本申請要求國際專利申請PCT/US 2014/033580和PCT/US 2014/033581(兩者都2014年4月10日提交)以及美國臨時專利申請序列號62/039,091(其是在2014年8月19日提交的)以及美國臨時專利申請序列號62/093,092(其是在2014年12月17日提交的)的優(yōu)先權(quán)，所述專利申請各自通過引用以其全部內(nèi)容結(jié)合在此。

發(fā)明領(lǐng)域

本申請涉及從生物衍生的分子制備兩親性化合物。特別地，本披露描述了從糖衍生的四醇制備衍生物。

發(fā)明背景

在未來幾年內(nèi)曾經(jīng)豐富的石油儲量(已經(jīng)充當(dāng)大多數(shù)商品化學(xué)品的廉價的、無所不在的前體的主要來源持續(xù)數(shù)十年)預(yù)計達到最高點。一旦實現(xiàn)，接下來的幾年將顯示其中供給被需求超過的情況，其必然的結(jié)果是食品和其他消耗品的穩(wěn)定、不受抑制的價格逐步上升。因此，世界各地的科學(xué)家義不容辭的是尋找更可持續(xù)的替代物，特別地是衍生自生物質(zhì)的那些。生物質(zhì)的子部分是一類被稱為碳水化合物或糖(即，己糖和戊糖)的多種多樣的全染(panoptic)材料，其可以容易地被轉(zhuǎn)化為多變的衍生物。

容易地由山梨糖醇(C₆糖醇，在工業(yè)規(guī)模上主要由葡萄糖的還原產(chǎn)生的)的區(qū)域選擇性脫羥基制成的一種這樣的衍生物是1,2,5,6-己四醇。

1,2,5,6-己四醇(HTO)是稀有的四官能的底物，作為很多衍生物的前體是好的，這些衍生物，由于它們的農(nóng)業(yè)生產(chǎn)，可以被認為是“綠色”或“可再生的”。固有的多個手性位點是對醫(yī)藥化學(xué)家特別有吸引力的特征，因為絕大多數(shù)藥物含有一個或多個立構(gòu)中心。憑借從玉米和其他植物材料分離的驚人數(shù)量，山梨糖醇提供了誘人的平臺，在該平臺上進行此類改性并且此外經(jīng)濟地允許實現(xiàn)有用的衍生物。

HTO中固有的多個醇部分可以在一些方面中充當(dāng)親核體，并且在其他方面中充當(dāng)用于進一步官能化的位點。本披露描述了作為結(jié)構(gòu)單元對于在多種應(yīng)用中有用的另外化合物(包括兩親性化合物)有用的HTO的若干衍生物。

發(fā)明概述

本披露描述了區(qū)域選擇性地脫羥基的單醣(特別地使用還原的己烷多元醇1,2,5,6己四醇(HTO)例示的)在合成能夠被用作綠色表面活性劑的非離子兩親物中的用途。特別地，本披露涉及一種用于從HTO制備生物基兩親物的方法。

本發(fā)明描述了糖醇和四醇酯可以通過以下方法制備：a)用脂肪酸酰氯酯化還原的己烷多元醇；然后b)用磺化劑磺化該酯化的己烷多元醇以形成磺化的己烷酯，并且c)用親水性胺取代該磺酸酯部分以產(chǎn)生兩性胺-酯衍生物。

本披露的一個方面描述了一種選自下組的酯化的還原的己烷多元醇，該組由以下各項組成：

其中R是脂肪酸的碳側(cè)鏈。在某些實施例中，該脂肪酸的碳側(cè)鏈是在8與30個碳之間。

本披露的另一個方面是一種制作酯化的還原的己烷多元醇的方法，該方法包括使還原的己烷多元醇與脂肪酸酰氯在親核堿存在下接觸。在某些實施例中，該脂肪酸酰氯是C₈-C₃₀。在另外的實施例中，該親核堿是吡啶、二甲基氨基吡啶、咪唑或叔胺中的至少一種。在甚至另外的實施例中，使該還原的己烷多元醇與該脂肪酸酰氯在從約0℃至約50℃的溫度下、更確切地說在約25℃下接觸。

本披露的另一個方面描述了一種選自下組的磺化的己烷酯化合物，該組由以下各項組成：

其中R是脂肪酸的碳側(cè)鏈并且Z是磺酸酯部分。在某一實施例中，該磺化的己烷酯的碳側(cè)鏈是在8與30個碳之間。在另外的實施例中，該磺化的己烷酯的部分選自下組，該組由以下各項組成：對甲苯磺?；?甲苯磺?；?、甲烷磺?；?甲磺?；?、乙烷磺酸酯(乙磺?；?、苯磺酸酯(苯磺?；?、對溴苯磺酸酯(對溴苯磺?；?、以及三氟甲烷磺酸酐(三氟甲磺酸酯)。

本披露的另一個方面是一種制作磺化的己烷酯的方法，該方法包括使酯化的還原的己烷多元醇與磺化劑接觸以形成該磺酸酯部分。在某些實施例中，該磺化劑選自下組，該組由以下各項組成：對甲苯磺?；?甲苯磺?；?、甲烷磺酰基(甲磺?；?、乙烷磺酸酯(乙磺?；?、苯磺酸酯(苯磺?；?、對溴苯磺酸酯(對溴苯磺?；?、以及三氟甲烷磺酸酐(三氟甲磺酸酯)。

在另外的實施例中，該接觸是在選自下組的有機溶劑存在下進行的，該組由以下各項組成：氯仿、四氫呋喃、丙酮、苯、二乙醚、以及二氯甲烷。在示例性實施例中，使該磺化的己烷酯化合物與該磺化劑在從約-20℃至約26℃的溫度下、更確切地說在約0℃下接觸。

本披露的另一個方面描述了一種選自下組的兩親性化合物，該組由以下各項組成：

其中R是脂肪酸的碳側(cè)鏈并且X是具有足夠的氫結(jié)合能力以使得該化合物兩親的有機取代基。在某些實施例中，該兩親性化合物具有碳側(cè)鏈，該碳側(cè)鏈具有在8與30個之間的碳。

此方面的示例性實施例是一種制作兩親性化合物的方法，該方法包括在極性溶劑存在下使磺化的己烷酯的磺酸酯部分與伯胺接觸以用該伯胺取代所述磺酸酯部分，該極性溶劑選自下組，該組由以下各項組成：二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲醇、乙醇、以及丙酮。在某些實施例中，使該磺酸酯部分與所述伯胺在從約30℃至約100℃的溫度下、更確切地說在約50℃下接觸。

將在以下詳細說明中披露本發(fā)明的合成方法和材料化合物的另外特征和優(yōu)點。應(yīng)理解的是上述概述以及以下詳細說明和實例都僅代表本發(fā)明，并且旨在提供用于理解如所要求保護的本發(fā)明的綜述。

附圖的簡要說明

圖1描繪了將山梨糖醇還原為1,2,5,6-己四醇。

圖2描繪了在親核堿存在下用C₈-C₃₀飽和或不飽和的酰氯?；?,2,5,6-己四醇的1或2個-OH部分。

圖3描繪了用三氟甲烷-磺酸酯(三氟甲磺酸酯)磺化1,2,5,6-己四醇單酯和二酯的殘留的-OH部分，給予有效的離核體。

圖4描繪了在惰性極性溶劑中三氟甲磺酸酯化的(或磺化的)1,2,5,6-己烷酯經(jīng)受用親水性氨基反應(yīng)物的親核取代反應(yīng)，產(chǎn)生目標的1,2,5,6-己烷酯非離子兩親物。

圖5A和B描繪了HTO酯化的通用方案。

圖6A和B描繪了HTO-酯的磺化的通用方案。

圖7描繪了兩性HTO變體的通用方案。

圖8描繪了如實例1中示出的HTO-棕櫚酸酯兩親物的制備，如步驟1中看到的HTO單、二、三和四棕櫚酸酯的合成和分離的反應(yīng)方案。

圖9描繪了如實例1中示出的HTO-棕櫚酸酯兩親物的制備，如步驟2中看到的HTO單和二棕櫚酸酯的三氟甲磺酸酯化(Triflation)的反應(yīng)方案。

圖10描繪了如實例1中示出的HTO-棕櫚酸酯兩親物的制備，如步驟3中看到的AEEA衍生化的HTO單和二棕櫚酸酯的反應(yīng)方案。

圖11描繪了如實例2中示出的HTO-油酸酯兩親物的制備和分離，如步驟1中看到的HTO單、二、三和四油酸酯的合成和分離的反應(yīng)方案。

圖12描繪了如實例2中示出的HTO-油酸酯兩親物的制備和分離，如步驟2中看到的HTO單和二油酸酯的三氟甲磺酸酯化的反應(yīng)方案。

圖13描繪了如實例2中示出的HTO-油酸酯兩親物的制備和分離，如步驟3中看到的AEE衍生化的HTO單和二油酸酯的反應(yīng)方案。

定義

為了提供清楚且一致地理解說明書和權(quán)利要求書，包括給定這樣的術(shù)語的范圍，提供以下定義。還應(yīng)當(dāng)注意的是，術(shù)語“一個/種(a)”和“一個/種(an)”實體指的是一個/種或多個/種那個/種實體；例如“一種溫和的還原劑”應(yīng)理解為表示一種或多種溫和的還原劑。

約。在本申請中，包括權(quán)利要求書，除了在操作實例中或另外指明之處，所有表達數(shù)量或特征的數(shù)字在所有的情況中應(yīng)被理解為由術(shù)語“約”進行修飾。因此，除非相反地指明，以下說明書中列舉的任何數(shù)值參數(shù)可以取決于人們試圖在根據(jù)本披露的組合物和方法中獲得的所希望的特性而變化。一點也不試圖限制將等同原則應(yīng)用至權(quán)利要求書的范圍，本說明書中描述的每個數(shù)值參數(shù)應(yīng)至少按照報告的有效數(shù)字的數(shù)目及通過應(yīng)用普通的舍入技術(shù)進行解釋。

環(huán)境溫度。如在此使用的，術(shù)語環(huán)境溫度指的是周圍的溫度并且將與室內(nèi)的室溫相同。

兩親物。如在此使用的，術(shù)語兩親物指的是描述具有親水性的(親水的，極性的)特性和親脂性的(親脂的)特性兩者的化合物的術(shù)語。此種化合物被稱為是兩親性的或兩性的。

親水性的。如在此使用的，術(shù)語親水性的描述了具有與水混合、溶解于水中、或者被水潤濕的傾向的化合物。

過夜。如在此使用的，術(shù)語過夜指的是在10與20小時之間、典型地約16小時的時間范圍。

純凈的。如在此使用的，術(shù)語純凈的指的是在反應(yīng)中不存在溶劑。

室溫。如在此使用的，術(shù)語室溫指的是在20℃與26℃之間、具有約23℃的平均值的溫度。

PTFE。如在此使用的，指的是聚四氟乙烯。

AEEA。如在此使用的，指的是2-((2-氨乙基)氨基)乙醇。

AEE。如在此使用的，指的是2-(2-氨基乙氧基)乙醇。

發(fā)明的詳細說明

主要從山梨糖醇衍生的脫氧的產(chǎn)物1,2,5,6-己四醇是還原的己烷多元醇并且具體為通用的又相對未開發(fā)的底物(由于其商業(yè)不可到達性)，并且充當(dāng)本披露中的還原的己烷多元醇的實例。作為試劑，此分子實體憑借其固有的手性和四官能度是有吸引力的，其使得多面的目標定向的合成途徑能夠在具有有利的化學(xué)特性的多種材料的產(chǎn)生中實施，這些材料如聚合物子單元、增塑劑、潤滑劑、分散劑、乳化劑、粘合劑涂料、樹脂、保濕劑和表面活性劑。

本披露部分地描述了還原的己烷多元醇基兩親性化合物的高度有效的三步驟制備。出于示例性目的，在此使用1,2,5,6-己四醇。其他還原的己烷多元醇的實例包括，但不限于，單脫氧的己烷多元醇、二脫氧的己烷多元醇、三脫氧的己烷多元醇、己烷二醇以及己醇。根據(jù)本披露的一個實施例，該方法涉及在環(huán)境條件下在親核堿存在下進行的用含有8-30個碳的脂肪酸酰氯酯化這些-OH部分中的一個或兩個。

在1,2,5,6己四醇的實例中，該酯化是醇?；?，其可以通過若干種方法實行，這些方法包括但不限于費歇爾酯化和Steglich酯化。作為示例性用于本披露中的這些手段通過費歇爾酯化使需要使用不穩(wěn)定的酰氯，然而，可以使用任何酯化方法。

酰氯酰化可導(dǎo)致極好產(chǎn)率的對應(yīng)1,2,5,6-己烷單、二、三和四酯，如顯示于在此包括的實例中。

該方法能夠從1,2,5,6己烷四醇的羥基中的一個或多個以至少95％、典型地約50％或55％或60％-65％或70％的合理高的摩爾產(chǎn)率產(chǎn)生1,2,5,6-己烷酯。

該酯化反應(yīng)通常在0℃-50℃的溫度范圍內(nèi)、典型地10℃或40℃、優(yōu)選地20℃或30℃、更優(yōu)選地在約25℃下進行。

該酯化反應(yīng)要求親核堿以提供高產(chǎn)率，如二甲基氨基吡啶、咪唑、以及吡唑，但是優(yōu)選吡啶，由于其容易去除。

根據(jù)另一個實施例，用磺化劑磺化1,2,5,6-己四醇單酯和二酯的殘留的-OH部分。該磺化劑選自下組，該組由以下各項組成：對甲苯磺?；?甲苯磺?；?、甲烷磺?；?甲磺?；?、乙烷磺酸酯(乙磺?；?、苯磺酸酯(苯磺?；?、對溴苯磺酸酯(對溴苯磺?；?、以及三氟甲烷磺酸酐(三氟甲磺酸酯)。對于本披露中的概念上的證明，使用磺化劑三氟甲烷磺酸酐。

該磺化反應(yīng)在具有高蒸氣壓的惰性有機溶劑(如氯仿、四氫呋喃、丙酮、苯、二乙醚，但優(yōu)選二氯甲烷)中進行，并且在-20℃與室溫之間、典型地在-10℃與10℃之間的溫度下，但優(yōu)選地在約0℃下進行。

1,2,5,6-己烷三氟甲磺酸酯酯的摩爾產(chǎn)率是定量的或接近定量的。

根據(jù)示例性實施例，使三氟甲磺酸酯化的磺化的己烷酯經(jīng)受用親水性伯胺在惰性極性溶劑中的親核取代反應(yīng)，產(chǎn)生目標的非離子兩親性化合物。

該親水性伯胺用含有致使最終化合物是兩親性的足夠的內(nèi)部氧原子、氮原子的AEE和AEEA(NH₂CH₂CH₂O-、NH₂CH₂CH₂NH-)例示。

該親核取代在具有介電常數(shù)(ε_r>20)的惰性極性溶劑(如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲醇、乙醇、以及丙酮)中進行。

反應(yīng)溫度是在30℃與100℃之間、典型地40℃與80℃，優(yōu)選地在約50℃下。

兩性1,2,5,6-己烷酯的摩爾產(chǎn)率是大于約50％、通常55％-95％、優(yōu)選地大于85％。

實例

以下實例作為本披露的不同方面的說明提供，應(yīng)認識到改變參數(shù)和條件，例如通過改變溫度、時間和試劑量、以及具體的起始物種和催化劑及其量，可以影響并且延伸本發(fā)明的整個實踐超過呈現(xiàn)的實例的限制。

出于容易的原因以下實例指的是1,2,5,6-己四醇和受限制的脂肪酸；然而，本發(fā)明的范圍并不必然歸于作為其他更常見或可商購的脂肪酸物種引入的那些特定實施例。實例1泄露了1,2,5,6-己烷棕櫚酸酯兩親物的以三個步驟的合成。實例2示出了1,2,5,6-己烷油酸酯兩親物的以三個步驟的合成。

實例#1：HTO-棕櫚酸酯兩親物的制備

步驟#1合成并且分離HTO單、二、三和四棕櫚酸酯

圖8中可以看到反應(yīng)方案

實驗：向配備有PTFE磁力攪拌棒的100mL的圓底燒瓶中裝入2.00g的HTO(13.33mmol)、10.98g的棕櫚酰氯(39.95mmol，3當(dāng)量)、10mL的吡啶以及50mL的氯仿。將回流冷凝器附接至該燒瓶上，并且在劇烈攪拌的同時，使該混合物回流，其持續(xù)過夜。在這段時間之后，經(jīng)由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除過量的吡啶和氯仿，留下12.43g的黃色糖漿，將該黃色糖漿用最小量的二氯甲烷吸收并且裝入用100％己烷飽和的預(yù)制硅膠柱中。使用梯度己烷--->己烷/乙酸乙酯--->乙酸乙酯--->乙酸乙酯/甲醇的快速色譜法提供了由以下各項構(gòu)成的四種不同的餾分(以干燥之后的重量)：a)0.58g的無色松散的油狀物(己四醇四棕櫚酸酯)(5:1己烷/乙酸乙酯洗脫的，TLC-鉬酸鈰可視化，在5:1己烷/乙酸乙酯下R_f＝0.52)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.03(m,2H),4.60(m,2H),4.10(m,2H),2.22(m,8H),1.71(m,8H),1.26-1.19(m,100H),0.94-0.91(m,12H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)170.8,170.6,170.5,72.6,72.5,66.4,66.2,35.1-28.3(多重信號，重疊的),26.0,25.8,21.5,21.4,14.5,14.3；b)2.50g的淡黃色松散的油狀物(己四醇三棕櫚酸酯)(1:2己烷/乙酸乙酯洗脫的，TLC-鉬酸鈰可視化，在1:2己烷/乙酸乙酯下R_f＝0.40-0.45)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.06(m,1H),4.99(dd,J＝8.2Hz,J＝8.0Hz),4.61(m,1H),4.17(d,J＝12.2Hz,1H),2.24(m,6H),1.69(m,8H),1.40-1.24(m,76H),0.93-0.91(m,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)170.7,170.5,170.4,77.2,69.9,66.8,35.0,34.8,34.7,32.5-28.0(多重信號，重疊的),26.1,26.0,25.9,23.5,23.3,23.2,14.3；c)3.99g的無色粘性的油狀物己四醇二棕櫚酸酯(9:1乙酸乙酯/甲醇洗脫的，TLC-鉬酸鈰可視化，在9:1乙酸乙酯/甲醇下R_f＝0.32-0.39)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.56(d,J＝6.4Hz,1H),5.27(m,1H),4.98(dd,J＝8.2Hz,J＝8.0Hz,1H),4.59(J＝12.0Hz,J＝7.6Hz,1H),4.06(dd,J＝12.0Hz,J＝7.2Hz,1H),3.56-3.50(m,3H),2.25(t,J＝6.4Hz,2H),2.23(t,J＝6.2Hz,2H),1.69-1.66(m,4H),1.52(m,1H),1.43(m,1H),1.40-1.29(m,48H),0.92(m,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)170.9,170.7,73.2,72.9,72.0,64.1,35.2,35.0,32.0-27.8(多重信號，重疊的),26.0,25.9,23.1,23.0,14.5,14.3；d)2.55g的透明粘性的糖漿己四醇單棕櫚酸酯(1:2乙酸乙酯/甲醇洗脫的，TLC-鉬酸鈰可視化，在1:2乙酸乙酯/甲醇下R_f＝0.27-0.30)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.41-5.37(m,2H),4.96(dd,J＝8.3Hz,J＝8.1Hz,1H),4.27(J＝12.0Hz,J＝7.2Hz,1H),4.11(m,1H),4.05(dd,J＝11.6Hz,J＝7.0Hz,1H),3.55-3.51(m,3H),2.25(t,J＝6.2Hz,2H),1.65(dt,J＝6.4Hz,J＝6.0Hz,2H),1.40-1.31(m,30H),0.90(t,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)171.2,73.0,72.2,72.0,68.4,34.0,32.1,30.4,30.3,30.2,30.1,30.0,29.8,29.6,29.5,29.4,29.2,28.4,28.1,23.1,14.4。

步驟#2HTO單和二棕櫚酸酯的三氟甲磺酸酯化

圖9中可以看到反應(yīng)方案

實驗(提供有二棕櫚酸酯)：向烘干的100mL的圓底燒瓶中裝入2.00g的HTO-二棕櫚酸酯混合物(3.34mmol)、5mL的無水吡啶和50mL的無水二氯甲烷。將均勻溶液在冰浴中冷卻至約0℃。在攪拌的同時，在5分鐘內(nèi)逐滴添加1.40mL的三氟甲磺酸酐(8.35mmol)。一旦添加，去除該冰浴并使磺化反應(yīng)繼續(xù)過夜。在這段時間之后，通過添加2mL水猝滅過量的三氟甲磺酸酐，并且將該混合物直接裝入預(yù)制硅膠柱中，其中使用梯度己烷/乙酸乙酯洗脫液的快速色譜法提供了2.22g的淺黃色油狀物，表示HTO-二棕櫚酸酯的三氟甲磺酸酯化的類似物(77％)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.25(m,1H),4.92(m,2H),4.36(dd,J＝11.8Hz,J＝7.0Hz,1H),4.20(dd,J＝12.2Hz,J＝6.8Hz,1H),4.08(dd,J＝12.0Hz,J＝6.9Hz,1H),3.91(dd,J＝12.1Hz,J＝7.0Hz,1H),2.40(t,J＝6.2Hz,2H),2.32(t,J＝6.4Hz,2H),1.68-1.66(m,4H),1.71(m,4H),1.40-1.32(m,52H),0.93-0.91(m,6H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)171.4,171.2,120.1,119.8,87.0,72.2,71.4,66.7,35.3,34.8,32.2-28.1(多重信號，重疊的),25.9,25.0,24.4,24.0,22.1,14.3,14.2。

步驟#3AEEA衍生化的HTO單和二棕櫚酸酯

圖10中可以看到反應(yīng)方案

實驗(具有HTO二棕櫚酸酯雙三氟甲磺酸酯的實例)：向配備有PTFE磁力攪拌棒的250mL的圓底燒瓶中裝入2.00g的HTO二棕櫚酸酯三(三氟甲磺酸酯)混合物(2.24mmol)、701mg的2-((2-氨乙基)氨基)乙-1-醇(AEEA、6.73mmol)以及100mL的無水乙醇。將回流冷凝器附至該燒瓶上，并且在劇烈攪拌的同時，保持該混合物處于回流持續(xù)4h。在這段時間之后，將該橙色溶液裝入干燥填充有中性氧化鋁的預(yù)制柱中。等度使用乙醇的快速色譜法提供了呈粘性淡黃色油狀物的1.28g的標題化合物(72％)，¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ(ppm)5.22(t,J＝6.8Hz,1H),4.52(dd,J＝12.1Hz,J＝7.0Hz,1H),4.08(dd,J＝12.2Hz,J＝7.1Hz,1H),3.60(t,J＝6.6Hz,4H),2.72-2.66(m,10H),2.48(m,2H),2.38(t,J＝6.0Hz,2H),1.72(dt,J＝8.2Hz,J＝4.6Hz,2H),1.69(dt,J＝7.9Hz,J＝4.8Hz,2H),1.58(t,J＝7.2Hz,2H),1.40-1.31(m,50H),0.93(t,J＝7.2Hz,3H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CD₃OD)δ(ppm)172.1,171.8,72.1,66.7,62.5,62.3,59.4,55.1,52.7,52.5,51.0,50.8,50.5,50.4,47.3,35.1,34.9,32.0-27.9(多重信號，重疊的),27.1,26.9,26.1,25.8,23.3,23.1,14.3,14.2。

實例#2HTO-油酸酯兩親物的制備和分離

步驟#1合成并且分離HTO單、二、三和四油酸酯

圖11中可以看到反應(yīng)方案

實驗：向配備有PTFE磁力攪拌棒的100mL的圓底燒瓶中裝入2.00g的HTO(13.33mmol)、12.03g的油酰氯(39.95mmol，3當(dāng)量)、10mL的吡啶以及50mL的氯仿。將回流冷凝器附接至該燒瓶上，并且在劇烈攪拌的同時，使該混合物回流，其持續(xù)過夜。在這段時間之后，經(jīng)由旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除過量的吡啶和氯仿，給予12.77g的黃色糖漿，將該黃色糖漿用最小量的二氯甲烷吸收并且裝入用100％己烷飽和的預(yù)制硅膠柱中。使用梯度己烷--->己烷/乙酸乙酯--->乙酸乙酯--->乙酸乙酯/甲醇的快速色譜法提供了由以下各項構(gòu)成的四種不同的餾分(以干燥之后的重量)：a)0.71g的無色松散的油狀物(己四醇四油酸酯)(6:1己烷/乙酸乙酯洗脫的，TLC-鉬酸鈰可視化，在6:1己烷/乙酸乙酯下R_f＝0.57)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.42-5.38(m,8H),5.24-5.22(m,4H),4.49-4.47(m,4H),4.25-4.23(m,4H),2.40-2.36(m,8H),2.25-2.20(m,16H),1.71-1.68(m,8H),1.56(t,J＝6.2Hz,2H),1.53(t,J＝6.4Hz,2H),1.35-1.26(m,80H),0.93-0.90(m,12H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)172.2,172.1,172.0,132.1,132.0,131.8,131.7,131.5,131.3,72.1,71.9,67.3,66.9,34.1-28.5(多重信號，重疊的),26.1,25.9,25.6,25.5,25.3,23.1,22.9,22.8,22.6,14.5,14.3；b)2.13g的透明松散的油狀物(己四醇三油酸酯)(1:1己烷/乙酸乙酯洗脫的，TLC-鉬酸鈰可視化，在1:1己烷/乙酸乙酯下R_f＝0.44-0.48)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.42-5.39(m,6H),5.30(d,J＝6.8Hz,1H),5.05(m,1H),4.46(dd,J＝12.4Hz,J＝7.2Hz,1H),4.38(dd,J＝12.2Hz,J＝7.0Hz,1H),4.15-4.11(m,3H),2.40-2.37(m,6H),2.24-2.21(m,12H),1.73-1.70(m,6H),1.54(t,J＝6.6Hz,1H),1.51(t,J＝6.0Hz,1H),1.36-1.28(m,66H),0.92-0.90(m,9H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)172.0,171.8.171.7,132.2,132.0,131.9,131.8,131.7,72.3,72.0,71.8,67.2,34.1-28.5(多重信號，重疊的),27.9,26.1,23.3,23.1,22.9,14.5,14.3,14.2；c)4.38g的無色粘性的油狀物己四醇二油酸酯(11:1乙酸乙酯/甲醇洗脫的，TLC-鉬酸鈰可視化，在11:1乙酸乙酯/甲醇下R_f＝0.40-0.43)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.44(dd,J＝10.2Hz,J＝4.2Hz,1H),5.40(dd,J＝10.1Hz,J＝4.0Hz,1H),5.36(dd,J＝10.0Hz,J＝4.4Hz,1H),5.35(dd,J＝10.2Hz,J＝4.3Hz,1H),5.32(d,J＝6.5Hz,1H),4.94(dd,J＝12.2Hz,J＝7.0Hz,1H),4.71(m,1H),4.42(dd,J＝12.3Hz,J＝7.0Hz,1H),4.11-4.08(m,2H),3.77(dd,J＝12.0,J＝4.0Hz,1H),3.71(dd,J＝11.8,J＝4.3Hz,1H),2.41(t,J＝6.6Hz,2H),2.36(t,J＝6.4Hz,2H),2.22-2.18(m,8H),1.72-1.69(m,4H),1.52(t,J＝6.2Hz,1H),1.42(dt,J＝6.8Hz,J＝4.4Hz,2H),1.34-1.29(m,40H),0.92(t,J＝6.2Hz,3H),0.88(t,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)172.0,171.8,132.3,132.3,132.0,131.9,74.0,71.9,71.7,67.4,34.0,33.6,32.9-28.7(多重信號，重疊的),26.0,25.8,23.1,22.5,22.0,14.5,14.1；d)2.81g的透明粘性的油狀物己四醇單油酸酯(1:1乙酸乙酯/甲醇洗脫的，TLC-鉬酸鈰可視化，在1:1乙酸乙酯/甲醇下R_f＝0.30-0.33)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.43(dd,J＝10.1Hz,J＝4.4Hz,1H),5.41(dd,J＝10.3Hz,J＝4.2Hz,1H),5.31(d,J＝6.8Hz,1H),5.25(d,J＝6.6Hz,1H),4.91(d,J＝6.2Hz,1H),4.40(dd,J＝12.0Hz,J＝7.2Hz,1H)4.09-4.07(m,2H)3.55-3.49(m,3H),2.41(t,J＝6.4Hz,2H),2.20-2.18(m,4H),1.71(dt,J＝7.2Hz,J＝7.0Hz,2H),1.43(m,4H),1.32-1.28(m,20H),0.93(t,J＝6.4Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)172.1,132.0,131.8,73.6,72.0,67.3,33.7,32.1,31.9,31.8,31.6,31.4,31.3,31.1,29.0,28.5,28.4,28.2,26.2,23.2,14.4。

步驟#2HTO單和二油酸酯的三氟甲磺酸酯化

圖12中可以看到反應(yīng)方案

實驗(具有HTO單油酸酯的實例)：向烘干的100mL的圓底燒瓶中裝入2.00g的HTO-單油酸酯混合物(4.82mmol)、5mL的無水吡啶和50mL的無水二氯甲烷。將均勻溶液在冰浴中冷卻至約0℃。在攪拌的同時，在5分鐘內(nèi)逐滴添加3.25mL的三氟甲磺酸酐(19.3mmol)。一旦添加，去除該冰浴并使磺化反應(yīng)繼續(xù)過夜。在這段時間之后，通過添加2mL水猝滅過量的三氟甲磺酸酐，并且將該混合物直接裝入預(yù)制硅膠柱中，其中使用梯度己烷/乙酸乙酯洗脫液的快速色譜法提供了3.13g的淺黃色油狀物，表示HTO-單油酸酯的三氟甲磺酸酯化的類似物(80％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ(ppm)5.47(dd,J＝10.3Hz,J＝4.0Hz,1H),5.41(dd,J＝10.5Hz,J＝4.4Hz,1H),5.38(m,1H),4.91(m,1H),4.40(dd,J＝12.2Hz,J＝6.1Hz,1H),4.21(dd,J＝12.0Hz,J＝6.4Hz,1H),4.16(dd,J＝12.1Hz,J＝6.6Hz,1H),3.92(dd,J＝11.9Hz,J＝6.4Hz,1H),2.40(t,J＝6.5Hz,2H),2.19-2.16(m,4H),1.70(dt,J＝7.2Hz,J＝7.0Hz,2H),1.45(m,4H),1.32-1.28(m,20H),0.92(t,J＝6.2Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ(ppm)171.9,130.9,130.7,120.1,119.9,119.7,88.0,87.4,71.7,68.1,34.6,32.4,31.5,31,4,31.2,30.9,30.7,30.5,30.3,29.0,28.8,26.1,25.5,25.2,23.5,14.6。

步驟#3AEE衍生化的HTO單和二油酸酯

圖13中可以看到反應(yīng)方案

實驗(具有HTO單油酸酯,三(三氟甲磺酸酯))：向配備有PTFE磁力攪拌棒的250mL的圓底燒瓶中裝入2.00g的HTO單油酸酯,三(三氟甲磺酸酯)混合物(2.47mmol)、1.03g的2-((2-氨乙基)氨基)乙-1-醇(AEEA、9.87mmol)以及100mL的無水乙醇。將回流冷凝器附至該燒瓶上，并且在劇烈攪拌的同時，保持該混合物處于回流持續(xù)4h。在這段時間之后，將該橙色溶液裝入干燥填充有中性氧化鋁的預(yù)制柱中。等度使用乙醇的快速色譜法提供了呈粘性透明的油狀物的1.24g的標題化合物(74％)。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ(ppm)5.44(dd,J＝10.2Hz,J＝4.4Hz,1H),5.41(dd,J＝10.0Hz,J＝4.6Hz,1H),4.41(dd,J＝12.2Hz,J＝6.8Hz,1H),3.92(dd,J＝12.0Hz,J＝6.5Hz,1H),3.60(t,J＝6.2Hz,2H),3.56(t,J＝6.0Hz,2H),3.54(t,J＝6.0Hz,2H),3.16(dt,J＝7.2Hz,J＝7.0Hz,1H),2.74-2.66(m,14H),2.55-2.51(m,4H),2.40(t,J＝6.2Hz),2.20-2.18(m,4H),1.71(dt,J＝7.4Hz,J＝7.2Hz,2H),1.36-1.28(m,24H),0.92(t,J＝6.9Hz,3H)；¹³C NMR(100MHz,CD₃OD)δ(ppm)172.1,131.1,130.9,69.6,62.9,62.5,62.3,60.9,59.1,54.8,53.0,52.9,52.8,50.5,50.3,50.1,49.9,48.0,47.6,35.1,32.6,32.0,31.8,31.0,30.8,30.6,30.0,29.6,28.9,28.7,27.3,25.9,23.5,14.0。