專(zhuān)利名稱(chēng)：用作腺苷受體拮抗劑的5－甲氧基－8－芳基－[1,2,4]三唑并[1,5－a]吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的化合物及其可藥用鹽， 其中R1是氫、鹵素或低級(jí)烷氧基；R2是氫或-C(O)-低級(jí)烷基或-C(O)-苯基，其中的苯環(huán)是未取代的或者被一或兩個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基的取代基取代；或者R2是-C(O)-呋喃基或-C(O)-噻吩基，其中的環(huán)是未取代的或者被鹵素取代。
現(xiàn)出人意料地發(fā)現(xiàn)通式I化合物是腺苷受體的配體。
腺苷通過(guò)與特定的細(xì)胞表面受體相互作用來(lái)調(diào)節(jié)多種生理學(xué)功能。在1982年首次提出了腺苷受體作為藥物靶點(diǎn)的可能性。腺苷同時(shí)在結(jié)構(gòu)學(xué)和代謝方面與生物活性的核苷三磷酸腺苷(ATP)、二磷酸腺苷(ADP)、一磷酸腺苷(AMP)和環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)有關(guān)；并且同時(shí)在結(jié)構(gòu)學(xué)和代謝方面與生物化學(xué)甲基化試劑S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)有關(guān)；其在結(jié)構(gòu)上與輔酶NAD、FAD和輔酶A有關(guān)；并且與RNA有關(guān)。腺苷和這些相關(guān)的化合物一起對(duì)于調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝的許多方面以及調(diào)節(jié)不同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性具有重要意義。
腺苷受體被分類(lèi)成A1、A2A、A2B和A3受體，屬于G蛋白偶聯(lián)的受體家族。腺苷激活腺苷受體引發(fā)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制。這些機(jī)制依賴(lài)于與G蛋白結(jié)合的受體。每一種腺苷受體亞型均通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶效應(yīng)器系統(tǒng)進(jìn)行分類(lèi)表征，該系統(tǒng)使用cAMP作為第二信使。與Gi蛋白偶聯(lián)的A1和A3受體抑制腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平降低；而A2A和A2B受體與Gs蛋白偶聯(lián)并激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致細(xì)胞cAMP水平升高。已知A1受體系統(tǒng)包括磷脂酶C的激活以及鉀和鈣離子通道的調(diào)節(jié)。A3亞型除了與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合外，還可以刺激磷脂酶C，從而激活鈣離子通道。
由各種物種(犬、人、大鼠、狗、雞、牛、豚鼠)克隆了A1受體(326-328個(gè)氨基酸)，在哺乳動(dòng)物物種之間該受體具有90-95％的序列同一性。由犬、大鼠、人、豚鼠和小鼠克隆了A2A受體(409-412個(gè)氨基酸)。由人和小鼠克隆了A2B受體(332個(gè)氨基酸)，人A2B與人A1和A2A受體具有45％的同源性。由人、大鼠、狗、兔子和綿羊克隆了A3受體(317-320個(gè)氨基酸)。
有人提出A1和A2A受體亞型在腺苷對(duì)能量供給的調(diào)節(jié)中起補(bǔ)充作用。腺苷是一種ATP的代謝產(chǎn)物，它從細(xì)胞擴(kuò)散并局部地產(chǎn)生作用而激活腺苷受體，以降低氧的需求(A1)或增加氧供給(A2A)，從而恢復(fù)組織內(nèi)能量的供需平衡。兩種亞型的作用都是增加組織可以利用的氧的量，并使細(xì)胞免受因短時(shí)間的氧失衡所引起的損傷。內(nèi)源性腺苷的一個(gè)重要功能是防止創(chuàng)傷例如組織缺氧、局部缺血、低血壓和癲癇發(fā)作過(guò)程中的損傷。
此外，已知腺苷受體激動(dòng)劑與表達(dá)大鼠A3受體的肥大細(xì)胞的結(jié)合導(dǎo)致三磷酸肌醇和胞內(nèi)鈣濃度增高，這增強(qiáng)了抗原誘導(dǎo)的炎性介質(zhì)的分泌。因此，A3受體在介導(dǎo)哮喘發(fā)作和其它過(guò)敏反應(yīng)中起作用。
腺苷還是一種神經(jīng)調(diào)質(zhì)，它通過(guò)介導(dǎo)中樞抑制作用對(duì)生理學(xué)腦功能的許多方面所涉及的分子機(jī)制的調(diào)節(jié)具有整體重要性。在創(chuàng)傷例如組織缺氧、局部缺血和癲癇發(fā)作后會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)遞質(zhì)釋放的增加。這些神經(jīng)遞質(zhì)最終與神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡有關(guān)，而神經(jīng)變性和神經(jīng)死亡會(huì)引起大腦損傷或個(gè)體的死亡。因此，模擬腺苷的中樞抑制作用的腺苷A1激動(dòng)劑可用作神經(jīng)保護(hù)劑。有人提出腺苷是一種內(nèi)源性抗驚厥劑，可以抑制興奮性神經(jīng)元釋放谷氨酸并抑制神經(jīng)元放電。因此，腺苷激動(dòng)劑可用作抗癲癇劑。腺苷拮抗劑可以刺激CNS的活性，并且已證實(shí)其可用作認(rèn)知促進(jìn)劑。選擇性的A2a-拮抗劑在治療各種形式的癡呆例如早老性癡呆中具有潛在治療作用并且可用作神經(jīng)保護(hù)劑。腺苷A2a-受體拮抗劑可以抑制中樞突觸末梢釋放多巴胺并降低運(yùn)動(dòng)活性，從而改善帕金森氏病的癥狀。腺苷的中樞活性還與鎮(zhèn)靜、催眠狀態(tài)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸、抑郁癥和藥物濫用所涉及的分子機(jī)制有關(guān)。因此，作用于腺苷受體的藥物具有作為鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)痛藥、呼吸興奮藥和抗抑郁藥的潛在治療價(jià)值。
腺苷在心血管系統(tǒng)中的一個(gè)重要作用是作為心臟保護(hù)劑。內(nèi)源性腺苷水平會(huì)在局部缺血和組織缺氧時(shí)增加，并在創(chuàng)傷期間和之后(預(yù)適應(yīng))保護(hù)心臟組織。因此，腺苷激動(dòng)劑是潛在的心臟保護(hù)劑。
腺苷調(diào)節(jié)腎功能的許多方面，包括腎素釋放、腎小球?yàn)V過(guò)率和腎臟血流。拮抗腺苷的腎臟作用的化合物是潛在的腎臟保護(hù)劑。此外，腺苷A3和/或A2B拮抗劑可以用于治療哮喘和其它過(guò)敏反應(yīng)。
許多文獻(xiàn)描述了關(guān)于腺苷受體的現(xiàn)有知識(shí)，例如下列出版物Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，619-641，Bioorganic & Medicinal Chemistry，6，(1998)，707-719，J.Med.Chem.，(1998)，41，2835-2845，J.Med.Chem.，(1998)，41，3186-3201，J.Med.Chem.，(1998)，41，2126-2133，J.Med.Chem.，(1999)，42，706-721，J.Med.Chem.，(1996)，39，1164-1171，Arch.Pharm.Med.Chem.，(1999)，332，39-41。
本發(fā)明的目的是式I化合物及其可藥用鹽本身和作為藥物活性物質(zhì)的這些化合物、它們的生產(chǎn)方法，基于本發(fā)明化合物的藥物及它們的生產(chǎn)方法，以及式I化合物在控制或預(yù)防基于腺苷系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用的疾病中的應(yīng)用，這些疾病是例如早老性癡呆、帕金森氏病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸不足、抑郁、哮喘、過(guò)敏反應(yīng)、組織缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和藥物濫用。此外，本發(fā)明的化合物可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心臟保護(hù)劑。本發(fā)明最優(yōu)選的適應(yīng)癥是基于A2A受體拮抗活性的那些，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如某些抑郁癥、神經(jīng)保護(hù)和帕金森氏病的預(yù)防或治療。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指含有1-6個(gè)碳原子的飽和的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級(jí)烷基是具有1-4個(gè)碳原子的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氯、碘、氟和溴。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指其中的烷基是如上定義的并且通過(guò)氧原子連接的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“可藥用酸加成鹽”包括與無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸形成的鹽，所述酸是例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
優(yōu)選其中R2是被鹵素取代的-C(O)-苯基的本發(fā)明式I化合物。例如下列化合物4-氟-N-(5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，4-溴-N-(5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，4-溴-N-[5-甲氧基-8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-苯甲酰胺，4-氟-N-[8-(4-氟-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-苯甲酰胺，或4-氟-N-[5-甲氧基-8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-苯甲酰胺。
其它優(yōu)選的是其中R2是被鹵素取代的-C(O)-呋喃基的化合物。該組的實(shí)例是下列化合物5-溴-呋喃-2-甲酸[8-(3-氟-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺，或
5-溴-呋喃-2-甲酸[5-甲氧基-8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺。
其中R2是-C(O)-噻吩基的本發(fā)明式I化合物也是優(yōu)選的。例如下列化合物噻吩-2-甲酸[5-甲氧基-8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺。
式I化合物及其可藥用鹽可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法制備，例如采用下述方法制備，該方法包括a)將式II化合物 與乙氧羰基異硫氰酸酯反應(yīng)，得到式III化合物 并在羥胺的存在下使式III化合物環(huán)合，形成式Ia化合物 其中R1具有上面給出的含義，或者b)將式Ia化合物
與式R2Cl的化合物反應(yīng)，得到式I化合物 其中R1和R2如上所定義，并且如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
在實(shí)施例1-42和下面的反應(yīng)方案1中詳細(xì)描述了式I化合物的制備。反應(yīng)方案1中的DIPEA是指N-乙基二異丙基-胺。
反應(yīng)方案1 按照反應(yīng)方案1，可按照Kelly，T.R.；Jagoe，C.T.；Gu，Z.所述(Tetrahedron Letters 1991，32，4263-4266)，按如下描述制得式V化合物(6-氨基-5-溴-吡啶-2-醇)在室溫下向6-氨基-吡啶-2-醇的乙酸溶液中加入溴并攪拌15分鐘。該混合物用水稀釋并濾除沉淀。濾液用水稀釋?zhuān)瑢⒑喜⒌挠袡C(jī)層干燥并蒸發(fā)至干。然后將6-氨基-5-溴-吡啶-2-醇的懸浮液用KOH小丸和硫酸二甲酯處理。該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后蒸發(fā)至干。殘余物進(jìn)行純化，得到3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基-胺(IV)。此外，將3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基-胺、苯基硼酸(其中的苯環(huán)可以被R1取代)、Na2CO3和二氯[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物在二噁烷中的混合物在110℃加熱2小時(shí)。將該混合物濃縮，加入稀碳酸氫鈉水溶液并萃取。將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)。純化殘余物，得到相應(yīng)的式II化合物，例如6-甲氧基-3-苯基-吡啶-2-基-胺。將6-甲氧基-3-苯基-吡啶-2-基-胺(II)和乙氧羰基異硫氰酸酯的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后蒸發(fā)至干。然后將所得式III化合物用羥胺鹽酸鹽和N-乙基二異丙基胺(DIPEA)處理。將該混合物在80℃加熱16小時(shí)，濃縮至干，加到水中并用乙醚萃取。將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)，得到例如5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺(Ia)。將5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺和式R2Cl化合物，例如3-氟苯甲酰氯和NEt3在二噁烷中的混合物在90℃加熱16小時(shí)。純化該混合物，得到式I化合物，例如3-氟-N-(5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺。
按照先前已知的和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法在室溫下形成鹽。與無(wú)機(jī)酸形成的鹽以及與有機(jī)酸形成的鹽均包括在內(nèi)。所述鹽的例子為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽等。
式I化合物及其可藥用加成鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性。具體而言，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物是腺苷受體配體。
按照下文中給出的試驗(yàn)對(duì)化合物進(jìn)行研究。
人腺苷A2A受體用塞姆利基森林病毒表達(dá)系統(tǒng)在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞中重組表達(dá)人腺苷A2A受體。收獲細(xì)胞，通過(guò)離心洗滌兩次，勻化并再次通過(guò)離心進(jìn)行洗滌。將最后洗滌的膜沉積物懸浮在Tris(50mM)緩沖液中，所述緩沖液中含有120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2和10mM MgCl2(pH7.4)(緩沖液A)。在96孔培養(yǎng)板中進(jìn)行[3H]-SCH-58261(Dionisotti等，1997，Br.J.Pharmacol.121，353)結(jié)合試驗(yàn)，試驗(yàn)在2.5μg膜蛋白、0.5mg Ysi-聚-L-賴(lài)氨酸SPA珠和0.1U腺苷脫氨酶的存在下、在最終體積為200μl的緩沖液A中進(jìn)行。用黃嘌呤胺同類(lèi)物(XAC；2μM)測(cè)定非特異性結(jié)合。在10μM至0.3nM的10種濃度下對(duì)化合物進(jìn)行測(cè)定。所有試驗(yàn)均一式兩份地進(jìn)行并且重復(fù)至少兩次。將測(cè)定培養(yǎng)板在室溫下保溫1小時(shí)，然后離心并用Packard Topcount閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定結(jié)合的配體。用非線(xiàn)性曲線(xiàn)擬合程序計(jì)算IC50值并用Cheng-Prussoff方程計(jì)算Ki值。
根據(jù)本發(fā)明，證實(shí)式I化合物對(duì)A2A受體具有高度親和性。下表中描述了所制備的化合物的具體值。
式I化合物及式I化合物的可藥用鹽可，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式經(jīng)口服給藥。但也可例如以栓劑的形式直腸給藥，或者以注射液的形式胃腸外給藥。
式I化合物可用藥物惰性的、無(wú)機(jī)或有機(jī)載體加工以生產(chǎn)藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等，可用作例如制備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。用于軟明膠膠囊的適宜載體是，例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體的多元醇等。根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊的情況下通常不需要載體。用于制備溶液和糖漿的適宜載體是，例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓劑的適宜載體是，例如天然的或硬化的油、蠟、脂肪、半液體或者液體多元醇等。
此外，藥物制劑還可包含防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們還可包含其它治療學(xué)上有益的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽以及治療惰性的載體的藥物及其生產(chǎn)方法也是本發(fā)明的目的，所述生產(chǎn)方法包括，將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽以及，如果需要的話(huà)，一種或多種其它治療學(xué)上有益的物質(zhì)與一種或多種治療學(xué)惰性的載體一起制成蓋侖給藥形式。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物及其可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于腺苷受體拮抗活性的疾病，例如早老性癡呆、帕金森氏病、神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥、焦慮、疼痛、呼吸不足、抑郁、哮喘、過(guò)敏反應(yīng)、組織缺氧、局部缺血、癲癇發(fā)作和藥物濫用。此外，本發(fā)明的化合物還可用作鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗精神病藥、抗癲癇藥、抗驚厥藥和心臟保護(hù)劑以及用于生產(chǎn)相應(yīng)的藥物。
根據(jù)本發(fā)明，首選的適應(yīng)癥包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如某些抑郁癥、神經(jīng)保護(hù)和帕金森氏病的治療或預(yù)防。
劑量可在較寬的限度內(nèi)變化，但在每個(gè)具體病例中，當(dāng)然應(yīng)根據(jù)個(gè)體需求進(jìn)行調(diào)整。在口服給藥的情況下，對(duì)于成人的日劑量可以為約0.01mg-約1000mg通式I化合物或相應(yīng)量的其可藥用鹽。該日劑量可以以單次劑量給藥，或者以劃分的劑量給藥，此外，當(dāng)需要時(shí)，劑量也可超過(guò)上限。
實(shí)施例15-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺a)6-氨基-5-溴-吡啶-2-醇(參考文獻(xiàn)Kelly，T.R.；Jagoe，C.T.；Gu，Z.Tetrahedron Letters 1991，32，4263-4266)在室溫下，向11g(100mmol)6-氨基-吡啶-2-醇在220ml乙酸中的溶液中加入5.12ml(100mmol)溴并攪拌15分鐘。該混合物用水稀釋并濾除沉淀。濾液用400ml乙酸乙酯萃取4次。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到12.2g(65％)淺棕色固體狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝10.0(s，br，1H，OH)，7.37(d，J＝3Hz，1H，H-4)，6.10(s，br，2H，NH2)，5.58(d，J＝3Hz，1H，H-3)。
MS m/e(％)190(M+H+，100)。
b)3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基-胺將11.58g(61mmol)6-氨基-5-溴-吡啶-2-醇在200ml丙酮中的溶液用10.3g(184mmol)KOH小丸和10g(80mmol)硫酸二甲酯處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)后蒸發(fā)至干。加入400ml水并將該混合物用300ml乙酸乙酯萃取4次。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速硅膠柱色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得到3.455g(28％)橙色油狀標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.54(d，J＝2Hz，1H，H-4)，6.10(s，br，2H，NH2)，5.90(d，J＝2Hz，1H，H-3)，3.75(s，3H，OCH3)。
MS m/e(％)204(M+H+，100)。
c)6-甲氧基-3-苯基-吡啶-2-基-胺將330mg(1.625mmol)3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基-胺、396mg(3.25mmol)苯基硼酸、1ml 2N Na2CO3和59mg(0.08mmol)二氯[1，1′-二(二苯基膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加成物在10ml二噁烷中的混合物在110℃下加熱2小時(shí)。將該混合物濃縮，加入稀Na2CO3水溶液并用100ml乙醚萃取兩次。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)快速硅膠柱色譜純化，用己烷/乙酸乙酯梯度洗脫，得到230mg(71％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.54(d，J＝2Hz，1H，H-4)，7.43(m，5H，Ph)，6.12(s，br，2H，NH2)，5.92(d，J＝2Hz，1H，H-3)，3.73(s，3H，OCH3)。
MS m/e(％)204(M+H+，100)。
d)3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺按照步驟c)，由3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基胺和3-氟苯基硼酸合成該標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)248.7(M+H+，100)。
e)3-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-吡啶-2-基-胺按照步驟c)，由3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基-胺和4-氟苯基硼酸合成該標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)218.6(M+H+，100)。
f)3-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-吡啶-2-基-胺按照步驟c)，由3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基-胺和4-氯苯基硼酸合成該標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)234.7(M+H+，100)。
g)6-甲氧基-3-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基-胺按照步驟c)，由3-溴-6-甲氧基-吡啶-2-基-胺和3-甲氧基苯基硼酸合成該標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)230.7(M+H+，100)。
h)5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺將230mg(1.15mmol)6-甲氧基-3-苯基-吡啶-2-基-胺和142.8μl乙氧羰基異硫氰酸酯的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，之后蒸發(fā)至干。殘余物加到20ml MeOH/EtOH 1∶1中并用399mg(5.74mmol)羥胺鹽酸鹽和590μl N-乙基二異丙基胺處理。該混合物在80℃加熱16小時(shí)后，濃縮至干，加到100ml水中并用3×150ml乙醚萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到379mg(80％)標(biāo)題化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.05(d，J＝8.49Hz，2H，苯基)，7.73(d，J＝8.31Hz，1H，H-7)，7.45(t，J＝7.26Hz，2H，苯基)，7.33(d，t＝7.26Hz，1H，苯基)，6.52(d，J＝8.31Hz，1H，H-6)，6.08(s，br，2H，NH2)，4.09(s，3H，OCH3)。
MS m/e(％)241.3(M+H+，100)。
實(shí)施例28-(3-氟-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺按照實(shí)施例1h)，如下所述合成8-(3-氟-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺將3-(3-氟-苯基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺與乙氧羰基異硫氰酸酯反應(yīng)，隨后將相應(yīng)的中間體與羥胺鹽酸鹽和N-乙基二異丙基胺反應(yīng)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.05(d，J＝10.7Hz，1H，苯基)，7.92(d，J＝10.7Hz，1H，苯基)，6.88(d，J＝8.37Hz，1H，7-H)，7.49(m，1H，苯基)，7.15(m，1H，苯基)，6.53(d，J＝8.37Hz，1H，6-H)，6.14(s，br，2H，NH2)，4.1(s，3H，OCH3)。
MS m/e(％)259.1(M+H+，100)。
實(shí)施例38-(4-氟-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺按照實(shí)施例1h)，如下所述合成8-(4-氟-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺將3-(4-氟-苯基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺和乙氧羰基異硫氰酸酯反應(yīng)，隨后將相應(yīng)的中間體與羥胺鹽酸鹽和N-乙基二異丙基胺反應(yīng)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.16(t，J＝5.67Hz，2H，苯基)，7.79(d，J＝8.22Hz，1H，H-7)，7.34(t，J＝5.67Hz，2H，苯基)，6.57(d，J＝8.22Hz，1H，H-6)，6.19(s，br，2H，NH2)，4.15(s，3H，OCH3)。
MS m/e(％)259.1(M+H+，100)。
實(shí)施例48-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺按照實(shí)施例1h)，如下所述合成8-(4-氯-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺將3-(4-氯-苯基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺和乙氧羰基異硫氰酸酯反應(yīng)，隨后將相應(yīng)的中間體與羥胺鹽酸鹽和N-乙基二異丙基胺反應(yīng)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝8.13(d，J＝8.67Hz，2H，苯基)，7.79(d，J＝8.37Hz，1H，H-7)，7.51(d，J＝8.67Hz，2H，苯基)，6.53(d，J＝8.37Hz，1H，H-6)，6.11(s，br，2H，NH2)，4.09(s，3H，OCH3)。
MS m/e(％)275.2(M+H+，100)。
實(shí)施例55-甲氧基-8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺按照實(shí)施例1h)，如下所述合成8-(3-甲氧基-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺將3-(3-甲氧基-苯基)-6-甲氧基-吡啶-2-基胺和乙氧羰基異硫氰酸酯反應(yīng)，隨后將相應(yīng)的中間體與羥胺鹽酸鹽和N-乙基二異丙基胺反應(yīng)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.76(d，J＝8.25Hz，1H，H-7)，7.68(s，1H，苯基)，7.62(d，J＝7.89Hz，1H，苯基)，7.36(t，J＝7.89Hz，1H，苯基)，6.91(d，J＝7.89Hz，1H，苯基)，6.51(d，J＝8.25Hz，1H，H-6)，6.07(s，br，2H，NH2)，4.09(s，3H，OCH3)，3.87(s，3H，OCH3)。
MS m/e(％)271.2(M+H+，100)。
實(shí)施例63-氟-N-(5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺將15mg(0.062mmol)5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺、11mg(0.068mmol)3-氟苯甲酰氯和31.5μl(0.312mmol)NEt3在1ml二噁烷中的混合物在90℃加熱16小時(shí)。該混合物經(jīng)反相制備型HPLC純化，用乙腈/水梯度洗脫。蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)281.7((M+CH3CN)+，100)。
實(shí)施例73-溴-N-(5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺按照實(shí)施例6，由5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和3-溴-苯甲酰氯合成該標(biāo)題化合物。
(MS m/e(％)423.3(M+H+，100)。
實(shí)施例84-氟-N-(5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺按照實(shí)施例6，由5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和4-氟-苯甲酰氯合成該標(biāo)題化合物。
(MS m/e(％)362.4(M+H+，100)。
實(shí)施例93-甲氧基-N-(5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺按照實(shí)施例6，由5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺和3-甲氧基-苯甲酰氯合成該標(biāo)題化合物。
(MS m/e(％)374.4(M+H+，100)。
實(shí)施例104-溴-N-(5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺向24mg(0.1mmol)5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基-胺在1ml二噁烷中的溶液中加入0.4ml(0.4mmol)1M AlMe3的甲苯溶液并使該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入86mg(0.4mmol)4-溴-苯甲酸甲酯在1ml二噁烷中的溶液并將該混合物在90℃攪拌48小時(shí)。加入0.5ml 1N HCl水溶液并將該混合物蒸發(fā)至干。將殘余物加到1.5ml甲酸和0.5ml甲醇中，然后進(jìn)行反相HPLC色譜，用水/乙腈梯度洗脫。蒸發(fā)洗脫液，得到6mg(15％)標(biāo)題化合物。
MS m/e(％)423.3(M+H+，100)。
按照實(shí)施例10，合成了其它的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶衍生物。在下表中匯總了結(jié)果，其中包括實(shí)施例11-實(shí)施例42。


片劑(濕法制粒)項(xiàng)成分mg/片5mg 25mg100mg500mg1. 式I化合物525 100 5002. 無(wú)水乳糖DTG 125 105 30 1503. Sta-Rx 1500 66 6304. 微晶纖維素 30 30 30 1505. 硬脂酸鎂 11 11總計(jì)167167167831制備方法1.混合1、2、3和4項(xiàng)并用純水制粒。
2.在50℃下干燥該顆粒。
3.用適宜的研磨設(shè)備使該顆粒過(guò)篩。
4.加入第5項(xiàng)并混合3分鐘；在適宜的壓片機(jī)上壓片。
膠囊制劑項(xiàng)成分mg/膠囊5mg25mg100mg500mg1. 式I化合物 5 25 100 5002. 含水乳糖159123 148 ---3. 玉米淀粉25 35 40 704. 滑石粉 10 15 10 255. 硬脂酸鎂1 2 25總計(jì)200200300600制備方法1.將1、2和3項(xiàng)在適宜的混合器中混合30分鐘。
2.加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘。
3.填充到適合的膠囊中。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物及其可藥用鹽， 其中R1是氫、鹵素或低級(jí)烷氧基；R2是氫或-C(O)-低級(jí)烷基或-C(O)-苯基，其中的苯環(huán)是未取代的或者被一或兩個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或三氟甲基的取代基取代；或者是-C(O)-呋喃基或-C(O)-噻吩基，其中的環(huán)是未取代的或者被鹵素取代。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2是被鹵素取代的-C(O)-苯基。
3.權(quán)利要求2的式I化合物，其中該化合物是4-氟-N-(5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，4-溴-N-(5-甲氧基-8-苯基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基)-苯甲酰胺，4-溴-N-[5-甲氧基-8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-苯甲酰胺，4-氟-N-[8-(4-氟-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-苯甲酰胺，或4-氟-N-[5-甲氧基-8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-苯甲酰胺。
4.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2是被鹵素取代的-C(O)-呋喃基。
5.權(quán)利要求4的式I化合物，其中該化合物是5-溴-呋喃-2-甲酸[8-(3-氟-苯基)-5-甲氧基-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺，或5-溴-呋喃-2-甲酸[5-甲氧基-8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺。
6.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2是-C(O)-噻吩基。
7.權(quán)利要求6的式I化合物，其中該化合物是噻吩-2-甲酸[5-甲氧基-8-(3-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基]-酰胺。
8.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2是氫。
9.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R2是-C(O)-低級(jí)烷基。
10.一種藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的式I化合物和可藥用賦形劑。
11.用于治療與腺苷受體有關(guān)之疾病的權(quán)利要求10的藥物。
12.權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，該方法包括a)將式II化合物 與乙氧羰基異硫氰酸酯反應(yīng)，得到式III化合物 并在羥胺的存在下使式III化合物環(huán)合，形成式Ia化合物 其中R1具有上面給出的含義，或者b)將式Ia化合物 與式R2Cl的化合物反應(yīng)，得到式I化合物 其中R1和R2如上所定義，并且如果需要，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。
13.通過(guò)權(quán)利要求12的方法或者相當(dāng)?shù)姆椒ㄖ苽涞臋?quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物。
14.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物用于治療疾病的用途。
15.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療與腺苷A2A受體有關(guān)之疾病的相應(yīng)藥物中的用途。
16.前述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物及其可藥用鹽，其中R
文檔編號(hào)A61P25/00GK1564821SQ02819913
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2002年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月8日
發(fā)明者M·H·內(nèi)特科文, S·施米特 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司