專利名稱：新治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物、其制備方法和用作治療劑的用途。
已公開的歐洲專利申請No.0126311公開了一類具有降低血壓活性的取代苯并吡喃化合物化合物，如6-乙?；?反-4-(4-氟苯甲酰基氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
EP-A-0376524，EP-A-0205292，EP-A-0205077，EP-A-0093535，EP-A-0150202，EP-A-0076075和WO/89/05808(Beecham Group plc)也公開了某些具有抗高血壓活性的苯并吡喃衍生物。
EP-A-0350805(Biersdorf)，EP-A-0277611，EP-A-0277612，EP-A-0337179和EP-A-0355565(Hoechst Aktiengesellschaft);EP-A-0466131(Nissan Chemical Industries Ltd)，EP-A-0339562(Yoshitomi Pharmaceuticals)EP-A-415065(E.Merck)EP-A-450415(Squibb)，EP-A-0482934，EP-A-0296975，JO-2004791和WO/89/07103也介紹了某些具有抗高血壓活性的苯并吡喃衍生物。
EP-A-0430621和EP-A-0385584(Beecham Group plc)又介紹了適宜于制備上述專利申請中公開的化合物的某些中間體。
EP-A-0139992(Beecham Group plc)公開了3-和4-位上有異構(gòu)現(xiàn)象、具介紹有抗高血壓活性的某些苯并吡喃衍生物。
優(yōu)先權(quán)日本公開的PCT/GB92/01045(SmithKline Beecham plc)中介紹了其中3-和4-位取代基彼此為反式的某些氟代苯甲?；被讲⑦拎?、吡喃吡啶和四氫萘。氫介紹這些化合物尤其具有抗憂慮和抗驚厥活性。
出乎意料之外地發(fā)現(xiàn)下述(Ⅰ)式代表的某些化合物具有抗驚厥活性，據(jù)認(rèn)為這些化合物還可用于治療或預(yù)防焦慮、躁狂、抑郁、蛛網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性休克所引起的疾病、消除濫用某些物質(zhì)所帶來的影響、帕金森氏病、精神病、偏頭痛和/或大腦局部出血。
因此，本發(fā)明提供了化合物(Ⅰ)或其藥物上可接受的鹽
在(Ⅰ)中Y為N和R2為H，或Y為C-R1。R1和R2中一個(gè)為H，另一個(gè)為從下述一類基團(tuán)中選出的H、C3-8環(huán)烷基、其中任意連接有氧或被羥基、C1-6烷氧基或取代氨基羰基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、CF3S或CF3-A-(此A為-CF2-、-CO-、-CH2-、CH(OH)、SO2、SO、CH2-O、或CONH)或CF2H-A′(此A′為氧、硫、SO、SO2、CF2或CFH);三氟甲氧基、C1-6烷基亞磺酰基、全氟C2-6烷基磺?；?、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基亞磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、芳基、雜芳基、芳基羰基、雜芳羰基、膦?；?、芳羰氧基、雜芳羰氧基、芳亞磺?；?、雜芳亞磺?；⒎蓟酋；?、其中的芳族部分被任意取代的雜芳磺?；?、C1-6烷羰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基硫代羰基、C1-6烷氧基硫代羰基、C1-6烷基硫代羰氧基、1-巰基C2-7烷基、甲?；?、或氨基亞磺?；?、氨基磺?；虬被驶?、(任何氨基部分被一個(gè)或兩個(gè)C1-6烷基任意取代)、或C1-6烷基亞磺?；被?、C1-6烷基磺?；被?、C1-6烷氧基亞磺酰基氨基或C1-6烷氧基磺?；被⒒蚰┒藶镃1-6烷基羰基、硝基或氰基取代的乙烯基或-C(C1-6烷基)NOH或-C(C1-6烷基)NNH2，或在R1和R2中一個(gè)為硝基、氰基或C1-3烷基羰基、另一個(gè)為被一或兩個(gè)C1-6烷基或被C2-7烷?；我馊〈募籽趸虬被?或R1和R2中一起為(CH2)4-或-CH＝CH-CH＝CH-、或形成任意取代的三唑或噁二唑環(huán);
R3和R4中一個(gè)為氫或C1-4烷基，另一個(gè)為C1-4烷基、CF3或CH2Xa(此Xa是氟、氯、溴、碘)、C1-4烷氧基、羥基、C1-4烷羰基氧基、-S-C1-4烷基、硝基、被一或兩個(gè)C1-4烷基任意取代的氨基;氰基或C1-4烷氧基羰基或R3和R4一起為任意被C1-4烷基取代的C2-5多亞甲基;
R5是C1-6烷羰氧基、苯甲酰氧基、ONO2、芐氧基、苯氧基或C1-6烷氧基及R6和R9是氫或R5是羥基和R6是氫或C1-2烷基和R9是氫;
R7是雜芳基或苯基，此芳基或苯基任意地獨(dú)立地被從氯、氟、溴、碘、硝基、任意地被1個(gè)或2個(gè)C1-4烷基取代的氨基、氰基、疊氮、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲基中選出的基團(tuán)或原子取代一次或兩次的;
R8是氫;C1-6烷基、OR9或NHCOR10，其中的R9是氫、C1-6烷基、甲?；1-6鏈烷?；?、芳酰基或芳基-C1-6烷基及R10是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、一或二C1-6烷基氨基、氨基、氨基-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6酰氧基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基-C1-6烷基、芳基或雜芳基;
R8-N-CO-R7對R5基團(tuán)是順式的;
X是氧或NR10，此R10是氫或C1-6烷基;其條件是此化合物不是外消旋順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇。
(Ⅰ)式中的所有C1-6烷基或C1-4烷基或含烷基的基團(tuán)優(yōu)選甲基、乙基、正和異丙基、正-、異-、叔-、仲-丁基。
適宜的C3-8環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基。
適宜的鹵素取代基有氟、氯、溴。
上述的芳基包括(但并不限于)苯基和萘基。
上述的雜芳基有如5-或6-元-環(huán)或9-或10-元二環(huán)，其中的5-或6-元-環(huán)雜芳基是優(yōu)選的。此外，5-或6-元-環(huán)或9-或10-元二環(huán)雜芳基優(yōu)選含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氧、氮和硫一類雜原子，如果其雜原子數(shù)在一個(gè)以上的話，它們可以是相同或不同的。呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基和噻二唑基及吡啶基、噠嗪基(pyridazyl)、嘧啶基、吡唑基和噻唑基則是含從氧、氮和硫中選出的一類一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜原子的5-或6-元-環(huán)雜芳族基團(tuán)的例子。呋喃基、噻吩基、吡咯基和吡啶基、尤其是2-和3-呋喃基、2-和3-吡咯基、2-和3-噻吩基、及2-、3-和4-吡啶基是這類基團(tuán)的優(yōu)選例子。苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基和吡唑基、喹啉和異喹啉基及喹唑啉基是含從氧、氮和硫-類中選出的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)雜原子的9-或10-元雙環(huán)雜芳基的例子。而2-和3-苯并呋喃基、2-和3-苯并噻吩基、2-和3-吲哚基、2-和3-喹啉基則是這類基團(tuán)的優(yōu)選例子。
適宜的任選取代芳基和雜芳基的基團(tuán)或原子有如獨(dú)立地從C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵素(如氟、氯、溴)、羥基、(任意為C1-4烷基、氰基和SOnH取代一或兩次的)硝基氨基(SOnH中的n為0-2)中選出的一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基。
R1優(yōu)選氰基、乙酰基、硝基和乙基，最優(yōu)選乙酰基或乙基。
R2優(yōu)選H。
R3和R4優(yōu)選均為甲基。
R5優(yōu)選羥基，R6和R9優(yōu)選H。
將會(huì)了解到當(dāng)R7為獨(dú)立地任意取代的苯基時(shí)，則此苯環(huán)有1、2、3、4或5個(gè)取代基或原子，優(yōu)選1或2個(gè)取代基或原子。此基團(tuán)或原子可在苯環(huán)的任意位置上。同樣，當(dāng)R7為獨(dú)立地被取代的雜芳基時(shí)，這些取代基可在此雜芳基部分的任何空位。優(yōu)選此雜芳基部分有1或2個(gè)基團(tuán)或原子，最優(yōu)選有1個(gè)基團(tuán)或原子。
R7優(yōu)選2，3-或4-氟苯基、苯基、2-或3-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-氯苯硫-3-基、3-氯苯硫-2-基或3-氯-4-氟苯基。
R7優(yōu)選氟苯基、更優(yōu)選一氟苯基、甚至于更優(yōu)選2-，3或4-氟苯基，最優(yōu)選4-氟苯基。
R8優(yōu)選H。
X優(yōu)選氧。
當(dāng)然化合物(Ⅰ)在2，3或4位上有手性碳原子，因此有對映體存在。本發(fā)明涉及每一對映體和包括外消旋物的混合物。還將進(jìn)一步了解到優(yōu)選特定的對映體形式用作不同的用途，例如除優(yōu)選利用3S、4S對映體治療視網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性休克外，對于視網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性休克，優(yōu)選3R、4R對映體。
也知道R1的某些取代基也有手性中心，因此也存在著對映體。本發(fā)明也涉及每一對映體及其包括外消旋物的混合物。
還將知道本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽也包括如這種化合物的溶劑化物，如其水合物。
本發(fā)明還涉及前面所定義的主要3S，4S對映體形式存在的化合物(Ⅰ)或其醫(yī)藥上可接受的鹽。
術(shù)語“主要以3S、4S對映體形式存在”意為同3R，4R對映體比較，存在的3S，4S對映體大于50%。
更優(yōu)選的情況是，有60%以上的3S，4S對映體存在，更優(yōu)選大于70%，還更優(yōu)選大于80%、更優(yōu)選還大于90%。最優(yōu)選的情形是在95%以上的對映體化合物(3S，4S對映體與3R，4R對映體比)。
可舉出的化合物(Ⅰ)的例子有順-(±)-6-乙?；?4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，順-6-乙?；?4R(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，順-6-乙?；?4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-氰-4R-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，順-6-氰-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙基-4R-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，順-6-乙基-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙?；?4S-(2-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙?；?4S-(苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙?；?4S-(2-甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，
順-6-乙?；?4-(2，3-二氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，順-6-乙?；?4S-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-氰基-4R-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，順-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，順-6-乙酰基-4S-(2-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙?；?4S-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙酰基-4S-(2-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙?；?4S-(2-氨基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙?；?4S-(3-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙?；?4S-(2-氯噻吩-3-羰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-氰基-4-(苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，順-6-乙酰基-4S-(3-氯噻吩-2-羰基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇和順-6-乙?；?4S-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。
因此，除外消旋順-6-氰基-4-(苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇外的化合物和其醫(yī)藥上可接受的鹽據(jù)認(rèn)為是新的且構(gòu)成了本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面。
哺乳動(dòng)物所采用的給藥途徑既可是經(jīng)口給藥，也可為經(jīng)非腸道給藥。
治療所說疾病的有效量取決于多種因素，如需要治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度和哺乳動(dòng)物的重量。然而，單位劑量中活性成分的量一般為1-1000mg，適宜的量為1-500mg，如2-400mg范圍，例如2、5、10、20、30、40、50、100、200、300和400mg活性化合物。每天用單位劑量的次數(shù)一般為一次或多次，例如每天1、2、3、4、5或6次，更一般的情況是一天1-4次，這樣，對于70Kg的成人而言，每天總劑量為1-1000mg，如1-500mg，即在范圍約0.01-15mg/Kg/天，較一般為0.1-6mg/Kg/天，如1-6mg/Kg/天。
一般優(yōu)選以單位劑量組合物的形式使用化合物(Ⅰ)，如以口服、直腸、局部或非腸道(尤其靜脈內(nèi)的)給藥形式使用該組合物。
可用混合的辦法來制備此組合物，此組合物可采用口服或非腸道給藥，可為片劑、膠囊劑、口服液形制劑、粉劑、粒劑、錠劑、可重組形粉劑、可注射和不熔的溶液劑或懸浮劑或栓劑。用于可經(jīng)口給藥的組合物一般使用起來比較方便，所以優(yōu)選可經(jīng)口給藥的組合物，尤其為特殊劑形的口服組合物。
口服給藥的片劑和膠囊劑一般為單劑形式，且含常用賦形劑，如粘合劑、填料、稀釋劑、成片劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和潤滑劑?？捎帽绢I(lǐng)域內(nèi)的公知方法來對此片劑進(jìn)行包衣。
適宜的填料包括纖維素、甘露糖醇和其他類似試劑。適宜的崩解劑包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物，如淀粉乙醇酸鈉。適宜的潤濕劑包括如硬脂酸鎂。適宜的醫(yī)藥上可接受的潤濕劑包括十二烷基硫酸鈉。
固形口服組合物可用慣常方法制備，如混合、裝填、成片等。重復(fù)混合操作可用以使活性成分均勻分布于用有大量填料的組合物中。當(dāng)然，這樣的操作是本領(lǐng)域內(nèi)所慣常采用的。
口服液形制劑可為如水或油懸浮劑、溶液劑、乳液劑、糖漿或酏劑劑形，或可在使用前能用水或其他適宜載體予以重配的無水品。這種液形制劑可含慣常的添加劑，象懸浮劑，例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化食用脂肪，乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨糖醇-油酸酯，或阿拉伯膠;非水載體(可包括食用油)，如豬油、分餾椰子油、油酯，如甘油酯、丙二醇酯、或乙醇酯;防腐劑，如對-羥苯甲酸或山梨酸甲或丙酯，如希望有調(diào)味劑或著色劑的話，可包括慣常的調(diào)味劑或著色劑。
口服配方也可包括持續(xù)釋放的配方，如帶包有溶衣的片劑或粒劑。
如采用非腸道給藥，可制備包含所說化合物和無菌載體的液形單劑劑形。所說化合物既可為懸浮的，也可為溶解的，視載體和濃度而定。一般可將本發(fā)明的化合物溶解于載體中，過濾消毒后裝于適宜的小瓶或安培瓶中，密封這樣一些步驟來配制不經(jīng)腸給藥的溶液劑。在載體中溶解佐劑，如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑是有益的。為了提<p>
其中R1是CH2-環(huán)丙基、CH2-C5-6環(huán)烷基、C4-6環(huán)烷基、C7-11多環(huán)烷基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、任意地被一個(gè)或多個(gè)氟取代的芐基或C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-C(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3，和-(CH2)2-4OH;
X是YR2、鹵素、硝基、NR4R5或甲酰胺;
Y是O或S(O)m′;
m′是0、1或2;
R2是任意地被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的-CH3或-CH2CH3;
R3是氫、C1-4烷基、CH2NHC(O)C(O)NH2、鹵代的C1-4烷基、CN、CH2OR8、C(Z′)H、C(O)OR8、C(O)NR8R10，或C≡CR8;
Z′是O或NOR8;
Z是CR8R8OR14、CR8R8OR15、CR8R8SR14、CR8R8SR15、CR8R8S(O)m′R7、CR8R8NR10R14、CR8R8NS(O)2NR10R14、CR8R8NS(O)2R7、CR8R8NR10C(Y′)R14、CR8R8NR10C(O)OR7、CR8R8NR10C(Y′)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)NR10R14、CR8R8NR10C(CR4NO2)NR10R14、CR8R8NR10C(NCN)SR9、CR8R8NR10C(CR4NO2)SR9、CR8R8C(Y′)OR14、CR8R8C(Y′)NR10R14、CR8R8C(NR10)NR10R14、<p>本發(fā)明還提供了一種包括外消旋順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物(Ⅰ)或其醫(yī)藥上可接受的鹽用于制備治療和/或預(yù)防下述疾病的藥物的用途焦慮、躁狂、抑郁、同視網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性休克有關(guān)的疾病、消除濫用某些物質(zhì)，如柯卡因、煙堿、醇和苯并二氮
類所致的影響，用于治療或預(yù)防用抗驚厥劑所可能治療或預(yù)防的疾病，例如癲癇病，帕金森氏病、精神病、偏頭痛和/或大腦局部出血。
本發(fā)明還提供了一種含(不包括外消旋順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇)化合物(Ⅰ)或其醫(yī)藥上可接受的鹽和醫(yī)藥上可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明還提供了一種含(不包括外消旋順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇)化合物(Ⅰ)或其醫(yī)藥上可接受的鹽作為治療劑的用途，特別是用于治療和/或預(yù)防下述疾病的治療劑的用途焦慮、躁狂、抑郁、同視網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性休克有關(guān)的疾病、消除濫用某些物質(zhì)，例如柯卡因、煙堿、醇和苯并二氮
類所致的影響，治療或預(yù)防用抗驚厥劑所能治療或預(yù)防的疾病，如癲癇病，帕金森氏病、精神病、偏頭痛和/或大腦局部出血。
這類組合物可用于上述方法來制備。
一般而言，化合物(Ⅰ)可用相應(yīng)的反式化合物，下述專利文獻(xiàn)所一般公開的制備步驟來制備EP-0126311，EP-0376524，EP-205292，EP-0250077，EP-0093535，EP-0150202，EP-0076075，WO/89/05808，EP-0350805，EP-0277611，EP-0277612，EP-0337179，EP-0339562，EP-0355565，EP-A-415065(E.Merck)，EP-A-450415(Squibb)，EP-0466131，EP-A-0482934，EP-A-0296975，JO-2004-791和WO/89/07103。
該順式化合物可用EP-A-0139992中一般介紹的步驟或類似步驟來制備。
化合物(Ⅰ)可按公知技術(shù)(G.Burrell et al.，Tet.Letters，31，3649-3652(1990)中介紹的步驟或U.Quast和E.Villhauer，Eur.J.Pharmacol，Molecular pharmacology Section245，165-171(1993)中介紹的步驟來制備。
本發(fā)明還提供了一種制備不包括順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物(Ⅰ)和其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法，該方法包括于適宜的溶劑中，如吡啶中，用三氟甲烷磺酸酐處理相應(yīng)的其中的R5是羥基和R8是氫的反式化合物以制備順-噁唑啉化合物(Ⅱ)
在(Ⅱ)中的各變量和(Ⅰ)中定義的相同;接著(ⅰ)用酸處理，例如用稀硫酸處理及(ⅱ)用堿處理，如用碳酸氫鈉溶液處理得到順式化合物(Ⅰ)，如需要的話，再按適宜的順序分離任何對映體，并將定義為羥基的R5轉(zhuǎn)變?yōu)槎x為其他含義的R5和/或把定義為氫的R8轉(zhuǎn)變?yōu)槎x為其他含義的R8或/或形成為其醫(yī)藥上可接受的鹽。
當(dāng)然除外消旋順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇噁唑啉外的順噁唑啉化合物(Ⅱ)是新的且為本發(fā)明的另一方面。
可用本領(lǐng)域的慣常步驟，特別用上述專利文獻(xiàn)中所概述的步驟來分別進(jìn)行所說的R5為羥基及R8的轉(zhuǎn)變。
可用本領(lǐng)域的慣常步驟，特別是用EP-0430631和EP-0355584中介紹的步驟來拆開化合物(Ⅰ)的外消旋物或制備對映體純的化合物(Ⅰ)。
當(dāng)然優(yōu)選方案為，在需對映體形式時(shí)，可用WO91/14694或WO93/17026中概述的催化劑和條件，通過形成手性純的環(huán)氧化物，隨后再用其中概述的步驟把此環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化為所需的化合物(Ⅰ)。
可以參見形式并入本說明書中的PCT/GB92/01045中概述的步驟來制備反式化合物(Ⅰ)或用上述專利文件中介紹的類似方法來制備反式化合物(Ⅰ)。
其中的R5為羥基、R6為C1-2烷基和R9為氫的反應(yīng)化合物(Ⅰ)可用公知技術(shù)(R.Gericke et al.J.Med，Chem.Vol.34，P3074(1991))中概述的步驟來制備。
用類似于上述專利公開中介紹的方法來制備下述化合物。
下述說明，實(shí)施例和藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果是用于說明本發(fā)明的
說明1順-(±)-8-乙?；?2-(4-氟苯基)-3a，9b-二氫-4，4-二甲基-4H-1-苯并吡喃[4，3-d]噁唑?qū)⒎?(±)-6-乙?；?4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇(EP 0126311B1，的實(shí)施例13，2.0g)溶于30ml吡啶中，氮?dú)夥铡?5℃至0℃下攪拌此溶液。于此攪拌下的溶液中滴加三氟甲烷磺酸酐1.74g(10分鐘內(nèi))。室溫下攪拌此混合物18小時(shí)，減壓下蒸去吡啶，向所得殘余物中加水50ml。所得溶液用50ml二氯甲烷萃取，用鹽水(50ml)洗滌有機(jī)層，無水MgSO4干燥。過濾和蒸發(fā)得用乙酸乙酯-己烷進(jìn)行重結(jié)晶的粗品，其后產(chǎn)出白色固形噁唑啉1.222g，熔點(diǎn)185-186℃。
NMR(DMSOd6)δ1.30(s，3H)，1.56(s，3H)，2.55(s，3H)，5.05(d，J＝10Hz，1H)，5.48(d，J＝10Hz，1H)，6.93(d，J＝8Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.82(dd，J＝10，2Hz，1H)，7.93(m，2H)，8.05(d，J＝2Hz，1H).
質(zhì)譜m/z 339，324，268，123IR(液體石蠟)1640，1670 cm-1。
說明2順-(Ⅰ)-6-乙?；?4-氨基-3-(4-氟苯甲酰氧基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃硫酸鹽把順(±)-噁唑啉500mg溶解于1，4-二噁烷(40ml)、水(15ml)和5N H2SO4(12滴)中，室溫下攪拌此混合物2天，30℃下減壓蒸去此1，4-二噁烷，用2×50ml乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌、MgSO4干燥、過濾、蒸發(fā)。所得殘余物(500mg)用丙酮/己烷重結(jié)晶2次得熔點(diǎn)為187℃的白色晶狀氨基酯鹽260mg。
NMR(DMSO d6)δ1.30(s，3H)，1.40(s，3H)，2.55(s，3H)，5.10(d，J＝4Hz，1H)，5.60(d，J＝4Hz，1H)，7.02(d，J＝7Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.90(m，3H)，8.48(s，1H)，8.98(br s，2H).
質(zhì)譜m/z339，324，268，163，148，123.
IR(液體石蠟)1732 cm-1.
實(shí)施例1順-(±)-6-乙?；?4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇把此氨基酯化合物260mg溶解在1，4-二噁烷(30ml)和水(20ml)中，加入固體NaHCO3直至PH為8。400℃下減壓蒸去此1，4-二噁烷，用2×50ml乙酸乙酯萃取、MgSO4干燥、過濾、蒸發(fā)。用丙酮/己烷對所得殘余物(250mg)重結(jié)晶得150mg順(±)苯酰胺，呈白色晶體狀，熔點(diǎn)190℃。
NMR(DMSO)δ1.30(s，3H)，1.42(s，3H)，2.45(s，3H)，3.72(m，1H)，5.5(d，J＝9.5 Hz，1H)，5.64(d，J＝5Hz，1H)，7.32(m，2H)，7.77(m，2H)，8.10(m，2H)，8.53(d，J＝10Hz，1H).
質(zhì)譜m/z358，339，324，203，123.
IR(液體石蠟)1620，1667，3360，3400 cm-1.
用類似于制備實(shí)施例1化合物的方法，由適宜的反式化合物制備下述實(shí)施例的化合物實(shí)施例2順-6-乙?；?4R-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇m.p.161℃[α]25D+107.3°，MeOH(c＝1.0)實(shí)施例3順-6-乙?；?4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇m.p.161℃[α]25D-106.1°，MeOH(c＝1.0)實(shí)施例4順-6-氰-4R-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇m.p.105-106℃[α]25D+86.9°，MeOH(c＝1.0)
實(shí)施例5順-6-氰-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇m.p.102-105℃[α]25D-79.9°，MeOH(c＝1.0)實(shí)施例6順-6-乙基-4R-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇m.p.130℃[α]25D+51.4°，MeOH(c＝1.0)實(shí)施例7順-6-乙基-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇m.p.130℃[α]25D-40.1°，MeOH(c＝1.0)實(shí)施例8順-6-乙?；?4S-(2-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇m.p.176℃;[α]25D-227°，MeOH(c＝1.0)實(shí)施例9順-6-乙?；?4S-(苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇實(shí)施例10順-6-乙?；?4S-(2-甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇實(shí)施例11順-6-乙?；?4-(2，3-二氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇實(shí)施例12順-6-乙?；?4S-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇實(shí)施例13順-6-氰基-4R-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇實(shí)施例14順-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇實(shí)施例15順-6-乙酰基-4S-(2-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇實(shí)施例16順-6-乙?；?4S-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇實(shí)施例17順-6-乙?；?4S-(2-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇實(shí)施例18順-6-乙?；?4S-(2-氨基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇實(shí)施例19順-6-乙?；?4S-(3-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇實(shí)施例20順-6-乙?；?4S-(2-氯噻吩-3-羰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇實(shí)施例21順-6-氰基-4-(苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇此化合物按如US4，687，779(1987)中實(shí)施例3的方法制備。
實(shí)施例22順-6-乙?；?4S-(3-氯噻吩-2-羰基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇和實(shí)施例22順-6-乙?；?4S-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇 mpt 189℃藥理數(shù)據(jù)1.大鼠群居相互作用實(shí)驗(yàn)按下述步驟實(shí)驗(yàn)包括順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇在內(nèi)的化合物(Ⅰ)或其醫(yī)藥上可接受的鹽的治療效果。
用File(1980，J.Neurosci.Methods，2，219-238)所介紹的大鼠群居相互作用步驟來評價(jià)潛在的抗焦慮性?？菇箲]劑按此方式獨(dú)立地選擇性增加了群居相互作用對運(yùn)動(dòng)作用的任何影響。
方法實(shí)驗(yàn)前，把雄性Spragne-Dawley大鼠(Charles River，U.K.，250-300g)單獨(dú)放于室內(nèi)3天，在開始實(shí)驗(yàn)的那一天，把這些鼠隨機(jī)分成8-16組并用各種劑量的化合物(1-300mg/Kg)或載體按劑量體積為1mg/Kg的劑量對其口服給藥。劑量后60分鐘把重量和處理均匹敵的一對雄鼠(第一次選中的)放于強(qiáng)光下、條件不相似的群居相互作用箱中。此箱為珀斯佩克斯有機(jī)玻璃制，規(guī)格為54×37×26cm，正面是透明的。底部等分為24格并用強(qiáng)度為115勒克斯的光照射。遠(yuǎn)距監(jiān)測“blind”對活動(dòng)性群居相互作用(用力吸、飼養(yǎng)、追逐、攀登、爬上爬下、打擊、咬)所用的時(shí)間(secs)按劃的叉數(shù)(作為活動(dòng)指數(shù))進(jìn)行評分。
然后計(jì)算每一具體的治療組的所用時(shí)間和叉數(shù)的平均標(biāo)準(zhǔn)誤差，藥劑所產(chǎn)物的變化用同對照組的百分增加或減少率來表示。按有效單項(xiàng)方差分析，用Dunnett′s多比較步驟對載體和藥物處理的兩組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。
藥物懸浮于1%的甲基纖維素中。
2.最大電休克發(fā)作閾實(shí)驗(yàn)(MES)對于檢測潛在抗驚厥劑性來說，用嚙齒動(dòng)物來作最大電休克發(fā)作閾(MES)實(shí)驗(yàn)最為靈敏1。按此種方式用抗驚厥劑(anticonvulsant)來評價(jià)電誘發(fā)驚厥發(fā)作的閾，而前驚厥劑(proconvulsants)則降低了此發(fā)作閾。
方法把雄性小鼠(Charles River，U.K.CD-1系，25-30g)隨機(jī)分成10-20組，用各種劑量的化合物(0.3-300mg/Kg)或載體按劑量體積為10ml/Kg的劑量對其口服或腹膜內(nèi)給給藥。在劑量后30或60分鐘時(shí)，經(jīng)角膜電極對小鼠進(jìn)行給藥的單電休克(0.1秒，50HZ，正弦波形)。用Dixon和Mood(1948)2的“上下”法(up and down)測定在特定的治療組中50%(CC50)小鼠發(fā)緊張性發(fā)作的平均誤差和標(biāo)準(zhǔn)誤差。用Litchfield和Wilcoxon(1949)3的方法對載體治療組和藥物治療組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。
在對照組動(dòng)物中，CC50一般為14-18mA，所以對照組中的第一個(gè)動(dòng)物所受到的電流為16mA。如不能確保緊張性發(fā)作，則對隨后的小鼠增加電流。如果發(fā)生緊張性驚厥，則將電流減小，如此下去直至此組的動(dòng)物全部進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
計(jì)算每一且同對照組比的CC50百分增加或降低率。
用Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generator儀，對照組的休克水平控制在0-300mA來進(jìn)行研究，一般采用2mA的間隔。
藥物懸浮于1%的甲基纖維素中。
參考文獻(xiàn)1.Loscher，W.and Schmidt，D.(1988).Epilepsy Res.，2，145-1812.Dixon，W.J.and Mood，A.M.(1948).J.Amer.Stat.Assn.，43，109-1263.Litchfield，J.T.and Wilcoxon，F(xiàn).(1949).J.Pharmacol.exp.Ther.，96，99-113結(jié)果在10mg/Kg P.O時(shí)，實(shí)施例7的化合物把發(fā)作閾提高到105%，而在10mg/Kg P.O時(shí)，實(shí)施例3的化合物把發(fā)作閾提高到84%。
3.X-迷宮按下述簡述步驟實(shí)驗(yàn)包括順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇在內(nèi)的化合物(Ⅰ)或其醫(yī)藥上可接受的鹽的治療效果。
介紹用X型-迷宮焦慮實(shí)驗(yàn)(Handley和Mithani，1984)來檢查既提供焦慮(敞開的臂)和相對地講不焦慮(封閉的臂)區(qū)域環(huán)境的大鼠的探察應(yīng)答。假定按下述藥物預(yù)處理選擇性地增了敞開的臂探察性來說明抗焦慮效果。
方法X-迷宮高出地面70cm，由兩個(gè)封閉的臂和兩個(gè)敞開的臂組成，前者規(guī)格為45cm(長)×15cm(寬)×10cm(高)，后者為45×10×1cm，這樣每個(gè)類型的二個(gè)臂彼此均為相反的。兩種類型的臂均有兩種相同的部分，將大鼠放于X迷宮的中央并觀察其10分鐘，在此期間內(nèi)記錄下述參數(shù)1)進(jìn)入其里面者的次數(shù)和所用時(shí)間，(a)敞開臂中，(b)封閉臂中，(c)敞開臂的末端，(d)封閉臂的末端。2)在交叉部分的次數(shù)，由于害怕使它進(jìn)到敞開臂中超過進(jìn)入封閉臂中的次數(shù)，一般而言，大鼠優(yōu)選封閉臂中。抗焦慮藥增加了其進(jìn)入一半以上的敞開臂的路徑和所用的時(shí)間的次數(shù)，也增加了進(jìn)入敞開臂的整個(gè)路徑的百分率和所用時(shí)間的百分率。對每一實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均計(jì)算四次焦慮性，也計(jì)算在交叉部分的總次數(shù)。將大鼠6-12支分成一組，對其經(jīng)腹膜內(nèi)或口服給藥30-60分鐘后再實(shí)驗(yàn)。用Mann-Whitney“U”形實(shí)驗(yàn)(兩尾部)來對載體及藥物治療的組間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。
S.L.Handley and S.Mithani，Arch.Pharmacol.，1984 327 1-5
4.延遲雜種狗的腦血管痙攣按下面簡述的步驟實(shí)驗(yàn)包括順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇在內(nèi)的化合物(Ⅰ)或其醫(yī)藥上可接受的鹽的治療效果。
在此實(shí)驗(yàn)中，用重9-12Kg的雜種狗25只。把實(shí)驗(yàn)狗關(guān)在屋內(nèi)并按Guia for the care and Use of Laboratory Animals[DHEW(DHHS)publication No.(NIH)85-23，修訂版1985]的規(guī)定飼養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物的所有步驟均同Institutional Animal Care and Use Committee of Smithkline Beecham pharmaceutical中推薦的相同。每一實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均用戊巴比妥(35mg/Kg，iv)麻醉并以仰臥的位置放于操作臺(tái)上。然后對每一動(dòng)物均進(jìn)行氣管切除術(shù)。麻痹(筒箭毒堿，0.1mg/Kg，iv)并用室內(nèi)空氣進(jìn)行人工通風(fēng)的連續(xù)監(jiān)測Endtidal CO2(et CO2)，為確保每一實(shí)驗(yàn)有一穩(wěn)定和適宜的通風(fēng)，進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)怏w分析。在左頸靜脈插入聚乙烯管，右股動(dòng)脈和靜脈給藥，分別監(jiān)測動(dòng)脈血壓和取血樣，然后經(jīng)左股動(dòng)脈插入5french Lehman滌綸導(dǎo)液管(Bard，Tewksbury MA)以對左胸動(dòng)脈施以橫導(dǎo)管插入術(shù)。需要時(shí)，再用戊巴比妥(5mg/Kg，i.v)進(jìn)行麻醉后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
用在15只狗中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)來對本發(fā)明的化合物對急性腦血管痙攣的影響予以評價(jià)。在所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中，通過在脊柱內(nèi)注入放射性對比材料(Omnipaque300)得到前脊柱動(dòng)脈和基底動(dòng)脈對照數(shù)字減法血管圖像。用針刺寰枕膜，從每只狗的背側(cè)池中抽出4ml腦脊髓液，然后注入4ml自體固有靜脈血。腦池血給藥后，對每只狗重復(fù)造影3分鐘，對基和前脊柱動(dòng)脈急性痙攣進(jìn)行監(jiān)定和計(jì)量。輸載體(10%聚乙二醇200)30分鐘對急性痙攣未觀察到有影響。在基底和前脊柱動(dòng)物觀察到輸實(shí)驗(yàn)化合物對顛倒急性痙攣有30分鐘的效果。
也按延遲大腦血管痙攣(大腦血管痙攣的兩種出血放式)慢性犬牙方式實(shí)驗(yàn)了本發(fā)明化合物的效果。按此方式得到了大腦血管造影，按如上所述方法，在一天中經(jīng)腦池內(nèi)使用自體固有血。3天時(shí)，重復(fù)使用腦池血，第7天時(shí)，在所有造影圖上定量反映出對痙攣大大延遲了。而對輸注載體(10%聚乙二醇200)60分鐘對基底和前脊柱動(dòng)脈的痙攣也未觀察到有延緩效果(n＝5)。輸注實(shí)驗(yàn)化合物對腦血管痙攣的大的延緩效果表明了本發(fā)明化合物的活性。
5.按下面簡述步驟實(shí)驗(yàn)了包括順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇或其醫(yī)藥上可接受的鹽的治療效果。
1)抗帕金森氏病活性6-羥多巴胺損害大鼠的方式按Ungerstedt，U，1971，Acta physiol.Scand 367，49-68和/或Ungerstedt，U，1971，Acta physiol.Scand 367，69-93，的方法進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)測定包括順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物(Ⅰ)或其醫(yī)藥上可接受的鹽的抗帕金森氏病的活性。
2)抗精神病活性苯丙胺誘導(dǎo)的大鼠高活動(dòng)方式按Kokkindis L，和Anisman.，M，1980，PsychologicalBulletin，88，551-579中所述方法進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)來測定包括順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽的抗精神病活性。
3)抗偏頭痛活性皮層傳播的抑郁和偏頭痛用如Wahl等人介紹(1987，Brain Research，411，72-80)的方法進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)來測定包括順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物(Ⅰ)或其醫(yī)藥上可接受的鹽的抗偏頭痛活性。
4)大腦局部缺血a)先天愚沙土鼠實(shí)驗(yàn)用成年的重60-80g的先天愚沙鼠(Tumblebrook Farm(MA)進(jìn)行活體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。在2.5%異熒烷、100%O2中麻醉下，扎結(jié)兩側(cè)頸動(dòng)脈使前腦短暫缺血，然后把其放于加熱墊上使體溫維持在30℃。露出總頸動(dòng)脈并在兩個(gè)動(dòng)脈上放置動(dòng)脈病夾一定時(shí)間，該時(shí)間用數(shù)字符號顯示出來。在閉塞(預(yù)處理)前或在再輸注6小時(shí)時(shí)立即經(jīng)腹膜內(nèi)使用溶解于鹽水中的PBN(作為大藥丸)，接著在同樣劑量下給藥兩天，每天給藥兩次(后處理。為對神經(jīng)原定量，坐骨后7天實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死了，灌注福爾馬林。取出腦，貯存在福爾馬林中3天，埋于石蠟中，切去7μm厚的冠狀部分(1.5-1.9mm后前至前囟15)用硫堇染色。記下每一實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在海馬3部分的兩側(cè)上750μm長的CA1層上完整神經(jīng)元的數(shù)目。
b)MCAO法從市場小販處購得的18周齡的三個(gè)品系的成熟雄性大鼠(250-300g重)(SHR)(分別是Taconic Farms，Germantown，NY;Charles River，Danvers，MA;和Charles River)，將放于室內(nèi)2-3周后再實(shí)驗(yàn)。為了證明實(shí)驗(yàn)用的這些品系的鼠的確是高血壓的和正常血壓的，用2%的異熒烷(Anaquest Madison，WI)對每一品系的動(dòng)物組進(jìn)行麻醉，并在無菌條件下準(zhǔn)備記錄血壓，在股動(dòng)脈內(nèi)插入聚乙烯套管(PE60;Clay Adams.Parsippany，NJ)并使之延伸至下行主動(dòng)脈。經(jīng)此動(dòng)脈經(jīng)皮下送此管并外置于后頸部下肩胛間，用無菌等滲含鹽水進(jìn)行清洗/灌注。切口用2-0的絲線縫合，用5%利多卡因軟膏(Astra Pharmacenticals，Westborokgh，M.A.)。在5分鐘內(nèi)解除手術(shù)/麻醉。手術(shù)后，用多路描記器(R711型Beckman Instruments Inc.，F(xiàn)ullerton.CA)記錄動(dòng)脈平均血壓4-5小時(shí)，每個(gè)鼠5分鐘，此描記器連接有同鼠的外置管相連的Stathan壓力傳感器(P 2.3 Db;statham Medical Instruments.Los Angeles.CA)。
病灶心博方法在戊巴比妥鈉(65mg/Kg，i.p，需要時(shí)再進(jìn)一步麻醉)麻醉下，對SHR，SD大鼠進(jìn)行MCAO或假手術(shù)。手術(shù)前后，讓每一動(dòng)物均可自由獲取食物和水。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中，用加熱墊使體溫維持在37℃，用類似于前面(2.4)所述的方法進(jìn)行手術(shù)。剃去至頭的背右面的毛，用聚烯吡酮碘處理，把鼠頭上部手術(shù)(右)側(cè)放于趨實(shí)體性裝置(David kopf Instruments，Tujunga，CA)中。在眶(眼窩)和外耳道間切1-2cm的口。從頭顱解剖顳部肌肉，在不損傷顴骨或下頜骨神經(jīng)的情況下進(jìn)行回縮。在手術(shù)顯微鏡下，灌注食鹽水，使嘴側(cè)2-3mm開顱進(jìn)行鱗部頭顱縫合。用30-規(guī)針修飾尖從此動(dòng)脈上打開硬腦膜。為使有打火正確的MCAO，用電凝法(Force 2 Electro-Surgical Generator，Valley Lab Inc.，Boulder，CO)刺激閉合此動(dòng)脈，在下靜脈水平處，剪下背動(dòng)脈至外側(cè)嗅覺束。在顱骨切開術(shù)期間，放置一小片浸漬含鹽水的明膠海綿(Upjohn，Kalamazoo，MI)，把顳部肌肉和皮膚縫合兩層，在加熱燈下使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物從麻醉下恢復(fù)過來并將其放于護(hù)架上。按MCAO使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死24小時(shí)后，由反應(yīng)組織檢驗(yàn)來制備大腦。
局部缺血損傷的測定按神經(jīng)學(xué)評價(jià)的方法，用趨劑量的戊巴比妥鈉大鼠施以安死術(shù)(手術(shù)后24小時(shí))。2-3分鐘內(nèi)除去腦，用大鼠腦片制成嗅覺球水平至皮質(zhì)-小腦界的六個(gè)冠狀前腦片(2mm厚)[(59);Zivic-Miller Laboratories Inc.，Allison Park，PA]。37℃下，將這些前腦片立即浸于1%的三苯四唑氯化物(TTC)的磷酸鹽緩沖溶液中20-30分鐘(6.78)。然后，于10%磷酸鹽緩沖福爾馬林中過濾來對濾過的組織進(jìn)行固定。用振片照相機(jī)將每個(gè)TTC過濾的部分的兩側(cè)制成彩色圖片。用損傷分析體系來對這些圖片進(jìn)行分析以對局部缺血損傷作出定量分析。所說分析體系為Amersham RAS3000，Loats Associates公司產(chǎn)。用每一實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的全部前腦(總計(jì)11個(gè)平的表面)來評價(jià)按手術(shù)進(jìn)行的外形變化。此11個(gè)平面圖像為平的表面，是每一實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的。此11個(gè)平面圖像是用6個(gè)2mm厚的部分的每一側(cè)面制成的，約相當(dāng)于前囟(97)+5mm到-5mm的1mm的剖面，它包括全部前腦。把這些平面圖的表面(從照片得到的)進(jìn)行數(shù)字化，且用于測梗塞和降起面積的損傷分析體系。按如前面所述的(2，4，98，122)方法，測定每一片的由于MCAO的局部缺血損傷的兩個(gè)參數(shù)?！按竽X半球隆起”是用相對于對側(cè)(正常)大腦半球的同側(cè)(即手術(shù)側(cè))大腦半球在大小上的百分增加率來表示的，其計(jì)算式子如下百分大腦半球隆起＝ (目側(cè)大腦半球面積-對側(cè)大腦半球面積)/(對側(cè)大腦半球面積) ×100按百分率表示的“梗塞大小”是相對于對側(cè)(正常)大腦半球的梗塞的組織，計(jì)算方法如下百分大腦半球梗塞大?。?(梗塞面積)/(對側(cè)大腦半球面積) ×100隆起和梗塞的大小是相對于對側(cè)大腦半球而言的(即將同側(cè)局部損傷標(biāo)準(zhǔn)化為正常對側(cè)大腦半球的)。用每片所測定的這些參數(shù)來評價(jià)整個(gè)前腦的側(cè)面損傷(即前腦側(cè)面)，對于整個(gè)前腦變化而言，則用此式中各片數(shù)據(jù)的和來進(jìn)行評定。按前面(45，118)所述的方法，通過濕/干重的比較來測定同按MCAO的大腦半球隆起有關(guān)的腦水腫的發(fā)生。在假或MCAO手術(shù)后用超劑量戊妥巴比鈉24小時(shí)使大鼠死亡，迅速除去腦，在小腦皮層連接處分離前腦并切成兩個(gè)大腦半球。斷頭術(shù)后2分鐘內(nèi)按Mettler型H5型化學(xué)平衡(Mettler Instruments Corp，Hightstown，NJ)測定每一前腦半球。于80℃下將大腦半球干燥48-72小時(shí)后，按同樣規(guī)格測定干重。用濕干重之差同濕重的百分比來計(jì)算每一半球的水含量百分水含量＝ (濕重-干重)/(濕重) ×100
權(quán)利要求
1.一種化合物(Ⅰ)或其醫(yī)藥上接受的鹽
在(Ⅰ)中Y為N和R2為H，或Y為C-R1，R1和R2中一個(gè)為H，另一個(gè)為從下述一類基團(tuán)中選出的H、C3-8環(huán)烷基、其中任意連接有氧或被羥基、C1-6烷氧基或取代氨基羰基取代的C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基氧基、C1-6烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、CF3S或CF3-A-(其中A為-CF2-、-CO-、-CH2-、CH(OH)、SO2、SO、CH2-O、或CONH)或CF2H-A′(此A′為氧、硫、SO、SO2、CF2或CFH)；三氟甲氧基、C1-6烷基亞磺?；?、全氟C2-6烷基磺?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基亞磺酰基、C1-6烷氧基磺酰基、芳基、雜芳基、芳基羰基、雜芳羰基、膦酰基、芳羰氧基、雜芳羰氧基、芳亞磺?；?、雜芳亞磺?；⒎蓟酋；⑵渲械姆甲宀糠直蝗我馊〈碾s芳磺?；?、C1-6烷羰氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、C1-6烷基硫代羰基、C1-6烷氧基硫代羰基、C1-6烷基硫代羰氧基、1-巰基C2-7烷基、甲?；?、或氨基亞磺?；?、氨基磺?；虬被驶?、(這些氨基可被一個(gè)或兩個(gè)C1-6烷基任意取代)、或C1-6烷基亞磺酰基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6烷氧基亞磺?；被駽1-6烷氧基磺?；被?、或末端為C1-6烷基羰基硝基或氰基取代的乙烯基、或-C(C1-6烷基)NOH或-C(C1-6烷基)NNH2，或在R1和R2中一個(gè)為硝基、氰基或C1-3烷基羰基、另一個(gè)為被一或兩個(gè)C1-6烷基或被C2-7烷?；我馊〈募籽趸虬被换騌1和R2一起為(CH2)4-或-CH=CH-CH=CH-、或形成任意取代的三唑或噁二唑環(huán)；R3和R4中一個(gè)為氫或C1-4烷基，另一個(gè)為C1-4烷基、CF3或CH2Xa(此Xa是氟、氯、溴、碘)、C1-4烷氧基、羥基、C1-4烷羰基氧基、-S-C1-4烷基、硝基、為一或兩個(gè)C1-4烷基任意取代的氨基；氰基或C1-4烷氧基羰基或R3和R4一起為任意被C1-4烷基取代的C2-5多亞甲基；R5是C1-6烷羰氧基苯甲酰氧基、ONO2、芐氧基、苯氧基或C1-6烷氧基及R6和R9是氫或R5是羥基和R6是氫或C1-2烷基和R9是氫；R7是雜芳基或苯基，此芳基或苯基任意地獨(dú)立地被從氯、氟溴、碘、硝基、任意地被1個(gè)或2個(gè)C1-4烷基取代的氨基、氰基、疊氮、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲基基中選出的基團(tuán)或原子取代一次或兩次；R8是氫；C1-6烷基、OR9或NHCOR10，其中的R9是氫、C1-6烷基、甲?；1-6鏈烷?；?、芳?；蚍蓟?C1-6烷基及R10是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、一或二C1-6烷基氨基、氨基、氨基-C1-6烷基、羥基-C1-6烷基、鹵-C1-6烷基、C1-6酸基-C1-6烷基、C1-6烷氧基碳基-C1-6烷基、芳基或雜芳基；R8-N-CO-R7對R5基團(tuán)是順式的；和X是氧或NR10，此R10是氫或C1-6烷基；其條件是此化合物不是外消旋順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氧-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氰基、乙?；?、硝基或乙基，和R2是氫。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3和R4均為甲基。
4.1至3項(xiàng)權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R5是羥基，R6和R7均為氫。
5.1至4項(xiàng)權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R7是2-、3-、4-氟苯基苯基、2-或3-氯苯基、2，3-二氯苯基、2-三氟甲基苯基、2-硝基苯基、2-氨基苯基、2-氯-噻吩-3-基、3-氯-噻吩-2-基或2-氯-4-氟苯基。
6.1至5項(xiàng)權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R8是氫。
7.1至6項(xiàng)權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中X是氧。
8.1至7項(xiàng)權(quán)利要求任一項(xiàng)的包括外消旋順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物，其中該化合物主要以3S，4S對映體形式存在。
9.從下述所列的化合物中選出的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽可舉出的化合物(Ⅰ)的例子有順-(±)-6-乙?；?4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，順-6-乙酰基-4R(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，順-6-乙?；?4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-氰-4R-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，順-6-氰-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙基-4R-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，順-6-乙基-4S-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙?；?4S-(2-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙?；?4S-(苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙?；?4S-(2-甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙?；?4-(2，3-二氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，順-6-乙酰基-4S-(2-三氟甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-氰基-4R-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，順-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，順-6-乙?；?4S-(2-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙?；?4S-(3-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙酰基-4S-(2-硝基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙?；?4S-(2-氨基苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙?；?4S-(3-氯苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙酰基-4S-(2-氯噻吩-3-羰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，順-6-乙酰基-4S-(3-氯噻吩-2-羰基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇和順-6-乙酰基-4S-(2-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。或其藥學(xué)上可接受的鹽。
10.一種制備權(quán)利要求1的不包括外消旋順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物(Ⅰ)及其醫(yī)藥上可接受的鹽的方法，該方法包括用三氟甲烷磺酸酐處理相應(yīng)的其中的R5是羥基和R8是氫的反式化合物以制備順-噁唑啉化合物(Ⅱ)
在(Ⅱ)中的各變量和(Ⅰ)中定義的相同;接著(ⅰ)用酸處理，及(ⅱ)用堿處理，得到順式化合物(Ⅰ)，如需要的話，再按適宜的順序分離任何對映體，并將定義為羥基的R5轉(zhuǎn)變?yōu)槎x為其他含義的R5和/或把定義為氫的R8轉(zhuǎn)變?yōu)槎x為其他含義的R8和/或形成為其醫(yī)藥上可接受的鹽。
11.一種除外消旋順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇噁唑啉外的，其中各變量和權(quán)利要求10定義相同的化合物(Ⅱ)順-噁唑啉。
12.一種含權(quán)利要求1的、不包括外消旋順-4-苯甲酰氨基-6-氰基-3，4-二氫-2，2-二甲基-2H-苯并[b]吡喃-3-醇的化合物(Ⅰ)或其藥學(xué)上可接受的鹽和醫(yī)藥上可接受的載體的藥物組合物。
13.化合物(Ⅰ)或其醫(yī)藥上可接受的鹽用于制備治療和/或預(yù)防下述疾病的藥物的用途焦慮、狂躁、抑郁、同視網(wǎng)膜下出血或神經(jīng)性休克有關(guān)的疾病、消除濫用某些物質(zhì)，如柯卡因、煙堿、醇和苯并二氮
類所致的影響;用于治療和預(yù)防用抗驚厥劑所可能治療或預(yù)防的疾病，如癲癇病;帕金森氏病、精神病、偏頭痛和/或大腦局部出血。
全文摘要
一種化合物(I)或其醫(yī)藥上接受的鹽。
文檔編號A61P25/08GK1094722SQ9312168
公開日1994年11月9日 申請日期1993年12月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月11日
發(fā)明者W·N·陳, J·M·埃文斯, G·施滕普, N·阿普頓, R·N·韋列特 申請人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司, 史密絲克萊恩比徹姆公司