在微量稀釋培養(yǎng)皿的槽中在37℃下培養(yǎng)48小時(乳酒假絲酵母)及在30℃下培養(yǎng)5-7天(紅色發(fā)癬菌)，通過濁度計估計在含測試化合物槽中的成分以不含測試化合物的對照組成長的百分比表示，且抑制各成長使低于35％對照組成長的化合物最低濃度，記錄為最小活性劑量(LAD)。表2
D.組合物實例在這些實例中所稱的“活性成分”(A.I.)是指式(I)化合物、其藥學(xué)上可被接受的加成鹽類或立體化學(xué)異構(gòu)體形式。實例D.1極微細粒子的懸浮液制備注射用的水及PluronicTMF108(540克)的溶液，加入粉碎介質(zhì)、用鎂穩(wěn)定化的ZrO、及粒子形式的A.I.(540克)，使所得的懸浮液在室溫下用輥軋機分散14天，將粉碎介質(zhì)從懸浮液分離，然后用注射用的水稀釋至總體積為54升，全部的制程都根據(jù)FDA及歐洲規(guī)范進行。實例D.2熔化擠壓的片劑將A.I.(21.74千克)及羥基丙基甲基纖維素2910 5 mPa.s(1)或HPMC 2910 5 mPa.s(32.11千克)的40/60(重量/重量)混合物都過篩并在平盤混合機中混合至使混合物均勻，將1500克的此混合物加料至APV-Baker MP 19L/D 15型的雙螺桿熔化擠壓機，操作參數(shù)如下第一部分的溫度為245℃，第一部分的溫度為265℃，雙螺桿速率為20-300轉(zhuǎn)/分鐘且擠壓120分鐘，將擠出物送至Fitzmill型錘磨機，篩網(wǎng)的篩目為0.125英寸且回轉(zhuǎn)速率為每分鐘1640轉(zhuǎn)，壓磨后的擠出物再度送至錘磨機，此次篩網(wǎng)的篩目為0.063英寸且回轉(zhuǎn)速率為每分鐘1640轉(zhuǎn)，其次，篩選微結(jié)晶態(tài)纖維素(351克，21％(重量/重量))、Crospovidone(117克、7％(重量/重量))、Aerosil(膠態(tài)二氧化硅)(5克，0.3％(重量/重量))及Sterotex(8克，0.5％(重量/重量))并與壓磨后的擠出物(1169克，71％(重量/重量))在平盤混合機中混合至得到均勻的混合物，用此混合物得到橢圓形兩面凸起中間刻線的片劑。實例D.3口服溶液在100毫升丙二醇中加入3.76毫升濃HCl，攪拌及稍為加熱，加入10克A.I.并持續(xù)攪拌至均勻，在另一個容器中，將400克羥基丙基-β-環(huán)糊精溶解在400毫升蒸餾水中，將A.I.的溶液緩慢添加至環(huán)糊精溶液并攪拌，加入山梨糖醇(70％)非結(jié)晶態(tài)溶液(190毫升)并攪拌至均勻，將糖精鈉(0.6克)溶解在50毫升蒸餾水中并加入混合物中，用10當(dāng)量濃度NaOH將混合物的pH調(diào)整為pH 2.0±0.1，所得的溶液用蒸餾水稀釋至最終體積為1升，通過過濾先前的溶液并填入適當(dāng)?shù)娜萜骼?00毫升含旋轉(zhuǎn)蓋的玻璃瓶，得到藥學(xué)劑量形式。實例D.42％局部用的凝膠在羥基丙基-β-環(huán)糊精(200毫克)于純化水的溶液中加入A.I.(20毫克)并攪拌，加入氫氯酸直到完全溶解并加入氫氧化鈉直到pH＝6.0，將此溶液添加至角叉菜膠PJ(10毫克)在丙二醇(50毫克)中的分散液并混合，緩慢混合并將混合物加熱至50℃，使其冷卻至約35℃并加入乙醇(95％；50毫克)，加入純化的水(1克)并使混合物混合至均勻。實例D.52％乳膏將硬脂醇(75毫克)、鯨蠟醇(20毫克)、單硬脂酸山梨糖酯(20毫克)及肉豆蔻酸異丙酯(10毫克)加入雙層護套容器內(nèi)并加熱至混合物完全熔化，將此混合物添加至分開制備的純化水、丙二醇(200毫克)及聚山梨糖酯60(15毫克)的70至75℃混合物中并使用均勻機以混合液體，使所得的混合物冷卻至低于25℃并持續(xù)攪拌，在乳化液中依序加入A.I.(20毫克)、聚山梨糖酯80(1毫克)及純化水(1克)的溶液及無水亞硫酸鈉(2毫克)在純化水中的溶液并持續(xù)攪拌，將乳膏均勻化并填入適當(dāng)?shù)墓茏印嵗鼶.62％乳膏將微細的A.I.(2克)、磷脂酰膽堿(20克)、膽固醇(5克)及乙醇(10克)的混合物攪拌并在55-60℃下加熱至完全溶解，添加至對羥基苯甲酸甲酯(0.2克)、對羥基苯甲酸丙酯(0.02克)、依地酸二鈉(0.15克)及氯化鈉(0.3克)在純化水(100克)中的溶液并均勻化，加入在純化水中的羥基丙基甲基纖維素，持續(xù)混合至完全膨脹。實例D.7球珠調(diào)制物在一個inox容器中通過過濾器(5微米)加入二氯甲烷(375千克)及變性乙醇(250千克)，在攪拌下加入A.I.(21.74千克)及羥基丙基甲基纖維素2910 5 mPa.s(32.61千克)，持續(xù)攪拌直到得到完全溶解。
在另一個inox容器中在攪拌下加入二氯甲烷(21.13千克)及聚乙二醇20000(3.913千克)，加入變性乙醇(14.09千克)并持續(xù)攪拌噴灑用溶液直到均勻。
在配備18英寸Wurster(底部噴灑)插入物的流體床?；瘷C中加入25-30篩目(600-700微米)糖球(41.74千克)，用50-55℃的干燥空氣將球珠溫?zé)?，通過打開排氣閥至約50％最初最大值而控制流體空氣體積，在噴灑結(jié)束后增加至60％，然后將先前制備的噴灑用溶液噴灑在以約600至700克/分鐘的起始輸送速率在設(shè)備中移動的球珠，噴霧空氣壓力約3.5千克/平方公分(0.343MPa)，輸送約30％噴灑用溶液后，將輸送速率增加至700-800克/分鐘，當(dāng)完成噴灑步驟后，進一步供應(yīng)50-55℃的干燥空氣將涂膜后的球珠干燥10分鐘，然后通過供應(yīng)20-25℃的干燥空氣約10至20分鐘，使涂膜后的球珠在設(shè)備中冷卻。d)其間的干燥將涂膜后的球珠加入真空翻轉(zhuǎn)干燥機并在約80℃的溫度及約200-300毫巴(20-30kPa)的壓力下，干燥至少24小時，較好約36小時，翻轉(zhuǎn)干燥機在其最低旋轉(zhuǎn)速率(2-3rpm)下操作，用篩網(wǎng)(SwecoS24C；篩目寬度1.14毫米)將干燥后的涂膜球珠過篩。e)密封涂膜步驟將干燥后的涂膜球珠再度加入配備Wurster插入物的流體床?；瘷C并用50-55℃的干燥空氣溫?zé)?，然后將先前制備的密封涂膜噴灑用溶液噴灑在設(shè)備中移動的涂膜球珠，在約400至500克/分鐘的輸送速率及噴霧空氣壓力約2.5巴(0.25MPa)下噴灑溶液，當(dāng)完成噴灑步驟后，進一步供應(yīng)50-55℃的干燥空氣將涂膜后的球珠干燥10分鐘，然后通過供應(yīng)20-25℃的干燥空氣約5至15分鐘，使涂膜后的球珠在設(shè)備中冷卻，將球珠從設(shè)備中取出并儲存在適當(dāng)?shù)娜萜鲀?nèi)。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物
其N-氧化物形式，其藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽類及立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中n為0、1、2或3；X為N或CH；各R1彼此獨立地為鹵基、硝基、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基；R2為氫、C3-7烯基、C3-7炔基、芳基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基或經(jīng)羥基、C1-4烷氧基、C3-7環(huán)烷基或芳基取代的C1-6烷基；R3及R4各彼此獨立地為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基或芳基；或R3及R4一起形成下式的-R3-R4-二價基
或
其中R5a、R5b、R5c、R5d各彼此獨立地為氫、C1-6烷基或芳基；且芳基為苯基或被選自包括鹵基、硝基、氰基、氨基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或三氟甲基的一、二或三個取代基取代的苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n為1或2且各R1彼此獨立地為鹵基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3及R4各彼此獨立地為氫或C1-6烷基，或R3及R4一起形成式(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的-R3-R4-二價基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的化合物，其中R2為C3-7環(huán)烷基或C1-6烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的化合物，其中在1，3-二氧環(huán)戊烷環(huán)上的取代基為順式形態(tài)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任一項的化合物，其中連接在1，3-二氧環(huán)戊烷環(huán)上4-位置的苯基環(huán)為2，4-二氟苯基環(huán)；R3及R4形成式(c)的-R3-R4-二價基，其中R5a、R5b、R5c及R5d為氫；且R2為甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基或1-甲基丙基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項的化合物，作為藥劑使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項的化合物在制造供治療真菌感染的藥劑中的用途。
9.一種藥學(xué)組合物，其中含藥學(xué)上可被接受的載體、及作為活性成分的有效治療量的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項的化合物。
10.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1化合物的方法，其特征是a)用式(II)的烷化劑將適當(dāng)經(jīng)取代的式(III)酚進行O-烷基化
其中W代表適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性離去基，且n、X、R1至R4相當(dāng)于權(quán)利要求1中的定義，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中，在適當(dāng)?shù)膲A存在下及視需要在惰性氣壓下進行；b)經(jīng)式(V)的縮醛與式(IV)的1，2-二醇的縮醛轉(zhuǎn)移反應(yīng)，在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)惰性溶劑中及在適當(dāng)?shù)乃岽呋瘎┐嬖谙聰嚢璺磻?yīng)物，
其中R代表烷基或兩個R基也可一起形成二價的烷二基，且n、X、R1至R4相同于權(quán)利要求1中的定義；c)將式(VI)或(IX)的中間物分別與式(VII)或(VIII)的胺環(huán)化，視需要在反應(yīng)惰性溶劑中且視需要在堿存在下進行；
其中W代表適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性離去基，且n、X、R1至R4相同于權(quán)利要求1中的定義；d)用式R2-W(XI)的烷化劑將式(X)化合物進行N-烷基化
其中W代表適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)性離去基，且n、X、R1至R4相同于權(quán)利要求1中的定義；e)使式(XVII)的中間物與異氰酸酯R2-N＝C＝O在反應(yīng)惰性溶劑中反應(yīng)，如此得到式(I-a)化合物；
其中n、X、R1至R3相同于權(quán)利要求1中的定義；如此得到式(I-a)化合物；f)使式(XVIII)的中間物與中間物NHR2R4′反應(yīng)，其中L為適當(dāng)?shù)碾x去基，n、X、R1至R3相同于權(quán)利要求1中的定義，R4′定義為氫、C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基及芳基，在反應(yīng)惰性溶劑及在適當(dāng)?shù)膲A存在下進行；且其中在R2存在反應(yīng)性氨基的情形下，用保護基P將其保護，然后如果需要時，用此項技術(shù)中已知的去保護技術(shù)去除保護；如此得到式(I-b)化合物；
而且如果需要時，根據(jù)此項技術(shù)中已知的轉(zhuǎn)化法，將式(I)化合物彼此轉(zhuǎn)化；而且如果再有需要時，經(jīng)用酸處理，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成治療活性無毒的酸加成鹽，或相反地經(jīng)用堿處理，將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化成自由態(tài)堿；而且如果需要時，制備其立體化學(xué)異構(gòu)形式或N-氧化物形式。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物及其他抗真菌劑的組合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，作為藥劑使用。
13.一種產(chǎn)物，含(a)根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，及(b)另一種抗真菌劑化合物，作為組合的制劑供同時、分開或依序用于抗真菌治療。
14.一種藥學(xué)組合物，含藥學(xué)上可被接受的載體及作為活性成分的(a)根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，及(b)另一種抗真菌劑化合物。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于下式的新穎化合物其N－氧化物形式,其藥學(xué)上可被接受的酸加成鹽類及立體化學(xué)異構(gòu)體形式,其中n為0、1、2或3;X為N或CH;各R
文檔編號A61P31/10GK1262684SQ98806983
公開日2000年8月9日 申請日期1998年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月11日
發(fā)明者L·梅爾佩爾, J·赫雷斯, F·C·奧德斯, H·F·A·范登波舍, L·J·E·范德維肯 申請人:詹森藥業(yè)有限公司