烯丙基陽離子環(huán)糊精手性拆分材料的點擊制備及應用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物外消旋體的手性拆分領(lǐng)域，設(shè)及色譜手性拆分材料:通過將單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精接枝到琉基修飾的多孔硅膠表面，制備了新型天然陽離子環(huán)糊精手 性色譜分離材料。該種分離材料可用于各種色譜技術(shù)的藥物手性拆分和制備。
【背景技術(shù)】
[0002] 具有手性活性的化合物，例如大多數(shù)藥物，它們的藥理和毒理活性與體內(nèi)大分子 之間的手性匹配密切相關(guān)。因此，手性對映體在生物體內(nèi)的代謝和藥理作用常存在著顯著 差異。起初藥物主要是W外消旋體的形式出售，但后來研究者發(fā)現(xiàn)，手性藥物中一種對映異 構(gòu)體有藥效作用，而另一種對映異構(gòu)體則無藥效作用甚至會產(chǎn)生毒性。因此，選擇合適手性 技術(shù)的重要性日益凸顯，在眾多的手性分離技術(shù)中，高效液相色譜手性固定相分離手性藥 物最為有效。由于環(huán)糊精具有內(nèi)疏水外親水的特性，其疏水空腔對很多化合物具有包合作 用，同時環(huán)糊精可相對容易地進行各類功能衍生，所W被廣泛地應用于高效液相色譜固定 相。
[0003] 環(huán)糊精是淀粉在環(huán)糊精糖基轉(zhuǎn)移酶作用下生成的一系列環(huán)狀低聚糖的總稱，通常 含有6-12個D-化喃葡萄糖單元，Wl,4-糖巧鍵首尾相連，其廣泛應用于分離有機化合物及 用于有機合成，也用作醫(yī)藥輔料、食品添加劑等。1985年，Armstrong通過碳-氧-碳酸鍵連接 方式把e-環(huán)糊精穩(wěn)定鍵合到硅膠上，制成不易水解的鍵合e-環(huán)糊精固定相，該固定相可W 有效地分離位置異構(gòu)體和對映異構(gòu)體（參見：D.W.Armstrong,US-化tent4539399)。目前環(huán) 糊精手性固定相的研究主要集中在兩方面:鍵合臂的開發(fā)W及新型改性環(huán)糊精的合成。迄 今為止，環(huán)糊精鍵合硅膠固定相已有酷胺鍵合臂、酸基鍵合臂、脈基鍵合臂和=挫環(huán)鍵合臂 等已開發(fā)的類型。
[0004] Ng等開發(fā)了W脈基作為鍵合臂的結(jié)構(gòu)可控的衍生環(huán)糊精手性固定相，運是第一種 結(jié)構(gòu)可控的鍵合方式(參見美國專利文獻US-Patenteo17458，6296768，6720285)。中科院大 連化物所的梁蠢森課題組將天然e-環(huán)糊精通過點擊化學的方法接枝到烘基衍生的硅膠表 面，制備了新型結(jié)構(gòu)可控的S挫鍵合臂天然環(huán)糊精手性固定相，表現(xiàn)出良好的手性拆分能 力及穩(wěn)定性(參見中國專利文獻CN101745371A和CN102343258A)。
[0005] 除了鍵合臂方式，環(huán)糊精固定相的拆分能力很大程度上也依賴于對環(huán)糊精分子進 行改性。研究表明，環(huán)糊精改性可W改變其疏水空腔的幾何型貌，通過將環(huán)糊精上徑基取代 為烷基、烷氧基，引入鍵、氨鍵、疏水作用W及偶極作用力等使環(huán)糊精鍵合固定相表現(xiàn)出 更高的立體選擇性，并使其能夠適應更多的色譜分離模式。
[0006] 綜上所述，目前環(huán)糊精手性固定相在鍵合臂的開發(fā)W及新型改環(huán)糊精的合成上已 經(jīng)取得了長足的進步，但仍存在一些不足:隨著研究的不斷深入，對固定相的拆分性能提出 了更高的要求，很難找到具有多重手性識別位點的功能化鍵合臂，同時其難W保證對不同 色譜分離條件的穩(wěn)定性;對于不同改性環(huán)糊精手性固定相只能拆分特定的對映異構(gòu)體，針 對性較強。
[0007] 點擊化學又稱鏈接化學、動態(tài)組合化學和速配接合組合式化學。反應簡單高效，有 立體選擇性，得到單一的產(chǎn)物，并且能夠在環(huán)境溫度和大氣環(huán)境下反應。點擊化學反應選用 易得原料，通過可靠、高效化學反應快速合成大量新化合物，且反應條件溫和、產(chǎn)物收率高 和不需要?？诘姆蛛x提純。點擊化學主旨是通過小單元的拼接，來快速可靠地完成形形色 色分子的化學合成。它尤其強調(diào)開辟W碳-雜原子鍵(C-X-C)合成為基礎(chǔ)的組合化學新方 法，并借助運些反應(點擊反應)來簡單高效地獲得分子多樣性。
[0008] 起初，"琉基-締"點擊反應是制備網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的聚合物和材料的一種手段。然而近來 由于對點擊化學的認識，"琉基-締"點擊反應已經(jīng)吸引了研究者在其他領(lǐng)域的探索。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為克服W上缺陷，提高環(huán)糊精表面固載量及穩(wěn)定性，提升手性手性拆分材料的分 離性能和分離通量，本發(fā)明合成了具有長端鏈單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精，采用高效、高 選擇性的"琉基-締"點擊化學制備締丙基陽離子環(huán)糊精手性色譜分離材料。
[0010] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提出的締丙基陽離子環(huán)糊精手性拆分材料的點擊 制備方法，包括W下步驟：
[0011] 步驟一、單-6-( 1-締丙基咪挫)環(huán)糊精的制備：
[0012] 在有機溶劑中加入單-6-對甲基苯橫酷基環(huán)糊精和1-締丙基咪挫，所述單-6-對甲 基苯橫酷基環(huán)糊精和1-締丙基咪挫的摩爾比為1:2~1:5，于50~150°C反應20~40小時，然 后將反應體系倒入乙臘中析出固體，用乙臘洗兩遍，干燥即得到單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊 精；
[0013] 步驟二、單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精的離子交換：
[0014] 用水溶解步驟一得到的單-6-(1-締丙基咪挫）環(huán)糊精，陰離子樹脂裝在離子交換 柱里，用水沖洗直到樹脂呈中性為止，從而得到單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精溶液;將單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精溶液倒入離子交換柱中，用大量的水不斷淋洗，得到的濾液用旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)儀旋干即得離子交換的單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精；
[0015] 步驟=、琉基硅膠的合成：
[0016] 在有機溶液中加入微球型硅膠和(3-琉基丙基)=甲氧基硅烷，每克微球型硅膠所 需的（3-琉基丙基)S甲氧基硅烷為0.05~5mL，于30~150°C反應4~20小時，然后將反應體 系倒入丙酬中，即可得到琉基硅膠；
[0017] 步驟四、點擊化學反應制備締丙基陽離子環(huán)糊精手性色譜分離材料，步驟如下：
[0018] 取乙醇與水體積比為0.5:1~4:1的乙醇水溶液，向該乙醇水溶液中依次加入步驟 二得到的離子交換的單-6-(1-締丙基咪挫）環(huán)糊精、步驟S制得的琉基硅膠和引發(fā)劑，其 中，每克離子交換的單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精所需的琉基硅膠為1~5g，每克離子交換 的單-6-(1-締丙基咪挫)環(huán)糊精所需的引發(fā)劑為25~35mg，于20~100°C反應12~36小時得 到固體產(chǎn)物，固體產(chǎn)物依次用二甲基甲酯胺、水、乙醇、丙酬洗涂分別洗涂2~3次，40~80°C 真空干燥，即得到締丙基陽離子環(huán)糊精手性色譜分離材料。
[0019] 進一步講，本發(fā)明締丙基陽離子環(huán)糊精手性拆分材料的點擊制備方法，其中：
[0020] 步驟一所用的單-6-對甲基苯橫酷基環(huán)糊精為單-6-對甲基苯橫酷基-a-環(huán)糊精、 單-6-對甲基苯橫酷基-0-環(huán)糊精、單-6-對甲基苯橫酷基-丫 -環(huán)糊精中的一種。
[0021] 步驟一所用的有機溶劑為甲苯、乙醇、乙臘、化晚、N，N-二甲基甲酯胺、二甲基亞諷 中的一種;每克單-6-對甲基苯橫酷基環(huán)糊精所需的有機溶劑量為0.5~15mL。
[0022] 步驟二中所用的陰離子樹脂為氯型陰離子樹脂、氨氧根型陰離子樹脂、碳酸氨根 型陰離子樹脂、硝酸根型陰離子樹脂中的一種。
[0023] 步驟S中所用的微球型硅膠為全多孔或核殼結(jié)構(gòu)硅膠小球，其直徑2-30皿，其孔 徑為30-200A,.
[0024]將本發(fā)明制備得到的締丙基陽離子環(huán)糊精手性拆分材料可W應用在反向色譜模 式下對化合物進行手性分離，其中3-(2-chlo;rophenyl)-5-(2-〇xopy;r;rolidin-l-yl)-4,5-dihyd;roisoxazole的分離度為3.39，苯基環(huán)氧乙燒的分離度達到了7.15,3-(4-chlorophenyl)-5-(2-oxopyrrolidin-l-yl)-4,5-dihydroisox曰zole的分離度為3.11o該 種分離材料展