本發(fā)明涉及一種光學(xué)純手性羥基化合的制備方法，尤其是以α-香附酮為原料衍生制備(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的方法。

背景技術(shù)：

α-香附酮主要提取自香附子，被作為一種透皮吸收促進(jìn)劑使用，特別能促進(jìn)苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥和非甾體鎮(zhèn)痛類化學(xué)藥物的透皮吸收。實(shí)驗(yàn)研究表明，α-香附酮具有良好的透皮性能，具有鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效應(yīng)，毒性低，輔副作用小，可用于苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥和非甾體鎮(zhèn)痛類化學(xué)藥物 的透皮吸收制劑，且α-香附酮和被促進(jìn)的藥物進(jìn)入體內(nèi)后可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。不同含量的α-香附酮應(yīng)用于鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物透皮制劑，可以避免或減少其他透皮促進(jìn)劑 的使用，減少無效化學(xué)異物進(jìn)入體內(nèi)。

關(guān)于其衍生物醇及相關(guān)醇的拆分研究的相關(guān)報道則極為少見。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了進(jìn)一步對α-香附酮進(jìn)行研究，本發(fā)明以α-香附酮為原料，將其潛手性酮基團(tuán)進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)得到手性羥基中性，再進(jìn)一步拆分，得到3手性中心的一種新的化合物。具體實(shí)現(xiàn)過程如下：

1）冰浴條件下，以醇為溶劑，按一定比例加入原料α-香附酮、硼氫化鈉，然后保壓條件下進(jìn)行反應(yīng)，得(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇；

2）在有機(jī)溶劑甲苯中，以步驟1)所得(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇為原料，按一定比例加入?；w、脂肪酶、消旋催化劑，在一定的溫度下進(jìn)行動力學(xué)拆分反應(yīng)，得 (2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的?；衔?；

3）將步驟2）所得(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的酰基化合物加入到按一定比例配制的四氫呋喃與氫氧化鋰的混合溶液中，加熱回流進(jìn)行水解反應(yīng)，檢測檢測反應(yīng)進(jìn)度，反應(yīng)結(jié)束后，過柱純化可得純品(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇，最終產(chǎn)品的光學(xué)純度可以達(dá)99%以上；

步驟2）中所述的?；w為對氯苯酚乙酸酯，其加入量為原料(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇摩爾量的1.0~1.5倍；步驟2）中所述的脂肪酶為豬胰脂肪酶，其加入量為原料(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇質(zhì)量數(shù)的1%~5%；步驟2）中所述的消旋催化劑為酸性樹脂D006，其加入量為原料(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇質(zhì)量的5%~15%。

本發(fā)明以α-香附酮為原料經(jīng)氫化還原、動態(tài)動力學(xué)拆分得(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇酰基化合物，再進(jìn)行水解最終得(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇。本方法具備操作簡單，產(chǎn)品收率高、光學(xué)純度好等特點(diǎn)，在α-香附酮衍生物的制備研究中具有極大的指導(dǎo)和應(yīng)用價值。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

1）0℃條件下，于單口燒瓶內(nèi)加入250ml無水甲醇， 21.8gα-香附酮，攪拌15min后，加入11.3g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應(yīng)3.5h，TLC檢測α-香附酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用100ml二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷、干燥、濃縮后可得(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇21.4g，收率為97.3%。

2）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以200ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入60ml甲苯、11g的(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇、10.2g對氯苯酚乙酸酯、0.2g豬胰脂肪酶PPL、1.2g酸性樹脂D006，投料完畢，升溫至40℃進(jìn)行反應(yīng)，12小時后，檢測(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇消失，轉(zhuǎn)化為(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇乙?；衔?；將反應(yīng)后的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗品。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到150ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰7g，室溫攪拌進(jìn)行反應(yīng)24小時，點(diǎn)板檢測(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇乙酰化合物點(diǎn)消失時停止反應(yīng)；加入150ml水后，將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的粗品。

4）將步驟3）所得含有(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇10.0g，收率91.2%，經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的ee值為99.4%。

實(shí)施例2

1）0℃條件下，于單口燒瓶內(nèi)加入1000ml無水甲醇， 218gα-香附酮，攪拌20min后，加入150g硼氫化鈉，投料完成后，用氣球密封燒瓶，保持0℃條件反應(yīng)4h，TLC檢測α-香附酮反應(yīng)完全，停止反應(yīng)；稀用鹽酸溶液焠滅硼氫化鈉至不再有氣泡冒出，蒸除甲醇后用300ml乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯、干燥、濃縮后可得(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇216.7g，收率為98.5%。

2）在恒溫?fù)u床內(nèi)，以1000ml藍(lán)蓋瓶為反應(yīng)容器，加入700ml甲苯、110g的(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇、110g對氯苯酚乙酸酯、2.5g豬胰脂肪酶PPL、2.5g酸性樹脂D006，投料完畢，升溫至40℃進(jìn)行反應(yīng)，12小時后，檢測(4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇消失，轉(zhuǎn)化為(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇乙?；衔铮粚⒎磻?yīng)后的溶液冷卻、過濾、濃縮，得粗品。

3）將步驟2）中所得粗產(chǎn)品加入到600ml四氫呋喃中，并加入氫氧化鋰80g，室溫攪拌進(jìn)行反應(yīng)24小時，點(diǎn)板檢測(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇乙?；衔稂c(diǎn)消失時停止反應(yīng)；加入300ml水后，將反應(yīng)液進(jìn)行濃縮，蒸去四氫呋喃，再用二氯甲烷對剩余溶液進(jìn)行萃取、分液、干燥、濃縮得含有(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的粗品。

4）將步驟3）所得含有(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的粗品用體積比為10:1的石油醚與乙酸乙酯的混合溶液進(jìn)行硅膠柱層析。最終可得(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇103.6g，收率94.2%，經(jīng)檢測，最終產(chǎn)品(2R,4aS,7R)-1,4a-二甲基-7-丙-1-烯-2-基-3,4,5,6,7,8-六氫萘-2-醇的ee值為99.3%。