專利名稱：對(duì)氨基酸受體結(jié)合位點(diǎn)具有親和性的苯并噁唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物6-〔3-〔4-(4-氟芐基)哌啶-1-基〕丙?！?3H-苯并噁唑-2-酮
及其生理上可接受的鹽。
由EP0709384A1可以得知芐基哌啶衍生物對(duì)于氨基酸受體結(jié)合位點(diǎn)具有高的親和力。就這項(xiàng)專利權(quán)而言，本發(fā)明化合物應(yīng)當(dāng)看作是一項(xiàng)選擇發(fā)明。
本發(fā)明的目的是提供一種具有有用性質(zhì)的新的化合物，更具體地說是提供一種可以用于制造藥物的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式Ⅰ化合物及其鹽比先有技術(shù)化合物更易耐受并具有非常有用和更有效的藥理學(xué)性能。更具體的說，它對(duì)于氨基酸受體結(jié)合位點(diǎn)具有較強(qiáng)的親和性，更具體的說是對(duì)能調(diào)節(jié)多胺結(jié)合位點(diǎn)構(gòu)象的NMDA受體(NMDA=N-甲基-D-天門冬氨酸鹽)的芐哌酚胺結(jié)合位點(diǎn)有較強(qiáng)的親和性。該化合物適用于治療神經(jīng)變性疾病，包括腦血管疾病。該新的活性化合物也可以用作止痛藥或anxiolytic，以及用于治療癲癇癥、精神分裂癥、阿爾海茨默病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、小腦局部出血或梗塞。而且，該化合物還適于治療氨基酸水平過高引起的精神病。
對(duì)于NMDA受體谷氨酸鹽結(jié)合位點(diǎn)的〔3H〕-CGP-39653結(jié)合試驗(yàn)可以采用M.A.Stills等在Eur.J.Pharmacol.192,19-24(1991)中公開的方法進(jìn)行。對(duì)NMDA受體的甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)的試驗(yàn)可以采用M.B.Baron等在Eur.J.Pharmacol.206,149-154(1991)中公開的方法進(jìn)行。體外氨基酸釋放可以采用D.Lobner和P.Lipton(Neurosci.Lett.117,169-174(1990))的方法檢測(cè)。
抗帕金森氏病的作用，即偏側(cè)震顫麻痹大鼠中L-DOPA-誘導(dǎo)的對(duì)側(cè)樞軸的加強(qiáng)，可以采用U.Ungerstedt和G.W.Arbuthnott,Brain Res.24,485(1997)中的方法檢測(cè)。
該化合物更適于治療或預(yù)防中風(fēng)以及預(yù)防和治療小腦水腫及中樞神經(jīng)系統(tǒng)供給不足的情況，更具體地說是低氧癥和缺氧癥。
上述作用可以通過下述參考文獻(xiàn)中的方法進(jìn)行檢測(cè)和核查J.W.McDonald,F.S.Silverstein.和M.V.Johnston,Eur.J.pharmacal.140,359(1987)；R.Gill,A.C.Foster和G.N.Woodruff,J.Neurosci.7,3343(1987)；S.M.Rothmann,J.H.Thurston,R.E.Hauhart,G.D.Clark和J.S.Soloman,Neurosci.21,73(1987)或M.P.Goldbert,P.-C.Pham和D.W.Choi,Neurosci.Lett.80,11(1987)。
可以阻滯NMDA受體不同結(jié)合位點(diǎn)的各種拮抗藥可以從下述參考文獻(xiàn)中得知W.Danysz,C.G.Parsons,I.Bresink和G.Quack,Drug,News&Perspectives 8,261(1995)；K.R.Gee,Exp.Opin.Invest.Drugs 3,1021(1994)以及J.J.Kulagowski和L.L.Iversen,J.Med.Chem.37,4053(1994)。
式Ⅲ和式Ⅳ所示的芐哌酚胺和依利羅地分別可以通過與調(diào)節(jié)性多胺結(jié)合位點(diǎn)相互作用阻滯NMDA受體(C.J.Carter,K.G.Lloyd,B.Zivkovic和B.Scatton,J.Pharmacol.Exp.Ther.253,475(1990))。
令人吃驚的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物與依利羅地和芐哌酚胺相比表現(xiàn)出明顯改善的結(jié)合性能。藥理學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)概括于表1中。
由于芐哌酚胺和依利羅地與NMDA受體上的多胺結(jié)合位點(diǎn)相互作用，使用精胺刺激的〔3H〕MK-801(地佐環(huán)平)結(jié)合測(cè)定其拮抗活性。在甘氨酸和NMDA的飽和濃度條件下，精胺可以增加MK-801結(jié)合，這可以被芐哌酚胺、依利羅地阻滯，并可以特別有效地被本發(fā)明化合物阻滯。
另外，在〔3H〕GABA(γ-氨基丁酸)釋放試驗(yàn)中比較這三種化合物，采用J.Dreijer,T.Honore和A.Schousboe,Neurosci.7,2910(1987)中的方法，其中指出其拮抗作用在細(xì)胞中與在體外是一樣的。與前面相同，本發(fā)明化合物顯示出最好的活性(表1)。
因此，本發(fā)明提供了如權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽，以便制備一種用作興奮性氨基酸(例如谷氨酸或其鹽)受體拮抗劑的藥物。
更具體地說，本發(fā)明提供一種如權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其可接受的鹽，以便制備一種可以治療神經(jīng)變性疾病，包括腦血管疾病、癲癇癥、精神分裂癥、阿爾海茨默病、帕金森氏病、杭延頓氏舞蹈病、小腦局部出血、梗塞或精神病。
式Ⅰ化合物可以用作人類藥物和獸藥的活性成分。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供一種如權(quán)利要求1所述的式Ⅰ的化合物及其鹽的制備方法，其特征在于a)使式Ⅱ化合物與4-(4-氟芐基)哌啶反應(yīng)，
其中，X為Cl、B、I、OH或可反應(yīng)的酯化OH基團(tuán)，和/或b)將式Ⅰ化合物用酸處理轉(zhuǎn)換成其一種鹽。
式Ⅰ化合物以及制備它所用的原料還可按照公知的方法分別制備，所述方法如公開在文獻(xiàn)中的方法(例如在常見的著作中，如Houben-Weyl,Mthoden der organischen Chemie,Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)，即在公知的適于該反應(yīng)的反應(yīng)條件下分別制備。也可以使用公知的異構(gòu)體，但在這里不詳細(xì)說明。
如果需要，原料也可以就地形成，其方式為不將它們從反應(yīng)混合物中分離出來，而是立即反應(yīng)進(jìn)一步制得式Ⅰ的化合物。
式Ⅰ化合物優(yōu)選通過式Ⅱ的化合物與4-(4-氟芐基)哌啶反應(yīng)制得。式Ⅱ原料化合物一般來說是新的。但是，它們可以按照公知的方法制備。
在式Ⅱ化合物中，X優(yōu)選Cl、Br、I或?qū)H基團(tuán)進(jìn)行功能修飾所形成的可以反應(yīng)的基團(tuán)，例如具有1-6個(gè)碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選甲基磺酰氧基)或具有6-10個(gè)碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選苯基或?qū)?甲苯基磺酰氧基)。
一般來說，式Ⅱ化合物是在酸結(jié)合劑存在的條件下，在惰性溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，該酸結(jié)合劑優(yōu)選三乙醇胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。
比較有利的是加入堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或堿土金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽或堿土金屬碳酸氫鹽或者堿金屬或堿土金屬的其它弱酸鹽，優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫。
根據(jù)反應(yīng)的條件，反應(yīng)時(shí)間在數(shù)分鐘到14天之間，反應(yīng)溫度在-30℃到140℃之間，一般在-10℃到90℃之間，優(yōu)選0℃到70℃。
適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┑睦佑袩N類，如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；鹵代烴，如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如二乙醚、二異苯基醚、四氫呋喃(THF)或二氧六環(huán)；二醇醚，如乙二醇單甲基醚或乙二醇單乙基醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲基醚二(甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯；水，或上述溶劑的混合物。
式Ⅰ的堿可以使用一種酸將其轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酸加成鹽，例如使等量的堿和酸在惰性溶劑(如乙醇)中反應(yīng)，然后蒸發(fā)。對(duì)于該反應(yīng)合適的酸，是那些能形成生理上可接受的鹽的酸。因此，可以使用無機(jī)酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸，磷酸如正磷酸，氨基磺酸；以及有機(jī)酸，特別是脂肪族、脂環(huán)族、芳脂族、芳香族、雜環(huán)、一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、煙堿酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、萘磺酸和萘二磺酸以及月桂基硫酸。與生理上不可接受的酸形成的鹽，如苦味酸鹽，可以用于式Ⅰ化合物的分離和/或提純。
本發(fā)明還提供式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽在制造藥物制劑方面的使用，特別是通過非化學(xué)途徑制造。為了這個(gè)目的，可以將它們與至少一種固體、液體和/或半流體賦形劑或輔助劑制成合適的劑型，如果合適，還可以加入一種或多種其它活性成分。
本發(fā)明還提供一種含有有效量的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽的藥物制劑。
這些制劑用作人用藥品或獸藥?？梢允褂玫馁x形劑是不與該新的化合物反應(yīng)的有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，并且是適于經(jīng)胃腸給藥(如口服)、非腸道給藥或局部給藥或以適于吸入的噴霧形式給藥的賦形劑，這些賦形劑例如水、植物油、苯甲醇、烷二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂、滑石粉和凡士林。片劑、丸劑、包衣片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、汁劑或滴劑具體用于口服給藥；栓劑用于直腸給藥；溶液劑用于非腸道給藥，優(yōu)選油性的或水性的溶液，同時(shí)也包括懸濁劑、乳劑或植入片；軟膏、霜?jiǎng)┗蚍蹌┯糜诰植拷o藥。該新的化合物也可以冷凍干燥，其冷凍干燥產(chǎn)物可以用于例如制造注射用制劑。指出的制劑可以滅菌和/或含有輔助物，例如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或多數(shù)其它活性物質(zhì)，例如一種或多種氨基酸。
將活性成分溶解或懸浮于一種拋射劑或拋射劑混合物(例如CO2或含氯氟烴)中的噴霧劑可以噴霧給藥使之吸入。為了達(dá)到這個(gè)目的，該活性成分采用微粉化形式是有利的，其中可以加入一種或多種生理上可接受的溶劑，例如乙醇。吸入的溶液可以用傳統(tǒng)的吸入器給藥。
式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽可以用作興奮性氨基酸的拮抗劑來治療疾病，具體地說是治療神經(jīng)變性疾病，包括腦血管疾病、癲癇癥、精神分裂癥、阿爾海茨默病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、小腦局部出血、梗塞或精神病。
在這些治療中，本發(fā)明物質(zhì)一般可以與其它公知的商業(yè)可得的化合物類似的方式給藥，其優(yōu)選的劑量為每劑量單位0.05到500mg，更優(yōu)選每劑量單位0.5到100mg。日劑量?jī)?yōu)選0.01至2mg/kg體重。但是，對(duì)于每個(gè)不同患者的具體操作依賴于多種因素，例如所使用的特定化合物的活性、年齡、體重、總的健康情況、性別、飲食、給藥時(shí)間和方法、代謝率、藥物配伍以及所治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。
以上或以下所有的溫度都是℃。在以下的實(shí)施例中，“按照常規(guī)方法處理”是指必要時(shí)加入水，如果需要根據(jù)最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)將pH調(diào)節(jié)到2至10，使用乙酸乙酯或二氯甲烷提取混合物，將有機(jī)相分離，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)，用硅膠色譜儀和/或結(jié)晶提純剩余物。實(shí)施例1將6-(3-氯丙?；?-2,3-二氫苯并噁唑-2-酮5.5g懸浮在乙醇50ml中的懸濁液與4-(4-氟芐基)哌啶鹽酸鹽5.7g和三乙醇胺7.2ml混合。在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，然后按照常規(guī)方法處理，得到8.5g 6-〔3-〔4-(4-氟芐基)哌啶-1-基〕丙?！?3H-苯并噁唑-2-酮，m.p.162-170℃。
將采用這種方法制得的產(chǎn)物懸浮于異丙醇85ml中，與HCl/二乙醚(飽和的)8.5ml混合并在室溫下攪拌1小時(shí)。分離沉淀的6-〔3-〔4-(4-氟芐基)哌啶-1-基〕丙?！?3H-苯并噁唑-2-酮鹽酸鹽分離并干燥(8.8g；m.p.198-202℃)。藥理學(xué)試驗(yàn)1．放射性配體結(jié)合試驗(yàn)〔3H〕MK-801勻化威斯塔大鼠皮層。然后將勻漿離心(2100rpm,20分鐘，4℃,Sorvall SS-34轉(zhuǎn)軸)并將上清液在轉(zhuǎn)速20000rpm下離心10分鐘。將沉淀物再次懸浮于冰水中并離心。該過程重復(fù)3次。然后將沉淀物再次懸浮于5mMTris-HCl中，pH7.4。
為了在試驗(yàn)中使用，將沉淀物再次懸浮于tris緩沖液中。用含有8nM〔3H〕MK-801,10mg/ml原組織，100μM NMDA,50μM甘氨酸和7.5μM精胺以及各種不同濃度的芐哌酚胺、依利羅地或6-〔3-〔4-〔4-氟芐基)哌啶-1-基〕丙酰〕-3H-苯并噁唑-2-酮的培養(yǎng)液在0℃條件下培養(yǎng)1小時(shí)。通過快速過濾(Whatman GF/C)停止培養(yǎng)。
在100μM MK-801中進(jìn)行非特異性結(jié)合。
對(duì)于芐哌酚胺、依利羅地和6-〔3-〔4-(4-氟芐基)哌啶-1-基〕丙酰〕-3H-苯并噁唑-2-酮(“A”)的結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果概括于下述表1中。在結(jié)合試驗(yàn)中規(guī)定了IC50值，即抑制50％的配體受體結(jié)合的濃度，用nmol/升表示。
另外，規(guī)定了〔3H〕GABA釋放試驗(yàn)的結(jié)果，同樣表示為nmol/升。表1芐哌酚胺、依利羅地和“A”的結(jié)合與釋放IC50用nmol/升表示，n=試驗(yàn)次數(shù)
藥理學(xué)數(shù)據(jù)證明本發(fā)明式Ⅰ化合物對(duì)于NMDA受體具有非常好的拮抗活性。
下述實(shí)施例涉及藥物制劑。實(shí)施例A小瓶劑將式Ⅰ活性成分100g與磷酸氫二鈉5g溶解于二次蒸餾水3ml中，所得到的溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH為6.5，無菌過濾，移至小瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并無菌熔封。每個(gè)小瓶中裝有5mg活性成分。實(shí)施例B栓劑將式Ⅰ活性成分20g與大豆卵磷脂100g和椰子油1400g形成的混合物熔化，注入鑄模中并冷卻。每一枚栓劑含有活性成分20mg。實(shí)施例C溶液劑將式Ⅰ活性成分1g、NaH2PO4×2H2O 9.38g、Na2HPO4×12H2O28.48g和氯化苯甲烴銨0.1g溶解于二次蒸餾水940ml中制成溶液。將pH調(diào)節(jié)為6.8，將溶液加至11并照射滅菌。該溶液可以用于滴眼劑。實(shí)施例D軟膏在無菌的條件下將式Ⅰ活性成分500mg與凡士林99.5g混合。實(shí)施例E片劑將式Ⅰ活性成分1kg、乳糖4kg、馬鈴薯淀粉1.2kg、滑石粉0.2kg和硬脂酸鎂0.1kg形成的混合物按照常規(guī)方法壓片，每片含有活性成分10mg。實(shí)施例F包衣片劑采取與實(shí)施例E相同的方法壓片，然后按照常規(guī)的方法用纖維素、馬鈴薯淀粉、滑石粉、西黃蓍膠和著色劑包衣。實(shí)施例G膠囊按照常規(guī)的方法將式Ⅰ活性成分2kg裝入硬明膠膠囊，每個(gè)膠囊含有活性成分20mg。實(shí)施例H安瓿劑將式Ⅰ活性成分1kg溶解于二次蒸餾水60l中得到的溶液無菌過濾，裝入安瓿中并在無菌條件下冷凍干燥，然后在無菌條件下熔封。每個(gè)安瓿含有活性成分10mg。實(shí)施例Ⅰ吸入噴霧劑將式Ⅰ活性成分14g溶解于等滲的NaCl溶液10l中，將該溶液轉(zhuǎn)移到帶有泵機(jī)制的市售噴霧容器中。該溶液可以噴于口腔或鼻腔。噴霧劑的一掀(約0.1ml)相當(dāng)于一次劑量0.14mg。
權(quán)利要求
1．式Ⅰ化合物6-〔3-〔4-(4-氟芐基)哌啶-1-基〕丙?！?3H-苯并噁唑-2-酮
及其生理上可接受的鹽。
2．權(quán)利要求1所述的式Ⅰ的化合物及其鹽的制備方法，其特征在于a)使式Ⅱ化合物與4-(4-氟芐基)哌啶反應(yīng)，
其中X為Cl、B、I、OH或可反應(yīng)的酯化OH基團(tuán)，和/或b)將式Ⅰ化合物用酸處理轉(zhuǎn)換成其一種鹽。
3．制造藥物制劑的方法，其特征在于將權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽與至少一種固體、液體或半流體賦形劑或輔助劑制成適當(dāng)?shù)膭┬汀?br> 4．藥物制劑，其特征在于其含有有效量的權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽。
5．作為興奮性氨基酸拮抗劑用于治療神經(jīng)變性疾病，包括腦血管疾病、癲癇癥、精神分裂癥、阿爾海茨默病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、小腦局部出血、梗塞或精神病的權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物及其生理上可接受的鹽。
6．權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽在制藥中的應(yīng)用。
7．權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的鹽在制備用作興奮性氨基酸的拮抗劑的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
式Ⅰ化合物6－[3－[4－(4－氟芐基)哌啶－1－基]丙酰]－3H－苯并噁唑－2－酮及其生理上可接受的鹽。所述化合物可以用作興奮性氨基酸的拮抗劑,用于治療神經(jīng)變性障礙,包括腦血管疾病、癲癇癥、精神分裂癥、阿爾海茨默病、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、小腦局部出血、梗塞或精神病。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1235604SQ97199279
公開日1999年11月17日 申請(qǐng)日期1997年10月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月30日
發(fā)明者H·普呂赫爾, R·戈特施利希, J·萊布洛克 申請(qǐng)人:默克專利股份公司