專利名稱：包含17β－雌二醇－3－低級(jí)鏈烷酸酯的口服藥品、其給藥方法和制備方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種包含17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯，最優(yōu)選17β-雌二醇-3-乙酸酯的口服藥物劑量單位，該藥物劑量單位在給需要雌激素替代治療或?yàn)榱吮茉心康亩邮艽萍に氐娜祟惻钥诜r(shí)出人意料地提供改進(jìn)的雌激素的生物利用度。本發(fā)明還涉及該藥物劑量單位的生產(chǎn)方法。
相關(guān)
背景技術(shù)：
在正常、健康人類女性中，17β-雌二醇是在每個(gè)月經(jīng)周期期間由發(fā)揮功能的絕經(jīng)前卵巢產(chǎn)生的主要雌激素[Lieveritz，R.W.，Amer.J.of Obstetrics and Gynecology，Vol.156，pp.1289-1293，1987]。雌激素缺乏可能由于疾病、卵巢切除術(shù)、外傷性損害而發(fā)生或作為衰老過(guò)程的自然結(jié)果。隨著衰老進(jìn)展，排卵變得不那么頻繁和可預(yù)測(cè)，導(dǎo)致17β-雌二醇的產(chǎn)生減少。卵巢功能的逐漸喪失自然地發(fā)生在大約45-55歲的年齡，導(dǎo)致月經(jīng)周期最終停止，也就是絕經(jīng)。
在正常排卵周期中，卵巢產(chǎn)生17β-雌二醇的范圍為60-600μg/天，導(dǎo)致血清中17β-雌二醇的循環(huán)水平范圍為40-400pg/ml。循環(huán)17β-雌二醇水平在絕經(jīng)前婦女的月周期中是變化的。在絕經(jīng)期，當(dāng)發(fā)生不可逆的卵巢衰竭時(shí)，17β-雌二醇產(chǎn)生大幅降低到小于20μg/天，使血清中激素的循環(huán)水平小于30pg/ml[Stumpf，P.G.，Obstetrics andGynaecology，Vol.75(suppl.)pp.95-135，1990]。這種低水平的雌激素產(chǎn)生可能導(dǎo)致典型的絕經(jīng)后癥狀[Marsh，M.S.等人，British MedicalBulletin，Vol.48，pp.426-457，1992]。雌二醇水平降低的生理結(jié)果一般包括血管舒縮不穩(wěn)定(潮熱)、泌尿生殖萎縮和骨礦物質(zhì)丟失導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。
最具有活性、天然存在的人類雌激素是非結(jié)合的17β-雌二醇。激素替代治療(HRT)尋求通過(guò)將這些雌激素水平盡可能地恢復(fù)到絕經(jīng)前生理狀態(tài)來(lái)對(duì)抗與低循環(huán)血漿雌激素水平相關(guān)的有害作用。因此對(duì)于HRT優(yōu)先的雌激素是17β-雌二醇，而HRT的目標(biāo)是以保持17β-雌二醇的生理血漿水平的速率遞送這種激素。
17β-雌二醇在通過(guò)口服途徑給藥之后不從胃粘膜有效地吸收，因此必須將它制成微粉化形式給藥(以提供增加的表面積)或作為偶聯(lián)物給藥[Lobo，R.A.等人，J.of Reproductive Medicine，Vol.37，pp.77-84，1992]。術(shù)語(yǔ)偶聯(lián)物包括17β-雌二醇和雌激素化合物的多種不同的酯，其中某些來(lái)源于馬。本領(lǐng)域中已知的用于HRT口服雌激素的偶聯(lián)物的實(shí)例包括雌二醇-3，17-二乙酸酯、雌二醇-17-乙酸酯、雌二醇-3，17-戊酸酯、雌二醇-3-戊酸酯、雌二醇-17-戊酸酯、乙炔基雌二醇和馬雌激素。后者是從懷孕母馬的尿中純化的雌激素的混合物，包含硫酸酯和葡糖苷酸(glucouronide)衍生物，和一般不會(huì)在人當(dāng)中發(fā)現(xiàn)的馬特異性雌激素如馬烯雌甾酮[Stumpf，1990]。此外，效力較弱的17β-雌二醇的代謝物已通過(guò)這種途徑給藥，例如雌酮或它的偶聯(lián)物。
雌激素的口服產(chǎn)生許多困難。雖然微粉化的17β-雌二醇是天然激素口服的一種有效形式，但微粉化代表一種藥物生產(chǎn)的額外過(guò)程，與其相關(guān)的是成本增加和不方便。微粉化17β-雌二醇已在藥代動(dòng)力學(xué)方面表現(xiàn)出等同于口服17β-雌二醇戊酸酯，它在體內(nèi)代謝成為母體激素。17β-雌二醇戊酸酯是一種不具可測(cè)定的水溶性的高度親脂性酯，通過(guò)口服途徑給藥的17β-雌二醇的其它酯衍生物也是如此[Woolfson，D.等人，J.of Controlled Release，Vol.61，pp.319-328，1999]?？诜?7β-雌二醇和它的多種酯和馬偶聯(lián)物經(jīng)歷廣泛的首次通過(guò)肝代謝，導(dǎo)致口服途徑的生物利用度低。此外，肝代謝導(dǎo)致不希望的非生理循環(huán)水平的代謝物雌酮和肝蛋白升高。偶聯(lián)的馬雌激素特別發(fā)揮顯著的肝作用[Kuhl，H.，Maturitas，Vol.12，pp.171-197，1990]，因此在臨床上不如母體激素的衍生物理想。口服17β-雌二醇或它的偶聯(lián)物在臨床效力方面要求比非口服途徑明顯更高的劑量[Powers，M.等人，Amer.J.of Obstetrics and Gynecology，Vol.152，pp.1099-1106，1985]。
許多關(guān)于制備類固醇如雌二醇的口服藥劑的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)包括廣泛公開(kāi)溶液或懸浮液濕制粒法(例如Pasquale，美國(guó)專利4,544,554；Lerner，美國(guó)專利3,568,828；Greaves，美國(guó)專利5,976,570)或使用特殊賦形劑進(jìn)行干混合(例如DeHaan，美國(guó)專利5,382,434；Greaves，美國(guó)專利5,928,668)。
干混合低劑量的藥物特別傾向于顯著地缺乏藥物分布的均一性，即使使用特殊的賦形劑也如此。如Lerner所述的使用有機(jī)溶劑如氯仿的濕法制粒從環(huán)境、成本和健康以及安全的觀點(diǎn)來(lái)看一般是不可接受的。另一方面，含水的濕制粒(例如Greaves，美國(guó)專利5,976,570)可能容易導(dǎo)致17β-雌二醇的酯衍生物水解。因此非常期望一種用于生產(chǎn)具有改進(jìn)的生物利用度的均一、穩(wěn)定的口服雌激素產(chǎn)品的方法。
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于改善以17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯形式的口服雌激素的生物利用度的方法。雌二醇酯如雌二醇戊酸酯、雌二醇環(huán)戊丙酸酯和雌二醇苯甲酸酯的腸胃外給藥是已知的。已表明17β-雌二醇-3-乙酸酯是一種用于陰道內(nèi)遞送HRT的雌激素的有效形式([Woolfson等人，1999]，和McClay，美國(guó)專利5,855,906)，但沒(méi)有公開(kāi)它在制備成用于口服遞送時(shí)令人驚奇的優(yōu)點(diǎn)。已知17β-雌二醇-3-乙酸酯的水溶性是17β-雌二醇的二倍，并大大地高于常規(guī)17β-雌二醇酯如戊酸酯、苯甲酸酯和17-乙酸酯的水溶性[Woolfson等人，1999]。本領(lǐng)域中已知藥物酯化以提供更為親脂性的衍生物是一種改善藥物通過(guò)上皮膜吸收從而改善生物利用度的方法。因此，高度親脂性的17β-雌二醇的酯均已知通過(guò)口服途徑被吸收，表明水溶性更大的17β-雌二醇-3-乙酸酯不太可能是改善通過(guò)口服途徑的激素的生物利用度的侯選物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種用于人類女性口服的藥物劑量單位，其包含治療有效量的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯和藥學(xué)上可接受的載體。這里所用的低級(jí)鏈烷酸酯包括甲酸酯、乙酸酯和丙酸酯。17β-雌二醇-3-乙酸酯是最優(yōu)選的。令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)口服本發(fā)明的劑量單位與口服微粉化的17β-雌二醇或17β-雌二醇-17-戊酸酯相比，意外地導(dǎo)致17β-雌二醇的生物利用度增加。由于已知低級(jí)鏈烷酸酯基團(tuán)，特別是乙酸酯基團(tuán)在攝入時(shí)容易被水解，這種生物利用度改善的發(fā)現(xiàn)完全是出乎意料的。
本發(fā)明的劑量單位的一個(gè)重要方面是在口服該劑量單位前17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯必須基本上不發(fā)生酯水解。對(duì)于固體劑型，例如片劑和膠囊，劑量單位中的濕度水平保持在基本上抑制鏈烷酸酯發(fā)生酯水解的水平。一般地，該固體劑量單位的濕度水平小于8％。如果必要的話，該劑量單位還可包括酯水解抑制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療需要17β-雌二醇的人類女性的方法，所述方法包括步驟給人類女性口服施用包含治療有效量的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯，優(yōu)選17β-雌二醇-3-乙酸酯和藥學(xué)上可接受的載體的劑量單位。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種提供避孕的方法，所述方法包括步驟給育齡的人類女性口服避孕方案的日劑量單位，所述劑量單位包含避孕有效量的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯，最優(yōu)選17β-雌二醇-3-乙酸酯，和藥學(xué)上可接受的載體。雖然可考慮任何提供避孕保護(hù)的方案，但典型的避孕方案是進(jìn)行21天的日劑量單位給藥。優(yōu)選該劑量單位包含避孕有效量的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯和至少一種孕激素的組合。
由于在口服17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯時(shí)獲得比口服微粉化17β-雌二醇或17β-雌二醇-17-戊酸酯增大的生物利用度，為獲得目標(biāo)治療效果只需要施用較少量的鏈烷酸酯。已知服用雌激素可能有顯著的副作用。顯然，本發(fā)明的方法允許在潛在地降低副作用風(fēng)險(xiǎn)的情況下進(jìn)行17β-雌二醇替代治療或避孕保護(hù)。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及使用濕制粒法制備含有治療量的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯的藥物組合物并基本上不使鏈烷酸酯發(fā)生酯水解的方法。這種方法使用酯水解抑制劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明公開(kāi)一種17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯的口服劑量單位。所述的鏈烷酸酯可以選自17β-雌二醇-3-甲酸酯、17β-雌二醇-3-乙酸酯、17β-雌二醇-3-丙酸酯及其混合物。最優(yōu)選該17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯為17β-雌二醇-3-乙酸酯。
所述口服劑量單位還包括藥學(xué)上可接受的載體。上下文中的術(shù)語(yǔ)藥學(xué)上可接受的指一種物質(zhì)在通過(guò)口服途徑對(duì)人給藥時(shí)具有可接受的藥理學(xué)和毒理學(xué)性能。藥學(xué)上可接受的載體是已知的。
所述的口服劑量單位可以是任何適于供人口服的形式。例如，口服劑量單位的實(shí)例包括片劑、膠囊、粉劑、咀嚼片、錠劑、糖錠、持續(xù)或延時(shí)釋放產(chǎn)品或懸浮液。更優(yōu)選地，所述的口服劑量單位是具有即時(shí)或持續(xù)釋放性能的片劑形式。最優(yōu)選將所述片劑制備用于即時(shí)釋放。一般地，片劑包含大約0.1至大約10mg量(為雌二醇當(dāng)量)的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯。這里所用的雌二醇當(dāng)量意指與雌二醇等摩爾的低級(jí)鏈烷酸酯的量。
以基本上防止在給藥前17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯的鏈烷酸酯基團(tuán)發(fā)生酯水解的方式制備口服劑量單位。對(duì)于固體劑型，如片劑和膠囊，固體劑量單位中的濕度水平一般小于8％水分，優(yōu)選小于5％水分，以有助于防止給藥前發(fā)生酯水解。對(duì)于液體劑型，如懸浮液，通過(guò)加入酯水解抑制劑穩(wěn)定劑量單位是重要的。固體劑型也可以包括酯水解抑制劑。
任選地，所述口服劑量單位除了17β-雌二醇-3-鏈烷酸酯之外還可包括其它用于治療或預(yù)防人類疾病的藥物。優(yōu)選其它藥物在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有類固醇核(環(huán)戊烷多氫菲環(huán)系統(tǒng))，例如雌激素如乙炔基雌二醇、雌酮、炔雌醇甲醚和酯化雌激素。更優(yōu)選該其它藥物具有促孕性能，并可以選自孕激素如3-酮基去氧孕酮、去氧孕酮、左旋去氧孕酮、甲基炔諾酮、甲地妊娠素、甲氫龍、炔諾酮、乙酸炔諾酮、醋酸甲羥孕酮或者本領(lǐng)域中已知的類似的孕激素。在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)如Physician′s Desk Reference中描述了多種不同的孕激素的典型的劑量。
藥學(xué)上可接受的載體包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用于制備片劑、膠囊等的載體。但是當(dāng)制備本發(fā)明的劑量單位時(shí)，選擇不引起17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯的鏈烷酸酯在口服前發(fā)生水解的助劑如填充劑、溶劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑等是重要的。除此之外，本發(fā)明的劑量單位可以任何目標(biāo)方式制備。例如，固體劑量單位可以通過(guò)以下方法制備干混合成分或使用制粒技術(shù)，然后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的制片或膠囊填充技術(shù)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用制粒技術(shù)制備包含17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯，最優(yōu)選17β-雌二醇-3-乙酸酯和任選的其它活性藥物的藥物組合物。將包含助懸劑和預(yù)定量的至少一種藥學(xué)上可接受的酯水解抑制劑的含水溶劑用作制備顆粒的懸浮介質(zhì)。助懸劑用于實(shí)現(xiàn)和保持17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯和任何任選加入的藥物均一分布在溶劑中。在17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯和任何任選加入的藥物分散之后，將懸浮液加到適宜的藥物填充劑如乳糖和微晶纖維素，然后通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適宜的方法干燥至低水分含量?？梢约拥奖景l(fā)明中的任選的非藥物成分包括片劑崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑和著色劑。可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何適宜方法將所得的混合物壓制成片劑。也可以如上述將根據(jù)本發(fā)明制備的藥物組合物引入其它適宜的口服劑型。
術(shù)語(yǔ)含水溶劑在本發(fā)明的上下文中用于指示水介質(zhì)，任選地，可與水混溶的溶劑如乙醇或異丙醇，以支持活性藥物的懸浮。
優(yōu)選加入的水解抑制劑的量根據(jù)含水溶劑中藥物的飽和溶解度計(jì)算。在實(shí)踐中，將化學(xué)計(jì)量過(guò)量的抑制劑加到介質(zhì)以將可逆的酯化-水解反應(yīng)平衡推向酯的方向，從而保持17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯的穩(wěn)定性。藥學(xué)上可接受的酯水解抑制劑優(yōu)選為有機(jī)酸，例如乙酸、甲酸、丙酸、乳酸或酒石酸。更優(yōu)選，該抑制劑為乙酸、甲酸或丙酸。最優(yōu)選該抑制劑為乙酸。
所述的助懸劑一般是水狀膠體，包括可分散于水的制?；蛘澈蟿┤缇垡蚁┻量┩橥焕w維素衍生物如甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素；聚乙烯基噁唑烷酮；明膠；天然膠如阿拉伯樹(shù)膠和黃芪膠；淀粉；藻酸鈉；糖及其混合物。
用于將所制備的藥物懸浮液制粒的適宜的藥物填充劑包括但不限于乳糖、微晶纖維素、磷酸氫鈣、淀粉及其混合物。任選的制粒組分包括藥學(xué)上可接受的著色劑或其它本領(lǐng)域中已知的賦形劑。
如前述，如果本發(fā)明的劑量單位采用片劑或膠囊的形式，則可以使用的適宜的附加成分包括崩解劑如交羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聚維酮、硅酸鎂鋁和潤(rùn)滑劑如氫化植物油、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸和滑石。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將17β-雌二醇-3-乙酸酯和任選的藥物一起懸浮在處于含有0.01％冰醋酸的95∶5水和乙醇混合物中的8％-12％的聚乙烯吡咯烷酮分散體中。將所得的含水懸浮液與載體混合，并在制粒容器中制粒。將顆粒干燥，過(guò)篩并與崩解劑、助流劑和潤(rùn)滑劑混合。然后將顆粒壓制成片劑。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療需要17β-雌二醇的人類女性的方法，所述方法包括給該人類女性口服包含治療有效量的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯，最優(yōu)選17β-雌二醇-3-乙酸酯和藥學(xué)上可接受的載體的劑量單位的步驟。優(yōu)選給需要激素替代治療的人類女性施用該劑量單位。當(dāng)用于激素替代治療時(shí)，本發(fā)明的劑量單位一般包含量為大約0.1至大約5mg(為雌二醇當(dāng)量)/劑量單位的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯。
本發(fā)明還涉及一種通過(guò)給育齡的人類女性口服含有避孕有效量的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯，最優(yōu)選17β-雌二醇-3-乙酸酯和藥學(xué)上可接受的載體的本發(fā)明的劑量單位而提供避孕的方法。對(duì)于避孕目的，雖然可考慮提供避孕保護(hù)的任何劑量方案，但該劑量單位一般給藥21天。優(yōu)選該避孕劑量單位包含避孕有效量的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯，優(yōu)選17β-雌二醇-3-乙酸酯，和至少一種孕激素。一般地，本發(fā)明的避孕劑量單位包含量為大約0.1至大約10mg(為雌二醇當(dāng)量)/劑量單位的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯。一般地，用于避孕的劑量單位中包含的孕激素的總量為大約20μg至大約5mg/劑量單位。
此外，考慮本發(fā)明還提供一種用于治療，輔助治療和/或預(yù)防疾病和疾患如與月經(jīng)有關(guān)的偏頭痛、骨質(zhì)疏松、阿爾茨海默氏病、血管舒縮癥狀、泌尿生殖癥狀如外陰和陰道萎縮癥、由于性腺機(jī)能減退導(dǎo)致的低雌素(低雌激素水平)、去勢(shì)或原發(fā)性卵巢衰竭、女性和男性的乳癌和雄激素依賴性前列腺癌的方法。這些疾病和疾患與體內(nèi)雌激素水平缺乏有關(guān)。例如，認(rèn)為月經(jīng)性偏頭痛是由于體內(nèi)雌激素水平降低引起的，所述雌激素水平降低造成影響腦血管的化學(xué)和電失衡。結(jié)果是頭的一側(cè)發(fā)生搏動(dòng)性疼痛。骨質(zhì)疏松的特征是骨質(zhì)的量減少，使骨更容易骨折。認(rèn)為雌激素缺乏與缺乏鍛煉和飲食鈣一起造成所述病癥。阿爾茨海默氏病是一種由于神經(jīng)細(xì)胞的死亡和功能喪失導(dǎo)致的神經(jīng)變性疾病，它可能逐漸導(dǎo)致癡呆。婦女的血管舒縮癥狀，也已知為潮熱，表現(xiàn)為發(fā)作性發(fā)熱和出汗，情緒和行為發(fā)生改變以及失眠。外陰和陰道萎縮描述的癥狀的特征是陰道內(nèi)或附近瘙癢、燒灼感、干燥，排尿期間發(fā)生困難和燒灼感，以及性交時(shí)的疼痛。治療和/或預(yù)防措施使用這樣的方法其中給需要的患者施用治療有效量，例如大約0.001至大約100mg(為雌二醇當(dāng)量)/劑量單位的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯。優(yōu)選該17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯口服給藥，且優(yōu)選該17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷醇酯為17β-雌二醇-3-乙酸酯。而且，17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯可以口服治療皮膚起皺，作為抗皺劑。
還可以通過(guò)使用17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯如17β-雌二醇-3-乙酸酯作為絕經(jīng)后婦女中心血管疾病、與絕經(jīng)有關(guān)的情緒障礙和睡眠障礙的治療和/或預(yù)防程序的一部分而獲得有益的結(jié)果。雌激素水平降低似乎是這些疾病的一個(gè)因素。
還考慮17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯可以與其它藥學(xué)活性化合物，例如用于治療下泌尿道癥狀的抗膽堿能劑和抗偏頭痛藥聯(lián)合使用。其它的組合是可能的，特別是當(dāng)將藥物活性成分用于治療涉及激素失衡的疾病的時(shí)候。
現(xiàn)在將參考以下實(shí)施例展示本發(fā)明的特定實(shí)施方案。應(yīng)該理解這些實(shí)施例僅以例示本發(fā)明的方式公開(kāi)，而不應(yīng)被認(rèn)為以任何方式限定該發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，例如本領(lǐng)域技術(shù)人員將清楚地看到可以將多種適宜設(shè)備用于生產(chǎn)本發(fā)明的劑量單位。
實(shí)施例1包含17β-雌二醇-3-乙酸酯的片劑

如下制備具有上述組分的片劑形式的本發(fā)明的劑量單位。首先，將冰醋酸、乙醇和純凈水合并在適宜的容器中以產(chǎn)生制粒溶劑。將聚維酮分散在制粒溶劑中，然后將著色劑和17β-雌二醇-3-乙酸酯加到分散體。將分散體緩慢噴霧到乳糖和微晶纖維素的混合物中。然后將所得的組合物干燥，并研磨形成顆粒，然后將其與交羧甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅和硬脂酸鎂合并。然后使用適宜的工具將此混合物壓制成片劑。
實(shí)施例2包含17β-雌二醇-3-乙酸酯和炔諾酮乙酸酯的膠囊

如下制備具有上述組分的膠囊形式的本發(fā)明的劑量單位。首先將冰醋酸、乙醇和純凈水合并在適宜的容器中以產(chǎn)生制粒溶劑。將聚維酮分散在制粒溶劑中，然后將17β-雌二醇-3-乙酸酯和炔諾酮乙酸酯加到所得的分散體。將分散體緩慢噴霧到乳糖和微晶纖維素的混合物中。然后將所得的組合物干燥，并研磨形成顆粒，然后將其與交羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂合并。然后使用適宜的設(shè)備將此混合物填充到膠囊。
實(shí)施例3當(dāng)根據(jù)本發(fā)明作為其3-乙酸酯進(jìn)行給藥時(shí)增加的口服17-雌二醇的生物利用度在絕經(jīng)后女性志愿者口服之后研究比較17β-雌二醇和17β-雌二醇-3-乙酸酯片劑的生物利用度。所述研究是在9名健康絕經(jīng)后婦女志愿者中進(jìn)行的開(kāi)放標(biāo)簽的、單一劑量的、隨機(jī)的、交叉的生物利用度研究。每名志愿者接受A)一片以基本上類似于實(shí)施例1的方式制備的1.152-mg 17β-雌二醇-3-乙酸酯片劑(相當(dāng)于1.0mg的17β-雌二醇)；和β)一片1-mg微粉化17β-雌二醇片劑(Estrace片劑)；每種治療間分隔一周的洗出期。來(lái)自8名受試者的數(shù)據(jù)是可評(píng)價(jià)的。
服用一片17β-雌二醇-3-乙酸酯片劑之后的平均血清雌二醇濃度高于在施用一片微粉化的17β-雌二醇片劑之后的平均血清雌二醇濃度。服用一片17β-雌二醇-3-乙酸酯片劑和一片雌二醇片劑之后的平均雌二醇和雌酮藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)總結(jié)成表1。治療比較的基礎(chǔ)是來(lái)自差異分析的最小平方均值的比率和單獨(dú)受試者參數(shù)值的比率，例如比率＝(AUC治療A)/(AUC治療β)。平均比率的總結(jié)在表2中給出。
在施用治療A之后，血清17β-雌二醇濃度迅速增大(Tmax＝2-3小時(shí))，然后在服藥后3-24小時(shí)內(nèi)迅速降低至相對(duì)恒定的17β-雌二醇濃度。在施用微粉化17β-雌二醇之后，血清17β-雌二醇在最初6小時(shí)內(nèi)緩慢增加至服藥后6-24小時(shí)內(nèi)的相對(duì)恒定濃度。
施用一片17β-雌二醇-3-乙酸酯片劑之后的Cmax值比施用一片微粉化17β-雌二醇片劑之后的Cmax值高二倍。對(duì)于17β-雌二醇-3-乙酸酯而言，由AUC值之比表示的相對(duì)生物利用度比微粉化的17β-雌二醇高15％。
施用17β-雌二醇-3-乙酸酯和微粉化17β-雌二醇之后的血清雌二醇濃度-時(shí)間曲線表明吸收的差異。17β-雌二醇-3-乙酸酯給藥之后的曲線形狀表明它被快速地吸收并在體內(nèi)水解成17β-雌二醇，而雌二醇給藥的曲線表明17β-雌二醇本身更為緩慢地從微粉化雌二醇中吸收。在17β-雌二醇-3-乙酸酯和微粉化17β-雌二醇給藥之后的較遲時(shí)間(＞6小時(shí))的曲線的類似性表明處理和消除不受給予天然存在的激素的3-乙酸酯的影響。
對(duì)于本發(fā)明的該實(shí)施例制劑所發(fā)現(xiàn)的令人驚奇地改善生物利用度(更高的Cmax和AUC值)的原因并不清楚，但在不受理論限制的情況下可能與17β-雌二醇-3-乙酸酯的較高水溶性特征和因而對(duì)膜通透性的作用有關(guān)。在不受理論限制的情況下，它還可能是由于將17β-雌二醇作為它的3-乙酸酯口服時(shí)肝首次通過(guò)代謝的意外減少所導(dǎo)致。

權(quán)利要求
1.一種用于人類女性口服的藥物劑量單位，其包含治療有效量的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯和藥學(xué)上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑量單位，其中該17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯選自17β-雌二醇-3-甲酸酯、17β-雌二醇-3-乙酸酯、17β-雌二醇-3-丙酸酯及其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的劑量單位，其中該17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯為17β-雌二醇-3-乙酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的劑量單位，其中該劑量單位的水分百分比小于或等于8％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的劑量單位，其中該劑量單位中17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯的量為大約0.1至大約10mg，為雌二醇當(dāng)量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的劑量單位，所述劑量單位還包含一種或多種藥學(xué)上可接受的酯水解抑制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的劑量單位，所述劑量單位還包含一種或多種附加的藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的劑量單位，其中至少一種附加的藥物具有促孕活性。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的劑量單位，其中該劑量單位通過(guò)制粒法制備。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的劑量單位，其中該劑量單位為片劑、膠囊、粉劑、錠劑、糖錠或懸浮液。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的劑量單位，其中該劑量單位為片劑或膠囊。
12.一種治療需要17β-雌二醇的人類女性的方法，所述方法包括步驟給該人類女性口服包含治療有效量的17β-雌二醇-3-鏈烷酸酯和藥學(xué)上可接受的載體的劑量單位。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯選自17β-雌二醇-3-甲酸酯、17β-雌二醇-3-乙酸酯、17β-雌二醇-3-丙酸酯及其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中該17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯為17β-雌二醇-3-乙酸酯。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中該劑量單位中的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯的量為大約0.1至大約10mg，為雌二醇當(dāng)量。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中該劑量單位還包含一種或多種附加的藥物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中至少一種附加的藥物具有促孕活性。
18.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中施用該劑量單位用于激素替代治療。
19.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中該劑量單位為片劑、膠囊、粉劑、錠劑、糖錠或懸浮液。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中該劑量單位為片劑或膠囊。
21.一種提供避孕的方法，所述方法包括步驟給育齡的人類女性口服避孕方案的日劑量單位，所述日劑量單位包含避孕有效量的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯和藥學(xué)上可接受的載體。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中該17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯選自17β-雌二醇-3-甲酸酯、17β-雌二醇-3-乙酸酯、17β-雌二醇-3-丙酸酯及其混合物。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中該17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯為17β-雌二醇-3-乙酸酯。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中該避孕方案是每日施用該劑量單位，持續(xù)21天時(shí)間。
25.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中該劑量單位包含避孕有效量的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯和至少一種孕激素的組合。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中該劑量單位中17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯的數(shù)量為大約1至大約10mg，為雌二醇當(dāng)量。
27.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中該劑量單位為片劑或膠囊。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中該劑量單位在含有完全避孕方案的劑量單位的藥盒中提供。
29.一種用于制備包含治療量的17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯的顆粒狀藥物組合物的方法，所述方法包括步驟a)制備含有酯水解抑制劑的含水溶劑；b)通過(guò)將該溶劑與一定量的一種或多種藥學(xué)上可接受的助懸劑混合而制備懸浮介質(zhì)，以有效地將該17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯基本上保持在懸浮液中；c)加入該17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯，并任選將一種或多種附加的藥物加到該懸浮介質(zhì)以形成該17β-雌二醇-3-鏈烷酸酯的分散體；和d)將該17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯的分散體與一種或多種藥物載體混合形成顆粒狀組合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中該酯水解抑制劑是一種或多種藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中該有機(jī)酸選自甲酸、乙酸、丙酸及其混合物。
32.權(quán)利要求29的方法，其中該17β-雌二醇-3-低級(jí)鏈烷酸酯為17β-雌二醇-3-乙酸酯，而該酯水解抑制劑為乙酸。
33.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中至少一種附加的藥物具有類固醇結(jié)構(gòu)。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中該附加的藥物為孕激素。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中該孕激素選自炔諾酮、乙酸炔諾酮、醋酸甲羥孕酮及其混合物。
36.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，其中含有酯水解抑制劑的含水溶劑是包含化學(xué)計(jì)量過(guò)量的乙酸的水。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中該含水溶劑包含可與水混溶的溶劑。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中該可與水混溶的溶劑為乙醇。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的方法，其中乙醇構(gòu)成該含水溶劑的0.15％-15％。
40.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中該助懸劑為親水膠體。
41.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中該助懸劑為聚乙烯吡咯烷酮。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮構(gòu)成介質(zhì)的5％-20％。
43.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，所述方法還包括步驟將該顆粒狀組合物加工成片劑或膠囊形式的劑量單位。
44.利用口服根據(jù)權(quán)利要求43制備的含有17β-雌二醇-3-乙酸酯和一種或多種任選的活性藥物的劑量單位的激素替代治療。
45.通過(guò)施用根據(jù)權(quán)利要求43制備的含有17β-雌二醇-3-乙酸酯和一種或多種任選的藥物的劑量單位而改善的17β-雌二醇的口服生物利用度。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種用于人類女性口服的藥物劑量單位，其包含治療有效量的17β－雌二醇－3－低級(jí)鏈烷酸酯，最優(yōu)選17β－雌二醇－3－乙酸酯，和藥學(xué)上可接受的載體。還公開(kāi)一種通過(guò)口服該藥物劑量單位治療需要17β－雌二醇的人類女性的方法和避孕方法，以及制備可以用于形成本發(fā)明的藥物劑量單位的藥物組合物的方法。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1564689SQ02819850
公開(kāi)日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2002年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月21日
發(fā)明者O·T·阿洛巴, T·M·德弗里斯 申請(qǐng)人:蓋倫(化學(xué))有限公司