專利名稱：環(huán)胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)良的血小板凝聚抑制作用或動脈硬化抑制作用、作為栓塞癥、血栓癥或動脈硬化癥的預(yù)防劑或治療劑的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽、以它們?yōu)橛行С煞钟糜陬A(yù)防或治療栓塞癥、血栓癥或動脈硬化癥的組合物、如制造用于預(yù)防或治療上述疾病而對這些物質(zhì)的使用或者將這些的藥理有效量給藥于溫血動物的上述疾病的預(yù)防方法或治療方法。
背景技術(shù)：
具有血小板凝集抑制作用等的環(huán)胺衍生物已經(jīng)知道的有如氫化吡啶衍生物〔例如US4,051,141號、特開昭59-27895號公報(EP99802)、特開平6-41139號公報(EP542411)等〕。
發(fā)明公開本發(fā)明人等經(jīng)過長年地研究了環(huán)胺衍生物的藥理作用，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)了特異的環(huán)胺衍生物具有優(yōu)良的血小板凝聚抑制作用或動脈硬化進展抑制作用等(特別是血小板凝聚抑制作用)、作為栓塞癥、血栓癥或動脈硬化癥(特別是栓塞癥或血栓癥)的預(yù)防或治療劑(特別是治療劑)是有用的，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及具有優(yōu)良的血小板凝聚抑制或動脈硬化抑制作用、作為栓塞癥、血栓癥或動脈硬化癥的預(yù)防劑或治療劑的有用的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，以它們?yōu)橛行С煞钟糜陬A(yù)防或治療栓塞癥、血栓癥或動脈硬化癥的組合物，制造用于預(yù)防或治療上述疾病這些物質(zhì)的應(yīng)用或者將這些的藥理有效量的給藥于溫血動物的上述疾病的預(yù)防方法或治療方法。
本發(fā)明的環(huán)胺衍生物具有通式(Ⅰ)的結(jié)構(gòu)

式中，R1表示任選取代的苯基(該取代基是C1-C4烷基、鹵素原子、氟取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟取代的C1-C4烷氧基、氰基或硝基)；R2表示任選取代的C1-C8脂肪族?；?該取代基是鹵素原子、羥基、C1-C4烷氧基或氰基)、任選取代的苯甲酰基(該取代是C1-C4烷基、鹵素原子或C1-C4烷氧基)或(C1-C4烷氧基)羰基；R3表示可以縮環(huán)的、取代的3-7元環(huán)的飽和環(huán)氨基，〔該取代基作為必要的是可有保護的巰基或用可有保護的巰基取代的C1-C4烷基，作為優(yōu)選的是，具有式=CR4R5的基團(式中R4及R5相同或不同地表示氫原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；蛘咭换蚨?C1-C4烷基)氨基甲?；?，巰基的保護基是C1-C20烷酰基、C3-C20烯?；?、任選取代的苯甲?；?該取代基是C1-C4烷基、鹵素原子或者C1-C4烷氧基)或(C1-C4烷氧基)羰基。
R1的任選取代的苯基的取代基的C1-C4烷基是例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、異丁基等直鏈或支鏈碳數(shù)1～4的烷基，優(yōu)選甲基或乙基，更優(yōu)選甲基。
R1的任選取代的苯基上的取代基的鹵素原子例如是氟原子、氯原子、溴原子、碘原子，優(yōu)選的是氟原子、氯原子、溴原子，更優(yōu)選的是氟原子、氯原子。
R1的任選取代的苯基上的取代基的氟取代C1-C4烷基例如是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基等的直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-4的氟取代烷基，優(yōu)選的是二氟甲基或三氟甲基，更優(yōu)選的是三氟甲基。
R1的任選取代的苯基上的取代基的C1-C4烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基等的直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-4的烷氧基，優(yōu)選的是甲氧基或乙氧基，更優(yōu)選的是甲氧基。
R1的任選取代的苯基上的取代基的氟取代C1-C4烷氧基是例如氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2-氟異丙氧基、4-氟丁氧基等的直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-4的氟取代烷氧基，優(yōu)選的是二氟甲氧基或三氟甲氧基，更優(yōu)選的是三氟甲氧基。
R1的任選取代的苯基上的取代基優(yōu)選的是甲基、乙基、鹵素原子、氟取代甲基、甲氧基、乙氧基、氟取代甲氧基、氰基或硝基，更優(yōu)選的是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基，特別優(yōu)選的是氟原子或氯原子。
該取代基的個數(shù)優(yōu)選是1-3，更優(yōu)選的是1或2。另外取代的位置優(yōu)選是2位或4位，更優(yōu)選的是2位。
R2的任選取代的C1-C8脂肪族?；闹咀艴；抢缂柞；?、乙?；?、丙?；?、丁酰基、異丁?；⑽祯；?、異戊?；?、三甲基乙酰基、己酰基、庚?；?、辛?；鹊闹辨溁蛑ф湹奶荚訑?shù)1-8烷?；?；或者環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、環(huán)庚基羰基那樣的(C3-C7環(huán)烷基)羰基，優(yōu)選的是C2-C4烷?；?C3-C6環(huán)烷基)羰基，更優(yōu)選的是乙酰基、丙?；?、異丁酰基、環(huán)丙基羰基或環(huán)丁基羰基。
另外，脂肪族酰基的取代基的鹵素原子及C1-C4烷氧基與上述苯基的取代基所定義的相同，脂肪族?；娜〈鶅?yōu)選的是氟原子、氯原子、羥基、甲氧基、乙氧基或氰基，更優(yōu)選的是氟原子或氯原子，特別優(yōu)選的是氟原子。
被取代的脂肪族酰基的具體的基是例如氟代乙?；?、二氟乙?；?、三氟乙?；⒙却阴；⑷纫阴；?、溴代乙?；?、碘代乙酰基、3-氟丙?；?、3-氯丙?；?、3-溴丙酰基、3-碘丙?；?、4-氟丁酰基、4-氯丁?；?、5-氟戊?；?、羥基乙酰基、3-羥基丙酰基、4-羥基丁酰基、5-羥基戊酰基、甲氧基乙?；?、3-甲氧基丙?；?、4-甲氧基丁酰基、5-甲氧基戊?；?、乙氧基乙?；?-乙氧基丙?；?、4-乙氧基丁?；?、5-乙氧基戊?；?、氰基乙?；?、3-氰基丙?；?、4-氰基丁酰基、5-氰基戊酰基、2-氟環(huán)丙基羰基、2,2-二氟環(huán)丙基羰基、2-氯環(huán)丙基羰基、2-溴環(huán)丙基羰基、2-氟環(huán)丁基羰基、2-氯環(huán)丁基羰基、2-氟環(huán)戊基羰基、2-氯環(huán)戊基羰基、2-氟環(huán)己基羰基、2-氯環(huán)己基羰基、2-羥基環(huán)丙基羰基、2-羥基環(huán)丁基羰基、2-羥基環(huán)戊基羰基、2-羥基環(huán)己基羰基、2-甲氧基環(huán)丙基羰基、2-甲氧基環(huán)丁基羰基、2-甲氧基環(huán)戊基羰基、2-甲氧基環(huán)己基羰基、2-乙氧基環(huán)丙基羰基、2-乙氧基環(huán)丁基羰基、2-乙氧基環(huán)戊基羰基、2-乙氧基環(huán)己基羰基、2-氰基環(huán)丙基羰基、2-氰基環(huán)丁基羰基、2-氰基環(huán)戊基羰基、2-氰基環(huán)己基羰基。
優(yōu)選的是氟代乙?；⒍阴；?、三氟乙?；⒙却阴；?-氟丙?；?、3-氯丙?；?、羥基乙酰基、3-羥基丙?；?、甲氧基乙?；?、3-甲氧基丙?；⒁已趸阴；⑶杌阴；?、3-氰基丙酰基、2-氟環(huán)丙基羰基、2,2-二氟環(huán)丙基羰基、2-氯環(huán)丙基羰基、2-氟環(huán)丁基羰基、2-氯環(huán)丁基羰基、2-氟環(huán)戊基羰基、2-氟環(huán)己基羰基、2-羥基環(huán)丙基羰基、2-甲氧基環(huán)丙基羰基、2-乙氧基環(huán)丙基羰基或2-氰基環(huán)丙基羰基，更優(yōu)選的是氟代乙酰基、二氟乙?；?、三氟乙?；?、氯代乙酰基、3-氟丙?；?、2-氟環(huán)丙基羰基、2-氯環(huán)丙基羰基或2-氟環(huán)丁基羰基、最優(yōu)選的是氟代乙?；?、二氟乙?；?、三氟乙?；?、3-氟丙?；?-氟環(huán)丙基羰基。
R2的任選取代的苯甲?；系娜〈腃1-C4烷基、鹵素原子及C1-C4烷氧基與上述苯基的取代基的定義相同，苯甲酰基的取代基優(yōu)選的是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或乙氧基，更優(yōu)選的是氟原子或氯原子，最優(yōu)選的是氟原子。
R2的(C1-C4烷氧基)羰基的C1-C4烷氧基部分、與上述苯基的取代基的定義相同，優(yōu)選的是甲氧基羰基或乙氧基羰基，最優(yōu)選的是甲氧基羰基。
R3的可縮環(huán)的、取代的3-7元環(huán)狀飽和環(huán)氨基的氨基部分是1-氮雜環(huán)丙基、1-氮雜環(huán)丁基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、2H-六氫吖庚因-1-基、7-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚烷-7-基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基、9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-基、4-嗎啉基、4-硫基嗎啉基、4-哌嗪基那樣的可具有氧、氮或硫原子的碳原子數(shù)2-8個的環(huán)胺，優(yōu)選的是1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、7-氮雜二環(huán)[3.1.1]庚烷-7-基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基、9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-基、4-嗎啉基或4-硫基嗎啉基，更優(yōu)選的是1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基或9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷-9-基，最優(yōu)選的是1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基，特別優(yōu)選的是1-氮雜環(huán)丁烷基、1-哌啶基或8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基。
R3的3-7元環(huán)胺基的取代基上的用巰基等取代了的C1-C4烷基的C1-C4烷基部分、R4及R5的C1-C4烷基或一或者二(C1-C4烷基)氨基甲?；腃1-C4烷基部分與上述苯基的取代基的定義相同、R4及R5的(C1-C4烷氧基)羰基與上述R2所定義的相同。
巰基的保護基的C1-C20烷酰基是例如上述R2中的C1-C8烷?；⑷甚；⒐秕；?、月桂?；⑹?烷)?；⑹?烷)?；⑹?烷)?；⒍?烷)?；鹊闹辨溁蛑ф湹腃1-C20烷?；?，優(yōu)選的是C1-C12烷?；?，更優(yōu)選的是C1-C6烷?；?，最優(yōu)選的是C2-C5烷?；?br> 疏基的保護基的C3-C10烯?；潜；?、甲基丙烯?；?、2-丁烯?；?、3-丁烯酰基、2-戊烯酰基、3-戊烯?；?-己烯?；?、3-己烯?；?-辛烯?；?-辛烯?；?、5-十二碳烯?；?特別是順式體)、十六碳烯?；?、油烯?；?、11-二十碳烯?；?特別是順式體)基那樣的直鏈或支鏈的C3-C20烯?；?，優(yōu)選的是C8-C20烯酰基，更優(yōu)選的是C12-C20烯?；?，進一步更優(yōu)選的是C15-C20烯?；顑?yōu)選的是十六碳烯酰基或油烯?；?。
巰基的保護基的任選取代的苯甲酰基及(C1-C4烷氧基)羰基，與上述R2的定義相同。
另外，可以縮環(huán)的、取代的3-7元環(huán)狀飽和環(huán)胺基，優(yōu)選的是3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基(R4及R5相同或不同地表示氫原子、C1-C4烷基、羥基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；蛞换蛘叨?C1-C4烷基)氨基甲?；?。)或8-氮雜-3-(可有保護的巰基或可有保護的巰基(C1-C4烷基)-二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-基，更優(yōu)選的的是3-(可有保護的巰基或可有保護的巰基甲基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(可有保護的巰基或可有保護的巰基甲基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保護的巰基或可有保護的巰基甲基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基(R4及R5相同或不同地表示氫原子、甲基、乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；蚨一被柞；?或8-氮雜-3-(可有保護的巰基或可有保護的巰基甲基)二環(huán)[3.2.1]-辛烷-8-基，更優(yōu)選的是3-(可有保護的巰基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(可有保護的巰基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保護的巰基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基(R4是氫原子、R5是氫原子、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；⒓谆被柞；蚨谆被柞；?。)或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基、最優(yōu)選的是3-(可有保護的巰基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、4-(可有保護的巰基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基(R4是氫原子、R5是羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基或者二甲基氨基甲?；?或8-氮雜-3-(可有保護的巰基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基。
通式(Ⅰ)表示的化合物中，R1結(jié)合的碳原子等是不對稱碳原子，基于這些，可存在光學異構(gòu)體，但是該異構(gòu)體及它們的混合物也包括在本發(fā)明的化合物中。另外，通式(Ⅰ)中表示的化合物中，分子中雙鍵和/或環(huán)烷基或環(huán)胺基上含有二個取代基時，基于這些，可存在順式/反式的幾何異構(gòu)體，但這些異構(gòu)體及它們的混合物也包括在本發(fā)明的化合物中。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)中，R4或R5是羧基時通過用堿處理可容易地轉(zhuǎn)換成藥理上可容許的鹽。作為這些鹽例如可以是鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽類的堿金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽類的堿土類金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、鎳鹽、鈷鹽等的金屬鹽；銨鹽類的無機鹽、叔辛基胺鹽、二芐基胺鹽、嗎啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘氨酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N,N-二芐基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-芐基-苯乙胺鹽、哌嗪鹽、四甲基銨鹽、三(羥基甲基)氨基甲烷鹽類的有機鹽等的胺鹽，優(yōu)選的是堿金屬鹽(特別是鈉鹽或鉀鹽)。
另外，化合物(Ⅰ)中用酸處理可容易地轉(zhuǎn)換成藥理上可容許的鹽。這些鹽可以舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等的無機酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等的有機酸鹽，優(yōu)選的是鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽或甲磺酸鹽。
進而，化合物(Ⅰ)或其鹽的水合物也包括在本發(fā)明中。
具有本發(fā)明的有效成分的上述通式(Ⅰ)的化合物中，優(yōu)選的是以下的化合物(1)R1表示有取代的苯基(該取代基是甲基、乙基、鹵素原子、氟取代的甲基、甲氧基、乙氧基、氟取代的甲氧基、氰基或硝基)的化合物；(2)R1表示有取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)化合物；(3)R1表示有取代的苯基(該取代基是氟原子或氯原子)的化合物；(4)R1的有取代的苯基的取代基的個數(shù)是1-3的化合物；(5)R1的有取代的苯基的取代基的個數(shù)是1或2的化合物；(6)R1的有取代的苯基的取代基的位置是2位或4位的化合物；(7)R2是任選取代的、C2-C4烷酰基或者(C3-C6環(huán)烷基)羰基(該取代基是氟原子、氯原子、羥基、甲氧基、乙氧基或氰基)、任選取代的苯甲?；?該取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或乙氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基的化合物；(8)R2是可被氟原子或氯原子取代C2-C4烷酰基或者(C3-C6環(huán)烷基)羰基、苯甲酰基、(C1-C4烷氧基)羰基的化合物；(9)R2是可用氟原子取代的乙?；?、丙?；惗□；h(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基的化合物；(10)R2是丙?；?、環(huán)丙基羰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基的化合物；(11)R3是3-(可有保護的巰基或可有保護的巰基C1-C4烷基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基。
R4及R5相同或不相同地表示氫原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；?、或者一或二(C1-C4烷基)氨基甲?；?、巰基的保護基是C1-C20烷?；3-C20烯?；⑷芜x取代的苯甲?；?該取代基是C1-C4烷基、鹵素原子或者C1-C4烷氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基的化合物。
(12)R3是3-(可有保護的巰基或可有保護的巰基甲基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基甲基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基甲基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基甲基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基。
R4及R5相同或不相同地表示氫原子、甲基、乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲?；?、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；蛘叨一被柞；€基的保護基是C1-C20烷?；?、C8-C20烯酰基、任選取代的苯甲酰基(該取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或者乙氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基的化合物。
(13)R3是3-(可有保護的巰基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(可有保護的巰基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保護的巰基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基、R4是氫原子、R5是氫原子、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；⒓谆被柞；⒍谆被柞；?、巰基的保護基是C2-C6烷?；⒆貦坝王；⒂王；?、苯甲?；?、甲氧羰基或乙氧羰基的化合物。
(14)R3是3-(可有保護的巰基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、4-(可有保護的巰基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基。
R4是氫原子、R5是羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；蚨谆被柞；?、巰基的保護基是C2-C5烷酰基、苯甲?；⒓籽豸驶蛞已豸驶幕衔?。
關(guān)于R1優(yōu)選的是按著(1)-(3)、(4)-(6)的順序上升、R2優(yōu)選的是按著(7)-(10)的順序上升、R3優(yōu)選的是按著(11)-(14)的順序上升。
另外，作為上述通式(Ⅰ)的化合物，可以從(1)-(3)、(4)-(6)及(7)-(10)及(11)-(14)構(gòu)成的群中選出2-4個，將它們?nèi)我獾慕M合，其組合的優(yōu)選例如下(15)R1是表示有取代的苯基(該取代基是甲基、乙基、鹵素原子、氟取代的甲基、甲氧基、乙氧基、氟取代的甲氧基、氰基或硝基)。
R1的取代的苯基上的取代基個數(shù)是1-3。
R2是任選取代的C2-C4烷酰基或者(C3-C6環(huán)烷基)羰基(該取代基是氟原子、氯原子、羥基、甲氧基、乙氧基或氰基)、任選取代的苯甲?；?該取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或乙氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基；(16)R1表示有取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)、R1的有取代的苯基的取代基個數(shù)是1或2。
R2是可有氟原子、氯原子取代的C2-C4烷?；蛘?C3-C6環(huán)烷基)羰基、苯甲酰基或者(C1-C4烷氧基)羰基。
(17)R1是表示有取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)、
R1的取代的苯基上的取代基的位置是2位或4位、R2表示可用氟原子或氯原子取代的、C2-C4烷酰基或者(C3-C6環(huán)烷基)羰基、苯甲?；?C1-C4烷氧基)羰基、R3是3-(可有保護的巰基或可有保護的巰基C1-C4烷基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基、R4及R5相同或不相同地表示氫原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；⒒蛘咭换蚨?C1-C4烷基)氨基甲?；€基的保護基是C1-C20烷?；?、C3-C20烯?；⑷芜x取代的苯甲?；?該取代基是C1-C4烷基、鹵素原子或者C1-C4烷氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基的化合物。
(18)R1是表示取代的苯基(該取代基是氟原子或者氯原子)、R1的取代的苯基的取代基的位置是2位或4位、R2表示可用氟取代的乙?；?、丙?；?、異丁?；?、環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基。
R3是3-(可有保護的巰基或可有保護的疏基甲基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基甲基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基甲基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基甲基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基。
R4及R5相同或不相同地表示氫原子、甲基、乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲酰基或者二乙基氨基甲?；?、巰基的保護基是C1-C20烷酰基、C8-C20烯?；⑷芜x取代的苯甲?；?該取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或者乙氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基的化合物。
(19)R1是表示有取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子)、R1的取代的苯基的取代基的取代位置是2位或4位、R2表示丙?；?、環(huán)丙基羰基、甲氧羰基或者乙氧羰基、R3是3-(可有保護的巰基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(可有保護的巰基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保護的巰基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基、R4是氫原子、R5是氫原子、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；⒓谆被柞；⒍谆被柞；?、巰基的保護基是C2-C6烷?；?、棕櫚油?；⒂王；?、苯甲?；?、甲氧羰基或乙氧羰基的化合物。
(20)R1是表示有取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子)、R1的取代的苯基上的取代基的取代位置是2位或4位、R2表示丙?；?、環(huán)丙基羰基、甲氧羰基或者乙氧羰基、R3是3-(可有保護的巰基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、4-(可有保護的巰基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基、R4是氫原子、R5是羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；?、巰基的保護基是C2-C5烷酰基、苯甲?；?、甲氧羰基或乙氧羰基。
關(guān)于上述的順序優(yōu)選的是(15)-(20)。
作為用通式(Ⅰ)表示的優(yōu)選化合物，具體的舉出以下表1的化合物。
表1

化合物 R1R2R3編號No.1 Ph CHO 3-SH-Pyrd2 2-F-Ph Ac 3-SH-Pyrd3 3-F-Ph PhCO3-SH-Pyrd4 4-F-Ph 4-F-PhCO3-SH-Pyrd5 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd6 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO3-SH-Pyrd7 4-Cl-Ph i-Bur 3-SH-Pyrd8 2-Br-Ph FCH2CO 3-SH-Pyrd9 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-SH-Pyrd10 2-NO2-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd11 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-SH-Pyrd12 2-CN-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd13 4-CN-Ph Prop3-SH-Pyrd14 2-F-4-Me-Ph NCCH2CO3-SH-Pyrd15 2-CF3-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd16 2-F-4-OMe-PhMeOCH2CO 3-SH-Pyrd17 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-SH-Pyrd18 Pent-F-Ph Ac 3-SH-Pyrd19 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop3-SH-Pyrd20 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd21 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-SH-Pyrd22 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-SH-Pyrd23 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO3-SH-Pyrd24 2-F-6-NO2PhCF3CO 3-SH-Pyrd25 Ph BuOCO 3-SH-Pyrd26 2-F-Ph MeOCO 3-SH-Pyrd27 3-F-Ph EtOCO 3-SH-Pyrd28 4-F-Ph PrOCO 3-SH-Pyrd29 2-Cl-PhMeOCO 3-SH-Pyrd30 3-Cl-Phi-PrOCO 3-SH-Pyrd31 4-Cl-Phi-BuOCO 3-SH-Pyrd32 Ph CHO 3-(CH2SH)-Pyrd33 2-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Pyrd34 3-F-Ph PhCO3-(CH2SH)-Pyrd35 4-F-Ph 4-F-PhCO3-(CH2SH)-Pyrd36 2-Cl-Phc-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd37 3-Cl-Ph2,4-diF-PhCO3-(CH2SH)-Pyrd38 4-Cl-Phi-Bur 3-(CH2SH)-Pyrd39 2-Br-PhFCH2CO 3-(CH2SH)-Pyrd40 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-(CH2SH)-Pyrd41 2-NO2-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd42 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd43 2-CN-Phc-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd44 4-CN-PhProp3-(CH2SH)-Pyrd45 2-F-4-Me-PhNCCH2CO3-(CH2SH)-Pyrd46 2-CF3-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd47 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-(CH2SH)-Pyrd48 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd49 Pent-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Pyrd50 2,6-di-F-Ph3-F-Prop3-(CH2SH)-Pyrd51 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pyrd52 2,4-di-F-Phc-BuCO 3-(CH2SH)-Pyrd53 2-F-6-Cl-PhBur 3-(CH2SH)-Pyrd54 2-F-6-CN-PhHOCH2CO3-(CH2SH)-Pyrd55 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-(CH2SH)-Pyrd56 Ph BuOCO 3-(CH2SH)-Pyrd57 2-F-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-Pyrd58 3-F-Ph EtOCO 3-(CH2SH)-Pyrd59 4-F-Ph PrOCO 3-(CH2SH)-Pyrd60 2-Cl-PhMeOCO 3-(CH2SH)-Pyrd61 3-Cl-Phi-PrOCO 3-(CH2SH)-Pyrd62 4-Cl-Phi-BuOCO 3-(CH2SH)-Pyrd63 Ph CHO 4-SH-Pipd64 2-F-Ph Ac 4-SH-Pipd65 3-F-Ph PhCO4-SH-Pipd66 4-F-Ph 4-F-PhCO4-SH-Pipd67 2-Cl-Phc-PrCO 4-SH-Pipd68 3-Cl-Ph2,4-diF-PhCO4-SH-Pipd69 4-Cl-Phi-Bur 4-SH-Pipd70 2-Br-PhFCH2CO 4-SH-Pipd71 4-I-Ph 3-Cl-Prop 4-SH-Pipd72 2-NO2-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd73 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 4-SH-Pipd74 2-CN-Phc-PrCO 4-SH-Pipd75 4-CN-PhProp4-SH-Pipd76 2-F-4-Me-PhNCCH2CO4-SH-Pipd77 2-CF3-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd78 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 4-SH-Pipd79 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-SH-Pipd80 Pent-F-Ph Ac 4-SH-Pipd81 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 4-SH-Pipd82 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd83 2,4-di-F-Ph c-BuCO 4-SH-Pipd84 2-F-6-Cl-Ph Bur4-SH-Pipd85 2-F-6-CN-Ph HOCH2CO 4-SH-Pipd86 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 4-SH-pipd87 Ph BuOCO 4-SH-Pipd88 2-F-Ph MeOCO 4-SH-Pipd89 3-F-Ph EtOCO 4-SH-Pipd9O 4-F-Ph PrOCO 4-SH-Pipd91 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-Pipd92 3-Cl-Ph i-PrOCO4-SH-Pipd93 4-Cl-Ph i-BuOCO4-SH-Pipd94 Ph CHO4-(CH2SH)-Pipd95 2-F-Ph Ac 4-(CH2SH)-Pipd96 3-F-Ph PhCO 4-(CH2SH)-Pipd97 4-F-Ph 4-F-PhCO 4-(CH2SH)-Pipd98 2-Cl-Ph c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd99 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 4-(CH2SH)-Pipd100 4-Cl-Ph i-Bur 4-(CH2SH)-Pipd101 2-Br-Ph FCH2CO4-(CH2SH)-Pipd102 4-I-Ph 3-Cl-Prop 4-(CH2SH)-Pipd103 2-NO2-Ph c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd104 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd105 2-CN-Ph c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd106 4-CN-Ph Prop 4-(CH2SH)-Pipd107 2-F-4-Me-Ph NCCH2CO 4-(CH2SH)-Pipd108 2-CF3-Ph c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd109 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 4-(CH2SH)-Pipd110 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd111 Pent-F-Ph Ac 4-(CH2SH)-Pipd112 2,6-di-F-Ph3-F-Prop4-(CH2SH)-Pipd113 2-F-Ph c-PrCO 4-(CH2SH)-Pipd114 2,4-di-F-Phc-BuCO 4-(CH2SH)-Pipd115 2-F-6-Cl-PhBur 4-(CH2SH)-Pipd116 2-F-6-CN-PhHOCH2CO4-(CH2SH)-Pipd117 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 4-(CH2SH)-Pipd118 Ph BuOCO 4-(CH2SH)-Pipd119 2-F-Ph MeOCO 4-(CH2SH)-Pipd120 3-F-Ph EtOCO 4-(CH2SH)-Pipd121 4-F-Ph PrOCO 4-(CH2SH)-Pipd122 2-Cl-PhMeOCO 4-(CH2SH)-Pipd123 3-Cl-Phi-PrOCO 4-(CH2SH)-Pipd124 4-Cl-Phi-BuOCO 4-(CH2SH)-Pipd125 Ph CHO 3-SH-Pipd126 2-F-Ph Ac 3-SH-Pipd127 3-F-Ph PhCO3-SH-Pipd128 4-F-Ph 4-F-PhCO3-SH-Pipd129 2-Cl-Phc-PrCO 3-SH-Pipd130 3-Cl-Ph2,4-diF-PhCO3-SH-Pipd131 4-Cl-Phi-Bur 3-SH-Pipd132 2-Br-PhFCH2CO 3-SH-Pipd133 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-SH-Pipd134 2-NO2-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd135 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-SH-Pipd136 2-CN-Phc-PrCO 3-SH-Pipd137 4-CN-PhProp3-SH-Pipd138 2-F-4-Me-PhNCCH2CO 3-SH-Pipd139 2-CF3-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd140 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO3-SH-Pipd141 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-SH-Pipd142 Pent-F-Ph Ac 3-SH-Pipd143 2,6-di-F-Ph3-F-Prop3-SH-Pipd144 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd145 2,4-di-F-Phc-BuCO 3-SH-Pipd146 2-F-6-Cl-PhBur 3-SH-Pipd147 2-F-6-CN-PhHOCH2CO 3-SH-Pipd148 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-SH-Pipd149 Ph BuOCO 3-SH-Pipd150 2-F-Ph MeOCO 3-SH-Pipd151 3-F-Ph EtOCO 3-SH-Pipd152 4-F-Ph PrOCO 3-SH-Pipd153 2-Cl-PhMeOCO 3-SH-Pipd154 3-Cl-Phi-PrOCO 3-SH-Pipd155 4-Cl-Phi-BuOCO 3-SH-Pipd156 Ph CHO 3-(CH2SH)-Pipd157 2-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Pipd158 3-F-Ph PhCO3-(CH2SH)-Pipd159 4-F-Ph 4-F-PhCO3-(CH2SH)-Pipd160 2-Cl-Phc-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd161 3-Cl-Ph2,4-diF-PhCO3-(CH2SH)-Pipd162 4-Cl-Phi-Bur 3-(CH2SH)-Pipd163 2-Br-PhFCH2CO 3-(CH2SH)-Pipd164 4-l-Ph 3-Cl-Prop 3-(CH2SH)-Pipd165 2-NO2-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd166 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd167 2-CN-Phc-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd168 4-CN-PhProp3-(CH2SH)-Pipd169 2-F-4-Me-PhNCCH2CO3-(CH2SH)-Pipd170 2-CF3-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd171 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-(CH2SH)-Pipd172 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd173 Pent-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Pipd174 2,6-di-F-Ph3-F-Prop3-(CH2SH)-Pipd175 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Pipd176 2,4-di-F-Phc-BuCO 3-(CH2SH)-Pipd177 2-F-6-Cl-PhBur 3-(CH2SH)-Pipd178 2-F-6-CN-PhHOCH2CO3-(CH2SH)-Pipd179 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-(CH2SH)-Pipd180 Ph BuOCO 3-(CH2SH)-Pipd181 2-F-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-Pipd182 3-F-Ph EtOCO 3-(CH2SH)-Pipd183 4-F-Ph PrOCO 3-(CH2SH)-Pipd184 2-Cl-PhMeOCO 3-(CH2SH)-Pipd185 3-Cl-Phi-PrOCO 3-(CH2SH)-Pipd186 4-Cl-Phi-BuOCO 3-(CH2SH)-Pipd187 Ph CHO 3-SH-Azed188 2-F-Ph Ac 3-SH-Azed189 3-F-Ph PhCO3-SH-Azed190 4-F-Ph 4-F-PhCO3-SH-Azed191 2-Cl-Phc-PrCO 3-SH-Azed192 3-Cl-Ph2,4-diF-PhCO3-SH-Azed193 4-Cl-Phi-Bur 3-SH-Azed194 2-Br-PhFCH2CO 3-SH-Azed195 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-SH-Azed196 2-NO2-Ph c-PrCO 3-SH-Azed197 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-SH-Azed198 2-CN-Phc-PrCO 3-SH-Azed199 4-CN-PhProp3-SH-Azed200 2-F-4-Me-PhNCCH2CO3-SH-Azed201 2-CF3-Ph c-PrCO 3-SH-Azed202 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-SH-Azed203 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-SH-Azed204 Pent-F-Ph Ac 3-SH-Azed205 2,6-di-F-Ph3-F-Prop3-SH-Azed206 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-Azed207 2,4-di-F-Phc-BuCO 3-SH-Azed208 2-F-6-Cl-PhBur 3-SH-Azed209 2-F-6-CN-PhHOCH2CO3-SH-Azed210 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-SH-Azed211 Ph BuOCO 3-SH-Azed212 2-F-Ph MeOCO 3-SH-Azed213 3-F-Ph EtOCO 3-SH-Azed214 4-F-Ph PrOCO 3-SH-Azed215 2-Cl-PhMeOCO 3-SH-Azed216 3-Cl-Phi-PrOCO 3-SH-Azed217 4-Cl-Phi-BuOCO 3-SH-Azed218 Ph CHO 3-(CH2SH)-Azed219 2-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Azed220 3-F-Ph PhCO3-(CH2SH)-Azed221 4-F-Ph 4-F-PhCO3-(CH2SH)-Azed222 2-Cl-Phc-PrCO 3-(CH2SH)-Azed223 3-Cl-Ph2,4-diF-PhCO3-(CH2SH)-Azed224 4-Cl-Phi-Bur 3-(CH2SH)-Azed225 2-Br-PhFCH2CO 3-(CH2SH)-Azed226 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-(CH2SH)-Azed227 2-NO2-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed228 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed229 2-CN-Phc-PrCO 3-(CH2SH)-Azed230 4-CN-PhProp3-(CH2SH)-Azed231 2-F-4-Me-PhNCCH2CO3-(CH2SH)-Azed232 2-CF3-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed233 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-(CH2SH)-Azed234 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed235 Pent-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-Azed236 2,6-di-F-Ph3-F-Prop3-(CH2SH)-Azed237 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-Azed238 2,4-di-F-Phc-BuCO 3-(CH2SH)-Azed239 2-F-6-Cl-PhBur 3-(CH2SH)-Azed240 2-F-6-CN-PhHOCH2CO3-(CH2SH)-Azed241 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-(CH2SH)-Azed242 Ph BuOCO 3-(CH2SH)-Azed243 2-F-Ph MeOCO 3-(CH2SH)-Azed244 3-F-Ph EtOCO 3-(CH2SH)-Azed245 4-F-Ph PrOCO 3-(CH2SH)-Azed246 2-Cl-PhMeOCO 3-(CH2SH)-Azed247 3-Cl-Phi-PrOCO 3-(CH2SH)-Azed248 4-Cl-Phi-BuOCO 3-(CH2SH)-Azed249 Ph CHO 3-SH-ABOc250 2-F-Ph Ac 3-SH-ABOc251 3-F-Ph PhCO3-SH-ABOc252 4-F-Ph 4-F-PhCO3-SH-ABOc253 2-Cl-Phc-PrCO 3-SH-ABOc254 3-Cl-Ph2,4-diF-PhCO3-SH-ABOc255 4-Cl-Phi-Bur 3-SH-ABOc256 2-Br-PhFCH2CO 3-SH-ABOc257 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-SH-ABOc258 2-NO2-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc259 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-SH-ABOc260 2-CN-Phc-PrCO 3-SH-ABOc261 4-CN-PhProp3-SH-ABOc262 2-F-4-Me-PhNCCH2CO3-SH-ABOc263 2-CF3-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc264 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-SH-ABOc265 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-SH-ABOc266 Pent-F-Ph Ac 3-SH-ABOc267 2,6-di-F-Ph3-F-Prop3-SH-ABOc268 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-ABOc269 2,4-di-F-Phc-BuCO 3-SH-ABOc270 2-F-6-Cl-PhBur 3-SH-ABOc271 2-F-6-CN-PhHOCH2CO3-SH-ABOc272 2-F-6-NO2-Ph CF3CO 3-SH-ABOc273 Ph BuOCO 3-SH-ABOc274 2-F-Ph MeOCO 3-SH-ABOc275 3-F-Ph EtOCO 3-SH-ABOc276 4-F-Ph PrOCO 3-SH-ABOc277 2-Cl-PhMeOCO 3-SH-ABOc278 3-Cl-Phi-PrOCO 3-SH-ABOc279 4-Cl-Phi-BuOCO 3-SH-ABOc280 Ph CHO 3-(CH2SH)-ABOc281 2-F-Ph Ac 3-(CH2SH)-ABOc282 3-F-Ph PhCO3-(CH2SH)-ABOc283 4-F-Ph 4-F-PhCO3-(CH2SH)-ABOc284 2-Cl-Phc-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc285 3-Cl-Ph2,4-diF-PhCO3-(CH2SH)-ABOc286 4-Cl-Phi-Bur 3-(CH2SH)-ABOc287 2-Br-PhFCH2CO 3-(CH2SH)-ABOc288 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-(CH2SH)-ABOc289 2-NO2-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc290 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc291 2-CN-Phc-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc292 4-CN-PhProp3-(CH2SH)-ABOc293 2-F-4-Me-PhNCCH2CO3-(CH2SH)-ABOc294 2-CF3-Ph c-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc295 2-F-4-OMe-Ph MeOCH2CO 3-(CH2SH)-ABOc296 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-(CH2SH)-ABOc297 Pent-F-Ph Ac 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Prop4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pipd11302-Cl-PhProp4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd11312-Cl-PhProp4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd11322-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd11332-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd11342-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd11352-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCONMe2)Pipd11362-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCONMe2)Pipd11372-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pipd11382-Cl-Phc-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONMe2)HPipd11392-Cl-Phc-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd11402-Cl-Phc-PrCO 4-SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd11412-Cl-Phc-PrCO 4-SVal-3-(=CHCONMe2)Pipd11422-Cl-Phc-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pipd11432-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd11442-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd11452-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd11462-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCONMe2)Pipd11472-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCONMe2)Pipd11482-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pipd11492-Cl-PhMeOCO 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd11502-Cl-PhMeOCO 4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd11512-Cl-PhMeOCO 4-SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd11522-Cl-PhMeOCO 4-SVal-3-(=CHCONMe2)Pipd11532-Cl-PhMeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pipd11542-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd11552-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd11562-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(=CHCONMe2)Pipd11572-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-(=CHCONMe2)Pipd11582-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3-(=CHCONMe2)Pipd11592-Cl-PhEtOCO 4-SAc-3-(=CHCONMe2)Pipd11602-Cl-PhEtOCO 4-SProp-3-(=CHCONMe2)Pipd11612-F-Ph Prop4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd11622-F-Ph Prop4-SProp-3-(=CHCOHNMe)Pipd11632-F-Ph Prop4-SBur-3-(=CHC0NHMe)Pipd11642-F-Ph Prop4-SVal-3-(=CHCONHMe)Pipd11652-F-Ph Prop4-SPiv-3-(=CHCONHMe)Pipd11662-Cl-PhProp4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd11672-Cl-PhProp4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd11682-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd11692-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd11702-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCONHMe)Pipd11712-F-Ph c-PrCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCONHMe)Pipd11722-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCONHMe)Pipd11732-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONHMe)Pipd11742-Cl-Phc-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONHMe)HPipd11752-Cl-Phc-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd11762-Cl-Phc-PrCO 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4-SProp-3-(=CHCONHEt)Pipd12252-Cl-Phc-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd12262-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd12272-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCONHEt)Pipd12282-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCONHEt)Pipd12292-F-Ph MeOO4-SVal-3-(=CHCONHEt)Pipd12302-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONHEt)Pipd12312-Cl-PhMeOCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd12322-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd12332-Cl-PhEtOCO 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd12342-Cl-PhEtOCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd12352-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-Pipd12362-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-Pipd12372-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Pr-Pipd12382-F-Ph c-PrCO 4-SCO2-i-Pr-Pipd12392-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Bu-Pipd12402-F-Ph c-PrCO 4-SCO2-i-Bu-Pipd12412-Cl-Phc-PrCO 4-SCO2Me-Pipd12422-Cl-Phc-PrCO 4-SCO2Et-Pipd12432-Cl-Phc-PrCO 4-SCO2Pr-Pipd12442-Cl-Phc-PrCO 4-SCO2-i-Pr-Pipd12452-Cl-Phc-prCO 4-SCO2Bu-Pipd12462-Cl-Phc-PrCO 4-SCO2-i-Bu-Pipd12472-F-Ph MeOCO 4-SCO2Me-Pipd12482-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-Pipd12492-Cl-PhMeOCO 4-SCO2Me-Pipd12502-Cl-PhMeOCO 4-SCO2Et-Pipd12512-F-Ph Prop4-SCO2Me-Pipd12522-F-Ph Prop4-SCO2Et-Pipd12532-Cl-PhProp4-SCO2Me-Pipd12542-Cl-PhProp4-SCO2Et-Pipd12552-F-Ph c-PrCO 3-SCO2Me-Azed12562-F-Ph c-PrCO 3-SCO2Et-Azed12572-Cl-Phc-PrCO 3-SCO2Me-Azed12582-Cl-Phc-PrCO 3-SCO2Et-Azed12592-F-Ph MeOCO 3-SCO2Me-Azed12602-F-Ph MeOCO 3-SCO2Et-Azed12612-Cl-PhMeOCO 3-SCO2Me-Azed12622-Cl-PhMeOCO 3-SCO2Et-Azed12632-F-Ph c-PrCO 3-CH2SCO2Et-Azed12642-Cl-Phc-PrCO 3-CH2SCO2Et-Azed12652-F-Ph MeOCO 3-CH2SCO2Et-Azed12662-Cl-PhMeOCO 3-CH2SCO2Et-Azed12672-F-Ph c-PrCO 3-SCO2Et-Pyrd12682-Cl-Phc-PrCO 3-SCO2Et-Pyrd12692-F-Ph MeOCO 3-SCO2Et-Pyrd12702-Cl-PhMeOCO 3-SCO2Et-Pyrd12712-F-Ph c-PrCO 3-SCO2Et-Pipd12722-Cl-Phc-PrCO 3-SCO2Et-Pipd12732-F-Ph MeOCO 3-SCO2Et-Pipd12742-Cl-PhMeOCO 3-SCO2Et-Pipd12752-F-Ph c-PrCO 4-CH2SCO2Et-Pipd12762-Cl-Phc-PrCO 4-CH2SCO2Et-Pipd12772-F-Ph MeOCO 4-CH2SCO2Et-Pipd12782-Cl-PhMeOCO 4-CH2SCO2Et-Pipd12792-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-ABOc12802-Cl-Phc-PrCO 4-SCO2Et-ABOc12812-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-ABOc12822-Cl-PhMeOCO 4-SCO2Et-ABOc12832-F-Ph c-PrCO 4-CH2SCO2Et-ABOc12842-Cl-Phc-PrCO 4-CH2SCO2Et-ABOc12852-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHMe)Pipd12862-Cl-Phc-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHMe)Pipd12872-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHMe)Pipd12882-Cl-PhMeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHMe)Pipd12892-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHEt)Pipd12902-Cl-Phc-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHPr)Pipd12912-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Me)Pipd12922-Cl-Phc-PrCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Me)Pipd12932-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHC02Me)Pipd12942-Cl-PhMeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Me)Pipd12952-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Et)Pipd12962-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Et)Pipd12972-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Pr-3-(=CHCO2Et)Pipd12982-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Bu-3-(=CHCO2Et)Pipd12992-Cl-Phc-PrCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Et)Pipd13002-Cl-Phc-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Et)Pipd13012-F-Ph MeOCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Et)Pipd13022-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Et)Pipd13032-Cl-PhMeOCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2Et)Pipd13042-Cl-PhMeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Et)Pipd13052-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Pr)Pipd13062-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2Bu)Pipd13072-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Me-3-(=CHCO2H)Pipd13082-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2H)Pipd13092-Cl-Phc-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2H)Pipd13102-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2H)Pipd13112-Cl-PhMeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCO2H)Pipd13122-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONMe2)Pipd13132-Cl-Phc-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONMe2)Pipd13142-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONMe2)Pipd13152-Cl-PhMeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONMe2)Pipd13162-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONHMe)Pipd13172-Cl-Phc-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONHMe)Pipd13182-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONHMe)Pipd13192-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONHEt)Pipd13202-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONHEt)Pipd13212-Cl-Phc-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONHEt)Pipd13222-F-Ph c-PrCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONH2)Pipd13232-F-Ph MeOCO 4-SCO2Et-3-(=CHCONH2)Pipd上表中，略號表示以下的基。ABOc:8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基Ac乙?；鵄cr丙烯?；鵄zed:1-氮雜環(huán)丁烷基Bu丁基i-B異丁基c-Bu環(huán)丁基Bur丁?；鵬-Bur異丁?；鵈t乙基Hxn己酰基Lau月桂?；鵐e甲基Olo油?；鵓al棕櫚?；鵓h苯基Pr丙基c-Pr環(huán)丙基i-Pr異丙基Pipd:1-哌啶基Piv戊?；鵓rop丙?；鵓yrd:1-吡咯烷基Stl硬脂酰基Val三甲基乙?；媳碇袃?yōu)選的化合物編號如下10、11、12、15、17、20、21、26、29、36、41、42、43、46、48、50、51、52、57、60、67、72、73、74、77、79、81、82、83、86、88、91、98、103、104、105、108、110、113、114、117、119、122、129、134、135、136、139、141、144、148、150、153、160、165、166、167、170、172、174、175、181、184、191、196、197、198、201、203、205、206、207、208、210、212、215、222、227、228、229、232、234、236、237、241、243、246、250、253、258、259、260、263、265、267、268、272、274、277、284、287、289、290、291、294、296、299、305、308、312、314、317、318、320、324、327、334、336、337、339、340、342、343、346、349、356、358、360、361、362、364、368、371、380、382、383、385、390、392、393、395、400、403、404、407、410、413、420、422、424、425、426、428、429、432、435、444、446、447、449、454、456、457、459、462、463、464、465、466、467、468、470、471、474、477、484、486、487、489、490、492、496、499、506、508、510、511、512、514、515、518、521、528、530、532、533、535、540、542、543、545、547、548、552、553、554、555、558、560、565、568、571、574、575、584、585、589、590、591、592、593、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、607、608、609、610、613、616、617、618、619、620、621、622、627、628、641、642、651、652、656、657、658、659、660、661、668、669、670、675、676、688、689、708、709、713、714、716、717、723、724、728、729、735、736、751、752、761、762、768、769、773、774、780、781、795、796、800、801、802、803、804 806 808 809 813、813、815、816、817、819、821、822、826、827、828、829、832、834、835、839、840、841、842、845、847、854、855、860、861、865、866、871、872、876、883、890、891、896、897、901、902、907、908、912、922、923、928、929、930、931、936、937、944、945、949、950、951、952、956、963、964、968、969、970、971、975、979、984、986、987、992、993、997、998、1003、1004、1008、1013、1015、1022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1033、1034、1039、1040、1044、1049、1054、1055、1059、1060、1061、1062、1066、1073、1074、1078、1079、1080、1081、1085、1089、1090、1094、1095、1096、1097、1098、1099、1100、1101、1102、1103、1107、1108、1109、1110、1111、1112、1113、1114、1118、1125、1130、1132、1133、1138、1139、1143、1144、1149、1150、1154、1161、1166、1168、1169、1174、1175、1179、1180、1185、1186、1190、1200、1201、1205、1206、1207、1208、1212、1219、1220、1224、1225、1226、1227、1231、1235、1236、1241、1242、1247、1248、1250、1256、1258、1260、1279、1280、1281、1285、1291、1293、1295、1296、1300、1301、1302、1304、1308、1309、1310、1311、1312、1314、1316及1318更優(yōu)選的化合物編號如下號5、10、20、26、29、36、41、51、57、60、67、74、82、88、91、98、113、119、122、129、134、141、144、150、153、160、175、181、184、191、198、203、206、212、215、222、237、243、246、253、258、268、274、277、284、299、305、308、314、317、324、336、339、346、349、358、361、368、371、380、382、383、390、392、400、403、410、413、422、425、432、435、444、446、447、449、454、456、462、464、467、471、474、477、486、489、496、499、508、511、518、521、530、532、533、540、542、543、552、553、554、555、558、565、568、574、589、590、591、594、595、597、598、600、601、602、603、608、609、610、613、616、617、619、620、621、651、656、658、668、669、675、688、716、717、723、728、735、761、768、773、780、800、802、803、806、813、816、826、828、829、832、839、841、854、860、865、890、896、901、922、930、944、951、963、986、987、992、997、1003、1022、1023、1028、1033、1039、1054、1060、1061、1073、1079、1089、1094、1096、1098、1102、1107、1109、1113、1114、1132、1138、1143、1149、1168、1174、1179、1185、1200、1207、1219、1226、1236、1242、1248、1250、1256、1279、1281、1296、1300、1302、1304、1308、1309、1310、1312及1316最優(yōu)選的化合物編號如下5、20、26、29、36、67、82、88、91、113、119、129、144、150、175、191、206、212、253、268、274、277、336、358、400、403、410、422、425、432、435、464、467、474、477、486、496、508、518、530、540、552、554、589、590、591、594、595、600、601、602、608、610、616、617、619、620、621、656、658、716、717、728、761、773、800、803、826、890、1022、1023、1039、1096、1098、1102、1107、1109、1132、1143、1168、1179及1200、1236、1242、1248、1296、1302、1308、1312及1316特別優(yōu)選的是化合物編號82:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶、化合物編號88:1-(2-氟-α-甲氧羰基芐基)-4-巰基哌啶、化合物編號91:1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-4-巰基哌啶、化合物編號422:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基次甲基-4-巰基哌啶、化合物編號435:1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-乙氧羰基次甲基-4-巰基哌啶、化合物編號464:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羧基次甲基-4-巰基哌啶、化合物編號477:1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-羧基次甲基-4-巰基哌啶、化合物編號486:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)次甲基-4-巰基哌啶、化合物編號508:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N-甲基氨基甲酰基)次甲基-4-巰基哌啶、化合物編號589:4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶、化合物編號591:4-丁酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶、化合物編號594:1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-三甲基乙酰硫基哌啶、
化合物編號601:4-苯甲酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶、化合物編號608:4-乙酰硫基-1-(2-氟-α-甲氧羰基芐基)哌啶、化合物編號620:4-苯甲酰硫基-1-(2-氟-α-甲氧羰基芐基)哌啶、化合物編號621:4-乙酰硫基-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)哌啶、化合物編號800:3-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)氮雜環(huán)丁烷基、化合物編號1022:4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基次甲基哌啶、化合物編號1039:4-乙酰硫基-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-乙氧羰基次甲基哌啶、化合物編號1132:4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲?；?次甲基哌啶、及化合物編號1168:4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N-甲基氨基甲?；?次甲基哌啶。
按照以下的方法可容易地制備具有本發(fā)明通式(Ⅰ)的化合物。
A法

上述式中，R1、R2及R3表示與上述相同定義、R2a除了R2中含有的羥基被保護之外，其他與R2相同定義，R3a表示也可縮環(huán)的，被取代的3～7元環(huán)狀飽和氨基〔該取代基作為必須的是羥基或羥基-C1-C4烷基、作為優(yōu)選的是具有式=CR4aR5a的基(式中，R4a及R5a表示除了羧基之外，分別與R4及R5相同定義。)〕、R3b表示除了將在R3a中含有的羥基或羥基變換成鹵素原子(適合的，是氯原子或溴原子)，也可用鹵素取代的C1～C4烷磺酰氧基(適合的是甲磺酰氧基)或也可取代的苯磺酰氧基(該取代基是C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基或硝基、適合的是甲基、氯、甲氧基或硝基，特別優(yōu)選的是對甲基或?qū)ο趸?之外，其他與R3a相同定義，R3c表示除了將在R3a中含有的羥基或羥基變換成具有式-S-COR6的基(式中，R6表示與后述的相同定義。)之外，與R3a相同定義、R6表示C1-C4烷基(特別適合的是甲基)、M表示堿金屬原子(例如是鋰、鈉、鉀、適合的是鈉或鉀)。
羥基的保護基例如是四氫呋喃基、四氫吡喃基類的環(huán)醚基、甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、也可取代的芐基(該取代基是C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基或硝基、適合的是甲基、氯、甲氧基或硝基、特別優(yōu)選的是對氯或?qū)籽趸?，任選取代的芐氧羰基(該取代基是C1-C4烷基、鹵素、C1-C4烷氧基或硝基，優(yōu)選的是甲基、氯、甲氧基或硝基、特別優(yōu)選的是對氯或?qū)籽趸?；其中優(yōu)選的是四氫吡喃基、甲氧基甲基、芐基、對甲氧基芐基、對氯芐基、芐氧羰基、對甲氧基芐氧基羰基、對氯芐氧基羰基、特別優(yōu)選的是芐基、對甲氧基芐基、芐氧羰基或?qū)籽跗S氧羰基。
A法是制備化合物(Ⅰ)的方法。
A1工序是制造具有通式(Ⅲ)的化合物的工序，可通過將具有通式(Ⅱ)的化合物與鹵化劑或磺酰化劑進行反應(yīng)而完成。
所使用的鹵化劑，例如可以是亞硫酰氯、亞硫酰溴的亞硫酰鹵、三氯化磷、三溴化磷類的三鹵化磷、五氯化磷、五溴化磷類的五鹵化磷、氧氯化磷、氧溴化磷類的氧鹵化磷、三苯基膦-四氯化碳、三甲苯基膦-四氯化碳、三苯基膦-四溴化碳類的三(可用C1-C4烷基取代的苯基)芳基膦-四鹵化碳、適合的是亞硫酰氯、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、三苯基膦-四氯化碳、三甲苯基膦-四氯化碳或三苯基膦-四溴化碳、特別適合的是亞硫酰氯、三苯基膦-四氯化碳或三苯基膦-四溴化碳。
所使用的磺?；瘎?，例如是也可用鹵素取代的C1-C4烷磺酰鹵、也可用鹵素取代的C1-C4烷磺酸酐、也可取代的苯磺酰鹵、優(yōu)選的是也可用氟取代的C1-C4烷磺酰氯、C1-C4烷磺酰溴、也可用氟取代的C1-C4烷磺酸酐、也可取代的苯磺酰氯或也可取代的苯磺酰溴、更優(yōu)選的是C1-C4烷磺酰氯、三氟甲磺酰氯、C1-C4鏈烷磺酸酐、三氟甲磺酸酐、苯磺酰氯、甲磺酰氯或硝基苯磺酰溴、特別優(yōu)選的是甲磺酰氯、三氟甲磺酰氯、苯磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ取?br> 化合物(Ⅱ)和鹵化劑的反應(yīng)，是在惰性溶劑的存在或不存在下(優(yōu)選的是存在下)進行的，所使用的惰性溶劑，只要與反應(yīng)無關(guān)，就沒有特別的限制，例如可以是己烷、苯、甲苯類的烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷類的鹵代烴類；醚、四氫呋喃、二噁烷類的醚；丙酮、甲乙酮類的酮類；乙腈類的腈類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰胺類的酰胺類；二甲基亞砜類的亞砜類或它們的混合溶劑，優(yōu)選的是醚類或鹵代烴類。
反應(yīng)溫度，根據(jù)原料化合物(Ⅱ)、鹵化劑及溶劑種類而不同，但通常是-10℃～200℃(優(yōu)選的是0℃～100℃)、反應(yīng)時間是根據(jù)反應(yīng)溫度而不同，但是在30分鐘～24小時(優(yōu)選的是1小時～12小時)。
化合物(Ⅱ)和磺酰化劑的反應(yīng)，可在惰性溶劑中、堿存在或不存在下(優(yōu)選的是存在下)進行的，所使用的惰性溶劑，與用于上述化合物(Ⅱ)和鹵化劑的反應(yīng)的相同。
所使用的堿，優(yōu)選的是氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀類的堿金屬氫氧化物；碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀類的堿土金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀類的堿金屬碳酸氫鹽；甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀類的堿金屬烷氧化物；三乙胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、1,8-二氮雜環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯類的有機胺類、更優(yōu)選的是堿金屬碳酸鹽或有機胺，最優(yōu)選的是碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、三丁胺、吡啶或二甲基吡啶。另外，使用液體有機胺類的時候，可兼帶溶劑，也過量使用。
反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物(Ⅱ)、磺?；瘎┘叭軇┓N類而不同，但通常是-10℃～100℃(優(yōu)選的是0℃～50℃)、反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度而不同，在30分鐘～24小時(優(yōu)選的是1小時～10小時)。
反應(yīng)終了后，可用常法，將各反應(yīng)的目的化合物從反應(yīng)混合物取出。例如在不溶物存在時，可通過適宜地過濾，減壓蒸出溶劑，或者減壓蒸出溶劑，在殘留物中加入水，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑進行萃取，用無水硫酸鎂進行干燥后，用蒸出溶劑而制得，必要時用常法，例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制。
A2工序是制造具有通式(Ⅰa)的化合物的工序，在惰性溶劑中，可通過化合物(Ⅲ)和具有通式(Ⅳ)的化合物進行反應(yīng)而完成。
所使用的惰性溶劑，只要與反應(yīng)無關(guān)，就沒有特別的限制，例如是乙醚、四氫呋喃、二噁烷類的醚類；丙酮、甲乙酮類的酮類；醋酸乙酯、醋酸丁酯類的酯；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇類的醇類；乙腈類的腈類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基膦酰胺類的酰胺類；二甲基亞砜類的亞砜類或它們的混合溶劑、優(yōu)選的是酰胺類或亞砜類。
反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物(Ⅲ)、原料化合物(Ⅳ)及溶劑種類而不同，但通常是0℃～200℃(優(yōu)選的是20℃～150℃)、反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度而不同，但在30分鐘～24小時(優(yōu)選的是1小時～12小時)。
反應(yīng)終了后，可用常法，從反應(yīng)混合物中得到本發(fā)明的目的化合物。例如在不溶物存在時，可通過適宜的過濾，減壓蒸出溶劑或減壓蒸出溶劑、在殘留物中加入水，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑萃取、用無水硫酸鎂等干燥后，蒸出溶劑而得到。根據(jù)需要，可用常法例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制。
A3工序，是根據(jù)需要而進行的工序，包括如下反應(yīng)，適宜改變順序而進行的。
反應(yīng)(a)是將具有含在R3c中的式-S-COR6的基(式中，R6表示與上述的定義相同。)變換成巰基的反應(yīng)。
反應(yīng)(b)是將由反應(yīng)(a)生成的巰基?；姆磻?yīng)、反應(yīng)(c)是除去含在R2a中的羥基的保護基的反應(yīng)、反應(yīng)(d)是將含在R3c中的烷氧基羰基變換成羧基的反應(yīng)及反應(yīng)(e)是基于含在R3c中的雙鍵進行順/反體異構(gòu)化的反應(yīng)。
反應(yīng)(a)反應(yīng)(a)中將具有的式-S-COR6的基(式中，R6與上述的定義相同。)變換成巰基的反應(yīng)，是通過使用酸或堿(優(yōu)選的是酸)，將相應(yīng)的化合物進行水解或醇解而達到的，可用有機合成化學中常用的方法進行。另外，使用酸進行水解時，將含在R2a中的羥基的保護基中的甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基或環(huán)醚基同時除去，在使用堿進行水解時，將含在R3c中的烷氧基羰基同時變換成羧基。
所使用的酸，例如是氯化氫、硝酸、鹽酸、硫酸類的無機酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、對甲苯磺酸類的有機酸，優(yōu)選的是氯化氫、鹽酸、硫酸或三氟醋酸、特別優(yōu)選的是氯化氯或鹽酸。
所使用的堿，例如是氫氧化鈉、氫氧化鉀類堿金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀類堿金屬碳酸鹽；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀類堿金屬碳酸氫鹽，優(yōu)選的是堿金屬氫氧化物(特別是氫氧化鈉)。
所使用的惰性溶劑，只要不影響反應(yīng)，就沒有特別限制，例如己烷、苯、甲苯類的烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷類的鹵代烴類；乙醚、四氫呋喃、二噁烷類的醚類；丙酮、甲乙酮類的酮類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇類的醇類；甲酸、醋酸、丙酸、丁酸類的羧酸類；水或它們的混合溶劑，優(yōu)選的是使用酸進行水解時，是醇類、羧酸類、水或它們的混合溶劑，使用堿進行水解時，是醇或水。
反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物(Ⅰa)、酸、堿及溶劑種類而不同，但通常是-10℃～70℃(優(yōu)選的是0℃～50℃)、反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度而不同，是30分鐘～48小時(優(yōu)選的是1小時～20小時)。
反應(yīng)終了后，可用常法從反應(yīng)混合物中得到本反應(yīng)的目的化合物。例如不溶物存在時，適當?shù)剡^濾，反應(yīng)液是酸性或堿性時，適當?shù)刂泻?，可通過減壓蒸出溶劑或減壓蒸出溶劑，在殘留物中加入水，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑萃取、用無水硫酸鎂等干燥后，蒸出溶劑而得到，根據(jù)需要，可用常法，例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制。
反應(yīng)(b)反應(yīng)(b)中將巰基進行酰化的反應(yīng)是通過在惰性溶劑中、堿存在或不存在下(優(yōu)選的是存在下)，使相應(yīng)的化合物與酰化劑反應(yīng)而進行的，本反應(yīng)使用下述酰化劑代替磺?；瘎?，與上述A1工序的磺?；磻?yīng)相同地進行。
所使用的?；瘎缡荂2-C20烷酰鹵、甲酸和醋酸的混合酸酐、C2-C20烷磺酸酐、C3-C20烯酰鹵、C3-C20烯磺酸酐、也可取代的苯甲酰鹵、也可取代的苯甲酸酐、鹵代碳酸C1-C4烷基、優(yōu)選的是C2-C20烷酰氯或溴、甲酸和醋酸的混合酸酐、C2-C20烷磺酸酐、C3-C20烯酰氯或溴、C3-C20烯磺酸酐、也可取代的苯甲酰氯或溴、也可取代的苯甲酸酐或氯或者溴代碳酸C1-C4烷基、更優(yōu)選的是C2-C20烷酰氯、甲酸和醋酸的混合酸酐、C2-C6烷磺酸酐、C3-C20烯酰氯、也可取代的苯甲酰氯或氯代碳酸C1-C4烷基、特別優(yōu)選的是C2-C20烷酰氯、甲酸和醋酸的混合酸酐、C3-C20烯酰氯、也可取代的苯甲酰氯或氯代碳酸C1-C4烷基。
反應(yīng)(c)在反應(yīng)(c)中除去含在R2a中羥基的保護基的反應(yīng)，根據(jù)保護基的種類而不同，用有機合成化學熟知的方法進行。
烴基的保護基是也可取代的芐基或也可取代的芐氧羰基時，通過在惰性溶劑(優(yōu)選的是甲醇、乙醇、異丙醇類的醇類、乙醚、四氫呋喃、二噁烷類的醚類、甲苯、苯、二甲苯類的芳香烴類、己烷、環(huán)己烷的脂肪族烴類、醋酸乙酯、醋酸丁酯類的酯類、醋酸類的脂肪酸類或它們的有機溶劑和水的混合溶劑)中，在接觸還原催化劑(優(yōu)選的是鈀-碳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯基膦-氯化銠、鈀-硫酸鋇)存在下，使相應(yīng)的化合物與氫(通常1～10個大氣壓、優(yōu)選的是1～3個大氣壓)進行反應(yīng)而完成。
反應(yīng)溫度通常是0℃～100℃(優(yōu)選的是20℃～80℃)、反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度而不同，但通常是30分鐘～48小時(優(yōu)選的是1小時～24小時)。
羥基的保護基是甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基或環(huán)狀醚基時，例如在惰性溶劑(己烷、苯類的烴類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳類的鹵代烴類、醋酸乙酯類的醚類、丙酮、甲乙酮類的酮類、甲醇、乙醇類的醇類、乙醚、四氫呋喃、二噁烷類的醚類或它們的有機溶劑和水的混合溶劑，優(yōu)選的是酯類、醚類、鹵代烴類)中，將相應(yīng)的化合物與酸(例如氯化氫、硝酸、鹽酸、硫酸類的無機酸、醋酸、三氟醋酸、甲磺酸、對甲苯磺酸類的有機酸、三氟化硼類的路易斯酸，優(yōu)選的是無機酸及有機酸、最優(yōu)選的是鹽酸、硫酸、三氟醋酸)進行反應(yīng)而完成的。
反應(yīng)溫度通常是-10℃～100℃(優(yōu)選的是-5℃～50℃)、反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度而不同，但通常是5分鐘～48小時(優(yōu)選的是30分鐘～10小時)。
另外，通過改變羥基的保護基的種類，選擇反應(yīng)條件，可與將含在R3c中的具有式-S-COR6的基(式中，R6表示與上述的定義相同)變換成巰基的反應(yīng)及將含在R3c中的烷氧羰基變換成羧基的反應(yīng)加以區(qū)別，選擇地除去羥基的保護基。
反應(yīng)終了后，本反應(yīng)的目的化合物，可用常法從反應(yīng)混合物中得到。例如，適當中和反應(yīng)混合物或存在不溶物時，用過濾除去后，加入醋酸乙酯類的水不混合的有機溶劑，水洗后，蒸出溶劑而得到，得到的目的化合物，根據(jù)需要，可通過常法，例如重結(jié)晶。再沉淀或色譜等進一步精制。
反應(yīng)(d)在反應(yīng)(d)中將的R3c中含有的烷氧羰基變換成羧基的反應(yīng)，是與將具有反應(yīng)(a)的式-S-COR6的基(式中，R6與上述的定義相同)變換成巰基的反應(yīng)相同地進行。另外，通過在惰性溶劑中(例如醋酸類的脂肪酸類等)，與強酸(例如濃鹽酸、濃硫酸、濃硝酸等)進行反應(yīng)，與R2a的烷氧基羰基進行區(qū)別，進行水解。
反應(yīng)(e)在反應(yīng)(e)中基于含在R3c中的雙鍵的順式/反式體異構(gòu)化的反應(yīng)，是在惰性溶劑中，增敏劑存在或不存在下(優(yōu)選的是不存在下)，通過光照射相應(yīng)的化合物而進行的。
所使用的光照射的光源，是低壓水銀燈(20～100W、優(yōu)選的是32W)，增敏劑，例如是二苯甲酮、9-芴酮或蒽基苯基甲酮。
另外，為反應(yīng)的促進和/或抑制副反應(yīng)等的目的，也可添加二甲基二硫化物、二乙基二硫化物、二苯基二硫化物類的有機硫化合物，進行本反應(yīng)。
所使用的惰性溶劑，只要不影響反應(yīng)，就沒有特別的限制，如乙醚、四氫呋喃、二噁烷類的醚類；醋酸乙酯、醋酸丁酯類的醚類；甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇類的醇類；乙腈類的腈類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基膦酰胺類的酰胺類；二甲基亞砜類的亞砜類或它們的混合溶劑，優(yōu)選的是醇類或腈類。
反應(yīng)溫度根據(jù)原料化合物，光源及溶劑種類而不同，但通常是-20℃～100℃(優(yōu)選的是0℃～50℃)，反應(yīng)時間根據(jù)反應(yīng)溫度等而不同，在5分鐘～8小時(優(yōu)選的是10分鐘～3小時)。
反應(yīng)終了后，可用常法，從反應(yīng)混合物中得到本反應(yīng)的目的化合物。例如存在不溶物時，可通過適當?shù)倪^濾、減壓蒸出溶劑，或減壓蒸出溶劑、在殘余物中加入水、用醋酸乙酯類的的水不混合性有機溶劑萃取，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸出溶劑而得到，根據(jù)需要，例如用重結(jié)晶、色譜等可進一步精制。
另外，用常法，用酸處理，可將化合物(Ⅰ)變換成藥理上容許的鹽。例如在惰性溶劑(優(yōu)選的是乙醚、四氫呋喃、二噁烷類的醚類，甲醇、乙醇類的醇類、二氯甲烷、氯仿類的鹵代烴類)中，在室溫下，與相應(yīng)的酸反應(yīng)5分鐘～1小時，在減壓下蒸出溶劑而得到。
本發(fā)明的原料化合物(Ⅱ)可通過下述方法容易地制造。



上述式中，R1、R2a、R3a、R4a及R5a表示與上述的定義相同，R7表示氨基保護基在酸性條件下，可被除去的，R8表示氨基保護基在還原條件下，可被除去的，Y表示鹵素原子(優(yōu)選的是氯或溴原子)，m表示0～3、n表示1～2。
在酸性條件下，R7的氨基的保護基中被除去的基是例如三苯甲基或叔丁氧羰基、在還原條件下，R8的氨基的保護基中被除去的基，例如是也可與上述羥基的保護基相同的任選取代的芐基或也可取代的芐氧羰基、優(yōu)選的是芐基、對甲氧基芐基、對氯芐基、芐氧基羰基、對甲氧基芐氧基羰基、對氯芐氧基羰基、特別優(yōu)選的是芐基或?qū)籽趸S基。
B法是制造化合物(Ⅱ)的方法。
B1工序是制造化合物(Ⅱ)的工序，是通過在惰性溶劑中(優(yōu)選的是N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基膦酰胺類的酰胺類或二甲基亞砜類的亞砜類)、堿存在或不存在(優(yōu)選的是碳酸鈉、碳酸鉀類的堿金屬碳酸鹽存在下)、將具有通式(Ⅴ)的化合物和具有通式(Ⅵ)的化合物，在0℃～200℃(優(yōu)選的是20℃～150℃)下，反應(yīng)1小時～24小時(優(yōu)選的是2小時～15小時)而進行的。
另外，在化合物(Ⅱ)中，將在R3a中含有烷氧羰基的化合物與上述A法的A3工序的反應(yīng)(d)相同地進行水解，制造羧基衍生物，接著，將得到的羧基衍生物，與氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯、溴代碳酸乙酯、氯代碳酸丙酯、氯代碳酸丁酯、氯代碳酸異丁酯類的鹵代碳酸C1-C4烷基酯和上述A法的A3工序的反應(yīng)(b)相同地進行反應(yīng)，制造活性酯衍生物，最后，將得到的活性酯衍生物，與氨或一或者二-C1-C4烷基胺，在惰性溶劑中(優(yōu)選的是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷類的鹵化烴類)、在-10℃～100℃(優(yōu)選的是10℃-50℃)下，反應(yīng)1小時～24小時(優(yōu)選的是2小時～10小時)，可制得相應(yīng)的酰胺衍生物。
C法是在B法的原料化合物(Ⅴ)中，制造具有作為取代基的式=CR4aR5a的基(式中，R4a及R5a表示與上述的定義相同)的化合物(Ⅴa)的方法。
C1法工序是制造具有通式(Ⅷ)的化合物的工序，是通過在惰性溶劑中(優(yōu)選的是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷類的鹵代烴類、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基膦酰胺類的酰胺類或二甲基亞砜類的亞砜類)、堿存在或不存在下(優(yōu)選的是碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀類的堿金屬碳酸鹽存在下，使具有通式(Ⅶ)的化合物和三苯甲基氯、三苯甲基溴類的三苯甲基鹵化物、叔丁氧基羰基氯、叔丁氧基羰基溴類的叔丁氧基羰基鹵化物或二碳酸二叔丁酯，在0℃～150℃(優(yōu)選的是20℃～100℃)下反應(yīng)1小時～24小時(優(yōu)選的是2小時～10小時)而進行的。
C2工序是制造具有通式(Ⅹ)的化合物的工序，是通過在惰性溶劑中(優(yōu)選的是苯、甲苯、二甲苯類的芳香族烴類)、將化合物(Ⅷ)與二-C1-C4烷基胺或3～6元環(huán)胺(優(yōu)選的是二甲胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶或嗎啉，特別優(yōu)選的是吡咯烷、哌啶、或嗎啉)一邊共沸脫水；一邊在60℃～200℃(優(yōu)選的是80℃～150℃)下，反應(yīng)30分鐘～15小時(優(yōu)選的是1小時～10小時)，制造烯胺衍生物，接著，將該烯胺衍生物與具有通式(Ⅸ)的化合物，在惰性溶劑中(優(yōu)選的是苯、甲苯、二甲苯類的芳香族烴類)，一邊共沸脫水；一邊在60℃～200℃(優(yōu)選的是80℃～150℃)下，反應(yīng)30分鐘～10小時(優(yōu)選的是1～5小時)而進行的。
C3工序是制造具有通式(Ⅺ)的化合物的工序，是通過在惰性溶劑中(優(yōu)選的是甲醇、乙醇類的醇類)、將化合物(Ⅹ)與還原劑(優(yōu)選的是硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉類的硼氫化合物)在0℃～100℃(優(yōu)選的是5℃～50℃)下反應(yīng)10分鐘～6小時(優(yōu)選的是30分鐘～3小時)而進行的。
C4工序是制造化合物(Ⅴa)的工序，可通過除去化合物(Ⅺ)的氨基的保護基而完成，本工序與在酸性條件下除去上述A法的A3工序的反應(yīng)(c)的羥基保護基的反應(yīng)相同地進行。
D法是另一途徑制造C法的中間體(Ⅹ)的方法。
D1工序是制造具有通式(Ⅷa)的化合物的工序，是將化合物(Ⅶ)和也可取代的芐鹵化物或也可取代的芐氧基羰基鹵化物(優(yōu)選的是氯)，與上述C法的C1工序相同地進行。
D2工序是制造具有通式(Ⅻ)的化合物的工序，是通過將化合物(Ⅷa)與二-C1-C4烷基胺或3～6元環(huán)胺(優(yōu)選的是二甲胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶或嗎啉，特別優(yōu)選的是吡咯烷、哌啶或嗎啉)，與上述C法的C2工序的前段相同地進行，制造烯胺衍生物，接著，將該烯胺衍生物和具有通式(Ⅸ)的化合物，在惰性溶劑中(優(yōu)選的是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷類的鹵代烴類)、在酸催化劑存在下(優(yōu)選的是三氟化硼-醚絡(luò)合物、氯化鋁、四氯化鈦、四氯化錫類的路易斯酸)、在-10℃～100℃(優(yōu)選的是10℃～50℃)下，反應(yīng)1小時～24小時(優(yōu)選的是2小時～20小時)而進行的。
D3工序是制造具有通式(ⅩⅢ)的化合物的工序，是通過除去化合物(Ⅻ)的氨基的保護基而完成的，本工序與在還原條件下除去上述A法的A3工序的反應(yīng)(c)的羥基的保護基的反應(yīng)相同地進行。
D4工序，是制造具有通式(ⅩⅣ)的化合物的工序，是通過保護化合物(ⅩⅢ)的氨基而完成的，本工序與上述C法的C1工序相同地進行。
D5工序是制造化合物(Ⅹ)的工序，是通過將化合物(ⅩⅣ)與上述A法的A1工序相同地進行磺?；?，接著，將得到的磺酰氧基體在堿(優(yōu)選的是三乙胺、N-甲基嗎啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-5-壬烯、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]-7-十一烯類的有機胺類)和惰性溶劑中(優(yōu)選的是二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷類的鹵代烴類)、在-10℃～100℃(優(yōu)選的是10℃～50℃)下，反應(yīng)30分鐘～10小時(優(yōu)選的是1小時～5小時)而進行的。
反應(yīng)終了后，用常法，從反應(yīng)混合物中得到各反應(yīng)的目的化合物。例如在存在不溶物時，通過適當?shù)剡^濾、在反應(yīng)液是酸性或堿性時，適當?shù)刂泻?，減壓蒸出溶劑，或減壓蒸出溶劑后，在殘余物中加入水，用醋酸乙酯類的水不混合性有機溶劑萃取，用無水硫酸鎂等干燥，蒸出溶劑而得到，根據(jù)需要，可用常法，例如重結(jié)晶、柱色譜等進一步精制而成。
用公知的或者公知的方法可制造原料化合物(Ⅵ)〔例如，特開昭59～27895號公報(EP99802)、特開平6-41139號公報(EP54241)等〕。另外，可用公知的或公知的方法制造原料化合物(Ⅴ)〔例如有機化學，第36卷，第3953頁(1972年)J.Org.Chem.,37,3953(1972)等〕。
具有本發(fā)明的上述通式(Ⅰ)的化合物，由于具有優(yōu)良的血小板凝聚抑制作用或動脈硬化進展抑制作用，毒性也小，所以作為血栓癥、栓塞癥或動脈硬化癥的預(yù)防藥或治療藥是有用的。
實施本發(fā)明的最佳方案。
以下，用實施例、參考例、試驗例及制劑例，進一步詳細地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受這些例子的限制。
實施例11-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽(示例化合物編號82)(a)4-乙?；蚧?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶(化合物編號589)將1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶8.0g(28.9mmol)溶解在二氯甲烷50ml中，加入三乙胺2.92g(28.9mmol)，進而在冰冷下滴入甲磺酰氯3.31g(28.9mmol)的二氯甲烷10ml溶液，在室溫下攪拌1小時。在減壓下蒸出溶劑，在得到的殘渣中加入醋酸乙酯，過濾析出的三乙胺鹽酸鹽，在減壓下濃縮濾液，得到粗的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-甲基磺酰氧哌啶。在該粗生成物中加入二甲基亞砜(DMSO)50ml及硫代醋酸鉀19.8g(170mmol)，在50℃下攪拌4小時。在反應(yīng)混合物中加入水，用醋酸乙酯萃取，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下蒸出溶劑，將得到的殘渣加在硅膠柱色譜上(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=19/1)，得到紅褐色油狀物。用己烷結(jié)晶化，得到淺褐色結(jié)晶的標題化合物3.6g(收率37％)。熔點78-80℃NMR譜(CDCl3,δ):0.79-0.87(2H,m),0.98-1.04(2H,m),1.66-1.80(2H,m),1.90-2.00(2H,m),2.16-2.22(2H,m),2.28(3H,s),2.32-2.35(1H,m),2.70-2.78(1H,m),2.80-2.88(1H,m),3.38-3.47(1H,m),4.62(1H,s),7.08-7.38(4H,m)；質(zhì)譜(CI、m/z):336(M++1)；光譜(KBr、Vmaxcm-1):1689。
(b)1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽將4-乙?；蚧?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶2.00g(5.97mmol)溶解在乙醇50m1中，在該溶液中吹入適當量的氯化氫氣體，在室溫下放置1夜。在減壓下蒸出溶劑，用乙醚將得到的殘渣結(jié)晶化，得到微褐色結(jié)晶的標題化合物1.95g(收率99％)。熔點135-140℃元素分析值(％)C16H20FNOS·HCl·1/4H2O理論值C,57.48％ H,6.48％ N,4.19％,分析值C,57.33％ H,6.43％ N,4.15％；質(zhì)譜(CI,m/z):294(M++1)。
實施例21-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽(示例化合物編號91)(a)4-乙酰基硫基-1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)哌啶(示例化合物編號621)使用1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-4-羥基哌啶，代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶，進行與實施例1(a)相同的反應(yīng)，得到紅褐色油狀物的標題化合物，收率37％。NMR譜(CDCl3,δ):1.60-1.80(2H,m),1.85-2.00(2H,m),2.10-2.25(1H,m),2.30(3H,s),2.32-2.48(1H,m),2.55-2.75(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.40-3.60(1H,m),3.70(3H,s),4.70(1H,s),7.20-7.65(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):342(M++1)。
(b)1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽使用4-乙?；蚧?1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)哌啶，代替4-乙酰基硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，進行與實施例1(b)相同的反應(yīng)，定量地得到微褐色結(jié)晶的標題化合物。
熔點134-140℃質(zhì)譜(CI,m/z):300(M++1)。
實施例31-(2-氟-α-甲氧基羰基芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽(示例化合物編號88)(a)4-乙?；蚧?1-(2-氟-α-甲氧基羰基芐基)哌啶(示例化合物編號608)使用1-(2-氟-α-甲氧基羰基芐基)-4-羥基哌啶，代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶，進行與實施例1(a)相同的反應(yīng)，得到淺黃色固體(非晶形)的標題化合物，收率45.6％。NMR譜(CDCl3,δ):1.65-1.78(2H,m),1.88-1.99(2H,m),2.20-2.33(4H,m),2.39(1H,t,J=9.6Hz),2.75-2.86(2H,m),3.40-3.50(1H,m),3.71(3H,s),4.53(1H,s),7.04-7.49(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):326(M++1)。
(b)1-(2-氟-α-甲氧基羰基芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽使用4-乙?；蚧?1-(2-氟-α-甲氧基羰基芐基)哌啶，代替4-乙?；蚧?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，進行與實施例1(b)相同的反應(yīng)，得到淺黃色固體(非晶形)的標題化合物，收率97.1％。NMR譜(CDCl3,δ):1.70-2.24(3H,m),2.47-3.13(3.5H,m)3.21-3.36(0.5H,m),3.38-3.72(2.5H,m),3.83,3.84(計3H，各s),3.92-4.02(0.5H,m),5.21,5.24(計1H，各s),7.20-7.93(4H,m),12.91-13.34(1H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):284(M++1)。
實施例43-乙酰基硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶(示例化合物編號716)使用1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基哌啶，代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶，進行與實施例1(a)相同的反應(yīng)，得到紅褐色油狀物的標題化合物，收率為69％。NMR譜(CDCl3,δ):0.75-0.95(2H,m),1.00-1.10(2H,m),1.45-1.68(1H,m),1.72-1.85(2H,m),1.90-2.25(2H,m),2.30,2.32(計3H，各s),2.35-2.48(1H,m),2.80-3.02(2H,m),3.05-3.15(1H,m),3.16-3.30(1H,m),5.12(1H,s),7.05-7.45(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):336(M++1)。
實施例51-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-巰基吡咯烷鹽酸鹽(示例化合物編號20)(a)3-乙酰基硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)吡咯烷(示例化合物編號552)使用1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基吡咯烷，代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶，進行與實施例1(a)相同的反應(yīng)，得到褐色油狀物的標題化合物，收率51％。NMR譜(CDCl3,δ):0.78-0.85(2H,m),0.97-1.02(2H,m),1.75-1.78(1H,m),2.09-2.15(1H,m),2.28(3H,s),2.32-3.39(1H,m),2.48-2.61(2H,m),2.72-2.80(1H,m),2.97-3.10(1H,m),3.91-3.97(1H,m),4.63,4.65(計1H，各s),7.06-7.48(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):321(M++1)；IR光譜(液膜、Vmaxcm-1):1692。
(b)1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-巰基吡咯烷鹽酸鹽使用3-乙酰基硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)吡咯烷，代替4-乙酰基硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，進行與實施例1(b)相同的反應(yīng)，得到微褐色固體(非晶形)的標題化合物，收率74％。質(zhì)譜(CI,m/z):280(M++1)；IR光譜(KBr、Vmaxcm-1):1710。
實施例61-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-巰基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(示例化合物編號206)(a)3-乙?；蚧?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)氮雜環(huán)丁烷(示例化合物編號800)使用1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷，代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶，進行與實施例1(a)相同的反應(yīng)，得到淺黃色結(jié)晶的標題化合物，收率54％。熔點49-52℃NMR譜(CDCl3,δ):0.74-0.87(2H,m),0.94-1.01(2H,m),1.92-1.98(1H,m),2.28(3H,s),3.06-3.19(2H,m),3.62(1H,dd,J=7.3,7.9Hz),3.91(1H,dd,J=7.3,7.9Hz),4.13-4.21(1H,m),4.62(1H,s),7.07-7.42(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):308(M++1)；IR光譜(KBr、Vmaxcm-1):1695。
(b)1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-巰基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽使用3-乙酰基硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)氮雜環(huán)丁烷，代替4-乙酰基硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，進行與實施例1的(b)相同反應(yīng)，得到白色固體(非晶形)的標題化合物，收率83％。質(zhì)譜(CI,m/z):266(M++1)；IR光譜(KBr、Vmaxcm-1):1709；元素分析值(％):C14H16FNOS·HCl·1/2H2O理論值C,54.10％ H,5.84％ N,4.51％，分析值C,53.95％ H,5.68％ N,4.45％。
實施例71-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基甲基哌啶鹽酸鹽(示例化合物編號113)(a)4-乙酰基硫基甲基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶(示例化合物編號656)使用1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥甲基哌啶，代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶，進行與實施例1(a)相同的反應(yīng)，得到褐色油狀物的標題化合物，收率51％。NMR譜(CDCl3,δ):0.78-0.88(2H,m),0.92-1.08(2H,m),1.28-1.50(3H,m),1.65-1.90(3H,m),2.05-2.15(1H,m),2.20-2.30(1H,m),2.30(3H,s),2.80(2H,d,J=7Hz),2.82-2.85(1H,m),2.98-3.02(1H,m),4.58(1H,s),7.05-7.45(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):350(M++1)。
(b)1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基甲基哌啶鹽酸鹽使用4-乙?；蚧谆?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，代替4-乙?；蚧?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，進行與實施例1(b)相同的反應(yīng)，得到淺褐色結(jié)晶的標題化合物，收率為88％。熔點150-155℃；質(zhì)譜(CI,m/z):308(M++1)；元素分析值(％):C17H20FNOS·HCl·1/4H2O理論值C,58.61％ H,6.80％ N,4.02％，分析值C,58.70％ H,6.85％ N,3.98％。
實施例81-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-巰基甲基哌啶鹽酸鹽(示例化合物編號175)(a)3-乙?；蚧谆?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶(示例化合物編號761)使用1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基甲基哌啶，代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶，進行與實施例1(a)相同的反應(yīng)，得到褐色油狀物的標題化合物，收率75％。NMR譜(CDCl3,δ):0.81-0.88(2H,m),0.94-1.07(3H,m),1.56-1.96(6H,m),2.13-2.16(0.5H,m),2.29(1.5H,s),2.32(1.5H,s),2.67-2.70(0.5H,m),2.77-2.91(4H,m),4.58(0.5H,s),4.59(0.5H,s),7.06-7.17(2H,m),7.27-7.38(2H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):350(M++1)；IR光譜(液膜、Vmaxcm-1):1695。
(b)1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-巰基甲基哌啶鹽酸鹽使用3-乙?；蚧谆?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，代替4-乙?；蚧?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，進行與實施例1(b)相同的反應(yīng)，得到淺褐色固體(非晶形)的標題化合物，收率75％。質(zhì)譜(CI,m/z):308(M++1)；IR光譜(KBr、Vmaxcm-1):1712；2504。
實施例98-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-巰基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(示例化合物編號268)(a)3-乙?；蚧?8-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷(示例化合物編號826)使用8-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷的異構(gòu)體A-1(參考例8的化合物)，代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶，進行與實施例1(a)相同的反應(yīng)，得到白色結(jié)晶的標題化合物(異構(gòu)體A-2)，收率23.7％。同樣地，通過使用異構(gòu)體B-1(參考例8的化合物)，可得到淺黃色固體(非晶形)的標題化合物的另一個異構(gòu)體(異構(gòu)體B-2)，收率是12.4％。另外，異構(gòu)體A-2及B-2，在高速液相色譜(柱TSK-GEL ODS-80TM、移動相乙腈/11mMKH2PO4=70/30、流速1.0ml/min，溫度35℃)中，保護時間分別是9.7分鐘及10.0分鐘。異構(gòu)體A-2熔點113-114℃NMR譜(CDCl3,δ):0.75-1.01(4H,m),1.67-2.17(8H,m),2.29(3H,s),2.42-2.48(1H,m),3.09-3.14(1H,m),3.24-3.30(1H,m),3.71-3.81(1H,m),4.65(1H,s),7.03-7.72(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):362(M++1)；異構(gòu)體B-2NMR譜(CDCl3,δ):0.76-1.01(4H,m),1.60(1H,d,J=14.0Hz),1.70(1H,d,J=14.0Hz),1.84-2.04(3H,m),2.05-2.17(1H,m),2.29(3H,s),2.39-2.50(2H,m),2.50-2.58(1H,m),3.03-3.10(1H,m), 3.21-3.29(1H,m),3.99(1H,t,J=7.2Hz),4.62(1H,s),7.03-7.73(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):362(M++1)。
(b)8-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-巰基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷鹽酸鹽使用實施例9(a)的3-乙?；蚧?8-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷的異構(gòu)體A-2及異構(gòu)體B-2，代替4-乙酰基硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，分別進行與實施例1(b)相同的反應(yīng)，得到標題化合物異構(gòu)體A-3及異構(gòu)體B-3，收率分別為61.1％及99.0％。另外，異構(gòu)體A-3及B-3的高速液相色譜的保留時間(測定條件與上述實施例9(a)相同)，分別為10.0分鐘及9.3分鐘。異構(gòu)體A-3形狀淺黃色結(jié)晶；熔點181-185℃；NMR光譜(CDCl3,δ):0.84-0.95(1H,m),0.95-1.07(1H,m),1.07-1.36(2H,m),1.80-2.46(8H,m),2.83-2.98(1H,m),3.28-3.47(1H,m),3.54(1H,s),4.21(1H,s),5.17(1H,s),7.18-7.52(4H,m),8.57(1H,s),12.40-12.71(1H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):320(M++1)。異構(gòu)體B-3形狀灰白色固體(非晶形)NMR光譜(CDCl3,δ):0.84-0.93(1H,m),0.95-1.05(1H,m),1.15-1.32(2H,m),1.72-2.05(3H,m),2.00-2.45(2H,m),2.55-2.65(1H,m),2.76-2.86(1H,m),3.55(1H,s),3.70-3.80(3H,m),4.23(1H,s),5.21(1H,s),7.19-7.50(4H,m),8.50-8.58(1H,m),12.28-12.47(1H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):320(M++1)。
實施例10(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽(示例化合物編號422)(a)(E)-4-乙酰基硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基哌啶(示例化合物編號1022)將1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羥基哌啶3.28g(9.1mmol)，溶解在無水二氯甲烷50ml中，在室溫下，加入四溴化碳6.02g(18.2mmol)，接著，-次地加入三苯基膦2.62g(9.9mmol)，在室溫下攪拌1小時。濃縮反應(yīng)液，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=19/1)精制，得到淺黃色油狀的4-溴-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基次甲基哌啶2.00g(收率為52.1％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.75-0.88(2H,m),0.97-1.11(2H,m),1.22,1.25(計3H，各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz),2.05-3.00(6H,m),4.11,4.13(計2H，各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz),4.45,4.60(計1H，各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz),4.77,4.78(計1H，各s),5.90(1H,s),7.05-7.43(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):424(M++1)。
在無水乙醇30ml中加入硫代醋酸鉀2.14g(18.7mmol)，由上述得到的4-溴-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基哌啶1.98g(4.7mmol)，在室溫下攪拌1小時，進而在50℃下攪拌5小時。過濾反應(yīng)液，除去析出的鹽、濃縮。用硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=19/1)精制，得到淺黃色油狀物的標題化合物0.95g(收率48.2％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.78-0.90(2H,m),0.99-1.10(2H,m),1.22,1.25(計3H，各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz),1.82-1.94(1H,m),2.13-2.28(2H,m),2.30,2.31(計3H，各s),2.35-2.90(3H,m),3.40(1H,br.s),4.11,4.13(計2H，各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz),4.25-4.40(1H,m),4.75,4.77(計1H，各s),5.93(1H,s),7.08-7.38(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):420(M++1)、350。
(b)(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽使用(E)-4-乙?；蚧?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基哌啶0.57g(1.3mmol)，進行與實施例1(b)相同的反應(yīng)，得到淺黃白色結(jié)晶的標題化合物0.52g(收率為92％)。熔點120-125℃NMR譜(CDCl3,δ):0.80-0.93(1H,m),0.94-1.06(1H,m),1.23(3H,t,J=7.3Hz),1.70-2.20(5H,m),2.80-3.06,3.11-3.39(計1H，各m),3.45-3.80(1H,m),3.90-4.25(2H,m),4.20(2H,q,J=7.3Hz),4.58,5.05(計1H，各m),5.49(1H,s),6.25(1H,s),7.15-8.10(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):378(M++1)、308；IR光譜(KBr、Vmaxcm-1):1712。
實施例11(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羧基次甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽(示例化合物編號464)將(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-巰基哌啶0.44g(1.1mmol)，溶解在醋酸15ml及濃鹽酸10m1的混合溶劑中，在室溫暗處放置12天。將反應(yīng)液濃縮干固，用乙醚進行結(jié)晶化，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿/甲醇=30/1)精制過濾的結(jié)晶，得到淺黃白色結(jié)晶的標題化合物0.12g(收率27％)。熔點109-111℃NMR譜(CDCl3,δ):0.74-0.92(1H,m),1.00-1.14(1H,m),1.62-1.75(1H,m),1.76-1.90(1H,m),1.94-2.08(2H,m),2.20-2.39(1H,m),2.50-2.70(2H,m),2.90-3.03,3.08-3.18(計1H，各m),3.41-3.80(3H,m),4.11-4.28(1H,m),4.90,5.03(計1H，各d,J=17.6Hz),5.98,6.12(計1H，各s),7.10-7.55(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):350(M++1)、280；IR光譜(KBr、Vmaxcm-1):1712。
實施例12(Z)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羧基次甲基-4-巰基哌啶基三氟醋酸鹽(示例化合物編號464)將(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羧基次甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽0.50g(1.3mmol)和二甲基二硫化物0.05ml溶解到甲醇-乙腈(1∶1)的混合溶劑60ml中，冷卻下使用32W低壓水銀燈，進行90分鐘光照射。反應(yīng)終了后，減壓濃縮將殘渣加入到高速液相色譜(柱TSK-GEL ODS-80TS、移動相乙腈/水=3/7(含有0.016％三氟醋酸)、溫度室溫)，分別得到白色粉末(非晶形)的標題化合物的2個的非對映異構(gòu)體14.0mg(A體)及13.5mg(B體)。異構(gòu)體A及B的高速液相色譜的保留時間(柱Inertsil ODS-2、移動相乙腈/水=20/80(含有0.02％三氟醋酸)、溫度27℃、流速1.5ml/min)分別是16.5分鐘及18.5分鐘。A體NMR譜(CD3CN,δ):0.80-1.10(4H,m),1.82-1.89(1H,m),1.92-2.02(1H,m),2.26-2.46(2H,m),3.11-3.29(2H,m),3.46(1H,d,J=13.6Hz),3.81(11H,d,J=14.2Hz),5.26(1H,s),5.38(1H,s),5.73(1H,s),7.27-7.59(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):350(M++1)、280。B體NMR譜(CD3CN,δ):0.80-1.11(4H,m),1.79-1.88(1H,m),1.95-2.04(1H,m),2.28-2.43(2H,m),2.85-3.01(1H,m),3.03-3.12(1H,m),3.52(1H,d,J=12.8Hz),3.87(1H,d,J=12.8Hz),5.24(1H,s),5.29(1H,s),5.68(1H,s),7.25-7.56(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):350(M++1)、280。
實施例13(E)-4-乙?；蚧?1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-3-乙氧基羰基次甲基哌啶(示例化合物編號1039)使用(E)-1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羥基哌啶，代替(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羥基哌啶，進行與實施例10(a)相同的反應(yīng)，得到淺紅褐色油狀物的標題化合物，收率35.3％。NMR譜(CDCl3,δ):1.21,1.23(計3H，各t,J=7.3Hz),1.75-1.92(1H,m),2.15-2.30(1H,m),2.32(3H,s),2.52-2.85(2H,m),3.48(0.5H,d,J=13.9Hz),3.60(0.5H,d,J=13.9Hz),3.71,3.72(計3H，各s),4.05-4.14(2.5H,m),4.25(0.5H,d,J=13.9Hz),4.31-4.44(1H,m),4.83,4.85(計1H，各s),5.96(1H,s),7.15-7.70(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):426(M++1)。
實施例14(E)-1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-3-羧基次甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽(示例化合物編號477)使用(E)-4-乙?；蚧?1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-3-乙氧基羰基次甲基，代替(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽，進行與實施例11相同的反應(yīng)，得到淺褐色結(jié)晶的標題化合物，收率32.9％。熔點122-130℃NMR譜 (CDCl3,δ):1.90-2.05(2H,m),2.70-2.83(1H,m),3.49-3.60(1H,m),3.80,3.82(計3H，各s),3.95-4.02(1H,m),4.08-4.15(1H,m),4.70-4.78(1H,m),5.52(1H,s),6.51(1H,s),7.35-7.60(4H,m),8.03-8.15(1H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):338(M++1-18(H2O))。
另外，將標題化合物進行與實施例12相同的處理，可制造標題化合物的異構(gòu)體、Z體。
實施例15(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)次甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽(示例化合物編號486)(a)(E)-4-乙?；蚧?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)次甲基哌啶(示例化合物編號1132)使用(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基-3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)次甲基哌啶，代替(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羥基哌啶，進行與實施例10(a)相同的反應(yīng)，得到淺褐色油狀物的標題化合物，收率24.9％。NMR譜 (CDCl3,δ):0.76-0.91(2H,m),0.95-1.09(2H,m),1.70-1.94(2H,m),2.15-2.50(5H,m),2.70-3.30(8H,m),3.55-3.80(1H,m),4.28-4.40(1H,m),4.68,4.75(計1H，各s),6.14(1H,s),7.05-7.80(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):419(M++1)。
(b)(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲酰基)次甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽使用(E)-4-乙?；蚧?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲?；?次甲基哌啶，代替(E)-4-乙酰基硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基哌啶，進行與實施例1(b)相同的反應(yīng)，得到淺褐色結(jié)晶的標題化合物，收率79.1％。熔點106-111℃NMR譜 (CDCl3,δ):0.75-1.55(4H,m),1.60-2.50(4H,m),2.75-3.35(7H,m),3.40-4.80(4H,m),5.53(1H,s),6.31,6.60(計1H，各s),7.10-7.90(4H,m),12.9(1H,brs)；質(zhì)譜(CI,m/z):377(M++1)。
實施例16(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N-甲基氨基甲?；?次甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽(示例化合物編號508)(a)(E)-4-乙?；蚧?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N-甲基氨基甲?；?次甲基哌啶(示例化合物編號1168)使用(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基-3-(N-甲基氨基甲?；?次甲基哌啶，代替(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羥基哌啶，進行與實施例10(a)相同的反應(yīng)，得到淺黃色結(jié)晶的標題化合物，收率13.5％。NMR譜 (CDCl3,δ):0.75-0.98(2H,m),0.98-1.13(2H,m),1.50-1.72(1H,m),1.72-1.90(1H,m),1.91-2.10(1H,m),2.10-2.45(5H,m),2.55-3.05(5H,m),3.05-3.35(1H,m),3.85-4.10(1H,m),4.26,4.28(計1H，各s),4.79,4.83(計1H，各s),5.90(1H,s),6.05(1H,br,s),7.05-7.50(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):405(M++1)。
(b)(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N-甲基氨基甲?；?次甲基-4-巰基哌啶鹽酸鹽使用(E)-4-乙酰基硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N-甲基氨基甲?；?次甲基哌啶，代替(E)-4-乙?；蚧?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基哌啶，進行與實施例1(b)相同的反應(yīng)，得到淺褐色結(jié)晶的標題化合物，收率42.5％。熔點133-141℃NMR譜 (CDCl3,δ):0.80-1.15(2H,m),1.13-1.40(2H,m),1.60-2.08(5H,m),2.50-3.05(3H,m),3.06-4.50(5H,m),5.41,5.42(計1H，各s),6.09,6.18(計1H，各s),7.15-7.98(4H,m),8.61,8.81(計1H，各br.s),12.9(1H,br.s)；質(zhì)譜(CI,m/z):363(M++1)。
實施例171-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-次乙基-4-巰基哌啶鹽酸鹽(示例化合物編號336)(a)4-乙?；蚧?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-次乙基哌啶(示例化合物編號890)使用1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-次乙基-4-羥基哌啶，代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶，進行與實施例1(a)相同的反應(yīng)，得到褐色油狀物的標題化合物，收率44.0％。NMR譜(CDCl3,δ):0.80-0.89(2H,m),0.93-1.06(2H,m),1.37-1.39(3H,m),2.08-2.23(2H,m),2.24-2.26(1H,m),2.27(1.5H,s),2.28(1.5H,s),2.41-2.67(2H,m),2.89-3.13(2H,m),4.00-4.03(1H,m),4.69(0.5H,s),4.70(0.5H,s),5.75(1H,br.s),7.07-7.18(2H,m),7.28-7.33(1H,m),7.43-7.47(1H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):362(M++1)。
(b)1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-次乙基-4-巰基哌啶鹽酸鹽使用3-乙?；蚧?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-次乙基哌啶，代替4-乙?；蚧?1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶，進行與實施例1(b)相同的反應(yīng)，得到淺褐色固體(非晶形)的標題化合物，收率85.0％。質(zhì)譜(CI,m/z):320(M++1)；IR光譜(KBr、Vmaxcm-1):1713；2424。
實施例184-丁酰基硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶(示例化合物編號591)將1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽0.50g(1.5mmol)溶解在二氯甲烷5ml中，加入三乙胺0.3g(3mmol)，接著在冰冷卻下滴入丁酰氯0.16g(1.5mmol)的二氯甲烷1ml溶液，在室溫下攪拌1小時。在反應(yīng)混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，用無水硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮溶劑，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=30/1)精制得到的殘渣，得到白色結(jié)晶的標題化合物0.32g(收率58％)。熔點97-98℃；NMR譜 (CDCl3,δ):0.76-0.86(2H,m),0.91(3H,t,J=7.3Hz),0.95-1.03(2H,m),1.60-1.79(4H,m),1.88-1.98(2H,m),2.14-2.20(2H,m),2.30-2.34(1H,m),2.46(2H,t,J=7.3Hz),2.70-2.78(1H,m),2.79-2.85(1H,m),3.38-3.48(1H,m),4.61(1H,s),7.05-7.34(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):364(M++1)；IR光譜(KBr、Vmaxcm-1):1685。
實施例19-24使用各種酰鹵或酸酐，代替丁酰氯，進行與實施例18相同的反應(yīng)，得到實施例19-24的化合物。
實施例191-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-三甲基乙酰硫基哌啶(示例化合物編號594)使用酰鹵或酸酐三甲基乙酰氯。
收率72％；形狀淡褐色結(jié)晶；熔點88-89℃NMR譜 (CDCl3,δ):0.72-0.90(2H,m),0.92-1.09(2H,m),1.20(9H,s),1.60-1.82(2H,m),1.83-2.00(2H,m),2.08-2.38(3H,m),2.70-2.90(2H,m),3.28-3.42(1H,m),4.62(1H,s),7.06-7.36(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):378(M++1)；IR光譜(KBr、Vmaxcm-1):1677。
實施例201-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-己酰硫基哌啶(示例化合物編號595)使用酰鹵或酸酐己酰氯。
收率56％；形狀白色結(jié)晶；熔點64-65℃NMR譜 (CDCl3,δ):0.79-0.84(2H,m),0.88(3H,t,J=7.3Hz),0.95-1.05(2H,m),1.26-1.31(4H,m),1.60-1.83(4H,m),1.85-2.02(2H,m),2.12-2.27(2H,m),2.32-2.37(1H,m),2.49(2H,t,J=7.3Hz),2.72-2.79(2H,m),3.40-3.48(1H,m),4.63(1H,s),7.06-7.38(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):392(M++1)；IR光譜(KBr、Vmaxcm-1):1690。
實施例211-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-棕櫚?；蚧哙?示例化合物編號597)使用酰鹵或酸酐棕櫚酰氯。
收率73％；形狀白色結(jié)晶；熔點71-72℃NMR譜 (CDCl3,δ):0.77-0.84(2H,m),0.88(3H,t,J=6.8Hz),0.94-1.06(2H,m),1.11-1.34(24H,m),1.55-1.82(4H,m),1.87-2.00(2H,m),2.10-2.23(2H,m),2.27-2.38(1H,m),2.48(2H,t,J=7.6Hz),2.70-2.89(2H,m),3.39-3.49(1H,m),4.62(1H,s),7.07-7.37(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):532(M++1)。
實施例221-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-硬脂?；蚧哙?示例化合物編號598)使用酰鹵或酸酐硬脂酰氯。
收率60.1％；形狀白色結(jié)晶；熔點74-75℃NMR譜 (CDCl3,δ):0.77-0.85(2H,m),0.88(3H,t,J=7.1Hz),0.94-1.06(2H,m),1.14-1.34(28H,m),1.55-1.85(4H,m),1.88-2.00(2H,m),2.09-2.24(2H,m),2.26-2.38(1H,m),2.48(2H,t,J=7.3Hz),2.70-2.90(2H,m),3.39-3.49(1H,m),4.63(1H,s),7.07-7.36(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):560(M++1)。
實施例231-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-油?；蚧哙?示例化合物編號600)
使用酰鹵或酸酐油酰氯。
收率45.0％；形狀白色結(jié)晶；熔點35-37℃NMR譜 (CDCl3,δ):0.77-0.85(2H,m),0.68(3H,t,J=6.8Hz),0.94-1.07(2H,m),1.18-1.38(20H,m),1.56-1.82(4H,m),1.88-2.07(6H,m),2.10-2.23(2H,m),2.27-2.38(1H,m),2.48(2H,t,J=7.2Hz),2.70-2.89(2H,m),3.39-3.49(1H,m),4.63(1H,s),5.27-5.42(2H,m),7.07-7.37(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):558(M++1)。
實施例244-苯甲酰基硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶(示例化合物編號601)使用酰鹵或酸酐苯甲酰氯。
收率39.9％；形狀白色結(jié)晶；熔點55-59℃NMR譜 (CDCl3,δ):0.78-0.92(2H,m),0.96-1.12(2H,m),1.70-2.00(2H,m),2.00-2.15(2H,m),2.15-2.32(2H,m),2.32-2.51(1H,m),2.74-2.98(2H,m),3.59-3.74(1H,m),4.67(1H,s),7.12-7.93(9H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):398(M++1)。
實施例25-28使用1-(2-氟-α-甲氧基羰基芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽，代替1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶鹽酸鹽，使用各種酰鹵或酸酐代替丁酰氯，進行與實施例18相同的反應(yīng)，得到實施例25-28的化合物。
實施例251-(2-氟-α-甲氧基羰基芐基)-4-棕櫚酰基硫基哌啶(示例化合物編號616)
使用酰鹵或酸酐棕櫚酰氯。
收率34.7％；形狀白色結(jié)晶；熔點44-47℃NMR譜 (CDCl3,δ):0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.14-1.34(24H,m),1.55-1.78(4H,m),1.87-2.00(2H,m),2.22-2.45(2H,m),2.49(2H,t,J=7.5Hz),2.72-2.87(2H,m),3.39-3.50(1H,m),3.70(3H,s),4.53(1H,s),7.04-7.49(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):522(M++1)。
實施例261-(2-氟-α-甲氧基羰基芐基)-4-硬脂酰基硫基哌啶(示例化合物編號617)使用酰鹵或酸酐硬脂酰氯。
收率56.4％；形狀白色結(jié)晶；熔點50-52℃NMR譜 (CDCl3,δ):0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.15-1.35(28H,m),1.57-1.81(4H,m),1.86-1.99(2H,m),2.23-2.45(2H,m),2.49(2H,t,J=7.6Hz),2.74-2.88(2H,m),3.40-3.50(1H,m),3.71(3H,s),4.53(1H,s),7.04-7.48(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):550(M++1)。
實施例271-(2-氟-α-甲氧基羰基芐基)-4-油?；蚧哙?示例化合物編號619)使用酰鹵或酸酐油酰氯。
收率70.4％；形狀淺黃色油狀物；NMR光譜(CDCl3,δ):0.88(3H,t,J=6.8Hz),1.15-1.38(20H,m),1.58-1.80(4H,m),1.88-2.09(6H,m),2.22-2.45(2H,m),2.49(2H,t,J=7.6Hz),2.74-2.85(2H,m),3.39-3.49(1H,m),3.70(3H,s),4.53(1H,s),5.27-5.42(2H,m),7.04-7.49(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):548(M++1)。
實施例284-苯甲酰基硫基-1-(2-氟-α-甲氧基羰基芐基)哌啶(示例化合物編號620)使用酰鹵或酸酐苯甲酰氯。
收率71.8％；形狀黃色油狀物；NMR譜 (CDCl3,δ):1.75-1.91(2H,m),1.99-2.10(2H,m),2.34(1H,t,J=9.6Hz),2.45(1H,t,J=9.6Hz),2.81-2.91(2H,m),3.62-3.70(1H,m),3.72(3H,s),4.56(1H,s),7.05-7.94(9H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):388(M++1)。
參考例11-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基哌啶將4-羥基哌啶3.13g(31mmol)溶解在二甲基甲酰胺(DMF)30ml中，加入α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴7.94g(31mmol)及碳酸鉀4.7g(34mmol)中，在室溫下，攪拌2小時。在反應(yīng)混合物中加入水，用甲苯萃取，用無水硫酸鈉干燥得到的有機層。在減壓下濃縮溶劑，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿/甲醇=19/1)精制得到的殘渣，得到褐色油狀物的標題化合物8.00g(收率93％)。NMR譜 (CDCl3,δ):0.79-0.87(2H,m),0.98-1.04(2H,m),1.50-1.72(2H,m),1.82-1.98(2H,m),2.02-2.15(1H,m),2.18-2.30(2H,m),2.70-2.90(2H,m),3.60-3.74(1H,m),4.62(1H,s),7.05-7.45(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):278(M++1)。
參考例2
1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-4-羥基哌啶使用2-氯-α-甲氧基羰基芐基溴代替α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴，進行與參考例1相同的反應(yīng)，得到無色油狀的標題化合物，收率95％。NMR譜(CDCl3,δ):1.55-1.70(2H,m),1.80-2.00(2H,m),2.22-2.45(2H,m),2.65-2.82(1H,m),2.83-2.98(1H,m),3.70(3H,s),3.72-3.80(1H,m),4.70(1H,s),7.20-7.70(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):284(M++1)。
參考例31-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基哌啶使用3-羥基哌啶代替4-羥基哌啶，進行與參考例1相同的反應(yīng)，大致定量地得到褐色油狀物的標題化合物。NMR譜(CDCl3,δ):0.75-0.95(2H,m),1.00-1.10(2H,m),1.45-1.68(3H,m),1.72-1.95(1H,m),2.02-2.20(1H,m),2.30-2.70(4H,m),3.80-3.90(1H,m),4.72(1H,s),7.05-7.45(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):278(M++1)。
參考例41-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基哌啶使用3-羥基哌啶代替4-羥基哌啶，進行與參考例1相同的反應(yīng)，得到黃色油狀物的標題化合物，收率97％。NMR譜 (CDCl3,δ):0.79-0.90(2H,m),1.00-1.03(2H,m),1.70-1.90(1H,m),2.02-2.20(2H,m),2.41-3.08(5H,m),4.28-4.40(1H,m),4.71,4.72(計1H，各s),7.07-7.46(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):264(M++1)。
參考例51-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基氮雜環(huán)丁烷使用3-羥基氮雜環(huán)丁烷代替4-羥基哌啶，進行與參考例1相同的反應(yīng)，得到白色結(jié)晶的標題化合物，收率66％。NMR譜(CDCl3,δ):0.69-0.88(2H,m),0.90-1.07(2H,m),1.87-1.96(1H,m),2.94-3.03(2H,m),3.17(1H,br.s),3.44(1H,dd,J=6.1,6.7Hz),3.83(11H,dd,J=6.7,7.3Hz),4.45-4.53(1H,m),4.62(1H,s),7.07-7.38(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):250(M++1)。
參考例61-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-羥基甲基哌啶使用4-羥基甲基哌啶代替4-羥基哌啶，進行與參考例1相同的反應(yīng)，大致定量地得到褐色油狀物的標題化合物。NMR譜 (CDCl3,δ):0.75-0.90(2H,m),0.92-1.08(2H,m),1.28-1.50(3H,m),1.65-1.80(2H,m),1.85-1.95(1H,m),2.05-2.18(1H,m),2.19-2.30(1H,m),2.80-2.90(1H,m),3.00-3.10(1H,m),3.50(2H,d,J=6Hz),4.62(1H,s),7.05-7.45(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):292(M++1)。
參考例71-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基甲基哌啶使用3-羥基甲基哌啶代替4-羥基哌啶，進行與參考例1相同的反應(yīng)，大致定量地得到淺黃色油狀物的標題化合物。NMR譜 (CDCl3,δ):0.79-0.86(2H,m),0.95-1.05(2H,m),1.16-1.23(1H,m),1.52-1.85(4H,m),2.09-2.33(4H,m),2.56-2.73(2H,m),3.56-3.70(2H,m),4.60(0.5H,s),4.66(0.5H,s),7.05-7.18(2H,m),7.25-7.41(2H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):292(M++1)。
參考例88-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷使用3-羥基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷(氧代和橋異構(gòu)體混合物)，進行與參考例1相同的反應(yīng)，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=100/3)進行分離，得到標題化合物的2個異構(gòu)體A-1及異構(gòu)體B-1，分別的收率為45.2％及24.6％。另外，異構(gòu)體A-1及異構(gòu)體B-1，在高速液相色譜(柱TSK-GEL ODS-80TM，流動相乙腈/12mM KH2PO4=45/55，溫度35℃，流速1.0ml/分鐘)中，保留時間分別為4.0分鐘及4.3分鐘。
異構(gòu)體A-1形狀淡黃色固體；NMR譜 (CDCl3,δ):0.68-1.06(4H,m),1.35(1H,s),1.62(1H,d,J=13.9Hz),1.72(1H,d,J=13.9Hz),1.82-2.32(6H,m),2.39-2.54(1H,m),3.05(1H,s),3.22(1H,s),4.13(1H,s),4.64(1H,s),6.95-7.80(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):304(M++1)。
異構(gòu)體B-1形狀淺黃色油狀物；NMR譜 (CDCl3,δ):0.68-1.08(4H,m),1.25(1H,s),1.46-2.35(8H,m),2.38-2.54(1H,m),3.18(1H,s),3.26(1H,s),3.89-4.05(1H,m),4.72(1H,s),6.96-7.95(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):304(M++1)。
參考例9(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羥基哌啶(a)3-乙氧基羰基次甲基-1-三苯基甲基-4-哌啶酮在4-哌啶酮-水合物鹽酸鹽10.0g(65.1mmol)和三乙胺20.0g(198mmol)的二甲基甲酰胺150ml溶液中，在60℃下，攪拌下，一點點地加入氯三苯基甲烷18.1g(65.1mmol)后，在同一溫度下，進而攪拌5小時。冷卻后，過濾析出的三乙胺鹽酸鹽，減壓濃縮濾液。在殘渣中加入水150ml，用醋酸乙酯300ml萃取，接著，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鎂干燥。減壓下濃縮溶劑，得到1-三苯基甲基-4-哌啶酮23.0g(收率98.3％)。
用水分離器，將上述生成物23.0g和吡咯烷4.63g(65.0mmol)的苯300ml溶液，在加熱回流下，共沸脫水2小時。接著，加入乙醛酸乙酯(聚合物型)6.63g(65.0mmol)的苯50ml溶液，進而在加熱回流下，共沸脫水90分鐘。冷卻后，加入水200ml，洗凈，用無水硫酸鎂干燥有機層。減壓濃縮溶劑，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=19/1)精制得到的殘渣，得到淺黃色油狀物的標題化合物16.6g(收率60.2％)。NMR譜(CDCl3,δ):1.15(3H,t,J=6.3Hz),2.57-2.68(2H,m),2.72-2.81(2H,m),3.61-3.79(2H,m),4.08(2H,q,J=6.3Hz),6.55(1H,s),7.15-7.60(15H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):426(M++1)。
(b)(E)-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羥基哌啶在3-乙氧基羰基次甲基-1-三苯基甲基-4-吡咯烷酮16.6g(39.1mmol)的甲醇150ml溶液中，在冰冷下，一點點地加入硼氫化鈉1.48g(39.1mmol)后，在室溫下攪拌1小時。在減壓下濃縮反應(yīng)液后，加入水50ml和醋酸乙酯150ml、萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下，蒸出溶劑，得到褐色油狀物的3-乙氧基羰基次甲基-4-羥基哌啶16.8g(收率100％)。
在上述生成物中加入四氫呋喃200ml和對甲苯磺酸1水合物6.70g(35.2mmol)，在50℃下，攪拌1小時。反應(yīng)終了后，在減壓下蒸出溶劑，用甲苯洗滌得到的固體，得到10.8g的3-乙氧基羰基次甲基-4-羥基哌啶的對甲苯磺酸鹽(收率86.6％)。
接著，將上述生成物溶解在二甲基甲酰胺80ml中，進而，加入α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴7.84g(30.5mmol)和碳酸鉀9.27g(67.0mmol)后，在室溫下攪拌1小時，在50℃下攪拌3小時。反應(yīng)終了后，加入水150ml，用醋酸乙酯萃取。用飽和食鹽水洗滌有機層，用無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸出溶劑，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=9/1～4/1)精制得到的殘渣，得到淺黃色油狀物的標題化合物7.63g(收率69.3％)。NMR譜(CDCl3,δ):0.74-0.88(2H,m),0.97-1.10(2H,m),1.22,1.25(計3H，各t,J=6.8Hz,J=7.3Hz),1.75-1.87(1H,m),2.00-2.65(4H,m),2.89-3.09(2H,m),4.11,4.13(計2H，各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz),4.46,4.58(計1H，各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz),4.77,4.78(計1H，各s),6.00(1H,s),7.05-7.43(4H,m)；m)；質(zhì)譜(CI,m/z):362(M++1)、292。
參考例10(E)-1-(2-氯-α-甲氧基羰基芐基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羥基哌啶使用2-氯-α-甲氧基羰基芐基溴代替α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴，進行與參考例9(b)相同的反應(yīng)，得到黃色油狀物的標題化合物，收率62.1％。NMR譜 (CDCl3,δ):1.10-1.35(3H,m),1.70-1.89(1H,m),1.91-2.10(1H,m),2.41-2.74(2H,m),2.82-2.96(1H,m),3.14(0.5H,d,J=13.9Hz),3.21(0.5H,d,J=13.9Hz),3.70,3.71(計3H，各s),4.00-4.22(2H,m),4.52(0.5H,d,J=13.9Hz),4.61(0.5H,d,J=13.9Hz),4.82,4.87(計1H，各s),5.99,6.01(計1H，各s),7.1-7.7(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):368(M++1)。
參考例111-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲?；?次甲基-4-羥基哌啶將1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧基羰基次甲基-4-羥基哌啶9.72g(26.9mmol)，溶解在濃鹽酸75ml及醋酸180ml的混酸中，在室溫下放置7天。減壓濃縮干固，加在硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿/甲醇=100/3～2/1)中，得到5.11g的1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羧基次甲基-4-羥基哌啶(收率57％)。
在上述生成物中加入二氯甲烷50ml及三乙胺3.25g(32.2mmol)，冷卻至-5℃～0℃后，滴入氯代碳酸乙酯1.66g(15.3mmol)。將反應(yīng)液回到室溫，攪拌30分鐘后，冷卻到10℃，加入二乙胺鹽酸鹽1.25g(15.3mmol)，接著，加入三乙胺1.54g(15.3mmol)，在室溫下，攪拌5小時，加入二氯甲烷-水，將二氯甲烷層分離，用無水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，用硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿/甲醇=10/3)精制，得到淺黃色油狀物的標題化合物3.56g(收率64.4％)。NMR譜 (CDCl3,δ):0.75-0.90(2H,m),0.93-1.06(2H,m),1.62-1.83(1H,m),1.85-2.10(1H,m),2.10-2.59(2H,m),2.75(0.5H,d,J=13.9Hz),2.83(0.5H,d,J=13.9Hz),2.89,2.92,3.04(計6H，各s),3.12-3.40(1H,m),3.66(0.5H,d,J=13.9Hz),3.84(0.5H,d,J=13.9Hz),4.00-4.13(1H,m),4.68,4.71(計1H，各s),6.13(1H,s),7.00-7.48(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):361(M++1)。
參考例121-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N-甲基氨基甲酰基)次甲基-4-羥基哌啶使用甲胺鹽酸鹽代替二甲胺鹽酸鹽，進行與參考例11相同的反應(yīng)，得到白色固體的標題化合物，收率55.1％。NMR譜 (CDCl3,δ):0.72-0.93(2H,m),0.94-1.12(2H,m),1.65-1.85(1H,m),1.85-2.12(2H,m),2.15-2.34(0.5H,m),2.4-2.68(1H,m),2.70-3.00(4.5H,m),3.95-4.20(2H,m),4.79(0.5H,s),4.85(0.5H,s),5.96(0.5H,s),5.97(0.5H,s),6.60(0.5H,br.s),6.83(0.5H,br.s),7.05-7.45(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):347(M++1)。
參考例131-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-次乙基-4-羥基哌啶(a)1-(叔丁氧基羰基)-3-次乙基-4-哌啶酮使用水分離器，在加熱回流下，將1-芐基-4-哌啶酮10.0g(52.9mmol)和嗎啉4.61g(52.9mmol)的甲苯100ml溶液共沸脫水5小時。反應(yīng)終了后，減壓下，蒸出溶劑，定量地得到1-芐基-4-嗎啉代基-1,2,5,6-四氫吡啶13.7g。將乙醛1.52g(34.6mmol)的二氯甲烷20ml溶液，在氬氣氛圍下冷卻到-40℃，接著，滴入三氟化硼-醚絡(luò)合物5.3ml(43mmol)和由上述得到的1-芐基-4-嗎啉代基-1,2,5,6-四氫吡啶7.44g(28.8mmol)。滴下終了后，慢慢地升溫，在室溫下放置1夜。加入水，停止反應(yīng)后，用二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。減壓下濃縮，將得到的殘渣加入到硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=4/1)中，得到黃褐色油狀物的1-芐基-3-(1-羥基乙基)-4-哌啶酮4.68g(收率69.7％)。
NMR譜(CDCl3,δ):1.11-1.14(3H,d,J=6Hz),2.35-2.95(7H,m),3.54-3.70(2H,m),4.02-4.22(1H,m),7.28-7.36(5H,m)。
將上述得到的1-芐基-3-(1-羥基乙基)-4-哌啶酮4.68g(20mmol)，溶解在乙醇100ml中，加入5％鈀-炭0.5g，在氫氣氛圍下，在60℃下攪拌8小時。反應(yīng)終了后，用硅藻土過濾鈀-炭后，減壓下蒸出溶劑，定量地得到無色油狀的3-(1-羥乙基)-4-哌啶酮2.98g。
接著，將上述生成物溶解在二氯甲烷20ml中，加入15％碳酸鉀水溶液20ml，進而在攪拌下加入二碳酸二叔丁酯4.6g(21mmol)后，在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)終了后，用二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗滌有機層后，用無水硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮，將得到的殘渣加在硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=4/1)，得到無色油狀物的1-(叔丁氧基羰基)-3-(1-羥基乙基)-4-哌啶酮1.86g(收率38.3％)。NMR譜 (CDCl3,δ):1.21(1.5H,d,J=7Hz),1.25(1.5H,d,J=6Hz),1.50(9H,s),2.40-2.49(3H,m),2.98-3.08(0.5H,m),3.26-3.33(1H,m),3.40-3.90(2.5H,m),3.95-3.98(0.5H,m),4.08-4.28(1.5H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):188、144。
在由上述得到的1-(叔丁氧羰基)-3-(1-羥乙基)-4-哌啶酮1.86g(7.6mmol)的二氯甲烷20ml溶液中，加入三乙胺0.77g(7.6mmol)，接著，在冰冷下，加入甲磺酰氯0.88g(7.6mmol)后，在室溫下攪拌1小時在減壓下蒸出溶劑，在殘渣中加入醋酸乙酯，過濾析出的固體后，再減壓濃縮。接著，溶解在氯仿20ml中，在室溫下，加入1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)1.16g(7.6mmol)，在相同溫度下攪拌2小時。反應(yīng)終了后，在減壓下濃縮，將殘渣加在硅膠柱色譜(洗脫溶劑甲苯/醋酸乙酯=19/1)，得到無色油狀物的標題化合物1.32g(收率77.2％)。NMR譜 (CDCl3,δ):1.49(9H,s),1.80(3H,d,J=7Hz),2.54(2H,t,J=6Hz),3.71(2H,t,J=6Hz),4.35(2H,br.s),6.86(1H,br.q)；質(zhì)譜(CI,m/z):170。
(b)1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-次乙基-4-羥基哌啶在1-(叔丁氧羰基)-3-次乙基-4-哌啶酮1.32g(5.9mmol)的甲醇10ml溶液中，在冰冷下，加入氯化鈰·7水合物2.19g(5.9mmol)，接著，加入硼氫化鈉0.22g(5.9mmol)后，在室溫下攪拌1小時。減壓下，蒸出溶劑后，加入水，用醋酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥有機層后，減壓濃縮，將殘渣加入到硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿)，定量地得到無色油狀物的1-(叔丁氧羰基)-3-次乙基-4-羥基哌啶1.33g。NMR譜 (CDCl3,δ):1.46(9H,s),1.60-1.69(1H,m),1.71(3H,d,J=7Hz),1.80-1.90(1H,m),3.50-3.65(2H,m),4.04(1H,br.s),4.23(1H,br.t),5.54(1H,q,J=7Hz)；質(zhì)譜(CI,m/z):172、154。
將1-(叔丁氧羰基)-3-次乙基-4-羥基哌啶1.51g(6.7mmol)溶解在二氯甲烷20ml中，在冰冷下，加入三氟醋酸5ml后，在室溫下攪拌2小時。接著，在冰冷下，加入三乙胺11ml和α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴1.70g(6.7mmol)，在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸出溶劑，在殘渣中加入醋酸乙酯，過濾析出的固體后，再減壓濃縮。將殘渣加在硅膠柱色譜(洗脫溶劑氯仿/甲醇=100/1)，得到黃色油狀物的標題化合物1.52g(收率74.9％)。NMR譜 (CDCl3,δ):0.80-0.88(2H,m),0.96-1.06(2H,m),1.23(3H,d,J=6Hz),2.20-2.27(3H,m),2.40-2.73(2H,m),2.98-3.17(2H,m),4.17-4.19(1H,m),4.73(0.5H,s),4.74(0.5H,s),5.73(1H,br.s),7.08-7.18(2H,m),7.28-7.33(1H,m),7.41-7.48(1H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):304(M++1)。
參考例141-(2-氟-α-甲氧基羰基芐基)-4-羥基哌啶使用2-氟-α-甲氧基羰基芐基溴，代替α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基溴，進行與參考例1相同的反應(yīng)，得到無色油狀物的標題化合物，收率91.7％。NMR譜 (CDCl3,δ):1.54-1.74(2H,m),1.83-1.97(2H,m),2.16-2.35(2H,m),2.73-2.88(2H,m),3.55-3.78(1H,m),3.70(3H,s),4.53(1H,s),7.02-7.53(4H,m)；質(zhì)譜(CI,m/z):268(M++1)。
試驗例1延長小鼠出血時間作用試驗動物，以10只ICR系雄性小鼠(日本Charles River)作為1組使用。將被檢藥物懸浮在5％阿拉伯樹膠水溶液中，對于小鼠經(jīng)過三天試驗的48小時、24小時及4小時前經(jīng)口給藥。將小鼠放入固定器中，切斷尾尖端部5mm，將距頂端2cm浸漬在保溫在37℃的生理食鹽水中。以出血連續(xù)15秒鐘停止點作為止血，以從尾頂端切斷到止血的時間作為出血時間。出血時間最長觀察5分鐘，止血時間在5分鐘以上時，出血時間作為5分鐘(300秒)。延長出血時間作用是通過對于對照組的小鼠的出血時間的倍數(shù)求出的，該對照組是給與不含被檢藥物的5％阿拉伯樹膠水溶液的。其結(jié)果如表2所示。表2被檢藥物試驗例1(延長出血時間倍數(shù))10mg/kg 30mg/kg實施例1(a) 1.06 2.06實施例1(b) - 1.46實施例10(a) ＞2.75＞2.75實施例13＞2.75＞2.75實施例15(a) 2.53 ＞2.75實施例181.45 2.57實施例281.24 2.16試驗例2抑制大鼠血小板凝聚作用試驗動物以4只SD系雌性大鼠(日本Charles River)作為1組使用。被檢藥物懸浮在5％阿拉伯樹膠水溶液中，在試驗的4小時前對大鼠經(jīng)口給藥。對于對照組的大鼠給與不含被檢藥物的5％阿拉伯樹膠水溶液。血小板凝聚是將P.Lumley和P.P.A.Humphrey的方法(J.Pharmacol.Methods,6153-166(1981))修改一部分進行測定的。將3.8％(w/v)檸檬酸鈉溶液(0.6ml)作為抗凝固劑，從麻醉下的大鼠腹部主動脈采血液5.4ml。將每1.2ml的得到的檸檬酸鹽加血分注在杯中，在37℃攪拌(1000rpm)。在2分鐘的預(yù)熱后，從杯中分取血液0.3ml，用自動血球測定裝置(E-4000，東亞醫(yī)用電子)測定血小板數(shù)作為血小板數(shù)前值。接著，杯內(nèi)的血液0.9ml中加入0.1ml的腺苷二磷酸(ADP)溶液(0.05mM)或膠原懸浮液(0.06mg/ml)，使血小板凝聚。在添加ADP2分鐘后或添加膠原4分鐘后，分取血液0.3ml，測定血小板數(shù)，作為血小板數(shù)后值。用下式求出血小板凝聚率。
100×(血小板數(shù)前值-血小板數(shù)后值)/血小板數(shù)前值被檢藥物的抑制血小板凝聚作用，是通過相對于對照組大鼠(未給與被檢藥物)的血小板凝聚的抑制率(％)求出的。其結(jié)果如表3所示。表3被檢藥物 試驗例2(％抑制率)10mg/kg 30mg/kg實施例1(a) 5.7 23.3實施例10(a)88.6 97.2實施例15(a)18.6 95.9實施例18 - 18.3實施例28 - 39.6試驗例3抑制人血小板凝聚作用血小板凝聚是將G.V.R.Born的方法(Nature,194,927-929(1962))進行一部分修改，用自動血小板凝聚測定裝置(PAM-8C、Mebanix)測定的。采血之前的2周，從未服用藥劑的健康成人的肘前靜脈，以3.8％檸檬酸鈉溶液作為一抗凝固劑(添加采血量的1/9量)進行采血。使用離心機(CR5DL、日立)，在室溫下，將得到的加檸檬酸鹽血離心15分鐘(200xg)，分離上層的多血小板血漿(platelet-rich plasma、PRP)。在室溫下將下層進一步地離心(2,000xg)10分鐘，分離貧血小板血漿(platelet-poor plama、PPP)。將PRP中的血小板數(shù)用自動血球測定裝置(K-1000，東亞醫(yī)用電子)測定后，用PPP將PRP中的血小板數(shù)調(diào)節(jié)成3×108/ml，用于血小板凝聚試驗。將添加了被檢藥物的PRP(0.24ml)分注在檢測池中，放在自動血小板凝聚測定裝置中。預(yù)熱1.5分鐘(37℃)后，添加0.01ml的ADP溶液(0.25mM)，引起血小板凝聚。測定血小板凝聚10分鐘。
被檢藥物的血小板凝聚抑制作用是以對于對照(未添加被檢藥物)的血小板凝聚的抑制率(％)求出的。其結(jié)果如表4所示。表4被檢藥物 試驗例3(％抑制)10μg/ml 30μg/ml實施例1(b) 48.6 70.6實施例12 41.2 68.9制劑例1硬膠囊劑將50mg的粉末狀的實施例12的化合物、128.7mg的乳糖、70mg的纖維素及1.3mg的硬脂酸鎂進行混合，通過60目的篩后，將該粉末放入250mg的3號明膠膠囊中，作成膠囊劑。
制劑例2片劑將50mg的粉末狀的實施例12的化合物、124mg的乳糖、25mg的纖維素及1mg的硬脂酸鎂，用打片機打片，作成每片200mg的片劑。根據(jù)需要，也可將該片劑包糖衣。
產(chǎn)業(yè)上的可利用性具有本發(fā)明的上述通式(Ⅰ)的化合物，具有優(yōu)良的抑制血小板凝聚作用或抑制動脈硬化進展作用等(特別是抑制血小板凝聚作用)，毒性也小，所以作為栓塞癥、血栓癥或動脈硬化癥(特別是栓塞癥或血栓癥)的預(yù)防劑或治療劑(特別是治療劑)的有用的。
在將本發(fā)明的化合物(Ⅰ)及其藥理上容許的鹽類，作為上述疾病的治療劑或預(yù)防劑使用時，可單獨或與適宜的藥理學上容許的賦形劑、稀釋劑等混合，通過片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或糖漿劑等經(jīng)口給藥或通過注射或栓劑非經(jīng)口給藥。
這些制劑可使用賦形劑(例如可舉出乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇類的糖衍生物；玉米淀粉、土豆淀粉、α淀粉、糊精類的淀粉衍生物，結(jié)晶纖維素類的纖維素衍生物；阿拉伯樹膠；糊精；茁霉多糖類的有機系賦形劑；及輕質(zhì)無水硅酸、合成硅酸鋁、硅酸鈣、偏硅酸鋁酸鎂類的硅酸鹽衍生物；磷酸氫鈣類的磷酸鹽；碳酸鈣類的碳酸鹽；硫酸鈣類硫酸鹽等的無機系賦形劑)，潤滑劑(例如可舉出硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂類的硬脂酸金屬鹽；滑石；膠體硅；蜂膠、鯨臘類石蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉類的硫酸鹽；乙二醇；富馬酸、苯甲酸鈉；DL亮氨酸、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂類月桂基硫酸鹽；無水硅酸、硅酸水合物類硅酸類；及上述淀粉衍生物。)、粘合劑(例如可舉出羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇、及上述賦形劑相同的化合物。)、崩解劑(例如可舉出低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)羧甲基纖維素鈉類的纖維素衍生物；羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮類的化學修飾的淀粉·纖維素類。)、乳化劑(例如可舉出膨潤土、蜂膠類的膠體性粘土；氫氧化鎂、氫氧化鋁類的金屬氫氧化物；月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈣類陰離子表面活性劑；苯扎氯銨類陽離子表面活性劑；及聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯類的非離子表面活性劑。)、穩(wěn)定劑(對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯類的對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇類的醇類；苯扎氯銨；苯酚、甲酚類的酚類；乙基汞硫代水楊酸鈉；及脫氫乙酸。)、矯味矯臭劑(例如可舉出甜味劑、酸味劑、香料等。)、稀釋劑等添加劑，用公知的方法制造。
該使用量根據(jù)癥狀、年齡等而不同，但在經(jīng)口給藥時，對于成人，每1次下限為1mg(優(yōu)選的是10mg)、上限為1000mg(優(yōu)選的是500mg)、在靜脈內(nèi)給藥時，對于成人，每1次下限為0.5mg(優(yōu)選的是5mg)、上限為500mg(優(yōu)選的是250mg)，每1天根據(jù)癥狀給藥1～6次。
權(quán)利要求
1．具有式Ⅰ表示的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，
式中，R1表示任選取代的苯基(該取代基是C1-C4烷基、鹵素原子、氟取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氟取代的C1-C4烷氧基、氰基或硝基)；R2表示任選取代的C1-C8脂肪族?；?該取代基是鹵素原子、羥基、C1-C4烷氧基或氰基)、任選取代的苯甲?；?該取代是C1-C4烷基、鹵素原子或C1-C4烷氧基)或(C1-C4烷氧基)羰基；R3表示可以縮環(huán)的、有取代的3-7元環(huán)的飽和環(huán)氨基，〔該取代基，作為必要的是，可有保護的巰基或用可有保護的巰基取代的C1-C4烷基，作為優(yōu)選的是，具有式=CR4R5基(式中R4及R5相同或不同地表示氫原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；蛘咭换蚨?C1-C4烷基)氨基甲?；?，巰基的保護基是C1-C20烷?；?、C3-C20烯酰基、任選取代的苯甲酰基(該取代基是C1-C4烷基、鹵素原子或者C1-C4烷氧基)或(C1-C4烷氧基)羰基〕。
2．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R1表示取代的苯基(該取代基是甲基、乙基、鹵素原子、氟取代的甲基、甲氧基、乙氧基、氟取代的甲氧基、氰基或硝基)。
3．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R1表示取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)。
4．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R1表示取代的苯基(該取代基是氟原子或氯原子)。
5．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R1的取代的苯基的取代基數(shù)是1-3。
6．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R1的取代的苯基的取代基數(shù)是1或2。
7．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R1的取代的苯基的取代基的取代位置是2位或4位。
8．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R2是任選取代的C2-C4烷?；蛘?C3-C6環(huán)烷基)羰基(該取代基是氟原子、氯原子、羥基、甲氧基、乙氧基或氰基)、任選取代的苯甲酰基(該取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基、乙氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基。
9．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R2是可以用氟原子或氯原子取代的C2-C4烷?；蛘?C3-C6環(huán)烷基)羰基、苯甲?；?C1-C4烷氧基)羰基。
10．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R2是可用氟原子取代的乙?；?、丙?；?、異丁酰基、環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
11．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R2是丙?；?、環(huán)丙基羰基、甲氧羰基或乙氧羰基。
12．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R3是3-(可有保護的巰基或可有保護的巰基C1-C4烷基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基、R4及R5相同或不相同地表示氫原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；?、或者一或二(C1-C4烷基)氨基甲?；?、巰基的保護基是C1-C20烷酰基、C3-C20烯酰基、任選取代的苯甲?；?該取代基是C1-C4烷基、鹵素原子或者C1-C4烷氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基。
13．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R3是3-(可有保護的巰基或可有保護的巰基甲基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基甲基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基甲基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基甲基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基、R4及R5相同或不相同地表示氫原子、甲基、乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；⒓谆被柞；?、乙基氨基甲?；?、二甲基氨基或者二乙基氨基甲酰基、巰基的保護基是C1-C20烷?；8-C20烯?；⑷芜x取代的苯甲?；?該取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或者乙氧基)、甲氧羰基或乙氧羰基。
14．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R3是3-(可有保護的巰基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(可有保護的巰基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保護的巰基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基、R4是氫原子、R5是氫原子、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲?；?、巰基的保護基是C2-C6烷?；?、棕櫚油?；⒂王；?、苯甲?；⒓籽豸驶蛞已豸驶?。
15．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R3是3-(可有保護的巰基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、4-(可有保護的巰基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基、R4是氫原子、R5是羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基或二甲基氨基甲?；?、巰基的保護基是C2-C5烷酰基、苯甲?；?、甲氧羰基或乙氧羰基。
16．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R1是表示取代的苯基(該取代基是甲基、乙基、鹵素原子、氟取代的甲基、甲氧基、乙氧基、氟取代的甲氧基、氰基或硝基)、R1的取代的苯基的取代基數(shù)是1-3、R2表示任選取代的C2-C4烷?；蛘呤?C3-C6環(huán)烷基)羰基(該取代基是氟原子、氯原子、羥基、甲氧基、乙氧基或氰基)、任選取代的苯甲?；?該取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或乙氧基)或(C1-C4烷氧基)羰基。
17．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R1表示取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)、R1的取代的苯基的取代基數(shù)是1或2、R2表示可用氟原子或氯原子取代的、C2-C4烷?；蛘?C3-C6環(huán)烷基)羰基、苯甲?；?C1-C4烷氧基)羰基。
18．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R1是表示取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基或硝基)、R1的取代了的苯基的取代基的位置是2位或4位、R2表示可用氟原子或氯原子取代的、C2-C4烷酰基或者(C3-C6環(huán)烷基)羰基、苯甲酰基或(C1-C4烷氧基)羰基、R3是-(可有保護的巰基或可有保護的巰基C1-C4烷基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基C1-C4烷基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基、R4及R5相同或不同地表示氫原子、C1-C4烷基、羧基、(C1-C4烷氧基)羰基、氨基甲?；?、或者一或二(C1-C4烷基)氨基甲?；€基的保護基是C1-C20烷?；?、C3-C20烯?；?、任選取代的苯甲?；?該取代基是C1-C4烷基、鹵素原子或者C1-C4烷氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基。
19．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R1是表示取代的苯基(該取代基是氟原子或者氯原子)、R1的取代的苯基的取代基的位置是2位或4位、R2表示可用氟取代的乙酰基、丙?；?、異丁?；?、環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、甲氧羰基或乙氧羰基、R3是3-(可有保護的巰基或可有保護的巰基甲基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基甲基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基甲基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基或者可有保護的巰基甲基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基、R4及R5相同或不相同地表示氫原子、甲基、乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲?；?、二甲基氨基甲酰基或者二乙基氨基甲?；?、巰基的保護基是C1-C20烷?；8-C20烯?；?、任選取代的苯甲?；?該取代基是甲基、乙基、氟原子、氯原子、甲氧基或者乙氧基)或者(C1-C4烷氧基)羰基。
20．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R1表示取代的苯基(該取代基是氟原子、氯原子)、R1的取代的苯基的取代基位置是2位或4位、R2表示丙?；h(huán)丙基羰基、甲氧羰基或者乙氧羰基、R3是3-(可有保護的巰基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、3-(可有保護的巰基)-1-吡咯烷基、3-或4-(可有保護的巰基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基、R4是氫原子、R5是氫原子、甲基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲?；?、甲基氨基甲?；?、二甲基氨基甲?；?、巰基的保護基是C2-C6烷?；?、棕櫚油酰基、油酰基、苯甲?；?、甲氧羰基或乙氧羰基。
21．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中R1表示取代的苯基(該取代基是氟原子或氯原子)、R1的取代的苯基的取代基位置是2位或4位、R2表示丙?；h(huán)丙基羰基、甲氧羰基或者乙氧羰基、R3是3-(可有保護的巰基)-1-氮雜環(huán)丁烷基、4-(可有保護的巰基)-1-哌啶基、4-(可有保護的巰基)-3-(=CR4R5)-1-哌啶基或者8-氮雜-3-(可有保護的巰基)二環(huán)[3.2.1]辛烷-8-基、R4是氫原子、R5是羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、二甲基氨基甲?；?、巰基的保護基是C2-C5烷?；?、苯甲?；?、甲氧羰基或乙氧羰基。
22．權(quán)利要求1所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽，其中化合物如下1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-巰基哌啶、1-(2-氟-α-甲氧羰基芐基)-4-巰基哌啶、1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-4-巰基哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基次甲基-4-巰基哌啶、1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-乙氧羰基次甲基-4-巰基哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-羧基次甲基-4-巰基哌啶、1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-羧基次甲基-4-巰基哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲?；?次甲基-4-巰基哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N-甲基氨基甲?；?次甲基-4-巰基哌啶、4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶、4-丁酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶、1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-4-三甲基乙酰硫基哌啶、4-苯甲酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)哌啶、4-乙酰硫基-1-(2-氟-α-甲氧羰基芐基)哌啶、4-苯甲酰硫基-1-(2-氟-α-甲氧羰基芐基)哌啶、4-乙酰硫基-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)哌啶、3-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)氮雜環(huán)丁烷、4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-乙氧羰基次甲基哌啶、4-乙酰硫基-1-(2-氯-α-甲氧羰基芐基)-3-乙氧羰基次甲基哌啶、4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N,N-二甲基氨基甲?；?次甲基哌啶或4-乙酰硫基-1-(α-環(huán)丙基羰基-2-氟芐基)-3-(N-甲基氨基甲?；?次甲基哌啶。
23．用于預(yù)防或治療栓塞癥的組合物，其是以權(quán)利要求1-22項所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
24．用于預(yù)防或者治療血栓癥的組合物，其是以權(quán)利要求1-22項所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
25．用于預(yù)防或者治療動脈硬化癥的組合物，其是以權(quán)利要求1-22項所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
26．在制造用于預(yù)防或者治療栓塞癥的醫(yī)藥中權(quán)利要求1-22項所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽的應(yīng)用。
27．在制造用于預(yù)防或者治療血栓癥的醫(yī)藥中權(quán)利要求1-22項所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽的應(yīng)用。
28．在制造用于預(yù)防或者治療動脈硬化癥的醫(yī)藥中權(quán)利要求1-22項所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽的應(yīng)用。
29．栓塞癥的預(yù)防方法或者治療方法，其是將權(quán)利要求1-22項所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽的藥理有效量給藥于溫血動物。
30．血栓癥的預(yù)防方法或者治療方法，其是將權(quán)利要求1-22項所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽的藥理有效量給藥于溫血動物。
31．動脈硬化癥的預(yù)防方法或者治療方法，其是將權(quán)利要求1-22項所述的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽的藥理有效量給藥于溫血動物。
全文摘要
具有通式(Ⅰ)表示的化合物的環(huán)胺衍生物或其藥理上可容許的鹽,它有優(yōu)良的血小板凝聚抑制作用,對于栓塞癥、血栓癥或者動脈硬化癥的預(yù)防及治療是有用的,[式中R
文檔編號A61K31/395GK1235596SQ9719924
公開日1999年11月17日 申請日期1997年8月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月28日
發(fā)明者淺井史敏, 杉立收寬, 池田敏彥, 小池博之, 井上輝比古, 高田克則, 巖村亮, 北淳一郎, 米田健治 申請人:三共株式會社, 宇部興產(chǎn)株式會社