專利名稱：新型褪黑激素拮抗物螺旋[吲哚吡咯烷]衍生物，其制備方法及其作為藥物產品的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新型褪黑激素拮抗物螺旋[吲哚吡咯烷]衍生物，其制備方法及其作為藥物產品的用途。
褪黑激素，N-乙?；?5-甲氧基色胺，是一種松果腺激素，它是由Lerner等人(J.Am.Chem.Soc.，80，1958，2587)分離的，由于它在睡眠節(jié)奏中的24小時活性，其對睪酮的產生的影響，其在下丘腦上的活性以及在精神病中的活性，該物質一直是許多研究的主題。
因此，人們一直希望采用褪黑激素及其類似物來治療抑郁癥和精神病，特別是緊張、焦慮、抑郁、失眠、精神分裂癥、精神病和癲癇，還可以用來治療與旅行有關的睡眠疾病(“邁出遲滯”)，中樞神經系統(tǒng)的神經變性疾病，如帕金森病或阿爾默病，用于治療癌癥或者作為避孕藥的替代物或作為止痛藥的替代物。
但是，在體內直接采用褪黑激素已經證實不是令人很滿意(如果通過肝的第一通道占該活性物質的90％以上)。
已經公開了多種褪黑激素類似物，表明了兩種研究途徑，它們要么涉及褪黑激素取代基(WO-A-89/01472，US-A-5283343，US-A-5093352或WO-A-93/11761)，要么涉及通過用萘基取代吲哚基而得到的芳香環(huán)(FR-A-2658818，F(xiàn)R-A-2689124)。
本發(fā)明提出了一種新的開發(fā)具有改進的活性的褪黑激素類似物的途徑。
因此本發(fā)明涉及一種新的具有通式I的螺旋[吲哚吡咯烷]衍生物，其外消旋混合物，其純對映體或其以任意比例的混合物，以及其治療可接受的鹽 其中 代表選自下列基團中的一種二價基團-NR5-CR6R7-(Ia)或 或-N＝CR14- (Ic)Z代表通式為-(CH2)n-的亞烷基，其中n＝1或2，優(yōu)選地為1，R1、R2、R3和R4各種獨立地代表氫原子、羥基或低級烷基、低級烷氧基、芳氧基、低級芳烷氧基、鹵素或硝基，R5代表氫原子或低級烷基、芳基、低級芳烷基、低基烷氧基、(低級)烷基羰基或全鹵代(低級)烷基羰基，R6和R7各自獨立地代表氫原子、低級烷基、芳基、低級芳烷基、低基烷氧基、(低級)烷基羰基、全鹵代(低級)烷基羰基、(低級)烷基羰基氧基、全鹵代(低級)烷基羰基氧基或鹵素R8和R9各自獨立地代表氫原子或低級烷基，芳基或低級芳烷基，R10代表氫原子或低級烷基，芳基或低級芳烷基，各自任選地可以被一個或多個鹵素取代，全鹵代(低級)烷基，氨基，(低級)烷基氨基或(低級)二烷基氨基，或低級烷氧基，R11代表氧原子，硫原子或N-R15基團，R12代表氫原子或低級烷基，R13代表氧原子，硫原子，N-R16基團，或取代的或未取代的亞甲基，R14代表氫原子或低級烷基，低級烷氧基，低級烷基硫代基，芳基或低級芳烷基，
R15和R16各自獨立地代表氫原子或低級烷基，對于R1-R2，R2-R3和R3-R4可以形成另一種環(huán)的一部分，這些環(huán)可以是也可以不是芳香族的并且可以含有或不含有一種雜原子，對于R9和R10可以一起形成一種亞烷基基團，優(yōu)選地為亞甲基基團，任選地它可以是取代的。
術語低級烷基、低級烷氧基和全鹵代(低級)烷基一般是指烷基包括1-6個碳原子的基團。
這些基團優(yōu)選地為線性或支鏈C1-C4烷基，更優(yōu)選地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。
術語芳基一般是指芳香族和雜環(huán)芳香族基團，特別是選自苯、噻吩、呋喃、吡啶和萘基團的芳基。
該芳基基團還可以被一種或多種取代基取代，這些取代基特別是選自鹵素、如上所定義的低級烷氧基和低級烷基。
術語低級芳烷基是指如上所定義的低級烷基和芳基的結合。優(yōu)選地為芐基，任選地它可以是取代的。
鹵素基團優(yōu)選地選自氟、氯、溴和碘原子。
全鹵代基團優(yōu)選地為全氟基團。
當R1-R2，R2-R3和R3-R4形成另一種環(huán)(可以是芳香環(huán)，代有或沒有雜原子)的一部分時，優(yōu)選地，它可以是另一種任選地被取代的苯環(huán)，或任選地被取代的吡啶環(huán)。
當R1-R2，R2-R3和R3-R4形成另一種非芳香環(huán)時，它們優(yōu)選地一起形成通式為-O-(CH2)m-、任選地被取代的二價基團，m＝2或3，或者通式為-O-(CH2)p-O-的、任選地被取代的二價基團，p＝1或2。
本發(fā)明的衍生物含有至少一個R或S構形的不對稱碳，該碳位于螺旋環(huán)的位置3上，在任何情況下它均與四個分開的取代基相連。
因此，本發(fā)明涉及通式I的衍生物的外消旋混合物及其純對應體，或其以任意比例的混合物。
本發(fā)明的衍生物的治療可接受的鹽是本領域常用的有機或無機鹽，特別是鹽酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲基磺酸鹽和檸檬酸鹽，以及溶劑化合物，如通式I的化合物的水合物或半水合物。
更一步地說，本發(fā)明涉及其中n＝1的通式I的衍生物。
R11優(yōu)選地代表氧原子，R8和R9優(yōu)選地代表氫原子。
比較有利的是，取代基R2和R3中的至少一個不是氫原子并且優(yōu)選地代表羥基或低級烷氧基，特別是甲氧基。
優(yōu)選地，R1、R4和R6代表氫原子。
在本發(fā)明的優(yōu)選的衍生物中，R12代表氫原子，R10有利地為低級烷基，優(yōu)選地為甲基、乙基、正丙基或全氟甲基、全氟乙基或全氟丙基，優(yōu)選地為全氟乙基基團。
本發(fā)明還涉及制備如上所說通式I的衍生物的方法。
通過將通式Ic的相應的衍生物根據(jù)常規(guī)技術，例如用金屬氫化物還原從而產生其中R5代表氫原子的通式Ia的衍生物，可以獲得其中-X＝Y-代表通式Ia的二價基團的通式I的衍生物，然后根據(jù)常規(guī)的方法與一種胺濃縮而將其轉化，如果合適的話，由此可以將非氫原子的取代基R5引入其中。
在R11代表氧原子、R10代表全鹵代(低級)烷基(-R20)基團、R5代表全鹵代(低級)烷基羰基(-CO-R20)基團、R6代表氫原子和R7代表全鹵代(低級)烷基羰基氧基(-O-CO-R20)基團的特殊情況下，通過將通式IIa的化合物與過量的通式III的酐起反應可以直接制得通式Ia的衍生物 式中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和Z如上面所定義并且R17代表氫原子，R20-CO-O-CO-R20III式中R20代表全鹵代(低級烷基殘基)。
通過將如上面所定義并且其中R17代表溴原子的通式IIa的衍生物與過量的如上所定義的通式III的酐起反應，可以獲得其中 代表通式Ib的二價基團、R11代表氧原子并且R10代表全鹵代(低級)烷基(-R20)基團的通式I的衍生物。
由此可以獲得通式I’b的衍生物 式中R10代表全鹵代(低級)烷基基團。
為了獲得其中R10不是全鹵代(低級)烷基基團的相應的衍生物，可以通過將在上面得到的通式I’b的衍生物與一種堿，優(yōu)選地為碳酸鉀，在一種合適的溶劑，如甲醇或甲醇/水混合物中進行反應而使該螺旋吲哚胺“脫去保護”。
由此可以獲得通式IVa的中間體 式中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和Z如上所定義，隨后將其中R10不是全鹵代(低級)烷基基團的基團R10-CO-與游離胺根據(jù)常規(guī)的用于制備酰胺的技術，特別是任選地用一種偶合劑，如用于肽合成中的那些偶合劑進行酸活化的技術進行縮合反應，或者與通式R10-CO-O-CO-R10的相應的酐起反應。
通過將通式Hb的衍生物與過量的上面所說的通式IIb的酐起反應，可以獲得其中 代表通式Ic的二價基團、R11代表氧原子和R10代表全鹵代(低級)烷基(-R20)的通式I的衍生物 式中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R12和Z如上所定義并且R14不是氫原子。
由此可以獲得通式I’c的衍生物 其中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R12、R14和Z如上所定義并且R10代表了全鹵代(低級)烷基基團。
為了獲得其中R10不是全鹵代(低級)烷基基團的相應的衍生物，可以通過將如上所說的通式I’c的衍生物與一種堿，優(yōu)選地為碳酸鉀，在一種合適的溶劑，如甲醇或甲醇/水混合物中進行反應而使該螺旋吲哚胺“脫去保護”。
由此可以獲得通式IVb的中間體 式中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R12、R14和Z如上所定義，隨后將其中R10不是全鹵代(低級)烷基基團的基團R10-CO-與游離胺根據(jù)常規(guī)的用于制備酰胺的技術，特別是任選地用一種偶合劑，如用于肽合成中的那些偶合劑進行酸活化的技術進行縮合反應， 或者與通式R10-CO-O-CO-R10的相應的酐起反應。
為了獲得其中R14代表一種低級烷氧基的通式Ic的特定衍生物，可以將如上所定義的通式I’b的衍生物在二氯甲烷溶液中與米爾文試劑，(R21)3OBF4進行反應而獲得，其中R21代表一種低級烷基。
為了獲得其中R11和R13不是氧原子、R14不是低級烷氧基或一種低級烷基的通式I的衍生物，將上面所得到的衍生物根據(jù)常規(guī)的用于轉化羰基的技術轉化成相應的衍生物。
通式II的原料可以從市場上買到，如褪黑激素，也可以特別地描述于EP-A-0527687和WO-A-89/01472中，也可以由這些衍生物制備。
本發(fā)明還涉及如上所定義其中R17代表氫原子或溴原子并且R14不是氫原子的通式IIa和IIb的衍生物，這些衍生物是制備本發(fā)明的通式I的衍生物所需的產品。
本發(fā)明還涉及如上所定義的通式IVa和IVb的中間體，它們特別適用于制備其中R10不是全鹵代(低級)烷基的通式I的衍生物。
通式I的衍生物的對映體及其任意比例的混合物可以通過常規(guī)的用于離析外消旋混合物的方法，特別是通過在一種手性酸的存在下進行選擇性結晶而獲得。
下列用于制備本發(fā)明的衍生物的例子用來說明本發(fā)明，但不是要對其范圍進行限制。
在下表I中給出了本發(fā)明的通式Ia的衍生物的例子，其中R1、R3、R4、R6、R8、R9和R12代表氫原子，R11代表氧原子，n＝1。
表I
下表2中給出了本發(fā)明的通式Ib的衍生物的例子，其中R4、R8、R9和R12代表氫原子，R13和R11代表氧，n＝1。
下表3中給出了本發(fā)明的通式Ic的衍生物的例子，其中R1、R3、R4、R8、R9和R12代表氫原子，R11代表氧，n＝1。
表3
下面詳細描述在上表1-3中所給出的通式I的產物的合成。原料2-溴代褪黑激素在250毫升圓底燒瓶中，將褪黑激素(1.18克)溶解于100毫升THF中然后加入1當量三溴苯基三甲基銨(也可以采用三溴吡啶鎓)。將該混合物在氮氣下攪拌30分鐘。
將THF減壓蒸發(fā)掉。用水稀釋粗產物然后用二氯甲烷萃取。在二氧化硅上進行閃光色譜(洗脫液在硫酸鎂上干燥的乙酸乙酯)以后獲得溴代褪黑激素。產率＝74％通式 C13H15N2O2Br M＝311.17NMR1H(CD3COCD3)1.87(s，3H，CH3乙?；?，2.86(t，2H，CH2)，3.42(q，2H，CH2-N)，3.81(s，3H，OCH3)，6.77(dd，1H，H-6)，7.14(d，1H，H-4)，7.23(d，1H，H-7)，7.2(寬s，1H，H-N酰胺)，10.51(br寬s，1H，H-N indole)2，4-二溴代褪黑激素和2，6-二溴代褪黑激素采用2-溴代褪黑激素作為原料，根據(jù)上述工藝，可以獲得2，4-和2，6-二溴代褪黑激素的混合物。1-甲基褪黑激素在25毫升圓底燒瓶中，將褪黑激素(600毫克)溶解于DMSO(2毫升)中，然后加入氫氧化鉀(六粒-300毫克)。在攪拌15分鐘以后，加入甲基碘(0.6毫升)，將該混合物攪拌過夜，用水稀釋然后用2N鹽酸酸化。在萃取(二氯甲烷3次)，用酸性水沖洗、在硫酸鎂上干燥和蒸發(fā)溶劑之后，可以定量獲得1-甲基褪黑激素。通式C14H13N2O， M＝246.30g.mol-1NMR1H(CD3COCD3)1.88(s，3H，CH3乙?；?，2.92(t，2H，CH2)，3.45(q，2H，CH2-N)，3.6(s，3H，CH3-N)，3.78(s，3H，OCH3).6.5(寬s，1H，H-Na酰胺)，6.77(s，1H，H-2)，6.86(d，1H，H-6)，7.01(s，1H，H-4)，7.08(d，1H，H-7).1-甲基-2-溴代褪黑激素采用1-甲基褪黑激素作為原料，采用與2-溴代褪黑激素的制備過程相同的方法。通式C14H17N2O2Br M＝325.20g.mol-1NMR1H(CD3COCD3)1.90 (s，3H，CH3acetyl)，2.92(t，2H，CH2)，3.45(q，2H，CH2-N)，3.67(s，3H，CH3-N)，3.8(s，3H，OCH3)，5.96(寬s，1H，H-N酰胺)，6.85(d，1H，H-6)，6.97(s，1H，H-4)，7.12(d，1H，H-7).2-乙基褪黑激素將6-甲氧基哈梅藍(620毫克)溶解于乙二醇(17毫升)中，然后加入氫氧化鉀(1.5克)和肼(0.73毫升)。將該混合物保持回流2小時。然后用水稀釋該介質并用乙醚萃取三次。用6N鹽酸處理有機相3次。將回收得到的含水相用20％氫氧化鉀溶液堿化，然后用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)以后，可以回收到2-乙基-5-甲氧基色胺(69％)。
然后在乙酸乙酯酐(1毫升)存在下，將后一種產物(420毫克)在吡啶(1.2毫升)中乙?；?。在除去吡啶(真空抽氣)以后，將粗產物吸收在水中并用乙酸乙酯進行萃取。蒸發(fā)以后，可以回收到2-乙基褪黑激素(75％)。通式C15H20N2O2M＝260.33g.mol-1NMR1H(CD3COCD3)1.24(t，3H，CH3乙基)，1.89(s，3H，CH3酰胺)，2.61(q，2H，CH2乙基)，2.86(t，2H)，3.45(q，2H，CH2-N)，3.78(s，3H，OCH3)，5.8(寬s，1H，H-N酰胺)，6.76(dd，1H，H-6)，6.96(d，1H，H-4)，7.14(d，1H，H-7)，8.4(s，1H，H-N-i1吲哚)本發(fā)明的化合物實施例1方法參見J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1992，P461。
向褪黑激素(1克)在苯(150毫升)在0℃下的溶液中加入全氟代丙酸酐(8毫升)。在0℃下反應15分鐘以后，蒸發(fā)除去溶劑并從石油醚中重結晶化合物1(2.23克，77％)。通式C22H13N2O5F15M＝670.30g.mol-1NMR1H(CDCl3)2.41(1H，m，H-4′α或β)，2.86(1H，m，H-4′α或β)，3.85(3H，s，OCH3)，3.98和4.20(2H，m，H-5′α和β)，4.19(1H，s，Hvin.)，6.11(1H，s，Hvin.)，6.76(1H，d，H-4)，6.97(1H，s，H-2)，6.99(1H，dd，H-6)，8.07(1H，d，H-7)實施例2方法參見J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1992，P461。
向褪黑激素(750克)在苯(120毫升)在0℃下的溶液中加入三氟代乙酸酐(8毫升)。在0℃下反應15分鐘以后，蒸發(fā)除去溶劑并從石油醚中重結晶化合物2。通式C19H13N2O5F9M＝520.30g.mol-1NMR1H(CDCl3)2.82(1H，m，H-4′α或β)2.60(1H，m，H-4′α或β)，3.85(3H，s，OCH3)，3.98和4.20(2H，m，H-5′α和β)，4.19(1H，s，Hvin.)，6.13(1H，寬s，Hvin.)，6.78(1H，d，H-4)，6.98(1H，s，H-2)，7.00(1H，dd，H-6)，8.13(1H，d，H-7)實施例3向2-溴代褪黑激素(100毫克)在苯(10毫升)中的經過冷卻(0-5℃)的溶液中加入五氟代丙酸酐(PFPA，0.5毫升)。在反應15分鐘以后，將反應介質減壓蒸發(fā)。然后將粗產物進行閃光色譜(洗脫液30/70EtOAc/石油醚)?；衔?首先洗脫。產率＝65％。通式C16H13N2O3F5M＝376.28g.mol-1熔點178-80℃NMR1H(CDCl3) 2.43(m，2H，H-4′)，3.79(s，3H，OCH3)，4.3-4.4(m，2H，H-5′)，4.45(s，1H，H-vin)，6.11(s，1H，H-vin)，6.8-6.9(m，3H，H-4，6，7)，9.1(寬s，1H，H-1)13C(CDCl3)179.9(C-2)，156.7(C-5)，156.4(CORI)，145.6(C-2′)，134.7(C-7a)，131.6(C-3a)，114.3(C-7)，110.9和111(C-4.6)，101.3(Cvin)，57.5(C-3)，55.9(OCH3)，46.6(C-5′)，33.7(C-4′)質譜 提取物質量m/z376(m+·)，229(M-COC2CF5)， 計算值376.0846187.147(COC2CF5+)，119(C2CF5+) 實測值376.0947紅外(cm-1)3197(m)，1703(s)，1630(m)，1499(m)實施例4向2-溴代褪黑激素(100毫克)在苯(10毫升)中的經過冷卻(0-5℃)的溶液中加入三氟代乙酸酐(TFAA，0.5毫升)。在反應15分鐘以后，將反應介質減壓蒸發(fā)。然后將粗產物進行閃光色譜(洗脫液30/70EtOAc/石油醚)?；衔?首先洗脫。產率＝70％。通式C15H13N2O3F3M＝326.28g.mol-1熔點168-70℃P14下，空10行NMR1H(CDCl3)2.40(m，2H，H-4′)，3.79(s，3H，OCE3)，4.19(t，8.6Hz，1H，H-5′α或β)，4.44(m，1H，H-5′α或β)，4.45(s，1H，H-vin)，6.10(s，1H，H-vin)，6.8-6.9(m，3H，H-4，6，7)，8.91(寬s，1H，H-1)13C(CDCl3)179.2(C-2)，156.7(C-5)，145.5(C-2′)，134.7(C-7a)，131.6(C-4a)，114.3(C-7)，111.1和110.7(C-4，6)，100.8(Cvin)，57.6(C-3)，55.9(OCH3)，46.9(C-5)，33.7(C-4′)質譜 提取物質量m/z326(m+·)，229(M-COCF3)，計算值326.0878187.69(CF3+) 實測值326.0877紅外(cm-1)3181(m)，1717(b)，1633(m)，1607，1498實施例5第一種方法將化合物(220毫克)加入到碳酸鉀在含水甲醇(40％，10毫升)中的飽和溶液中。將該介質在室溫下攪拌2小時。然后蒸發(fā)掉甲醇。將粗產物用二氯甲烷萃取，用水沖洗并在硫酸鈉上干燥。在蒸發(fā)掉溶劑之后回收得到化合物5。產率＝90％。
第二種方法將2-氧代褪黑激素(2毫摩爾)在甲苯(25毫升)中的溶液回流。然后在熱的同時加入硫酸二甲酯(2當量)，將攪拌及溫度保持2小時。然后在不攪拌的情況下將介質加熱過夜。除去甲苯以后，將粗產物吸收在水中并用乙酸乙酯進行萃取。在蒸發(fā)掉溶劑之后回收得到化合物5(產率＝40％)。通式C13H14N2O2M＝230.27g.mol-1NMR1H(CDCl3)1.76(s，3H，CH3)，2.29(m，H，H-4′α或β)，2.66(m，H，H-4′α或β)，3.77(s，3H，OCH3)，4.15(m，2H，H-5′)，6.64(d，1.3Hz，1H，H-4)，6.77(dd，8.6和1.3Hz，1H，H-6)，6.87(d，8.6Hz，1H，H-7)，8.87(寬s，1H，H-1)13C(CDCl3)178.5(N-C＝O)，170.7(C＝N)，156.5(C-5)，134.3和132.4(C-3a和C-7a)，113.6，110.4和110.4(C-4，6，7)，67.7(C-3)，60.5(C-5′)，55.9(OCH3)，36.1(C-4′)，15.7(CH3)質譜m/z230(M+·)，189.174實施例6向化合物5(170毫克，0.74毫摩爾)在吡啶(1毫升)中的溶液中加入乙酸酐(1.1當量，0.12毫升)。在真空下除去部分吡啶。將粗產物吸收在水中并用二氯甲烷萃取。在二氧化硅上進行閃光色譜(50/50EtOAc/石油醚)以后，獲得化合物6(70％)。通式
C15H16N2O3M＝272.30g.mol-1NMR1H(CDCl3)2.20(s，3H，CH3酰胺)，2.31(t，2H，H-4′)，3.75(s，3H，OCH3)，3.96(s，1H，H-vin)，4.0(m，1H，H-5′α或β)，4.14(m，1H，H-5′α或β)，5.81(寬s，1H，H-vin)，6.8-6.9(m，3H，H-4，6，7)，9.36(寬s，1H，H-1)13C(CDCl3)179.4(C-2)，170(N-CO-Mc)，156.9(C-5)，148(C-2′)，136.5(C-7a)，133.7(C-3a)，114.3(C-7)，111.8和110.9(C-4，6)，94.7(Cvin)，59.3(C-3)，56.1(OCH3)，48.5(C-52)，33.4(C-42)，24.8(CH3酰胺).質譜 提取物質量m/z272(m+·)，203.168計算值272.1160實測值272.1158實施例7向化合物5(1毫摩爾)在吡啶(1毫升)中的溶液中加入丙酸酐(1.1當量)。在真空下除去部分吡啶。將粗產物吸收在水中并用二氯甲烷萃取。在二氧化硅上進行閃光色譜(50/50EtOAc/石油醚)以后，獲得化合物7。通式C16H18N2O3M＝300.30g.mol-1NMR1H(CDCl3)1.21(t，3H，CH3乙基)，2.31(t，2H，H-4′)，2.5(q，2H，OCH2)，3.76(s，3H，OCH3)，3.93(m，1H，H-52′α或β)，4.14(s，1H，H-vin)，4.3(m，1H，H-5′α或β)，5.91(寬s，1H，H-vin)，6.94-7.0(m，3H，H-4，6，7)，8.82(寬s，1H，H-1)13C(CDCl3)179(C-2)，173(N-CO-Mc)，156.4(C-5)，145.8(C-2′)，134.6(C-7a)，132.4(C-3a)，113.7(C-7)，111.0和110.0(C-4.6)，96(Cvin)，58.5(C-3)，56.0(OCH3)，47.0(C-5′)，33(C-4′)，29.7(CH2酰胺)，8.75(CH3酰胺).質譜 提取物質量m/z286(m+·)，230.189計算值286.1317實測值286.1317實施例8向化合物5(1毫摩爾)在吡啶(1毫升)中的溶液中加入丁酸酐(1.1當量)。在真空下除去部分吡啶。將粗產物吸收在水中并用二氯甲烷萃取。在二氧化硅上進行閃光色譜(50/50EtOAc/石油醚)以后，獲得化合物8。通式C17H20N2O3M＝300.30g.mol-1NMR1H(CDCl3)1.03(t，3H，CH3酰胺)，1.77(m，2H，CH2Me)，2.22(t，2H，H-4′)，2.47(t，2H，CH2N酰胺)，3.77(s，3H，OCH3)，3.9(m，1H，H-5′α或β)，4.15(s，1H，H-vin)，4.3(m，1H，H-5′α或β)，5.95(寬s，1H，H-vin)，6.7-7(m，3H，H-4，6，7)，8.4(寬s，1H，H-1)質譜 提取物質量m/z300(m+·)，230.189計算值300.1474實測值300.1470實施例9和10向2，6-和2，4-二溴代褪黑激素(100毫克)在苯(10毫升)中的經過冷卻(0-5℃)的溶液中加入五氟代丙酸酐(PFPA，0.5毫升)。在反應15分鐘以后，將反應介質減壓蒸發(fā)。進行閃光色譜(洗脫液20/80EtOAc/石油醚)可以回收化合物10(35％)，而后回收到化合物9(48％)(洗脫液40/60EtOAc/石油醚)?；衔?通式C16H12N2O3F5Br M＝455.18g.mol-1NMR1H(CDCl3)2.27(m，1H，H-4′α或β)，3.01(m，1H，H-4′α或β)，3.88(s，3H，OCH3)，4.43(m，2H，H-5′)，4.47(s，1H，H-vin)，6.11(s，1H，H-vin)，6.8-6.9(m，2H，H-6，7)，9.35(寬s，1H，H-1)13C(CDCl3)179.4(C-2)，153(C-5)，142(C-2′)，136.2(C-7a)，124.9(C-3a)，112.7，109.5a和110(C-4，6，7)，100.8(Cvin)，59.1(C-3)，56.9(OCH3)，46.9(C-5′)，28.9(C4′)質譜 提取物質量m/Z456，454，267，265計算值453.9951實測值453.9940化合物10通式C16H12N2O3F5Br M＝455.18g.mol-1NMR1H(CDCl3)2.40(m，2H，H-4′)，3.86(s，3H，OCH3)，4.28和4.5(m，2H，H-5′)，4.43(s，1H，H-vin)，6.13(s，1H，H-vin)，6.77(s，1H，H-4)，7.19(s，1H，H-7)，8.6(寬s，1H，H-1)13C(CDCl3)179(C-2)，153(C-5)，145(C-2′)，135.4(C-7a)，130.2(C-3a)，115.5，112.7和109.2(C-4，6，7)，101.6(Cvin)，57.4(C-3)，57.1(OCH3)，46.5(C-5′)，33.7(C-4′)質譜 提取物質量m/z456，454，267，265計算值453.9951實測值453.9948實施例11重復實施例5然后是實施例6的工藝，用化合物9作為原料，可以以相似的產率獲得化合物11。通式C15H15N2O3BrM＝351.20g.mol-1NMR1H(CDCl3)2.29(m，2H，H-4′)，2.30(s，3H，CH3CO)3.86(s，3H，OCH3)，4.10(m，2H，H-5′)，4.16(s，1H，H-vin)，5.94(s，1H，H-vin)，6.84(m，2H，H-6，7)，9.47(寬s，1H，H-1)質譜提取物質量m/z352，350，310計算值350.0266308，267，289實測值350.0264實施例12重復實施例5(第一種方法)然后是實施例6的工藝，用化合物10作為原料，可以以相似的產率獲得化合物12。通式C15H15N2O3BrM＝351.20g.mol-1NMR1H(CDCl3)2.23(m，2H，H-4′)，2.30(s，3H，CH3CO)3.82(s，3H，OCH3)，3.94(m，2H，H-5′)，4.09(s，1H，H-vin)，5.75(s，1H，H-vin)，6.93(m，1H，H-4)，7.06(m，1H，H-7)，10.31(寬s，1H，H-1)實施例13重復實施例3的工藝，用1-甲基-2-溴代褪黑激素作為原料，可以以相似的產率獲得化合物13。通式C17H15N2O3F5M＝390.30g.mol-1NMR1H(CDCl3)2.36(m，2H，H-4′)，3.21(s，3H，N-CH3)，3.80(s，3H，OCH3)，4.36(s，1H，H-vin)，4.3-4.5(m，2H，H-5′)，6.01(s，1H，H-vin)，6.80-6.90(m，3H，H-4，6，7)質譜m/z390(M+·)，243(M-COC2CF5)實施例14
重復實施例5(第一種方法)的工藝，用化合物13作為原料，可以以相似的產率獲得化合物14。通式C14H16N2O2M＝244.29g.mol-1NMR1H(CDCl3)1.67(s，3H，CH3)，2.26(m，H，H-4′α或β)，2.60(m，H，H-4′α或β)，3.25(s，3H，NCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，4.13(m，2H，H-5′)，6.69(m，1H，H-4)，6.83(m，2H，H-6，7)，10.31(寬s，1H，H-1)實施例15重復實施例6的工藝，用化合物14作為原料，可以以相似的產率獲得化合物15。通式C16H18N2O3M＝286.33g.mol-1NMR1H(CDCl3)2.27(s，3H，CH3CO)，2.3(m，2H，H-4′)，3.17(s，3H，NCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，4and4.14(m，2H，H-5′)，4.07(s，1H，H-vin)，5.86(s，1H，H-vin)，6.6-6.9(m，3H，H-4，6，7).
13C(CDCl3)176(C-2)，170N-CO-Me)，156(C-5)，145(C-2′)，140(C-7a)，137(C-3a)113(C-7))，111和109(C-4，6)，96(Cvin)，58(C-3a)，55(OCH3)，47(C-5′)，32(C-4′)，26(N-CH3)，24.8(CH3酰胺).質譜m/z286(M+·)，244，203，188實施例16在0℃下，向溶解在二氯甲烷(20毫升)中的化合物4(342毫克，1.05毫摩爾)米爾文試劑(1.2當量，1.2毫升BF4Et3O在二氯甲烷中的1M溶液)。將該反應混合物在氮氣氣氛下攪拌48小時。水解以后，將粗產物用二氯甲烷萃取，向粗產物進行閃光色譜(20/80EtOAc/石油醚)。化合物16首先洗脫，產率＝40％。然后回收35％的原料。通式C17H17N2O3F3M＝354.32g.mol-1NMR1H(CDCl3)1.38(t，3H，CH3乙基)，2.35(t，2H，H-4′)，3.80(s，3H，OCH3)，4.22(q，2H，OCH2)，4.40(s，H，H-vin)，4.40(t，2H，H-5′)，5.97(s，1H，H-vin)，6.74(d，1H，H-4)，6.84(dd，1H，H-6)，7.26(m，1H，H-7)，13C(CDCl3)179.5(C-2)，157.3(C-5)，146.7(C-2′)，144.4(C-7a)，138.8(C-3a)，118.9(C-7)，113.6和109.4(C-4，6)，99.9(C-vin)，65.6(OCH2)，60.5(C-3)，55.7(OCH3)，46.8(C-5′)，32.3(C-4′)，14.1(CH3乙基).質譜m/z354，326.283.187實施例17重復實施例5(第一種方法)的工藝，用化合物16作為原料，可以以相似的產率獲得化合物17。通式C15H16N2O2M＝258.32g.mol-1NMR1H(CDCl3)1.39(t，3H，CH3乙基)，1.62(s，3H，CH3)，2.27(m，H，H-4′α或β)，2.55(m，H，H-4′α或β)，3.77(s，3H，OCH3)，4.13(t，2H，H-5′)，4.44(q，2H，OCH2)，6.66(d，1H，H-4)，6.81(dd，1H，H-6)，7.26(d8.6Hz，1H，H-7)質譜m/z258，217，189，174實施例18重復實施例6的工藝，用化合物17作為原料，可以以相似的產率獲得化合物18。通式C17H20N2O3M＝300.35g.mol-1NMR1H(CDCl3)1.38(t，3H，CH3乙基)，2.27(s，3H，CH3CO)，2.3和2.5(m，2H，H-4′)，3.78(s，3H，OCH3)，4-4，14(m，2H，H-5′)，4.13(s，1H，H-vin)，4.44(q，2H，OCH2)，5.8(s，1H，H-vin)，6.74(d，1H，H4)，6.81(dd，1H，H-6)，7.24(d，1H，H-7).質譜m/z300，258，243，230實施例19重復實施例3的工藝，用2-乙基褪黑激素作為原料，可以以相似的產率獲得化合物19。通式C16H17NO2F5M＝388.33g.mol-1NMR1H(CDCl3)1.37(t，3H，CH3乙基)，2.6(q，2H，CH2乙基)，2.87(m，2H，H-4′)，3.82(s，3H，OCH3)，4.29(s，1H，H-vin)，4.51(m，2H，H-5′)，5.93(s，1H，H-vin)，6.98(dd，1H，H-6)，7.15(d，1H，H-4)，7.59(d，1H，H-7).質譜m/z388，212，實施例20重復實施例5(第一種方法)的工藝，用化合物19作為原料，可以以相似的產率獲得化合物20。通式C15H16N2OM＝242.32g.mol-1NMR1H(CDCl3)1.34(t，3H，CH3乙基)，1.49(s，3H，CH3)，2.37(m，2H，CH2乙基)，2.5-2.6(m，2H，H-4′)，3.80(s，3H，OCH3)，4.21(m，2H，H-5′)，6.75(d，1H，H-4)，6.87(dd，1H，H-6)，7.50(d，1H，H-7).實施例21重復實施例6的工藝，用化合物20作為原料，可以以相似的產率獲得化合物21。通式C17H20N2O2M＝284.35g.mol-1NMR1H(CDCl3)1.34(t，3H，CH3乙基)，2.30(s，3H，CH3CO)，2.2-2.3(m，2H，H-4′)，2.53(m，2H，CH2乙基)，3.79(s，3H，OCH3)，4.05(m，2H，H-5′)，4.07(s，1H，H-vin)，5.75(s，1H，H-vin)，6.79(d，1H，H-4)，6.84(dd，1H，H-6)，7.48(d，1H，H-7).
13C(CDCl3)184(C-2)，170(CO)，159(C-5)，154.8(C-2′)，148和144.7(C-3a和C-7a)，120.5，112.8和108.9(C4，6，7)，95.1(Cvin)，67.5(C-3)，55.8(CH3O)，47.8(C-5′)，30.5(C-4′)，24.7(CH3酰胺)，22.8(CH2乙基)，10.6(CH3乙基).質譜m/z284，242，227，213實施例22向2-溴代-Nβ-乙?；吩诒街械慕涍^冷卻(0-5℃)的溶液中加入五氟代丙酸酐(PFPA)。在反應15分鐘以后，將反應介質減壓蒸發(fā)。將粗產物進行閃光色譜(洗脫液20/80 EtOAc/石油醚)化合物22首先洗脫。通式C15H11N2O2F5M＝346.26g.mol-1熔點178-80℃NMR1H(CDCl3)2.43(m，2H，H-4′)，4.27and4.51(m，2H，H-5′)，4.43(s，1H，H-vin)，6.10(s，1H，H-vin)，6.99-7.31(m，4H，H-4，5，6，7)，8.89(broads，1H，H-1)13C(CDCl3)179(C-2)，156(CORf)，145(C-2′)，141.5(C-5)，130或129.5(C-7a和C-3a)，124.5，123.6和110.6(C-4，6，7)，101.4(Cvin)，57.5(C-3)，46.5(C-5′)，33.6(C-4′)質譜 提取物質量m/z346(M+·)，227，199，157計算值346.0740實測值346.0736實施例23重復實施例5(第一種方法或第二種方法)的工藝，用化合物22作為原料，可以以相似的產率獲得化合物23。通式C12H12N2OM＝200.24 g.mol-1NMR1H(CDCl3)1.78(s，3H，CH3)，2.33(m，H，H-4′a 或b)，2.66(m，H，H-4′a或b)，4.19(m，2H，H-5′)，7.02-7.28(m，4H，H4，5，6，7)，9.81(b1寬ds，1H，H-1)13C(CDCl3)179(N-C＝O)，171(C＝N)，141，131，128，123，110，85.5，67.7(C-3)，60.5(C-5′)，36.1(C-4′)，15.7(CH3)實施例24將乙酸酐(1.1當量)加入到化合物23在吡啶中的溶液中。在真空下除去部分吡啶。然后將粗產物吸收在水中并用二氯甲烷萃取，在二氧化硅上進行閃光色譜以后(40/60EtOAc/石油醚)，獲得化合物24。通式C14H14N2O2M＝242.28q.mol-1NMR1H(CDCl3)2.30(s，3H，CH3CO)，2.31(m，2H，H-4′)，3.92和4.20(m，2H，H-5′α和β)，4.14(s，1H，Hvin.)，5.92(寬s，1H，Hvin.)，6.98-7.26(m，4H，H-4，5，6，7)，9.24(寬s，1H，NH).質譜 提取物質量m/z272(M+·)，203，168，199，157計算值242.1055實測值242.1057實施例25
重復實施例3的工藝，用2-乙基-Nβ-乙酰基色胺作為原料，可以以相似的產率獲得化合物25。通式C17H15N2OF5M＝358.31g.mol-1NMR1H(CDCl3)1.41(t，3H，CH3乙基)，2.59(q，2H，CH2e乙基)，2.94(m，2H，H-4′)，4.28(s，1H，H-vin)，4.55(t，2H，H-5′)，5.93(s，1H，H-vin)，7.5-7.7(m，4H，H-4，5，6，7).質譜m/z358(M+·)，329，211，182。實施例26重復實施例5(第一種方法)的工藝，用化合物25作為原料，可以以相似的產率獲得化合物26。通式C14H16N2M＝212.29g.mol-1NMR1H(CDCl3)1.36(t，3H，CH3ethyl)，1.46(s，3H，CH3)，2.41(q，2H，CH2ethyl)，2.63(m，2H，H-4′)，4.19(m，2H，H-5′)，7.2-7.5(m，4H，H4，5，6，7).實施例27重復實施例24的工藝，用化合物26作為原料，可以以相似的產率獲得化合物27。通式C16H18N2O M＝254.33g.mol-1NMR1H(CDCl3)1.37(t，3H，CH3乙基)，2.25(q，2H，CH2乙基)，2.30(s，3H，CH3CO)，2.5(m，2H，H-4′)，3.97(s，1H，Hvin.)，4.05(t，2H，H-5′)，5.75(寬s，1H，Hvin.)，7.21-7.57(m，4H，H-4，5，6，7).
13C(CDCl3)186.7(C-2)，169.7(C＝O)，154(C-7a)，144(C-2′)，143(C-3a)，128.9，126，121.7和120.3(C-4，5，6，7)，95(Cvin.)，67.4(C-3)，47.8(C-5′)，30.4(C-4′)，24.7(CH3酰胺)，22.7(CH2乙基)，10.6(CH3乙基)質譜m/z254(M+·)，212，183實施例28將化合物27(30毫克)溶解于甲醇(5毫升)中，然后加入硼氫化鈉(35毫克)，將該介質攪拌1小時。在蒸發(fā)掉甲醇以后將該混合物吸收在二氯甲烷中并用水沖洗。然后將粗產物在二氧化硅板上分離(洗脫液50/50乙酸乙酯/石油醚)。通式C16H20N2OM＝256.33g.mol-1NMR1H(CDCl3)0.96(t，3H，CH3ethyl)，1.39(m，2H，CH2ethyl)，2.20(s，3H，CH3CO)，2.32(m，2H，H-4′)，3.42(m，1H，H-2)，3.72(t，2H，H-5′)，4.29(s，1H，Hvin.)，4.72(寬s，1H，NH)，6.06(寬 s，1H，Hvin.)，6.78-7.02(m，4H，H-4，5，6，7).質譜m/z256(M+·)，185，130。生理活性在10-18天大的雞(種系標記JA657)上，將在上面制得的本發(fā)明的衍生物的催眠和鎮(zhèn)靜作用(其試驗結果在下表4中表示)與三種對照產物，安定、戊巴比妥鈉和褪黑激素作對比。這些動物接受一種交替照明的過程，該過程包括12小時培養(yǎng)(20點鐘-8點鐘)和12小時照明(8點鐘-20點鐘)。飼養(yǎng)雞的第一周的室溫為25℃，從第二周開始為22℃。在白天，通過放置在生態(tài)飼養(yǎng)場地板上方30厘米處的20W×60厘米霓紅燈來照明。在該試驗過程中，雞的活體重量為85-120克。試驗在10小時-14小時之間進行。將這些雞分成三個小組，分別放入相同的30厘米×50厘米×30厘米的生態(tài)飼養(yǎng)場中。將試驗產物作為水-乙醇溶液(50/50 V/V乙醇/蒸餾水混合物)、以每100克活體體重0.2毫升乙醇溶液的比例從肌肉內(IM)給藥到胸肌主肌中。試驗產物(本發(fā)明的新型化合物和對照物)所給藥的劑量是等摩爾的(1微摩爾/100克活體體重，或2微克/100克，對于少量化合物來說)。安慰劑對應于0.2毫升乙醇/蒸餾水混合物。由于采用乙醇作為溶劑，因此，事先將其作用與生理鹽水(濃度為0.9p.100的氯化鈉溶液)或蒸餾水的作對比。
該試驗產物的水-乙醇溶液在使用時通過持續(xù)稀釋存在的溶液而制得，所說的存放溶液是由10微摩爾精確稱量的產物而制得的，其中加入了1毫升純乙醇并且通過超聲波將其攪拌，然后用1毫升蒸餾水將其變成2毫升，用作注射制劑。表1表示了在IM施用1微摩爾試驗產物(溶解于0.2毫升乙醇/蒸餾水混合物中)/100克活體重量之后而獲得的結果。對于每一只雞，根據(jù)其實際的活體體重，調整注射量，達到0.2毫升/100克活體體重。對于少量化合物來說所施加的劑量為2微摩爾/100克活體體重。
所觀察的參數(shù)有運動活性和雞在2小時內的意識狀態(tài)，這段時間相當于這種年齡的雞的六個理論上醒-睡循環(huán)。通過攝像機將它們記錄90分鐘，前30分鐘是用于適應這種設備的時間。
清醒的5個階段確定如下-階段1活動清醒；-階段2動物躺下，頭保持張力，眼睛睜開；-階段3輕睡，動物發(fā)困眼睛閉上，有時睜開，靜止姿態(tài)沒有刺激不變化；-階段4躺著深睡頸部放松，頭向翼下或向后；-階段5站著睡覺眼睛閉上，不動，頭下垂(緊張性的)。
這5個階段大致對應于在這種動物的電子腦照相痕跡檢查中所確定的清醒和睡眠階段。其對應如下·躺下深睡階段4＝“慢波睡眠”(SWS)·站立睡眠＝“睡眠狀階段I”(SLSI)發(fā)困狀態(tài)3對應于睡眠的矛盾狀態(tài)，例如頭在移動。由經過訓練的觀測人員觀測這些雞，在動物醒來之后繼續(xù)視頻監(jiān)測至少1小時。
用兩種刺激物來證實在規(guī)定間隔內的雞的行為的觀測結果-通過將塑料物品敲打生態(tài)飼養(yǎng)場的玻璃而引起噪聲，該噪聲可以與雞嘴在玻璃聲的敲打聲相當，該噪聲對應于中等刺激。在每一個觀測階段(即每5分鐘)進行一次；-以及送上裝有常規(guī)食物的金屬喂料器，將其放在生態(tài)飼養(yǎng)場內2分鐘。這是一個可以引起視覺、聽覺和嗅覺的強烈刺激。每15分鐘進行1次，也就是說，在每次試驗中至少進行6次。
通過有意識的細心的尋找并消耗食物及飲料的行為的出現(xiàn)來確定清醒狀態(tài)。
通過輕度睡眠(階段3)、深度睡眠(階段4)和站立睡眠(階段5)持續(xù)的總時間來確定睡眠時間(ST)。醒來之后的鎮(zhèn)定時間對應于階段2。
入睡時間(FAT)等于(近似到分鐘)從活動清醒狀態(tài)(階段1)到非清醒狀態(tài)(階段3、4和5)所需的時間。
在下表4中給出了試驗產物對10-18天大的雞的晝夜活性的催眠和鎮(zhèn)靜作用，這些雞接受一個從出生到第6天的永久照明的過程，然后接受一個交替的12小時照明(8點鐘-20點鐘)和12小時黑暗(20點鐘-8點鐘)的過程。
白天在10小時-14小時之間進行試驗。對于每一種試驗產物，以3只動物為一批進行幾項系列測定，所給出的每一個值是1或3批3只動物的平均值。
測定下列數(shù)值-FAT從活動清醒狀態(tài)到非清醒狀態(tài)所需的入睡時間；-ST睡眠時間，等于從入睡點到醒來時的睡眠持續(xù)時間；-鎮(zhèn)靜時間醒來后對應于上述階段2的非活動時間。
表4
NA＝不適用，動物清醒或沒有鎮(zhèn)靜*對應于睡眠時間和鎮(zhèn)靜時間的總和的不活動時間。
對于是氟衍生物的化合物1、2、3、4、9、10、13、16和19來說，可以看到在醒來后的明顯的鎮(zhèn)靜作用。
在進行試驗(在動物處于照明下的過程中給藥的方案)的條件下，褪黑激素的睡眠鎮(zhèn)靜活性較低(在10點鐘給藥)甚至為0(在14點鐘給藥)；所看到的結果取決于褪黑激素的給藥時間。另一方面對于所試驗的所有的其它的產物來說，其結果與在照明階段的給藥時間無關(10小時-14小時)。
通過持續(xù)地使雞接受交替的和永久的照明過程，我們已經從實驗上證實褪黑激素沒有其結構本身所固有的直接催眠活性。其催眠活性取決于在施用褪黑激素時在雞的松果腺中的酶N-乙酰基轉移酶(NAT)的活性。酶NAT是一種乙?；?。當在雞的松果腺中存在酶NAT時，IM施用褪黑激素誘導了高強度的催眠作用(對于1微摩爾褪黑激素/100克活體體重的劑量來說，睡眠時間為250-300分鐘)。因此褪黑激素是具有直接的催眠活性的乙?；拇x產物的前體，其中化合物6較明顯。
因此，上面所說的本發(fā)明的衍生物是褪黑激素的乙酰化衍生物或具有類似化學結構的衍生物。與褪黑激素相反，上述本發(fā)明的所有衍生物具有直接的催眠或鎮(zhèn)靜活性，它們與給藥時間無關(通過雞中的IM途徑)。
對本發(fā)明的衍生物來說，所獲得的結果表現(xiàn)了超出對照產物(戍巴比妥鈉，褪黑激素)并且等同于安定的催眠作用。
因此，本發(fā)明的衍生物特別適用于治療于褪黑激素活性失調有關的疾病。
本發(fā)明涉及如上所說的通式I的衍生物，它們可用于治療，特別是用于治療抑郁癥和精神病，特別是緊張、焦慮、抑郁、失眠、精神分裂癥、精神病和癲癇，還可以用來治療與旅行有關的睡眠疾病(“邁出遲滯”)，中樞神經系統(tǒng)的神經變性疾病，如帕金森病或阿爾默病，用于治療癌癥或者作為避孕藥的替代物或作為止痛藥的替代物。
本發(fā)明的褪黑激素類似物還可以用于治療前列腺良性增生、皮癌、皮膚病，如牛皮癬、痤瘡、真菌病和表光眼，以及用于治療免疫抗性。
它們還可以用于防治絕經癥狀、經前綜合癥、老化的影響和嬰兒搖床死亡。
它們還可以用于獸醫(yī)并用中，用于控制反芻動物的出生。
因此本發(fā)明還涉及藥物組合物，這些組合物適用于施用通式I的衍生物，特別是通過口服、腸胃外或直腸途徑，以糯米紙囊、片劑、明膠膠囊、口喝溶液、注射溶液的形式，包括延緩形式和受控釋放敷料，用于皮膚施用該活性物質，鼻腔噴霧或局部配方(奶液、乳液等等)，它們包括根據(jù)本發(fā)明的通式I的衍生物和至少一種藥物可接受的賦形劑。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以制成在單個“輸送單位”中輸送活性物質的劑量。
用于口服給藥時，有效的單位劑量為0.1微克-500毫克之間。
用于靜脈內給藥時，有效的單位劑量為0.1微克-100毫克之間。
本發(fā)明的褪黑激素類似物還可以用于化妝品中特別是用來防止皮膚老化，也可以防止頭發(fā)受損。
因此，本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的通式I的衍生物的化妝品組合物。
本發(fā)明的化妝品組合物可以配制成適用于局部使用的形式，特別是軟膏、奶液、乳液、油膏、洗液等等的形式。
權利要求
1.具有通式I的螺旋[吲哚吡咯烷]衍生物，其外消旋混合物，其純對映體或其以任意比例的混合物，以及其治療可接受的鹽 其中 代表選自下列基團中的一種二價基團-NR5-CR6R7-(Ia)或 或-N＝CR14- (Ic)Z代表通式為-(CH2)n-的亞烷基，其中n＝1或2，優(yōu)選地為1，R1、R2、R3和R4各種獨立地代表氫原子、羥基或低級烷基、低級烷氧基、芳氧基、低級芳烷氧基、鹵素或硝基，R5代表氫原子或低級烷基、芳基、低級芳烷基、低基烷氧基、(低級)烷基羰基或全鹵代(低級)烷基羰基，R6和R7各自獨立地代表氫原子、低級烷基、芳基、低級芳烷基、低基烷氧基、(低級)烷基羰基、全鹵代(低級)烷基羰基、(低級)烷基羰基氧基、全鹵代(低級)烷基羰基氧基或鹵素，R8和R9各自獨立地代表氫原子或低級烷基，芳基或低級芳烷基，R10代表氫原子或低級烷基，芳基或低級芳烷基，各自任選地可以被一個或多個鹵素取代，全鹵代(低級)烷基，氨基，(低級)烷基氨基或(低級)二烷基氨基，或低級烷氧基，R11代表氧原子，硫原子或N-R15基團，R12代表氫原子或低級烷基，R13代表氧原子，硫原子，N-R16基團，或取代的或未取代的亞甲基，R14代表氫原子或低級烷基，低級烷氧基，低級烷基硫代基，芳基或低級芳烷基，R15和R16各自獨立地代表氫原子或低級烷基，對于R1-R2，R2-R3和R3-R4可以形成另一種環(huán)的一部分，這些環(huán)可以是也可以不是芳香族的并且可以含有或不含有一種雜原子，對于R9和R10可以一起形成一種亞烷基基團，優(yōu)選地為亞甲基基團，任選地它可以是取代的。
2.根據(jù)權利要求1的衍生物，其特征在于R11代表一個氧原子并且R8和R9代表一個氫原子。
3.根據(jù)權利要求1或2的衍生物，其特征在于至少取代基R2和R3中的一種不是氫原子，并且優(yōu)選地代表羥基或低級烷氧基，特別是甲氧基。
4.根據(jù)權利要求1-3中一個的衍生物，其特征在于R1和R4代表氫原子。
5.根據(jù)權利要求1-4中一個的衍生物，其特征在于R12代表氫原子，并且R10較好地為一種低級烷基，優(yōu)選地為甲基或乙基，或全氟甲基、全氟乙基或全氟丙基，優(yōu)選地為全氟乙基。
6.根據(jù)權利要求1的衍生物，選自下列化合物5-甲氧基-1，1’-N，N’-二(全氟乙基羰基)-2-全氟乙基羰基氧基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]5-甲氧基-1，1’-N，N’-二(全氟甲基羰基)-2-全氟甲基羰基氧基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-乙基-1-N’-甲基羰基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-1’-N’-全氟甲基羰基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-1’-N’-甲基羰基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-1’-N’-乙基羰基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-1’-N’-丙基羰基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-4-溴-5-甲氧基-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-6-溴-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-4-溴-5-甲氧基-1’-N’-甲基羰基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基--6-溴-1’-N’-甲基羰基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]1-N-甲基-2-氧-5-甲氧基-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]1-N-甲基-2-氧-5-甲氧基-1’-N’-甲基羰基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-1’-N’-甲基羰基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-乙氧基-5-甲氧基-1’-N’-全氟甲基羰基-2’-亞甲基螺旋[3H-吲哚-3，3’-吡咯烷]2-乙氧基-5-甲氧基-1’-N’-甲基羰基-2’-亞甲基螺旋[3H-吲哚-3，3’-吡咯烷]2-乙基-5-甲氧基-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亞甲基螺旋[3H-吲哚-3，3’-吡咯烷]2-乙基-5-甲氧基-1’-N’-甲基羰基-2’-亞甲基螺旋[3H-吲哚-3，3’-吡咯烷]2-乙基-1’-N’-全氟乙基羰基-2’-亞甲基螺旋[3H-吲哚-3，3’-吡咯烷]2-乙基-1’-N’-甲基羰基-2’-亞甲基螺旋[3H-吲哚-3，3’-吡咯烷]
7.一種用于制備其中-X＝Y-代表通式Ib的二價基團并且R11代表氧原子的通式I的衍生物的方法，其特征在于它進行下列步驟·將通式IIa的衍生物與過量的通式III的酐起反應 式中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和Z如權利要求1所定義并且R17代表溴原子，R20-CO-O-CO-R20III式中R20代表全鹵代(低級烷基殘基)，由此可以獲得通式I’b的衍生物 式中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和Z如上所定義R10代表全鹵代(低級)烷基基團，隨后，如果合適，將在上面得到的通式I’b的衍生物與一種堿，優(yōu)選地為碳酸鉀，在一種合適的溶劑，如甲醇或甲醇/水混合物中進行反應，由此可以獲得通式IVa的中間體 式中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和Z如上所定義，隨后將其中R10不是全鹵代(低級)烷基基團的基團R10-CO-與游離胺根據(jù)常規(guī)的用于制備酰胺的技術，特別是任選地用一種偶合劑，如用于肽合成中的那些偶合劑進行酸活化的技術進行縮合反應，或者與通式R10-CO-O-CO-R10的相應的酐起反應。
8.一種用于制備其中-X＝Y-代表通式Ic的二價基團并且R11代表氧原子的通式I的衍生物的方法，其特征在于進行下列步驟·將通式IIb的衍生物與過量的如權利要求7所說的通式III的酐起反應，可以獲得 式中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R12和Z如上所定義并且R14不是氫原子，由此可以獲得通式I’c的衍生物 其中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R12、R14和Z如上所定義并且R10代表了全鹵代(低級)烷基基團，·而后，如果合適，將在上面所獲得的通式I’c的衍生物與一種堿，優(yōu)選地為碳酸鉀，在一種合適的溶劑，如甲醇或甲醇/水混合物中進行反應，由此可以獲得通式IVb的中間體 式中R1、R2、R3、R4、R8、R9、R12、R14和Z如上所定義，隨后將其中R10不是全鹵代(低級)烷基基團的基團R10-CO-與游離胺根據(jù)常規(guī)的用于制備酰胺的技術，特別是任選地用一種偶合劑，如用于肽合成中的那些偶合劑進行酸活化的技術進行縮合反應，或者與通式R10-CO-O-C0-R10的相應的酐起反應。
9.通式IIa或IIb的衍生物，用于制備根據(jù)權利要求1-5的通式I的衍生物， 或 式中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和Z如權利要求1-5所定義并且R17代表溴原子或R14代表低級烷基、低級烷氧基、低級烷基硫代基、芳基或低級芳基烷基。
10.通式IVa或IVb的衍生物，用于制備根據(jù)權利要求1-5的通式I的衍生物， 或 其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R12和Z如權利要求1-5中一個所定義并且R14代表低級烷基或低級烷氧基。
11.權利要求10的衍生物，選自下列化合物2-氧-5-甲氧基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-4-溴-5-甲氧基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-5-甲氧基-6-溴-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]1-甲基-2-氧-5-甲氧基-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-乙氧基-5-甲氧基-2’-亞甲基螺旋[3H-吲哚-3，3’-吡咯烷]2-乙基-5-甲氧基-2’-亞甲基螺旋[3H-吲哚-3，3’-吡咯烷]2-氧-2’-亞甲基螺旋[吲哚-3，3’-吡咯烷]2-乙基-2’-亞甲基螺旋[3H-吲哚-3，3’-吡咯烷]。
12.根據(jù)權利要求1-6中一個的衍生物，用于醫(yī)藥產品。
13.藥物組合物，其特征在于它由根據(jù)權利要求1-6中一個的衍生物和至少一種藥物可接受的賦形劑組成。
14.化妝品組合物，其特征在于它包括根據(jù)權利要求1-6中一個的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有通式I的螺旋[3H-吲哚-3(2H)，3'-吡咯烷]衍生物，其定義如說明書中所述。本發(fā)明還涉及其制備方法及其醫(yī)療用途，特別是用于治療于褪黑激素活性失調有關的疾病，和涉及由它們組成的藥物和化妝品組合物。
文檔編號A61P25/18GK1148855SQ9519296
公開日1997年4月30日 申請日期1995年4月6日 優(yōu)先權日1994年4月7日
發(fā)明者J-B·福爾蒂蘭, M·福爾蒂蘭, J-C·雅克西, M-P·喬安尼濤德, B·維勒奧, O·克拉姆 申請人:西瑪夫公司, 貝贊·依斯柯維斯柯實驗室公司