本發(fā)明涉及一種手性醇的合成以及拆分方法，尤其涉及一種鄰叔丁基環(huán)己醇的合成以及動(dòng)力學(xué)拆分和動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分方法。

背景技術(shù)：

鄰叔丁基環(huán)己醇是一種具有光學(xué)活性中心的手性醇類化合物。目前以報(bào)道的鄰叔丁基環(huán)己醇的合成方法，一種是以鄰叔丁基苯酚為原料，在催化劑鎳的作用下，將苯環(huán)加氫還原得鄰叔丁基環(huán)己醇（Tert-butyl cyclohexanol and its preparation method，F(xiàn)aming Zhuanli Shenqing, 103570500, 12 Feb 2014；Method for synthesizing o-(tert-butyl)cyclohexyl acetate flavor，F(xiàn)aming Zhuanli Shenqing, 103193638, 10 Jul 2013）；這種方法存在所需反應(yīng)溫度高以及加氫壓力高的問(wèn)題，操作存在較大的安全風(fēng)險(xiǎn)。

另一種方法是以鄰叔丁基環(huán)己酮為原料，在一系列結(jié)構(gòu)復(fù)雜的配合物的催化下將羰基進(jìn)行還原，得鄰叔丁基環(huán)己醇（Biocatalytic reduction of selected cyclohexanones，International Journal of ChemTech Research, 3(4), 1835-1839; 2011；Selective reduction of organic compounds with Al-trifluoromethanesulfonyldiisobutylalane. Comparison of its reactivity with Al-methanesulfonyldiisobutylalane，Bulletin of the Korean Chemical Society, 32(1), 219-224; 2011；Selective reduction of organic compounds with Al-methanesulfonyldiisobutylalane，Bulletin of the Korean Chemical Society, 31(4), 840-844; 2010）；這種方法存在催化劑來(lái)源少價(jià)格昂貴的缺點(diǎn)。

而關(guān)于鄰叔丁基環(huán)己醇的異構(gòu)體的獲取方式多為不對(duì)合成法（The temperature dependence of the diastereoselective reduction of 2-t-butylcyclohexanone with diisobutylaluminum-2,6-di-t-butyl-4-methylphenoxide，Tetrahedron, 50(23), 6819-24; 1994；Raney Ni-Al alloy-mediated reduction of alkylated phenols in water，Journal of Chemical Research, (1), 5-7; 2009）；這種方法所得產(chǎn)物，其光學(xué)純度很難達(dá)到99%以上。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了進(jìn)一步研究鄰叔丁基環(huán)己醇的合成以及拆分，本發(fā)明以鄰叔丁基環(huán)己酮為原料，經(jīng)氫化試劑還原得鄰叔丁基環(huán)己醇，再進(jìn)行動(dòng)力學(xué)或動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分得(1S)-鄰叔丁基環(huán)己醇以及(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇。具體實(shí)現(xiàn)過(guò)程如下：

1）冰浴條件下，以醇為溶劑，按一定比例加入原料鄰叔丁基環(huán)己酮、硼氫化鈉，保持低溫條件進(jìn)行反應(yīng)，得鄰叔丁基環(huán)己醇；

2）在有機(jī)溶劑甲苯中，以步驟1)所得鄰叔丁基環(huán)己醇為原料，按一定比例加入?；w、脂肪酶，在一定的溫度下進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，得 (1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的?；衔镆约?1S)-鄰叔丁基環(huán)己醇；過(guò)濾、濃縮、過(guò)柱得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的?；衔镆约?1S)-鄰叔丁基環(huán)己醇純品；

3）在有機(jī)溶劑甲苯中，以步驟1)所得鄰叔丁基環(huán)己醇為原料，按一定比例加入酰基供體、脂肪酶、消旋催化劑，在一定的溫度下進(jìn)行動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)，得 (1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的?；衔铮^(guò)柱純化待用；

3）將步驟2）或步驟3）所得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的酰基化合物加入到按一定比例配制的四氫呋喃與氫氧化鋰的混合溶液中，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜進(jìn)行反應(yīng)，檢測(cè)檢測(cè)反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)柱純化可得純品(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇，最終產(chǎn)品的光學(xué)純度可以達(dá)99%以上；

以上操作所述步驟2）及步驟3）中所述的?；w為對(duì)氯苯酚乙酸酯，其加入量與原料鄰叔丁基環(huán)己醇的當(dāng)量比為1:1.0~1.5；步驟2）及步驟3）中所述的脂肪酶為熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK，其加入量為原料鄰叔丁基環(huán)己醇質(zhì)量的1%~10%；步驟3）中所述的消旋催化劑為固體超強(qiáng)酸SO42-_Fe2O3，其加入量為原料鄰叔丁基環(huán)己醇質(zhì)量的5%~20%。

本發(fā)明以鄰叔丁基環(huán)己酮為原料經(jīng)氫化還原、動(dòng)態(tài)動(dòng)力學(xué)拆分得鄰叔丁基環(huán)己醇以及它的兩種醇的異構(gòu)體。本方法具備操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率高、光學(xué)純度好等特點(diǎn)，在鄰叔丁基環(huán)己醇的制備以及拆分研究中具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1）冰浴條件下，于單口燒瓶?jī)?nèi)加入200ml無(wú)水甲醇，15.4g鄰叔丁基環(huán)己酮，攪拌待體系降至0℃后，加入11.3g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應(yīng)4h，點(diǎn)板檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用100ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷、干燥、濃縮后可得鄰叔丁基環(huán)己醇15.19g，收率為97.4%。

2）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以200ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入60ml甲苯、15.6g的鄰叔丁基環(huán)己醇、9.0g對(duì)氯苯酚乙酸酯、1.0g熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK，投料完畢，升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)，6小時(shí)后，檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己醇轉(zhuǎn)化率達(dá)50%，體系中(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇消失，轉(zhuǎn)化為(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙酰化合物；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過(guò)濾、濃縮，得含有(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙酰化合物以及(1S)-鄰叔丁基環(huán)己醇混合物的粗品，過(guò)柱可得(1S)-鄰叔丁基環(huán)己醇7.66g，S構(gòu)型收率為49.1%，得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔?.69g，收率為49.0%。

3）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以200ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入60ml甲苯、15.6g的鄰叔丁基環(huán)己醇、18.0g對(duì)氯苯酚乙酸酯、1.0g熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK、3g固體超強(qiáng)酸SO42-_Fe2O3，投料完畢，升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)，12小時(shí)后，檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己醇消失，轉(zhuǎn)化為(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔铮粚⒎磻?yīng)后的溶液冷卻、過(guò)濾、濃縮、過(guò)柱可得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔?9.09g，收率為96.4%。

4）取步驟2）或步驟3中所得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔?g加入到150ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰9g，室溫?cái)嚢柽M(jìn)行反應(yīng)24小時(shí)，點(diǎn)板檢測(cè)(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔稂c(diǎn)消失時(shí)停止反應(yīng)；加入150ml水后，將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對(duì)剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的粗品。

5）將步驟4）所得含有(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇6.91g，此步收率97.4%，經(jīng)檢測(cè)，最終產(chǎn)品(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的ee值為99.6%。

實(shí)施例2

1）冰浴條件下，于單口燒瓶?jī)?nèi)加入1000ml無(wú)水甲醇，154g鄰叔丁基環(huán)己酮，攪拌待體系降至0℃后，加入120g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應(yīng)4h，點(diǎn)板檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用400ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷、干燥、濃縮后可得鄰叔丁基環(huán)己醇153.66g，收率為98.5%。

2）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以1000ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入600ml甲苯、78g的鄰叔丁基環(huán)己醇、90g對(duì)氯苯酚乙酸酯、6g熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK，投料完畢，升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)，8小時(shí)后，檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己醇轉(zhuǎn)化率達(dá)50%，體系中(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇消失，轉(zhuǎn)化為(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔?；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過(guò)濾、濃縮，得含有(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔镆约?1S)-鄰叔丁基環(huán)己醇混合物的粗品，過(guò)柱可得(1S)-鄰叔丁基環(huán)己醇38.38g，S構(gòu)型收率為49.2%，得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙酰化合物48.86g，收率為49.3%。

3）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以1000ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入600ml甲苯、78g的鄰叔丁基環(huán)己醇、180g對(duì)氯苯酚乙酸酯、6g熒光假單胞菌脂肪酶Lipase AK、15g固體超強(qiáng)酸SO42-_Fe2O3，投料完畢，升溫至45℃進(jìn)行反應(yīng)，12小時(shí)后，檢測(cè)鄰叔丁基環(huán)己醇消失，轉(zhuǎn)化為(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔?；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過(guò)濾、濃縮、過(guò)柱可得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔?6.23g，收率為97.2%。

4）取步驟2）或步驟3中所得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔?0g加入到300ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰40g，室溫?cái)嚢柽M(jìn)行反應(yīng)24小時(shí)，點(diǎn)板檢測(cè)(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇乙?；衔稂c(diǎn)消失時(shí)停止反應(yīng)；加入400ml水后，將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對(duì)剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的粗品。

5）將步驟4）所得含有(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇30.76g，此步收率97.6%，經(jīng)檢測(cè)，最終產(chǎn)品(1R)-鄰叔丁基環(huán)己醇的ee值為99.4%。