專利名稱：11－β－羥基類固醇脫氫酶1型抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物、包括這些化合物的藥物組合物并涉及這些化合物在藥物和制備對(duì)人11-β-羥基類固醇脫氫酶1型酶(11βHSD1)起作用的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1.糖皮質(zhì)激素(Glucorticoids)、糖尿病和肝糖產(chǎn)生半個(gè)多世紀(jì)以來(lái)已知糖皮質(zhì)激素在糖尿病中起重要作用，即從糖尿病型動(dòng)物體內(nèi)摘除垂體或腎上腺可以緩解糖尿病的大部分嚴(yán)重癥狀并降低血糖濃度(Long，C.D.和F.D.W.Leukins(1936)《實(shí)驗(yàn)藥物雜志》(J.Exp.Med.)63465-490；Houssay，B.A.(1942)《內(nèi)分泌學(xué)》(Endocrinology)30884-892)。糖皮質(zhì)激素使胰高血糖素對(duì)肝臟產(chǎn)生作用也得到了充分確定。
11βHSD1作為局部糖皮質(zhì)激素作用和由此的肝糖產(chǎn)生的重要調(diào)節(jié)劑的作用得到了充分證實(shí)(例如，參見Jamieson等(2000)《內(nèi)分泌學(xué)雜志》(J.Endocrinol.)165p.685-692)。肝胰島素敏感性在用非特異性11βHSD1抑制劑甘珀酸治療的健康人志愿者中得到改善(Walker，B.R.等(1995)《臨床內(nèi)分泌與代謝雜志》(J.Clin.Endocrinol.Metab.)803155-3159)。此外，通過(guò)使用小鼠和大鼠進(jìn)行的不同實(shí)驗(yàn)確立了預(yù)計(jì)的機(jī)制。這些研究表明肝糖生產(chǎn)過(guò)程中的兩種關(guān)鍵酶的mRNA水平和活性降低，即催化糖原異生和糖原分解最終常見步驟的糖原異生中的限速酶烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)和葡糖-6-磷酸酶(G6Pase)。最終，血糖水平和肝糖產(chǎn)生在具有11βHSD1基因敲除的小鼠體內(nèi)得到降低。從這種模型中得到的數(shù)據(jù)還證實(shí)抑制11βHSD1不會(huì)導(dǎo)致低血糖，正如根據(jù)PEPCK和G6Pase基礎(chǔ)水平受到調(diào)節(jié)而與糖皮質(zhì)激素?zé)o關(guān)所預(yù)計(jì)的(Kotelevtsev，Y.等(1997)《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院學(xué)報(bào)》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)9414924-14929)。
FR2,384,498中公開了具有高度降血糖作用的化合物。因此，使用這些化合物治療血糖過(guò)多可以導(dǎo)致低血糖。
2.肥胖和與肥胖相關(guān)的心血管危害因素可能減少肥胖是X綜合征和大部分(＞80％)的2型糖尿病中的重要因素且看起來(lái)網(wǎng)膜脂肪具有關(guān)鍵的重要性。腹部肥胖與葡萄糖耐受不良、血胰島素過(guò)多、高甘油三酯血癥和所謂的X綜合征的其它因素(例如血壓升高、HDL水平下降和VLDL水平升高)緊密相關(guān)(Montague & O′Rahilly，《糖尿病》(Diabetes)49883-888，2000)。已經(jīng)證實(shí)抑制前脂肪細(xì)胞(基質(zhì)細(xì)胞)中的酶可以減少分化成脂肪細(xì)胞的比例。預(yù)計(jì)這會(huì)導(dǎo)致網(wǎng)膜脂肪貯存膨脹下降(可能減少)，即向心性肥胖減少(BujalSka，I.J.，S.Kumar，和P.M.Stewart(1997)《柳葉刀》(Lancet)3491210-1213)。
預(yù)計(jì)抑制成熟脂肪細(xì)胞中的11βHSD1可以減少纖溶酶原激活物抑制劑1(PAI-1)-一種獨(dú)立的心血管危害因子的分泌(Halleux，C.M.等(1999)《臨床內(nèi)分泌與代謝雜志》(J.Clin.Endocrinol.Metab.)844097-4105)。此外，在糖皮質(zhì)激素″活性″與心血管危害因素之間存在明顯的相關(guān)性，從而提示降低糖皮質(zhì)激素的作用可能是有利的(Walker，B.R.等(1998)《高血壓》(Hypertension)31891-895；Fraser，R.等(1999)《高血壓》(Hypertension)331364-1368)。
做腎上腺切除減弱了禁食作用，從而既增加了食物攝取、又增加了下丘腦神經(jīng)肽Y的表達(dá)。這一結(jié)果支持了糖皮質(zhì)激素在促進(jìn)食物攝取中的作用，提示抑制大腦中的11βHSD1可以增加飽滿感且由此減少食物攝取(Woods，S.C.等(1998)《科學(xué)》(Science)，2801378-1383)。
3.對(duì)胰腺可能的有益作用抑制分離的鼠胰腺β-細(xì)胞中的11βHSD1改善了葡萄糖刺激的胰島素分泌(Davani，B.等(2000)《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)2000年11月10日；275(45)34841-4)。預(yù)先已知糖皮質(zhì)激素可以減少體內(nèi)胰腺的胰島素釋放(Billaudel，B.和B.C.J.Sutter(1979)《激素代謝研究》(Horm.Metab.Res.)11555-560)。因此，預(yù)計(jì)抑制11βHSD1可以對(duì)糖尿病的治療產(chǎn)生其它有益作用，包括對(duì)肝臟和脂肪的作用。
4.對(duì)認(rèn)知和癡呆可能的有益作用應(yīng)激和糖皮質(zhì)激素影響認(rèn)知功能(de Quervain，D.J.-F.，B.Roozendaal，和J.L.McGaugh(1998)《自然》(Nature)394787-790)。11βHSD1酶控制大腦中糖皮質(zhì)激素的水平且由此產(chǎn)生神經(jīng)毒性(Rajan，V.，C.R.W.Edwards，和J.R.Seckl，J.(1996)《神經(jīng)科學(xué)》(Neuroscience)1665-70；Seckl，J.R.，F(xiàn)ront.(2000)《神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)》(Neuroendocrinol.)1849-99)。未公開的結(jié)果顯示用非特異性11βHSD1抑制劑治療的大鼠記憶力顯著改善(J.Seckl，個(gè)人通訊)?；谏鲜鼋Y(jié)果和糖皮質(zhì)激素在大腦的已知作用，還可以提示抑制大腦中的11βHSD1可以使焦慮緩解(Tronche，F(xiàn).等(1999)《自然遺傳學(xué)》(Nature Genetics)2399-103)。因此，上述結(jié)果共同推定抑制人腦中的11βHSD1可以防止可的松再活化成皮質(zhì)醇并防止對(duì)神經(jīng)元存活和神經(jīng)元功能的其它方面的糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的有害作用，包括認(rèn)知缺損、抑郁癥和食欲增加(上述部分)。
WO 99/02502中公開了用于治療CNS疾病的5HT6受體拮抗劑。這類噻唑結(jié)構(gòu)的拮抗劑與本發(fā)明化合物的區(qū)別在于前者在4位上帶有芳基。此外，沒有任何有關(guān)它們對(duì)11βHSD1具有活性的報(bào)導(dǎo)。
5.使用11βHSD1抑制劑進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)的可能應(yīng)用一般的觀念是糖皮質(zhì)激素抑制免疫系統(tǒng)。而實(shí)際上在免疫系統(tǒng)與HPA(下丘腦-垂體-腎上腺)軸之間存在動(dòng)態(tài)相互作用(Rook，G.A.W.(1999)《Bailler氏臨床內(nèi)分泌與代謝》(Bailler′s Clin.Endocrinol.Metab.)13576-581)。細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)與體液體液反應(yīng)之間的平衡通過(guò)糖皮質(zhì)激素調(diào)節(jié)。諸如在應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)下，高糖皮質(zhì)激素活性與體液反應(yīng)相關(guān)。因此，已經(jīng)提示抑制11βHSD1酶可以作為使反應(yīng)轉(zhuǎn)變成基于細(xì)胞的反應(yīng)的方式。
在包括結(jié)核、麻風(fēng)和牛皮蘚在內(nèi)的某些疾病狀態(tài)下，免疫反應(yīng)一般偏向于體液反應(yīng)，此時(shí)實(shí)際上適宜的反應(yīng)可能是基于細(xì)胞的。局部或全身短暫抑制11βHSD1可以用于推動(dòng)免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)化成適宜的反應(yīng)(Mason，D.(1991)《今日免疫學(xué)》(Immunology Today)1257-60；Rook等，文獻(xiàn)同上)。
在這種短暫的情況中，11βHSD1抑制的類似應(yīng)用可以加強(qiáng)與免疫接種相關(guān)的免疫反應(yīng)以確保在需要時(shí)獲得基于細(xì)胞的反應(yīng)。
6.眼內(nèi)壓的降低近來(lái)的數(shù)據(jù)提示糖皮質(zhì)激素靶受體和11βHSD酶的水平?jīng)Q定對(duì)青光眼的易感性(Stokes，J.等(2000)《眼科學(xué)研究》(Invest.Ophthalmol.)411629-1638)。此外，近來(lái)將抑制11βHSD1列為降眼壓的新手段(Walker E.A.等，1999年6月12-15日內(nèi)分泌協(xié)會(huì)會(huì)議上的宣傳品P3-698，San Diego)。經(jīng)證實(shí)攝取非特異性11βHSD1抑制劑甘珀酸在普通受試者中將眼內(nèi)壓降低了20％。在眼中，11βHSD1的表達(dá)限于角膜上皮和結(jié)膜非色素上皮的基底細(xì)胞(水產(chǎn)生的部位)、限于睫狀肌和虹膜的括約肌和開大肌。相反，遠(yuǎn)緣同工酶11βHSD2在非色素睫狀上皮和角膜內(nèi)皮中高度表達(dá)。在引流部位小梁網(wǎng)上沒有發(fā)現(xiàn)一種酶。因此，提示11βHSD1具有產(chǎn)生水而非引流的作用，但目前尚不了解該過(guò)程是否通過(guò)干擾糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素受體活化或兩者兼而有之而發(fā)生。
7.骨質(zhì)疏松減少糖皮質(zhì)激素在骨骼發(fā)育和功能上具有必不可少的作用，而過(guò)量則有害。糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨丟失至少部分通過(guò)抑制骨形成而發(fā)生，包括抑制成骨細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成(Kim，C.H.，S.L.Cheng和G.S.Kim(1999)《內(nèi)分泌學(xué)雜志》(J.Endocrinol.)162371-379)。非特異性抑制劑甘珀酸可以阻斷對(duì)骨結(jié)形成的負(fù)面作用，這一結(jié)果提示了11βHSD1在糖皮質(zhì)激素作用中的重要功能(Bellows，C.G.，A.Ciaccia，和J.N.M.Heersche，(1998)《骨》(Bone)23119-125)。其它數(shù)據(jù)提示了11βHSD1在破骨細(xì)胞內(nèi)提供足夠高水平的活性糖皮質(zhì)激素和由此增加骨再吸收中的作用(Cooper，M.S.等(2000)《骨》(Bone)27375-381)。這些不同的數(shù)據(jù)共同提示抑制11βHSD1可以通過(guò)一種以上同時(shí)起作用的機(jī)制對(duì)抗骨質(zhì)疏松癥產(chǎn)生有利作用。
8.降高血壓膽汁酸抑制11β-羥基類固醇脫氫酶2型。這一結(jié)果導(dǎo)致總體平衡向有利于皮質(zhì)醇超過(guò)可的松的方向移動(dòng)，正如通過(guò)研究尿代謝物的比例所證實(shí)的(Quattropani C，Vogt B，Odermatt A，Dick B，F(xiàn)rey BM，F(xiàn)rey FJ.2001.《臨床研究雜志》(J Clin Invest.)Nov；108(9)1299-305?！?1β-羥基類固醇脫氫酶在膽汁郁積患者體內(nèi)的活性降低”(″Reduced activity of llbeta-hydroxysteroid dehydrogenase inpatients with cholestasis″)。)。預(yù)計(jì)用選擇性抑制劑降低11βHSD1在肝臟中的活性可以使這種失衡逆轉(zhuǎn)并劇烈對(duì)抗諸如高血壓這樣的癥狀，同時(shí)等待手術(shù)治療以去除膽道阻塞。
WO 99/65884中公開了依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶的碳取代的氨基噻唑抑制劑。這些化合物例如可以用于癌癥、炎癥和關(guān)節(jié)炎。US5,856,347中公開了包括2-氨基噻唑衍生物和/或其鹽的抗菌制劑或殺菌劑。此外，US 5,403,857中公開了具有5-脂氧化酶抑制活性的苯磺酰胺衍生物。另外，四氫噻唑并[5，4-c]吡啶類公開在下列文獻(xiàn)中止痛藥四氫噻唑并[5，4-c]吡啶類，F(xiàn)r.Addn.(1969)，18pp，Addn.-Fr.1498465.CODENFAXXA3；FR 94123 19690704 CAN 72100685AN 1970100685 CAPLUS；和4，5，6，7-四氫噻唑并[5，4-c]吡啶類，Neth.Appl.(1967)，39pp.CODENNAXXAN NL 6610324 19670124 CAN6849593，AN196849593 CAPLUS。然而，上述公開文獻(xiàn)中沒有一篇公開了本發(fā)明的化合物或其在治療糖尿病、肥胖、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知障礙、免疫性疾病、抑郁癥和高血壓中的應(yīng)用。
US 5,594,021和US 6,030,991中公開了抑制內(nèi)皮素肽與內(nèi)皮素肽受體結(jié)合的化合物。這類噻唑結(jié)構(gòu)的化合物與本發(fā)明化合物的區(qū)別在于前者在4位和5位上均未被取代。此外，沒有任何有關(guān)它們對(duì)11βHSD1具有活性的報(bào)導(dǎo)。
WO01/54691中公開了作為抗菌劑的噻唑化合物。僅在藥理實(shí)施例中證實(shí)了這類化合物的抗菌作用。這些化合物與本發(fā)明化合物的區(qū)別在于前者在5位上未被取代或在2位上含有游離氨基。
US 5,783,597中公開了作為PGE2和LTB4抑制劑的噻吩衍生物。此外，沒有任何有關(guān)它們對(duì)11βHSD1具有活性的報(bào)導(dǎo)。
因此，對(duì)用于治療糖尿病、肥胖、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知障礙、免疫性疾病、抑郁癥和高血壓的新化合物存在需求。
發(fā)明概述本發(fā)明的化合物解決了上述問(wèn)題且包括已經(jīng)研發(fā)并抑制人11-β-羥基類固醇脫氫酶1型酶(11-β-HSD1)且由此可以用于治療諸如糖尿病、肥胖、青光眼、骨質(zhì)疏松癥、認(rèn)知障礙、免疫性疾病、抑郁癥和高血壓這樣的疾病的一類新化合物。
本發(fā)明的一個(gè)目的是通式(I)的化合物或其鹽、水合物或溶劑化物
其中T是任選獨(dú)立地被[R]n取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中n是0-5的整數(shù)，且R是氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)、任選鹵代的C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；?、羧基、氰基、硝基、鹵素、芳氧基、芳基磺?；?、芳氨基，其中芳基、雜芳基和芳氧基殘基和雜環(huán)進(jìn)一步在一個(gè)或多個(gè)位置上任選彼此獨(dú)立地被C1-6-?；?、C1-6-烷硫基、氰基、硝基、氫、鹵素、任選鹵代的C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷氧基、任選單取代或二取代的酰胺、(苯甲酰氨基)甲基、羧基、2-噻吩基甲氨基或({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)取代；或T選自5-(二甲氨基)-1-萘基和被苯氨基、芐氨基、3-吡啶基甲氨基和2-噻吩基甲氨基中的一個(gè)或多個(gè)取代的苯基；R1是氫或C1-6-烷基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫、C1-6-烷基或二甲氨基甲基；R2選自C1-6-烷基、疊氮基、芳硫基、雜芳硫基、鹵素、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基、3-氧代-4-嗎啉基亞甲基(morpholinolinylmethylene)、C1-6-烷氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、乙基、異丙基、正丙基、任選鹵代C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷氧基、2-甲氧基乙基、2-羥乙基、1-甲基咪唑基磺?；?、C1-6-酰基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、芳基、任選鹵代芳基磺?；?、呋喃基羰基、四氫-2-呋喃基甲基、N-乙酯基哌啶基或被一個(gè)或多個(gè)芳基、雜環(huán)或雜芳基取代的C1-6-烷基；或NR3R4共同表示雜環(huán)系，它們是咪唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、嗎啉、氧氮雜_(oxazepine)、噁唑、硫代嗎啉、1，1-二氧硫代嗎啉、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)或(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，這些雜環(huán)系任選被C1-6-烷基、C1-6-酰基、羥基、氧、叔丁氧基羰基取代；OCO NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是氫、任選鹵代C1-6-烷基、芳基、雜芳基、C1-6-?；?、C1-6-烷基磺酰基、芳基羰基、雜芳基羰基、2-甲酯基苯基；條件是當(dāng)X是CH2、Y是CH2時(shí)，則R2不是甲基、乙基、二乙氨基、1-吡咯烷基和1-哌啶基；X是CH2、Y是CH2、R2是嗎啉基時(shí)，則T不是4-甲基苯基；X是CH2、Y是CO時(shí)，則R2不是羥基；X是CH2、Y是單鍵時(shí)，則R2不是乙基、正丙基；X是CH2、Y是單鍵時(shí)、R2是甲基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2甲基苯基；X是CO、Y是單鍵時(shí)，則R2不是甲基；X是CO、Y是單鍵、R2是乙氧基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基、1，1′-聯(lián)苯基-4-基、4-正丙基苯基、2，4-二氯-6-甲基苯基和2，4，6-三氯苯基。
優(yōu)選T選自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；8-喹啉基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的噻吩基(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-異噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯基磺?；?、吡啶基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的苯基3-乙酰氨基苯基、3-乙?；交?、苯氨基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、芐氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氫、碘、異丙基、甲磺酰基、甲氧基、甲基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基；或R1是氫或甲基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫、甲基或二甲氨基甲基；R2選自正丙基、疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧代-4-嗎啉基-亞甲基(morpholinoliny1-methylene)、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙?；⒍郊谆?、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲基苯基磺酰基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、4-(1-甲基咪唑基)磺酰基、甲基磺?；?、苯基、(1S)-苯基乙基、正丙基、四氫-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺?；?、N-乙酯基哌啶基；或NR3R4共同表示4-乙?；哙夯?、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧-1，4-氧氮雜_基(oxazepinyl)、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是乙酰基、苯甲酰基、芐基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氫、異丁酰基、異丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺酰基、苯基、正丙?；?、3-吡啶基、2，2，2-三氟乙基；條件是當(dāng)X是CH2、Y是CH2時(shí)，則R2不是二乙氨基、1-吡咯烷基和1-哌啶基；X是CH2、Y是CH2、R2是嗎啉基時(shí)，則T不是4-甲基苯基；X是CH2、Y是CO時(shí)，則R2不是羥基；X是CH2、Y是單鍵時(shí)，則R2不是正丙基；X是CO、Y是單鍵、R2是乙氧基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基、1，1′-聯(lián)苯基-4-基、4-正丙基苯基、2，4-二氯-6-甲基苯基和2，4，6-三氯苯基。
當(dāng)X是CH2且Y是CH2時(shí)，則優(yōu)選R2選自正丙基、疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧代-4-嗎啉基亞甲基(morpholinolinylmethylene)、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；NR3R4，其中(i)R3和R4各自獨(dú)立地選自乙?；?、二苯甲基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲基苯基磺?；?、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺?；?、甲基磺酰基、苯基、(1S)-苯乙基、正丙基、四氫-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺?；-乙酯基哌啶基；或(ii)R3是乙基且R4選自乙酰基、二苯甲基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲基苯基磺?；?、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺?；?、甲基磺酰基、苯基、(1S)-苯乙基、正丙基、四氫-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺酰基、N-乙酯基哌啶基；NR3R4共同表示4-乙?；哙夯?、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧-1，4-氧氮雜_基(oxazepinyl)、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或彼此形成嗎啉基；R5O、其中R5是乙酰基、苯甲?；?、芐基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氫、異丁酰基、異丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺?；?、苯基、正丙?；?、3-吡啶基、2，2，2-三氟乙基。
當(dāng)X是CH2、Y是CH2且NR3R4共同表示嗎啉基時(shí)，則優(yōu)選T選自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲基氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；8-喹啉基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的噻吩基(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-異噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯基磺酰基、吡啶基；被(i)或(ii)中的基團(tuán)取代的苯基(i)3-乙酰氨基苯基、3-乙?；交⒈桨被?、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、芐氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氫、碘、異丙基、甲磺酰基、甲氧基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基中的一個(gè)或多個(gè)；或(ii)任意2、3、5或6位上的一個(gè)或多個(gè)甲基。
當(dāng)X是CH2且Y是CO時(shí)，則優(yōu)選R2選自正丙基、疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧代-4-嗎啉基亞甲基(morpholinolinylmethylene)、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙?；⒍郊谆?、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲基苯基磺酰基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺?；?、甲基磺?；⒈交?、(1S)-苯乙基、正丙基、四氫-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺?；-乙酯基哌啶基；或NR3R4共同表示4-乙?；哙夯?-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧-1，4-氧氮雜_基(oxazepinyl)、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是乙?；⒈郊柞；⑵S基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、異丁酰基、異丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺酰基、苯基、正丙?；?-吡啶基、2，2，2-三氟乙基。
當(dāng)X是CH2且Y是單鍵時(shí)，則優(yōu)選R2選自疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧代-4-嗎啉基亞甲基(morpholinolinylmethylene)、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙?；?、二苯甲基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲基苯基磺酰基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺?；⒓谆酋；?、苯基、(1S)-苯乙基、正丙基、四氫-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺酰基、N-乙酯基哌啶基；或NR3R4共同表示4-乙?；哙夯?、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧-1，4-氧氮雜_基(oxazepinyl)、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是乙?；⒈郊柞；?、芐基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氫、異丁?；?、異丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺?；?、苯基、正丙?；?-吡啶基、2，2，2-三氟乙基。
當(dāng)X是CH2、Y是單鍵、R2是甲基且B是甲基時(shí)，則優(yōu)選T選自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲基氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；8-喹啉基；
被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的噻吩基(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-異噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯基磺酰基、吡啶基；被(i)、(ii)或(iii)中的基團(tuán)取代的苯基(i)3-乙酰氨基苯基、3-乙酰基苯基、苯氨基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、芐氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氫、碘、異丙基、甲磺?；⒓籽趸?、甲基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基中的一個(gè)或多個(gè)；或(ii)3-乙酰氨基苯基、3-乙酰基苯基、苯氨基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、芐氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氫、碘、異丙基、甲磺?；⒓籽趸?-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基中的一個(gè)或多個(gè)；(iii)一個(gè)或多個(gè)氯和3、4、5位上的一個(gè)或多個(gè)甲基。
當(dāng)X是CO且Y是單鍵時(shí)，則優(yōu)選R2選自正丙基、疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧代-4-嗎啉基亞甲基(morpholinolinylmethylene)、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙?；?、二苯甲基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲基苯基磺?；?、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺?；?、甲基磺?；⒈交?、(1S)-苯乙基、正丙基、四氫-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺?；-乙酯基哌啶基；或NR3R4共同表示4-乙?；哙夯?、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧-1，4-氧氮雜_基(oxazepinyl)、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是乙?；?、苯甲酰基、芐基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氫、異丁?；惐?、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺?；⒈交?、正丙?；?、3-吡啶基、2，2，2-三氟乙基；當(dāng)X是CO且Y是單鍵和R2是乙氧基時(shí)，則優(yōu)選T選自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；8-喹啉基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的噻吩基(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-異噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯基磺?；⑦拎せ?；被(i)、(ii)、(iii)或(iv)中的基團(tuán)取代的苯基(i)3-乙酰氨基苯基、3-乙酰基苯基、苯氨基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、芐氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氫、碘、異丙基、甲磺?；?、甲氧基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基中的一個(gè)或多個(gè)；(ii)一個(gè)或多個(gè)甲基；(iii)各位上的一個(gè)或多個(gè)氯、苯基和正丙基和任意3、4或5位上的甲基；(iv)任意2、3、5或6位上的一個(gè)或多個(gè)正丙基和苯基。
尤其優(yōu)選下列化合物·(2-{[(2，4-二氯-5-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2，4-二氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2，5-二氯噻吩-3-基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2-氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·{2-[(1-萘基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯·(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N-甲基乙酰胺·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N-乙基乙酰胺·{2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯
·(2-{[(4-硝基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2，5-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·3-氯-N-[5-(2-羥乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺·3-氯-N-[5-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺·(2-{[(3-氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(4-異丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·[2-({[4-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N，N-二乙基乙酰胺·[2-({[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·[2-({[3-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·[2-({[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯(實(shí)施例2)·3-氯-N-[5-(2-異丙氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺·3-氯-N-[5-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺·甲磺酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺·3-氯-N-{5-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-{5-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·乙酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-嗎啉-4-基乙基)]-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺(實(shí)施例1)·N-[5-(2-溴乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺·嗎啉-4-甲酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯二乙基氨基甲酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·丙酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·2-甲基丙酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·2-糠酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·苯甲酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺·乙基氨基甲酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙基]-N-乙基乙酰胺·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-氧代戊基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·N-{5-[2-(1，1-二氧硫代嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺·2，4-二氯-6-甲基-N-{5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·3-氯-2-甲基-N-{5-[2-(3-氧代嗎啉-4-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·2，4-二氯-6-甲基-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基苯磺酰胺·N-[5-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·N-[5-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基苯磺酰胺·2，4-二氯-6-甲基-N-[5-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·N-[5-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·N-[5-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基苯磺酰胺·2，4-二氯-6-甲基-N-[5-(2-氧-2-哌啶-1-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·氧代(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)(氧)乙酸乙酯·氧代(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·{2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-5-基}(氧)乙酸乙酯
·3-氯-2-甲基-N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·2，4，6-三氯-N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·2-{2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}-N-乙基-N-甲基乙酰胺·N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺·2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺·N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·2-{2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-5-基}-N-異丙基-N-甲基乙酰胺·2-{2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}-N，N-二乙基乙酰胺·N，N-二乙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺·2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N，N-二乙基乙酰胺·(2-{[(4-溴-5-氯噻吩-2-基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(3-溴-5-氯噻吩-2-基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·{2-[({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]噻吩-2-基}磺?；?氨基]-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯·{2-[({5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯·2-{2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-5-基}-N，N-二異丙基乙酰胺·N，N-二異丙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺·2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N，N-二異丙基乙酰胺·(4-甲基-2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N，N-二丙基乙酰胺·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·4-溴-2-甲基-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2，4-雙(三氟甲基)苯磺酰胺·2-甲基-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-苯氧基苯磺酰胺·(2-{[(2，3，4-三氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[{(4-溴-2，5-二氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·[2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·[2-({[4-(苯基磺?；?噻吩-2-基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·[2-({[5-(苯基磺?；?噻吩-2-基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯
·(2-{[(2，6-二氯苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2，4-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙?；鵠哌嗪-1-甲酸叔丁酯·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺·3-氯-2-甲基-N-{5-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N-異丙基-N-甲基乙酰胺·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·(2-{[(4-溴-2-氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-嗎啉-4-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺(實(shí)施例4)·(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯·(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N，N-二異丙基乙酰胺(實(shí)施例5)·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·(2-{[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(5-氟-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(4-丙基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·(2-{[(3，5-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·3-氯-2-甲基-N-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·3-氯-N-{5-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺·N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙基]乙酰胺·[2-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·(2-{[(2，3，4-三氟苯基)磺酰基]氨基]-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2，4，6-三氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·3-氯-2-甲基-N-(5-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺·(2-{[(5-氯噻吩-2-基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2-氯-4-氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(5-異噁唑-3-基噻吩-2-基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·[2-{[(2，4-雙(三氟甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·3-氯-2-甲基-N-{5-[2-(3-氧代-1，4-氧氮雜_(oxazepan)-4-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·3-氯-2-甲基-N-{5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺
·3-氯-2-甲基-N-(5-{2-[甲基-(甲基磺?；?氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺·N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠)氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙基]-N-甲基環(huán)丙烷甲酰胺·3-氯-2-甲基-N-{5-[2-(4-甲基-2-氧哌嗪-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-{[(三氟甲基)磺酰基]氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·2，4-二氯-N-{5-[2-(3-氧代嗎啉-4-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·2，4-二氯-6-甲基-N-{5-[2-(3-氧代嗎啉-4-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·4-(2-呋喃基)-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·5′-氟-2′-甲氧基-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·4-(5-甲基噻吩-2-基)-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·3′-乙酰基-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·3′，4′-二氯-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-吡啶-4-基苯磺酰胺·N-[4′-({[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}磺酰基)-1，1′-聯(lián)苯基-3-基]乙酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-噻吩-3-基苯磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-噻吩-2-基苯磺酰胺·4′-({[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}磺?；?-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲酸·4′-(甲硫基)-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3′，5′-雙(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·4′-氯-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3′-硝基-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸異丙酯。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是如上所述的化合物在藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是治療或預(yù)防糖尿病、X綜合征、肥胖、青光眼、高血脂、血糖過(guò)多、血胰島素過(guò)多癥、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、癡呆、抑郁癥、病毒性疾病或炎癥疾患而不會(huì)導(dǎo)致低血糖并實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)、優(yōu)選針對(duì)結(jié)核、麻風(fēng)和牛皮蘚的方法，所述的方法包括下列步驟根據(jù)哺乳動(dòng)物、包括人對(duì)這類治療的需要(根據(jù)其需要確定)對(duì)其給予有效量的通式(I)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物或其中含有通式(I)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物的組合物；其中T是任選獨(dú)立地被[R]n取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中n是0-5的整數(shù)且R是氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)、任選鹵代的C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基、羧基、氰基、硝基、鹵素、任選被單取代或二取代的胺、芳氧基、芳基磺酰基、芳氨基，其中芳基、雜芳基和芳氧基殘基和雜環(huán)進(jìn)一步在一個(gè)或多個(gè)位置上任選彼此獨(dú)立地被C1-6-酰基、C1-6-烷硫基、氰基、硝基、氫、鹵素、任選鹵代的C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷氧基、任選被單取代或二取代的酰胺、(苯甲酰氨基)甲基、羧基、2-噻吩基甲氨基或({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)取代；R1是氫或C1-6-烷基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫、C1-6-烷基或二甲氨基甲基；R2選自C1-6-烷基、疊氮基、芳硫基、雜芳硫基、鹵素、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基、3-氧-4-嗎啉基亞甲基(morpholinolinylmethylene)、C1-6-烷氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基、任選鹵代C1-6-烷基磺酰基、C1-6-烷氧基、2-甲氧基乙基、2-羥乙基、1-甲基咪唑基磺酰基、C1-6-酰基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、芳基、任選鹵代芳基磺酰基、呋喃基羰基、四氫-2-呋喃基甲基、N-乙酯基哌啶基或被一個(gè)或多個(gè)芳基、雜環(huán)或雜芳基取代的C1-6-烷基；或NR3R4共同表示雜環(huán)系，它們是咪唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、嗎啉、氧氮雜_(oxazepine)、噁唑、硫代嗎啉、1，1-二氧硫代嗎啉、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)或(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，這些雜環(huán)系任選被C1-6-烷基、C1-6-?；?、羥基、氧、叔丁氧基羰基取代；OCO NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是氫、任選鹵代C1-6-烷基、芳基、雜芳基、C1-6-?；1-6-烷基磺酰基、芳基羰基、雜芳基羰基、2-甲酯基苯基；
條件是當(dāng)X是CH2、Y是CH2時(shí)，則R2不是甲基和乙基；X是CH2、Y是單鍵時(shí)，則R2不是乙基和正丙基；X是CH2、Y是單鍵、R2是甲基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基；X是CO、Y是單鍵時(shí)，則R2不是甲基；X是CO、Y是單鍵、R2是乙氧基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基、1，1’-聯(lián)苯基-4-基、4-正丙基苯基、2，4-二氯-6-甲基苯基和2，4，6-三氯苯基。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及抑制人11-β-羥基類固醇脫氫酶1型酶的方法。該方法包括根據(jù)受試者(例如哺乳動(dòng)物、人或動(dòng)物)的需要(例如根據(jù)需要確定)對(duì)其給予有效量的本文所述任意通式的化合物或包括本文任意通式的組合物的步驟。
本發(fā)明還涉及11-β-羥基類固醇脫氫酶1型酶-介導(dǎo)的疾病的治療方法。該方法根據(jù)受試者(例如哺乳動(dòng)物、人或動(dòng)物)的需要(例如根據(jù)需要確定)對(duì)其給予有效量的本文所述任意通式的化合物或包括本文任意通式的組合物的步驟。11-β-羥基類固醇脫氫酶1型酶-介導(dǎo)的疾病是11-β-羥基類固醇脫氫酶1型酶所涉及的疾病或癥狀的過(guò)程或表現(xiàn)的任意疾病或癥狀。11-β-羥基類固醇脫氫酶1型酶-介導(dǎo)的疾病包括、但不限于糖尿病、X綜合征、肥胖、青光眼、高血脂、血糖過(guò)多、血胰島素過(guò)多癥、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、癡呆、抑郁癥、病毒性疾病、炎癥疾患和免疫調(diào)節(jié)所針對(duì)的疾病。免疫調(diào)節(jié)所針對(duì)疾病的優(yōu)選實(shí)例是結(jié)核、麻風(fēng)和牛皮蘚。當(dāng)所述疾病是血糖過(guò)多時(shí)，其治療方法不會(huì)導(dǎo)致低血糖。
本文所述的方法還可以包括根據(jù)治療上述疾病或疾患的需要鑒定受試者的步驟。鑒定可以是對(duì)受試者或職業(yè)健康狀況的判斷且可以是主觀的(例如意見)或客觀的(例如可通過(guò)試驗(yàn)或診斷方法確定的)。
這些化合物還可以用于制備預(yù)防、控制或治療糖尿病、X綜合征、肥胖、青光眼、高血脂、血糖過(guò)多、血胰島素過(guò)多癥、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、癡呆、抑郁癥、病毒性疾病或炎癥疾患而不會(huì)導(dǎo)致低血糖并實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)的藥物。免疫調(diào)節(jié)所針對(duì)疾病的優(yōu)選實(shí)例是結(jié)核、麻風(fēng)和牛皮蘚。
優(yōu)選T選自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲基氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；8-喹啉基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的噻吩基(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-異噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯基磺酰基、吡啶基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的苯基乙酰氨基、3-乙酰氨基苯基、3-乙?；交⒈桨被?、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、芐氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氫、碘、丙基、甲磺?；⒓籽趸?、甲基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基；或R1是氫或甲基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫、甲基或二甲氨基甲基；R2選自正丙基、疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧代-4-嗎啉基亞甲基(morpholinolinylmethylene)、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙?；?、二苯甲基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲基苯基磺酰基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺酰基、甲基磺酰基、苯基、(1S)-苯基乙基、正丙基、四氫-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺?；?、N-乙酯基哌啶基；或NR3R4共同表示4-乙酰基哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧-1，4-氧氮雜_基(oxazepinyl)、2-氧-噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是乙酰基、苯甲酰基、芐基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氫、異丁?；?、異丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺?；?、苯基、正丙酰基、3-吡啶基、2，2，2-三氟乙基；條件是當(dāng)X是CH2、Y是單鍵時(shí)，則R2不是正丙基；X是CO、Y是單鍵、R2是乙氧基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2甲基苯基、1，1′-聯(lián)苯基-4-基、4-正丙基苯基、2，4-二氯-6-甲基苯基和2，4，6-三氯苯基。
當(dāng)X是CH2且Y是CH2時(shí)，則優(yōu)選R2選自正丙基、疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧-4-嗎啉基亞甲基(morpholinolinylmethylene)、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；
NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙?；⒍郊谆?、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲基苯基磺?；h(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、乙基，2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺?；?、甲基磺酰基，苯基，(1S)-苯基乙基，正丙基，四氫-2-呋喃基甲基，三氟甲基磺?；?、N-乙酯基哌啶基；或NR3R4共同表示4-乙?；哙夯?、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基，2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧-1，4-氧氮雜_基(oxazepinyl)、2-噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或彼此形成嗎啉基；R5O，其中R5是乙?；⒈郊柞；⑵S基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氫、異丁?；?、異丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺酰基、苯基、正丙?；?、3-吡啶基、2，2，2-三氟乙基。
當(dāng)X是CH2且Y是單鍵時(shí)，則優(yōu)選R2選自疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧代-4-嗎啉基亞甲基(morpholinolinylmethylene)、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙?；?、二苯甲基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲基苯基磺酰基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺?；?、甲基磺?；?、苯基、(1S)-苯基乙基、正丙基、四氫-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺?；?、N-乙酯基哌啶基；或NR3R4共同表示4-乙?；哙夯?、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧-1，4-氧氮雜_基(oxazepinyl)、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是乙?；⒈郊柞；?、芐基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氫、異丁酰基、異丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺?；⒈交?、正丙?；?、3-吡啶基、2，2，2-三氟乙基。
當(dāng)X是CH2、Y是單鍵、R2是甲基且B是甲基時(shí)，則優(yōu)選T選自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲基氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；8-喹啉基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的噻吩基(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-異噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯基磺?；⑦拎せ?；被(i)、(ii)或(iii)中的基團(tuán)取代的苯基(i)3-乙酰氨基苯基、3-乙?；交⒈桨被?、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、芐氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氫、碘、異丙基、甲磺?；?、甲氧基、甲基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基中的一個(gè)或多個(gè)；或
(ii)3-乙酰氨基苯基、3-乙?；交⒈桨被?、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基，芐氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氫、碘、異丙基、甲磺?；?、甲氧基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基中的一個(gè)或多個(gè)；(iii)3、4、5位上的一個(gè)或多個(gè)氯和一個(gè)或多個(gè)甲基。
當(dāng)X是CO且Y是單鍵時(shí)，則優(yōu)選R2選自正丙基、疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧代-4-嗎啉基亞甲基(morpholinolinylmethylene)、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙?；?、二苯甲基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲基苯基磺?；h(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺酰基、甲基磺酰基、苯基、(1S)-苯基乙基、正丙基、四氫-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺?；?、N-乙酯基哌啶基；或NR3R4共同表示4-乙酰基哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧-1，4-氧氮雜_基(oxazepinyl)、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；
OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是乙?；⒈郊柞；?、芐基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氫、異丁酰基、異丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺?；?、苯基、正丙?；?、3-吡啶基、2，2，2-三氟乙基；當(dāng)X是CO且Y是單鍵和R2是乙氧基時(shí)，則優(yōu)選T選自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；8-喹啉基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的噻吩基(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-異噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯基磺酰基、吡啶基；被(i)、(ii)、(iii)或(iv)中的基團(tuán)取代的苯基(i)3-乙酰氨基苯基、3-乙?；交⒈桨被?、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、芐氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氫、碘、異丙基、甲磺?；?、甲氧基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基中的一個(gè)或多個(gè)；(ii)一個(gè)或多個(gè)甲基；(iii)各位上的一個(gè)或多個(gè)氯、苯基和正丙基和任意3、4或5位上的甲基；(iv)任意2、3、5或6位上的一個(gè)或多個(gè)正丙基和苯基。
上述給出了本發(fā)明化合物的具體實(shí)例且還包括下列化合物(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸(實(shí)施例3)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是包括至少一種如上述所定義的通式(I)化合物和藥物上可接受載體的藥物組合物。
本發(fā)明范圍內(nèi)還包括通式(I)化合物的制備方法。該方法包括獲得上述任意中間體化合物、使其與任意一種或多種試劑反應(yīng)而生成通式(I)化合物的步驟，包括本文特別描述的任意方法。
從詳細(xì)描述和權(quán)利要求中顯然可以得出本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物可以用于幾種涉及11-β-羥基類固醇脫氫酶1型酶的適應(yīng)癥，因此，本發(fā)明的化合物可以用于癡呆(參見W097/07789)、骨質(zhì)疏松癥(參見Canalis E 1996，“糖皮質(zhì)激素氮雜骨中的作用機(jī)制與糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥的關(guān)系”(Mechanisms ofglucocorticoid action in boneimplications toglucocorticoid-induced osteoporosis)-《臨床內(nèi)分泌學(xué)和代謝雜志》(Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism)，81，3441-3447)且還可以用于免疫系統(tǒng)疾病(參見Franchimont等“糖皮質(zhì)激素對(duì)Thl免疫反應(yīng)的抑制地塞米松選擇性抑制IL-12-誘發(fā)的T淋巴細(xì)胞中的Stat 4磷酸化”(″Inhibitionof Thl immune response by glucocorticoidsdexamethasoneselectively inhibits IL-12-induced Stat 4 phosphorylation inT lymphocytes″)-《免疫學(xué)雜志》(The journal of Immunology)2000，2月15日，第164卷(4)，1768-74頁(yè))和上述所列的適應(yīng)癥。
解釋具有通式(I)化合物的上述定義中單獨(dú)和以組合方式使用的各種術(shù)語(yǔ)。
本說(shuō)明書中的術(shù)語(yǔ)″芳基″用以包括含有6-10個(gè)環(huán)碳原子的芳環(huán)(單環(huán)或雙環(huán))，諸如苯基(Ph)和萘基，它們可以任選被C1-6-烷基取代。取代芳基的實(shí)例是芐基和2-甲基苯基。
本說(shuō)明書中的術(shù)語(yǔ)″雜芳基″指的是含有5-14、優(yōu)選5-10個(gè)環(huán)原子、諸如5、6、7、8、9或10個(gè)環(huán)原子(單環(huán)或雙環(huán))的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳環(huán)系(僅要求一個(gè)環(huán)是芳香環(huán))，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子是非碳原子，諸如氮、硫、氧和硒作為環(huán)系的部分。這類雜芳環(huán)的實(shí)例是吡咯、咪唑、噻吩、呋喃、噻唑、異噻唑、噻二唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吡唑、三唑、四唑、苯并二氫吡喃、異苯并二氫吡喃、喹啉、喹喔啉、異喹啉、2，3-二氮雜萘、噌啉、喹唑啉、吲哚、異吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噁唑、2，1，3-苯并噁二唑、苯并噻唑、2，1，3-苯并噻唑、2，1，3-苯并硒二唑、苯并咪唑、吲唑、苯并二噁烷、1，2-二氫化茚、1，2，3，4-四氫喹啉、3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪、1，5-二氮雜萘、1，8-二氮雜萘、吖啶、吩嗪(fenazine)和呫噸。
本說(shuō)明書中的術(shù)語(yǔ)″雜環(huán)″用以包括含有4-14、優(yōu)選4-10個(gè)環(huán)原子的不飽和以及部分和完全飽和的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)，在所述的環(huán)原子中含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(例如氧、硫或氮)作為所述環(huán)系的部分且剩余的環(huán)原子為碳，諸如例如上述雜芳基以及相應(yīng)的部分飽和或完全飽和的雜環(huán)。典型的飽和雜環(huán)是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉和1，4-氧氮雜_。
本申請(qǐng)通式(I)化合物上的C1-6-烷基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀，優(yōu)選C1-4-烷基。典型的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基、異己基和環(huán)己基。就“C1-6-烷基”范圍的組成部分而言，關(guān)注所有其子基團(tuán)，諸如C1-5-烷基、C1-4-烷基、C1-3-烷基、C1-2-烷基、C2-6-烷基、C2-5-烷基、C2-4-烷基、C2-3-烷基、C3-6-烷基、C4-5-烷基等。
本申請(qǐng)通式(I)化合物上的C1-6-烷氧基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀，優(yōu)選C1-4-烷氧基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、己氧基和異己氧基。就“C1-6-烷氧基”范圍的組成部分而言，關(guān)注所有其子基團(tuán)，諸如C1-5-烷氧基、C1-4-烷氧基、C1-3-烷氧基、C1-2-烷氧基、C2-6-烷氧基、C2-5-烷氧基、C2-4-烷氧基、C2-3-烷氧基、C3-6-烷氧基、C4-5-烷氧基等。
本申請(qǐng)通式(I)化合物上的C1-6-?；梢允秋柡突虿伙柡偷那覂?yōu)選C1-4-?；?。典型的?；柞；?、乙?；⒈；?、丁?；?、異丁酰基、戊?；?、異戊?；?、丁烯?；?例如3-丁烯?；?、己烯?；?例如5-己烯酰基)。就“C1-6-?；狈秶慕M成部分而言，關(guān)注所有其子基團(tuán)，諸如C1-5-?；1-4-?；?、C1-3-?；1-2-?；?、C2-6-?；?、C2-5-?；2-4-?；?、C2-3-?；3-6-?；?、C4-5-?；?。
本申請(qǐng)通式(I)化合物上的C2-6-鏈烯基可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀，優(yōu)選C2-4-鏈烯基。典型的鏈烯基包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基和1-環(huán)己烯基。就“C2-6-鏈烯基”范圍的組成部分而言，關(guān)注所有其子基團(tuán)，諸如C2-5-鏈烯基、C2-4-鏈烯基、C2-3-鏈烯基、C3-6-鏈烯基、C4-5-鏈烯基等。
本說(shuō)明書中的術(shù)語(yǔ)″鹵素″用以包括氟、氯、溴和碘。
本說(shuō)明書中的術(shù)語(yǔ)″硫烷基″指的是硫代基團(tuán)。
所謂單取代或二取代在本說(shuō)明書中指的是所述官能基可以獨(dú)立地被H、C1-6-?；2-6-鏈烯基、C1-6-(環(huán))烷基、芳基、吡啶基甲基或例如，氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉這樣的雜環(huán)取代，這些雜環(huán)可以任選被C1-6-烷基取代。
本發(fā)明預(yù)計(jì)的取代基的組合和變化形式僅是那些導(dǎo)致穩(wěn)定化合物形成的取代基和變化形式。本文所用的術(shù)語(yǔ)″穩(wěn)定″指的是具有足以生產(chǎn)和維持化合物完整性足夠時(shí)間期限以用于本文所述目的的穩(wěn)定性的化合物(例如對(duì)受試者治療給藥以治療疾病、11βHSD1抑制、11βHSD1-介導(dǎo)的疾病)。
本說(shuō)明書中的術(shù)語(yǔ)″前體藥物形式″指的是藥理上可接受的衍生物，諸如酯或酰胺，該衍生物在體內(nèi)被生物轉(zhuǎn)化成所述活性藥物(參見Goodman和Gilman的《治療劑的藥理學(xué)基礎(chǔ)》(The Pharmacologicalbasis of Therapeutics)第8版，McGraw-Hill，國(guó)際版1992，“藥物的生物轉(zhuǎn)化”(″Biotransformation of Drugs)，p.13-15)。
″藥物上可接受的″在本說(shuō)明書中指的是用于制備一般安全、無(wú)毒性且既無(wú)生物、也無(wú)不需要的作用的藥物組合物且包括用于獸藥應(yīng)用和人藥應(yīng)用。
″藥物上可接受的鹽″在本說(shuō)明書中指的是如上所述的藥物上可接受的并具有所需藥理活性的鹽。這類鹽包括與有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸形成的酸加成的鹽，所述的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸諸如有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、乙醇酸、馬來(lái)酸、丙二酸、草酸、甲磺酸、三氟乙酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、抗壞血酸等?？梢耘c諸如鈉、氨、鉀、鈣、乙醇胺、二乙醇胺、N-甲基葡糖胺、膽堿等這樣的有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿形成堿加成的鹽。本發(fā)明包括任意本文通式的藥物上可接受的鹽或化合物。
本發(fā)明的藥物組合物含有藥物上可接受的載體和溶解或分散于其中作為活性抗菌組分的至少一種含有通式(I)的化合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)為治療目的對(duì)人體患者給藥時(shí)，所述的治療組合物不是免疫原性的，除非目的就在于誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。
含有溶解或分散于其中的活性組分的藥物組合物制劑在本領(lǐng)域中得到充分了解。一般來(lái)說(shuō)，將這類組合物制成無(wú)菌可注射的含水或無(wú)水液體溶液或混懸液，不過(guò)，還可以制備在使用前適合于在液體中溶解或混懸的固體劑型。還可以將該制劑乳化。
可以將活性組分與藥物上可接受并與所述活性組分相容的賦形劑混合，且其用量適用于本文所述的治療方法。合適的賦形劑例如是水、鹽水、葡萄糖、甘油、乙醇等及其組合。此外，如果需要，所述組合物可以含有少量增強(qiáng)所述活性組分有效性的輔助物質(zhì)，諸如濕潤(rùn)劑或乳化劑、pH緩沖劑等。所述組合物中還可以含有佐劑。
藥物上可接受的載體在本領(lǐng)域中是眾所周知的。典型的液體載體是除活性組分和水外不含其它物質(zhì)或含有諸如生理pH值下的磷酸鈉、生理鹽水或兩者、諸如磷酸緩沖鹽水這樣的緩沖劑的無(wú)菌水溶液。此外，含水載體可以含有一種以上緩沖鹽以及諸如氯化鈉和氯化鉀這樣的鹽、葡萄糖、丙二醇、聚乙二醇和其它溶質(zhì)。
液體組合物還可以含有液相，可以包括水或不包括水。典型的這類附加液相是甘油、諸如棉子油這樣的植物油、諸如油酸乙酯這樣的有機(jī)酯類和水-油乳劑。
包括含有通式(I)化合物的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案之一的藥物組合物中可以包括如上所述的成分的藥物上可接受的鹽。藥物上可接受的鹽包括與諸如鹽酸或磷酸這樣的無(wú)機(jī)酸形成的或與諸如乙酸、酒石酸、扁桃酸等這樣的有機(jī)酸酸形成的酸加成的鹽(與多肽的游離氨基形成)。與游離羧基形成的鹽還可以來(lái)源于諸如鈉、鉀、銨、鈣或鐵的氫氧化物這樣的無(wú)機(jī)堿和諸如異丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、組氨酸、普魯卡因等這樣的有機(jī)堿。
可以通過(guò)口服、局部、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、顱內(nèi)、經(jīng)皮、肌內(nèi)、眼內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下給予優(yōu)選實(shí)施方案的制劑。其它途徑對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。
本發(fā)明的口服給藥組合物可以是片劑、膠囊、粉末、顆粒、錠劑、液體或凝膠制劑的形式，諸如口服、局部或無(wú)菌非腸道溶液或混懸液。用于口服給藥的片劑和膠囊可以是單位劑型形式且可以含有常用賦形劑，諸如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或硅膠；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉；或可接受的濕潤(rùn)劑，諸如十二烷基硫酸鈉?？梢园凑找话闼幬飳?shí)踐中眾所周知的方法給片劑包衣?？诜后w制劑可以是例如水或油混懸液、溶液、乳劑、糖漿劑或酏劑的形式或可以制成使用前用水或其它適宜載體再溶解的干品。這類液體制劑可以含有常用添加劑，諸如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖漿、明膠氫化可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、失水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非水載體(可以包括食用油)，例如杏仁油、分級(jí)分離的椰子油；油酯類，諸如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸；且如果需要，還可以含有常用調(diào)味劑或著色劑。
″有效量″指的是對(duì)所治療的受試者產(chǎn)生治療作用的化合物用量。治療作用可以是客觀的(即可通過(guò)某些試驗(yàn)或標(biāo)記測(cè)定)或主觀的(即受試者產(chǎn)生的指征或感覺到作用)。本發(fā)明的藥物組合物可以含有一般用量至少為占總治療組合物重量0.1重量百分比的含有通式(I)的化合物。重量百分比是按總組合物重量計(jì)的比例。因此，例如，0.1重量百分比是每100克總組合物中含有0.1克含有通式(I)的化合物。對(duì)哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人類的適宜每日口服劑量可以隨患者情況的不同在寬范圍內(nèi)改變。不過(guò)，含有通式(I)化合物的劑量約為0.1-300mg/kg體重可能是適宜的。
本發(fā)明的組合物還可以作為獸藥使用且由此它們可以含有獸藥上可接受的賦形劑或載體。由此可以在治療方法中對(duì)動(dòng)物、例如貓、狗或馬給予這些化合物和組合物。
可以將標(biāo)記形式的、例如同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物用作診斷試劑。
本發(fā)明涉及本文通式的任意化合物的制備方法，該方法包括使本文所述通式的任意一種或多種化合物反應(yīng)的步驟，包括本文所述的任意方法?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法或與常規(guī)方法類似的方法且尤其是按照下列方法或與下列方法類似的方法制備上述通式(I)的化合物。此外，使用下列試劑和方法研究體外藥理學(xué)特性。
本文所述的合成途徑中所用的化學(xué)物質(zhì)可以包括例如溶劑、試劑、催化劑以及保護(hù)基和脫保護(hù)基試劑。上述方法還可以在本文具體描述的步驟前后包括添加或除去合適的保護(hù)基的步驟以便最終合成所述的化合物。此外，可以按照可選擇的順序或次序?qū)嵤┎煌暮铣刹襟E以便得到所需的化合物。用于合成所用化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)化和保護(hù)基方法(保護(hù)和脫保護(hù))是本領(lǐng)域中公知的且包括例如下列文獻(xiàn)中所述的那些方法R.Larock，《綜合有機(jī)轉(zhuǎn)化》(Comprehensive OrganicTransformations)，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.GM.Wuts，《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)第3版，John Wiley和Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，《有機(jī)合成用Fieser和Fieser氏試劑》(Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis)，John Wiley和Sons(1994)；和L.Paquette編輯的《有機(jī)合成用試劑百科全書》(Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis)，John Wiley和Sons(1995)和及其后續(xù)版本。
將上述所用公開文獻(xiàn)引入本文作為參考。所謂″包括″指的是″包括、但不限于″。因此，可以存在其它未提及的物質(zhì)、添加劑或載體。
現(xiàn)在參照下列實(shí)施例來(lái)描述本發(fā)明。不應(yīng)將這些實(shí)施例看作是對(duì)本發(fā)明范圍的限定，而僅應(yīng)以解釋方式應(yīng)用。
實(shí)施例實(shí)驗(yàn)方法閃爍親近測(cè)定法[1，2(n)-3H]-可的松商購(gòu)自Amersham Pharmacia Biotech?？蛊べ|(zhì)醇單克隆小鼠抗體克隆6D6.7獲自Immunotech且包被了單克隆抗小鼠抗體的閃爍親近測(cè)定(SPA)珠來(lái)自Amersham Pharmacia Biotech。NADPH四鈉鹽來(lái)自Calbiochem且葡糖-6-磷酸(G-6-P)由Sigma提供。在巴斯德畢赤氏酵母中表達(dá)人11-β-羥基類固醇脫氫酶1型酶(11-β-HSD1)。18-β-甘草次酸(GA)獲自Sigma。在Tecan Genesis RSP150上連續(xù)稀釋所述化合物。將測(cè)試化合物溶于DMSO(1mM)并用含有1mM EDTA的pH 7.2的50mM Tris-HCl稀釋。
在WallacQuadra上進(jìn)行平板增殖。在Packard Top Count微量培養(yǎng)板液體閃爍計(jì)數(shù)器上測(cè)定與所述珠結(jié)合的產(chǎn)品[3H]-皮質(zhì)醇的量。
在96孔微量滴定平板(Packard，Optiplate)上進(jìn)行11-β-HSD1酶試驗(yàn)，總孔體積為并含有30mM pH 7.2的Tris-HCl與1mM EDTA，即連續(xù)稀釋液形式(9-0.15uM)的底物混合物含氚可的松/NADPH(175nM/181uM)、G-6-P(1mM)和抑制劑。通過(guò)添加人11-β-HSD1啟動(dòng)反應(yīng)，成為巴斯德畢赤氏酵母細(xì)胞勻化物或由巴斯德畢赤氏酵母制備的微粒體(所用酶的最終用量在0.057-0.11mg/mL之間改變)。混合后，在室溫下將平板振搖30-45分鐘。用10μL 1mM GA終止溶液使該反應(yīng)終止。然后加入單克隆小鼠抗體(10μL，4μM)，隨后加入100μL的SPA珠(按照制造商的說(shuō)明懸浮)。通過(guò)不使用11-β-HSD1建立合適的對(duì)照品而得到非特異性結(jié)合(NSB)值。
將平板用塑料薄膜覆蓋并在室溫下的振蕩器上保溫30分鐘，此后進(jìn)行計(jì)數(shù)。用微量培養(yǎng)板液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定與所述珠結(jié)合的[3H]-皮質(zhì)醇的量。
通過(guò)使用活度基礎(chǔ)值(Activity Base)計(jì)算抑制劑的Ki值。根據(jù)IC50計(jì)算Ki值并使用Cheng Prushoff等式計(jì)算Km值(其中可逆抑制符合Michaelis-Menten等式)Ki＝IC50(1+[S]/Km)[Cheng，Y.C.；Prushoff，W.H.《生物化學(xué)和藥理學(xué)》(Biochem.Pharmacol.)1973，22，3099-3108]。在一種測(cè)定法中通過(guò)實(shí)驗(yàn)測(cè)定IC50，其中可的松更新成皮質(zhì)醇的降低依賴于每種物質(zhì)的抑制潛能。本發(fā)明化合物對(duì)11-β-HSD1酶的Ki值一般約為10nM-約10uM。
化合物的制備一般方法為了進(jìn)行制備型凈相HPLC純化，在GilSon系統(tǒng)上使用Phenomenex柱(250×21.1mm，10um)，用乙醇的氯仿溶液洗脫(梯度0-10％，10分鐘)，流速為20mL/分鐘。使用硅膠60(230-400目)，Merck進(jìn)行硅膠柱色譜法。在Gallenkamp儀上測(cè)定熔點(diǎn)。使用Vario EL儀器記錄元素分析值。在Waters 600E系統(tǒng)上使用Hypersil Elite柱(150×4.6mm，3u)進(jìn)行HPLC分析，流速為3mL/分鐘，在254nm處監(jiān)測(cè)。在100×21.2mm，5u Hypersil Elite柱上進(jìn)行反相制備型HPLC，用5％ACN的95％水溶液-95％ACN的5％水溶液(0.2％TFA緩沖液)的梯度洗脫，時(shí)間在10分鐘內(nèi)，流速為20mL/分鐘，使用設(shè)定在254nm處的UV檢測(cè)器。使用預(yù)涂布的硅膠F-254板(0.25mm厚)進(jìn)行薄層色譜法。在Micromass臺(tái)式LCMS分光計(jì)上得到電霧化質(zhì)譜。通過(guò)閃蒸塔色譜法、在Isco Foxy 200 Combiflash系統(tǒng)上使用預(yù)填充的硅膠SPE柱(10g硅膠)純化得到的粗品化合物，且梯度從16.67％乙酸乙酯的己烷溶液逐步增加至100％乙酸乙酯。
縮寫表ACN＝乙腈DCM＝二氯甲烷DIEA＝N，N-二異丙基乙胺DMAP＝4-二甲氨基吡啶DME＝乙二醇二甲醚DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亞砜EDCI＝1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳環(huán)二亞胺鹽酸鹽EDTA＝乙二胺四乙酸HCOOH＝甲酸HOAT＝1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBT＝1-羥基苯并三唑水合物HPLC＝高效液相色譜法MTBE＝叔丁基甲基醚RP LC-MS＝反相液相色譜法-質(zhì)譜法TEA＝三乙胺TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃磺酰胺偶聯(lián)方法A將1Eq的2-氨基噻唑溶于吡啶(0.5M溶液)。加入磺酰氯(1.2eq)并將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌15小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入HCl水溶液(1M)。如果產(chǎn)物沉淀，則將其收集在濾膜上并用HCl水溶液(1M)洗滌且使其從乙醇中重結(jié)晶。就得到油的情況而言，用DCM提取粗產(chǎn)物并使用標(biāo)準(zhǔn)步驟處理和純化。
方法B將2-氨基噻唑衍生物(1eq)、三乙胺(2eq)和DMAP(1eq)溶于DMF(1M)和DCM(0.225M)所得到的溶液配入反應(yīng)瓶。將磺酰氯(1.2eq)溶于DCM(0.33M)并加入。將該反應(yīng)混合物保持在室溫下過(guò)夜。然后將該混合物加入到石油醚(10倍反應(yīng)體積)中。在冰箱內(nèi)放置幾小時(shí)后，潷析上清液并將(部分)殘余物溶于DMSO-甲醇-乙酸(300uL+500uL+50uL)且通過(guò)制備型LCMS(乙腈-水梯度)純化。收集最純的級(jí)分并凍干。另一方面，使用提取操作分離粗產(chǎn)物并使用標(biāo)準(zhǔn)步驟純化。
皂化方法C將1Eq的酯懸浮于95％乙醇(0.1M)中并用KOH(水溶液，6eq)處理。加入水至得到澄清溶液為止。將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌2-3小時(shí)。在減壓條件下除去溶劑并將粗產(chǎn)物重新溶于水。加入濃HCl至pH 2，從而得到沉淀，將其收集在濾膜上并用冷水洗滌且干燥。
酰胺偶聯(lián)方法D將羧酸酯溶于(0.05M)大量過(guò)量的胺，得到40或70％水溶液。將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。在減壓條件下除去溶劑并通過(guò)硅膠閃蒸塔色譜法純化粗產(chǎn)物，使用甲醇(0→6％)的DCM溶液洗脫。
方法E將羧酸懸浮于DCM(0.05M)中，隨后加入EDCI(1.1eq)、三乙胺(3eq)、DMAP(0.5eq)和選擇的胺(1.2eq)。當(dāng)原料恰好不再溶解時(shí)加入DMF。將該反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。用HCl水溶液(1M)洗滌有機(jī)相、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾并在真空中蒸發(fā)。通過(guò)硅膠閃蒸塔色譜法純化粗產(chǎn)物酰胺，使用甲醇(1→3→6％)的DCM溶液或乙酸乙酯洗脫。
方法F將羧酸懸浮于DCM(0.1M)中并在氮(g)氣環(huán)境中冷卻至0℃。加入EDCI(1eq)、HOAT(1eq)或HOBT(1eq)，隨后加入TEA(2.2eq)。10分鐘后，加入選擇的胺(1.2eq)并將該反應(yīng)混合物溫至環(huán)境溫度。5小時(shí)后，用HCl水溶液(1M)洗滌DCM相并如方法E中所述處理和純化。
方法G在N2-氣環(huán)境中將氯化鋁(1eq)懸浮于DCM(0.1M)中并在環(huán)境溫度下用選擇的胺(4eq)處理。10分鐘后，加入烷基酯(1eq)并將該反應(yīng)混合物攪拌至原料消耗完為止(TLC)。用飽和碳酸氫鈉水溶液或HCl水溶液(1M)使反應(yīng)終止并用乙酸乙酯提取完全，得到粗產(chǎn)物，然后通過(guò)硅膠急驟色譜法純化粗產(chǎn)物，使用DCM/甲醇混合物洗脫。
噻唑環(huán)的形成方法H在室溫下向任選取代的硫脲溶于乙醇所得到的溶液或混懸液(0.5M)中加入1當(dāng)量的α-鹵代酮。將該反應(yīng)混合物在95℃下的密封管內(nèi)攪拌4小時(shí)、冷卻、濃縮、重新溶于乙酸乙酯、用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鈉干燥并進(jìn)行使用石油醚和乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜。
方法I在60℃下向酮(1eq)和硫脲(2eq)溶于乙醇所得到的0.5M溶液中一次加入1eq的碘。密封反應(yīng)管并將該反應(yīng)混合物在100℃下攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于DCM、用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥。通過(guò)硅膠色譜法純化產(chǎn)物，使用8∶1-2∶1梯度的石油醚/乙酸乙酯洗脫。
酰化方法J在0℃下向醇溶于干吡啶(0.3M)所得到的溶液中加入1.1eq的?；?。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)、濃縮、與乙腈一起蒸發(fā)、再溶于DCM、用HCl水溶液(0.5M)洗滌、用硫酸鈉干燥并進(jìn)行使用石油醚和乙酸乙酯作為洗脫劑的硅膠色譜。
氨基甲酸酯類方法K在0℃下向醇溶于干燥吡啶(0.3M)所得到的溶液中加入1.5eq的4-硝基苯基氯甲酸酯(0.5M的干燥吡啶溶液)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)后，在0℃下加入5eq的伯胺或仲胺。將該溶液在室溫下攪拌3小時(shí)、濃縮、與乙腈一起蒸發(fā)、再溶于DCM、用HCl水溶液(0.5M)和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌、用硫酸鈉干燥并進(jìn)行使用DCM和甲醇作為洗脫劑的硅膠色譜。
磺酰氯類按照文獻(xiàn)步驟由苯胺衍生物制備非商購(gòu)的芳基磺酰氯類(例如，參見Hoffinan，R.V.(1981)《有機(jī)合成》(Org.Synth.)60121)。
2-氨基-5-噻唑乙酸乙酯商購(gòu)自Ambinter，46 quai Louis Bleriot，Paris，F(xiàn)-75016，F(xiàn)rance。下列文獻(xiàn)中描述了其制備方法芳基重氮化合物和重氮鹽作為GABA受體的可能的不可逆探針。Bouchet，Marie Jeanne；Rendon，Alvaro；Wermuth，Camille G.；Goeldner，Mauric；Hirth，Christian.Fac.Pharm.，Univ.LouisPasteur，Strasbourg，《法國(guó)藥物化學(xué)雜志》(Fr.J.Med.Chem.)(1987)，30(12)，2222-7。CODENJMCMAR ISSN0022-2623。用英語(yǔ)撰寫的雜志。CAN 107198180 AN 1987598180 CAPLUS；和某些噻唑-、噻唑啉-和噻唑烷乙酸類的生長(zhǎng)調(diào)節(jié)活性。Garraway，J.L.《物理科學(xué)發(fā)展》(Dep.Phys.Sci.)，Wye Coll.，Ashford/Kent，《英國(guó)農(nóng)藥科學(xué)》(Engl.Pestic.Sci.)(1974)，5(2)，185-8。CODENPSSCBG用英語(yǔ)撰寫的雜志。CAN 8173315 AN 1974473315 CAPLUS實(shí)施例1-5中化合物的制備實(shí)施例1 3-氯-2-甲基-N-[5-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺步驟a-2-(2-氨基-1，3-噻唑-2-基)乙醇的制備將2，3-二氯四氫呋喃(5g；0.035mol)和硫脲(2,7g；0,035mol)在水(20ml)中回流12小時(shí)。然后加入40ml的40％NaOH(水溶液)，將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并攪拌1小時(shí)。過(guò)濾出形成的沉淀、在減壓條件下干燥并使其從EtOH/Et2O中重結(jié)晶。加入2M HCl的Et2O溶液以形成HCl-鹽，將其通過(guò)過(guò)濾分離并干燥。得到3,8g，61％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.71(t，J＝4.88Hz，2H)3.53(t，J＝5.62Hz，2H)4.17(s，1H)7.06(s，1H)9.37(s，2H).MS m/zM+H 145步驟b 3-氯-2-甲基-N-[5-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺的制備將2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)乙醇(0,16g；0,89mmol)、3-氯-2-甲基苯磺酰氯(0,62g；2,8mmol)和NaOH(0,093g；2,3mmol)溶于9ml THF∶H2O(1∶2)并攪拌過(guò)夜。用二氯甲烷將該反應(yīng)混合物提取兩次并合并有機(jī)層、用MgSO4干燥并濃縮。然后將粗物質(zhì)在嗎啉(10ml)中攪拌過(guò)夜。濃縮該反應(yīng)混合物并用制備型RP LC-MS純化、隨后進(jìn)一步用以CHCl3/MeOH 40/3+三乙胺1％洗脫的制備型TLC-柱(Trikonex，F(xiàn)lash TubeTM2008)純化。用UV-光使該物質(zhì)顯色，切下相關(guān)帶并用所述洗脫劑提取硅膠。過(guò)濾并濃縮而得到產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)它仍然含有許多雜質(zhì)。將其進(jìn)一步用制備型RP LC-MS純化。產(chǎn)率0,8mg。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.65(m，3H)3.10(m，4H)3.28(m，2H)3.45(m，2H)3.70(m，2H)4.02(m，2H)7.00(m，1H)7.24(t，J＝7.81Hz，1H)7.54(d，J＝8.06Hz，1H)7.91(d，J＝7.57Hz，1H).MS m/zM+H 402.
對(duì)C16H20ClN3O3S2計(jì)算的HRMS(EI)401.0635，測(cè)定值401.0627。
實(shí)施例2 (2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯步驟a 3-溴-4-氧代丁酸甲酯的制備首先，按照文獻(xiàn)步驟由商購(gòu)的4，4-二甲氧基丁酸甲酯合成4-氧代丁酸甲酯；Will，S.G.；Magriotis，P.；Marinelli，E.R.；Dolan，J.；Johnson，F(xiàn).《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.OrgChem.)，1985，50，5433-5434。
第二步，按照文獻(xiàn)步驟由4-氧代丁酸甲酯得到3-溴-4-氧代丁酸甲酯；Aeberli，M.；Erlenmeyer.H.Hel.Chim.Acta.，1950，70，503-505。
步驟b (2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯的制備將溶于吡啶(5mL)的N-(氨基硫羰?；?carbonothioyl))-3-氯-2-甲基苯磺酰胺(0.4g，1.5mmol)和3-溴-4-氧代丁酸甲酯(0.3g，1.5mmol)在130℃下的微波爐中照射2.5分鐘。在減壓條件下除去溶劑并使用制備型HPLC從原料中分離產(chǎn)物(產(chǎn)率0.2g，30％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm2.70(s，3H)3.69(d，J＝1.22Hz，2H)3.70(s，3H)6.98(t，J＝1.10Hz，1H)7.29(t，J＝8.30Hz，1H)7.57(dd，J＝8.06，1.46Hz，1H)7.96(m，1H).MS m/zM+H 361.
實(shí)施例3 (2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸向溶于EtOH(5.5mL)的(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯(實(shí)施例2)(0.2g，0.55mmol)中加入KOH水溶液(0.6mL，5.5M)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后在減壓條件下除去溶劑并將粗產(chǎn)物溶于水。使用濃HCl酸化水相而使產(chǎn)物沉淀。過(guò)濾并用水(5mL)洗滌而得到0.2g、97％的產(chǎn)物。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用該產(chǎn)物。
實(shí)施例4 3-氯-2-甲基-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺向(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸(實(shí)施例3)(0.09g，0.25mmol)溶于CH2Cl2(5.0mL)和DMF(0.5mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.05g，0.27mmol)、DMAP(0.02g，0.12mmol)、三乙胺(0.1mL，0.75mmol)和嗎啉(0.03mL，0.30mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后用1M HCl(2×15mL)洗滌該反應(yīng)混合物并收集有機(jī)層。干燥有機(jī)相(MgSO4)并在減壓條件下濃縮。使用制備型HPLC純化而得到所需產(chǎn)物(0.01g)、產(chǎn)率為10％。
1H NMR(400MHz，丙酮-d6)δppm 2.67(s，3H)3.47-3.63(m，8H)3.82(d，J＝1.22Hz，2H)7.05(t，J＝1.22Hz，1H)7.33(t，J＝8.30Hz，1H)7.57(m，1H)7.98(dd，J＝8.06，1.22Hz，1H).MS m/zM+H 416.
實(shí)施例 5-2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N，N-二異丙基乙酰胺向(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸(實(shí)施例3)(0.09g，0.25mmol)溶于CH2Cl2(5.0mL)和DMF(0.5mL)所得到的溶液中加入EDCI(0.05g，0.27mmol)、DMAP(0.02g，0.12mmol)、三乙胺(0.1mL，0.75mmol)和二異丙基胺(0.04mL，0.30mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后用1M HCl(2×15mL)洗滌該反應(yīng)混合物并收集有機(jī)層。干燥有機(jī)相(MgSO4)并在減壓條件下濃縮。使用制備型HPLC純化而得到所需產(chǎn)物(0.01g)、產(chǎn)率為9％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.21(d，J＝6.10Hz，6H)1.34(d，J＝6.59Hz，6H)2.64(s，3H)3.61(m，J＝19.53Hz，1H)3.63(s，2H)3.89(m，1H)6.94(s，1H)7.23(m，1H)7.52(d，J＝7.81Hz，1H)8.04(d，J＝7.81Hz，1H).MS m/zM+H 430.
上述已經(jīng)描述了本發(fā)明的各種實(shí)施方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在本發(fā)明范圍內(nèi)進(jìn)行進(jìn)一步局部修改。本發(fā)明的幅度和范圍不應(yīng)由上述任意典型實(shí)施方案來(lái)限定，而僅根據(jù)下列權(quán)利要求及其等同范圍來(lái)確定。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其鹽、水合物或溶劑化物 其中T是任選獨(dú)立地被[R]n取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中n是0-5的整數(shù)，且R是氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)、任選鹵代的C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷氧基、C1-6烷基磺?；Ⅳ然?、氰基、硝基、鹵素、芳氧基、芳基磺?；?、芳氨基，其中芳基、雜芳基和芳氧基殘基和雜環(huán)進(jìn)一步在一個(gè)或多個(gè)位置上任選彼此獨(dú)立地被C1-6-?；1-6-烷硫基、氰基、硝基、氫、鹵素、任選鹵代的C1-6-烷基、任選鹵代C1-6-烷氧基、任選單取代或二取代的酰胺、(苯甲酰氨基)甲基、羧基、2-噻吩基甲氨基或({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)取代；或T選自5-(二甲氨基)-1-萘基和被苯氨基、芐氨基、3-吡啶基甲氨基和2-噻吩基甲氨基中的一個(gè)或多個(gè)取代的苯基；R1是氫或C1-6-烷基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫、C1-6-烷基或二甲氨基甲基；R2選自C1-6-烷基、疊氮基、芳硫基、雜芳硫基、鹵素、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基、3-氧代-4-嗎啉基亞甲基、C1-6-烷氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、乙基、異丙基、正丙基、任選鹵代的C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷氧基、2-甲氧基乙基、2-羥乙基、1-甲基咪唑基磺?；?、C1-6-酰基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、芳基、任選鹵代的芳基磺?；⑦秽驶?、四氫-2-呋喃基甲基、N-乙酯基哌啶基或被一個(gè)或多個(gè)芳基、雜環(huán)或雜芳基取代的C1-6-烷基；或NR3R4共同表示雜環(huán)系，它們是咪唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、嗎啉、氧氮雜_、噁唑、硫代嗎啉、1，1-二氧硫代嗎啉、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)或(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，這些雜環(huán)系任選被C1-6-烷基、C1-6-?；?、羥基、氧、叔丁氧基羰基取代；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是氫、任選鹵代C1-6-烷基、芳基、雜芳基、C1-6-?；?、C1-6-烷基磺?；?、芳基羰基、雜芳基羰基、2-甲酯基苯基；條件是當(dāng)X是CH2、Y是CH2時(shí)，則R2不是甲基、乙基、二乙氨基、1-吡咯烷基和1-哌啶基；X是CH2、Y是CH2、R2是嗎啉基時(shí)，則T不是4-甲基苯基；X是CH2、Y是CO時(shí)，則R2不是羥基；X是CH2、Y是單鍵時(shí)，則R2不是乙基、正丙基；X是CH2、Y是單鍵時(shí)、R2是甲基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2甲基苯基；X是CO、Y是單鍵時(shí)，則R2不是甲基；X是CO、Y是單鍵、R2是乙氧基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基、1，1′-聯(lián)苯基-4-基、4-正丙基苯基、2，4-二氯-6-甲基苯基和2，4，6-三氯苯基。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中T選自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；8-喹啉基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的噻吩基(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-異噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯基磺?；⑦拎せ?；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的苯基3-乙酰氨基苯基、3-乙酰基苯基、苯氨基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、芐氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氫、碘、異丙基、甲磺?；?、甲氧基、甲基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基；或R1是氫或甲基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫、甲基或二甲氨基甲基；R2選自正丙基、疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧代-4-嗎啉基-亞甲基、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙?；?、二苯甲基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲基苯基磺酰基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、4-(1-甲基咪唑基)磺酰基、甲基磺?；⒈交?、(1S)-苯乙基、正丙基、四氫-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺酰基、N-乙酯基哌啶基；或NR3R4共同表示4-乙?；哙夯?-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧-1，4-氧氮雜_基、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是乙?；?、苯甲?；?、芐基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氫、異丁?；惐?、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺?；⒈交?、正丙?；?-吡啶基、2，2，2-三氟乙基；條件是當(dāng)X是CH2、Y是CH2時(shí)，則R2不是二乙氨基、1-吡咯烷基和1-哌啶基；X是CH2、Y是CH2、R2是嗎啉基時(shí)，則T不是4-甲基苯基；X是CH2、Y是CO時(shí)，則R2不是羥基；X是CH2、Y是單鍵時(shí)，則R2不是正丙基；X是CO、Y是單鍵、R2是乙氧基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基、1，1′-聯(lián)苯基-4-基、4-正丙基苯基、2，4-二氯-6-甲基苯基和2，4，6-三氯苯基。
3.權(quán)利要求1-2所述的化合物，其選自下列化合物·(2-{[(2，4-二氯-5-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2，4-二氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2，5-二氯噻吩-3-基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2-氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·{2-[(1-萘基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯·(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N-甲基乙酰胺·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N-乙基乙酰胺·{2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯·(2-{[(4-硝基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2，5-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·3-氯-N-[5-(2-羥乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺·3-氯-N-[5-(2-乙氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺·(2-{[(3-氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(4-異丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·[2-({[4-({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N，N-二乙基乙酰胺·[2-({[2-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·[2-({[3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·[2-({[4-(三氟甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯·3-氯-N-[5-(2-異丙氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺·3-氯-N-[5-(2-甲氧基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯磺酰胺·甲磺酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺·3-氯-N-{5-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺·3-氯-2-甲基-N-{5-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·乙酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·N-[5-(2-溴乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3-氯-2-甲基苯磺酰胺·嗎啉-4-甲酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·二乙基氨基甲酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·丙酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·2-甲基丙酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·2-糠酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·苯甲酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺·乙基氨基甲酸2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酯·N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙基]-N-乙基乙酰胺·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-氧代戊基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·N-{5-[2-(1，1-二氧硫代嗎啉-4-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}-4-丙基苯磺酰胺·2，4-二氯-6-甲基-N-{5-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·3-氯-2-甲基-N-{5-[2-(3-氧代嗎啉-4-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·2，4-二氯-6-甲基-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基苯磺酰胺·N-[5-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·N-[5-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基苯磺酰胺·2，4-二氯-6-甲基-N-[5-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·N-[5-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·N-[5-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-丙基苯磺酰胺·2，4-二氯-6-甲基-N-[5-(2-氧-2-哌啶-1-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·氧代(2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)(氧)乙酸乙酯·氧代(2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·{2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-5-基}(氧)乙酸乙酯·3-氯-2-甲基-N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·2，4，6-三氯-N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·2-{2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-5-基}-N-乙基-N-甲基乙酰胺·N-乙基-N-甲基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺·2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺·N-[4-甲基-5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·2-{2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-5-基}-N-異丙基-N-甲基乙酰胺·2-{2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}-N，N-二乙基乙酰胺·N，N-二乙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺·2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N，N-二乙基乙酰胺·(2-{[(4-溴-5-氯噻吩-2-基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(3-溴-5-氯噻吩-2-基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·{2-[({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]噻吩-2-基}磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯·{2-[({5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]噻吩-2-基}磺酰基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}乙酸乙酯·2-{2-[(1，1′-聯(lián)苯基-4-基磺?；?氨基]-1，3-噻唑-5-基}-N，N-二異丙基乙酰胺·N，N-二異丙基-2-(2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酰胺·2-(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N，N-二異丙基乙酰胺·(4-甲基-2-{[(2，4，6-三氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N，N-二丙基乙酰胺·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-氧代-2-哌嗪-1-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·4-溴-2-甲基-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2，4-雙(三氟甲基)苯磺酰胺·2-甲基-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-苯氧基苯磺酰胺·(2-{[(2，3，4-三氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(4-溴-2，5-二氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·[2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·[2-({[4-(苯基磺?；?噻吩-2-基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·[2-({[5-(苯基磺?；?噻吩-2-基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·(2-{[(2，6-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2，4-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·4-[(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙?；鵠哌嗪-1-甲酸叔丁酯·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺·3-氯-2-甲基-N-{5-[2-(吡啶-3-基氧基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N-異丙基-N-甲基乙酰胺·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N-乙基-N-甲基乙酰胺·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·(2-{[(4-溴-2-氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·(2-{[(4-氯苯基)磺?；鵠氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯·(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-4-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙酸甲酯·2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)-N，N-二異丙基乙酰胺·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·(2-{[(3-甲氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(5-氟-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(4-丙基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-氧代-2-哌啶-1-基乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·(2-{[(3，5-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(3，4-二氯苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2，4-二氯-6-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·3-氯-2-甲基-N-[5-(嗎啉-4-基甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·3-氯-N-{5-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯磺酰胺·N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙基]乙酰胺·[2-({[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·(2-{[(2，3，4-三氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2，4，6-三氟苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·3-氯-2-甲基-N-(5-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺·(2-{[(5-氯噻吩-2-基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(2-氯-4-氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(5-異噁唑-3-基噻吩-2-基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·(2-{[(4-苯氧基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸乙酯·[2-{[(2，4-雙(三氟甲基)苯基]磺?；鶀氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙酸乙酯·3-氯-2-甲基-N-{5-[2-(3-氧代-1，4-氧氮雜_-4-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·3-氯-2-甲基-N-{5-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·3-氯-2-甲基-N-(5-{2-[甲基-(甲基磺?；?氨基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)苯磺酰胺·N-[2-(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠)氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙基]-N-甲基環(huán)丙烷甲酰胺·3-氯-2-甲基-N-{5-[2-(4-甲基-2-氧哌嗪-1-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·3-氯-2-甲基-N-[5-(2-{[(三氟甲基)磺?；鵠氨基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·2，4-二氯-N-{5-[2-(3-氧代嗎啉-4-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·2，4-二氯-6-甲基-N-{5-[2-(3-氧代嗎啉-4-基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺·4-(2-呋喃基)-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·5′-氟-2′-甲氧基-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·4-(5-甲基噻吩-2-基)-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·3′-乙?；?N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4′-(三氟甲氧基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·3′，4′-二氯-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]苯磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-吡啶-4-基苯磺酰胺·N-[4′-({[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}磺?；?-1，1′-聯(lián)苯基-3-基]乙酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-噻吩-3-基苯磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-4-噻吩-2-基苯磺酰胺·4′-({[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}磺?；?-1，1′-聯(lián)苯基-4-甲酸·4′-(甲硫基)-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3′，5′-雙(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·4′-氯-N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·N-[5-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]-3′-硝基-1，1′-聯(lián)苯基-4-磺酰胺·(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸異丙酯。
4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)的化合物，用于藥物應(yīng)用。
5.治療或預(yù)防糖尿病、X綜合征、肥胖、青光眼、高血脂、血糖過(guò)多、血胰島素過(guò)多癥、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、癡呆、抑郁癥、病毒性疾病或炎癥疾患而不會(huì)導(dǎo)致低血糖并實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)的方法，所述的方法包括給予需要這類治療的哺乳動(dòng)物有效量的通式(I)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物的步驟，其中通式(I)化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中T是任選獨(dú)立地被[R]n取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中n是0-5的整數(shù)且R是氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)、任選鹵代的C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；Ⅳ然⑶杌?、硝基、鹵素、任選被單取代或二取代的胺、任選被單取代或二取代的酰胺、芳氧基、芳基磺?；?、芳氨基，其中芳基、雜芳基和芳氧基殘基和雜環(huán)進(jìn)一步在一個(gè)或多個(gè)位置上任選彼此獨(dú)立地被C1-6-酰基、C1-6-烷硫基、氰基、硝基、氫、鹵素、任選鹵代的C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷氧基、任選被單取代或二取代的酰胺、(苯甲酰氨基)甲基、羧基、2-噻吩基甲氨基或({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)取代；R1是氫或C1-6-烷基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫、C1-6-烷基或二甲氨基甲基；R2選自C1-6-烷基、疊氮基、芳硫基、雜芳硫基、鹵素、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基、3-氧代-4-嗎啉基亞甲基、C1-6-烷氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷氧基、2-甲氧基乙基、2-羥乙基、1-甲基咪唑基磺?；?、C1-6-?；?、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、芳基、任選鹵代的芳基磺酰基、呋喃基羰基、四氫-2-呋喃基甲基、N-乙酯基哌啶基或被一個(gè)或多個(gè)芳基、雜環(huán)或雜芳基取代的C1-6-烷基；或NR3R4共同表示雜環(huán)系，它們是咪唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、嗎啉、氧氮雜_、噁唑、硫代嗎啉、1，1-二氧硫代嗎啉、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)或(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，這些雜環(huán)系任選被C1-6-烷基、C1-6-?；?、羥基、氧、叔丁氧基羰基取代；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是氫、任選鹵代的C1-6-烷基、芳基、雜芳基、C1-6-酰基、C1-6-烷基磺?；?、芳基羰基、雜芳基羰基、2-甲酯基苯基；條件是當(dāng)X是CH2、Y是CH2時(shí)，則R2不是甲基和乙基；X是CH2、Y是單鍵時(shí)，則R2不是乙基和正丙基；X是CH2、Y是單鍵、R2是甲基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基；X是CO、Y是單鍵時(shí)，則R2不是甲基；X是CO、Y是單鍵、R2是乙氧基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基、1，1’-聯(lián)苯基-4-基、4-正丙基苯基、2，4-二氯-6-甲基苯基和2，4，6-三氯苯基。
6.權(quán)利要求5所述的方法，其中免疫調(diào)節(jié)選自結(jié)核、麻風(fēng)和牛皮蘚。
7.權(quán)利要求5-6所述的方法，其中T選自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲基氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；8-喹啉基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的噻吩基(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-異噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯基磺?；?、吡啶基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的苯基乙酰氨基、3-乙酰氨基苯基、3-乙?；交?、苯氨基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、芐氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氫、碘、異丙基、甲磺?；?、甲氧基、甲基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基；或R1是氫或甲基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫、甲基或二甲氨基甲基；R2選自正丙基、疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧代-4-嗎啉基-亞甲基、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙酰基、二苯甲基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲基苯基磺?；h(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺?；?、甲基磺?；?、苯基、(1S)-苯乙基、正丙基、四氫-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺?；?、N-乙酯基哌啶基；或NR3R4共同表示4-乙?；哙夯?、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧-1，4-氧氮雜_基、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是乙酰基、苯甲?；?、芐基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氫、異丁?；?、異丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺?；⒈交?、正丙酰基、3-吡啶基、2，2，2-三氟乙基；條件是當(dāng)X是CH2、Y是單鍵時(shí)，則R2不是正丙基；X是CO、Y是單鍵、R2是乙氧基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2甲基苯基、1，1′-聯(lián)苯基-4-基、4-正丙基苯基、2，4-二氯-6-甲基苯基和2，4，6-三氯苯基。
8.權(quán)利要求5-7所述的方法，其中所述的化合物選自如權(quán)利要求3中所定義的化合物和(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸。
9.抑制人11-β-羥基類固醇脫氫酶1型酶的方法，該方法包括給予需要的受試者有效量的通式(I)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物的步驟，其中通式(I)化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中T是任選獨(dú)立地被[R]n取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中n是0-5的整數(shù)且R是氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)、任選鹵代的C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺酰基、羧基、氰基、硝基、鹵素、任選被單取代或二取代的胺、任選被單取代或二取代的酰胺、芳氧基、芳基磺?；?、芳氨基，其中芳基、雜芳基和芳氧基殘基和雜環(huán)進(jìn)一步在一個(gè)或多個(gè)位置上任選彼此獨(dú)立地被C1-6-?；?、C1-6-烷硫基、氰基、硝基、氫、鹵素、任選鹵代的C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷氧基、任選被單取代或二取代的酰胺、(苯甲酰氨基)甲基、羧基、2-噻吩基甲氨基或({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)取代；R1是氫或C1-6-烷基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫、C1-6-烷基或二甲氨基甲基；R2選自C1-6-烷基、疊氮基、芳硫基、雜芳硫基、鹵素、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基、3-氧代-4-嗎啉基亞甲基、C1-6-烷氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷基磺?；?、C1-6-烷氧基、2-甲氧基乙基、2-羥乙基、1-甲基咪唑基磺酰基、C1-6-酰基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、芳基、任選鹵代的芳基磺?；?、呋喃基羰基、四氫-2-呋喃基甲基、N-乙酯基哌啶基或被一個(gè)或多個(gè)芳基、雜環(huán)或雜芳基取代的C1-6-烷基；或NR3R4共同表示雜環(huán)系，它們是咪唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、嗎啉、氧氮雜_、噁唑、硫代嗎啉、1，1-二氧硫代嗎啉、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)或(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，這些雜環(huán)系任選被C1-6-烷基、C1-6-?；?、羥基、氧、叔丁氧基羰基取代；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是氫、任選鹵代C1-6-烷基、芳基、雜芳基、C1-6-酰基、C1-6-烷基磺酰基、芳基羰基、雜芳基羰基、2-甲酯基苯基；條件是當(dāng)X是CH2、Y是CH2時(shí)，則R2不是甲基和乙基；X是CH2、Y是單鍵時(shí)，則R2不是乙基和正丙基；X是CH2、Y是單鍵、R2是甲基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基；X是CO、Y是單鍵時(shí)，則R2不是甲基；X是CO、Y是單鍵、R2是乙氧基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基、1，1’-聯(lián)苯基-4-基、4-正丙基苯基、2，4-二氯-6-甲基苯基和2，4，6-三氯苯基。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其中T選自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲基氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；8-喹啉基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的噻吩基(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-異噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯基磺酰基、吡啶基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的苯基乙酰氨基、3-乙酰氨基苯基、3-乙?；交?、苯氨基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、芐氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氫、碘、異丙基、甲磺?；?、甲氧基、甲基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基；或R1是氫或甲基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫、甲基或二甲氨基甲基；R2選自正丙基、疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧代-4-嗎啉基-亞甲基、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙?；?、二苯甲基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲基苯基磺?；?、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺?；⒓谆酋；⒈交?、(1S)-苯乙基、正丙基、四氫-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺?；?、N-乙酯基哌啶基；或NR3R4共同表示4-乙?；哙夯?-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧-1，4-氧氮雜_基、2-氧-噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是乙?；⒈郊柞；?、芐基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氫、異丁?；惐?、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺酰取代或二取代的酰胺、(苯甲酰氨基)甲基、羧基、2-噻吩基甲氨基或({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)取代；R1是氫或C1-6-烷基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫、C1-6-烷基或二甲氨基甲基；R2選自C1-6-烷基、疊氮基、芳硫基、雜芳硫基、鹵素、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基、3-氧代-4-嗎啉基亞甲基、C1-6-烷氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷基磺?；1-6-烷氧基、2-甲氧基乙基、2-羥乙基、1-甲基咪唑基磺?；1-6-?；?、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、芳基、任選鹵代的芳基磺?；⑦秽驶?、四氫-2-呋喃基甲基、N-乙酯基哌啶基或被一個(gè)或多個(gè)芳基、雜環(huán)或雜芳基取代的C1-6-烷基；或NR3R4共同表示雜環(huán)系，它們是咪唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、嗎啉、氧氮雜_、噁唑、硫代嗎啉、1，1-二氧硫代嗎啉、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)或(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，這些雜環(huán)系任選被C1-6-烷基、C1-6-酰基、羥基、氧、叔丁氧基羰基取代；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是氫、任選鹵代的C1-6-烷基、芳基、雜芳基、C1-6-?；1-6-烷基磺?；?、芳基羰基、雜芳基羰基、2-甲酯基苯基；條件是當(dāng)X是CH2、Y是CH2時(shí)，則R2不是甲基和乙基；X是CH2、Y是單鍵時(shí)，則R2不是乙基和正丙基；X是CH2、Y是單鍵、R2是甲基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基；X是CO、Y是單鍵時(shí)，則R2不是甲基；基、苯基、正丙?；?-吡啶基、2，2，2-三氟乙基；條件是當(dāng)X是CH2、Y是單鍵時(shí)，則R2不是正丙基；X是CO、Y是單鍵、R2是乙氧基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基、1，1′-聯(lián)苯基-4-基、4-正丙基苯基、2，4-二氯-6-甲基苯基和2，4，6-三氯苯基。
11.權(quán)利要求9-10所述的方法，其中所述的化合物選自如權(quán)利要求3中所定義的化合物和(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸。
12.權(quán)利要求9-11所述的方法，其中所述的受試者是人。
13.11-β-羥基類固醇脫氫酶1型酶介導(dǎo)的疾病的治療方法，該方法包括給予需要的受試者有效量的通式(I)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物的步驟，其中通式(I)化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中T是任選獨(dú)立地被[R]n取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中n是0-5的整數(shù)且R是氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)、任選鹵代的C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；?、羧基、氰基、硝基、鹵素、任選被單取代或二取代的胺、任選被單取代或二取代的酰胺、芳氧基、芳基磺酰基、芳氨基，其中芳基、雜芳基和芳氧基殘基和雜環(huán)進(jìn)一步在一個(gè)或多個(gè)位置上任選彼此獨(dú)立地被C1-6-?；?、C1-6-烷硫基、氰基、硝基、氫、鹵素、任選鹵代的C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷氧基、任選被單X是CO、Y是單鍵、R2是乙氧基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基、1，1’-聯(lián)苯基-4-基、4-正丙基苯基、2，4-二氯-6-甲基苯基和2，4，6-三氯苯基。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中所述的疾病選自糖尿病、X綜合征、肥胖、青光眼、高血脂、血糖過(guò)多、血胰島素過(guò)多癥、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、癡呆、抑郁癥、病毒性疾病、炎癥疾患和免疫調(diào)節(jié)，其中對(duì)血糖過(guò)多的治療不導(dǎo)致低血糖。
15.權(quán)利要求13-14所述的方法，其中免疫調(diào)節(jié)選自結(jié)核、麻風(fēng)和牛皮蘚。
16.權(quán)利要求13-15所述的方法，其中T選自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲基氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；8-喹啉基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的噻吩基(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-異噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯基磺?；?、吡啶基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的苯基乙酰氨基、3-乙酰氨基苯基、3-乙?；交⒈桨被?、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、芐氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氫、碘、異丙基、甲磺?；?、甲氧基、甲基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基；或R1是氫或甲基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫、甲基或二甲氨基甲基；R2選自正丙基、疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧代-4-嗎啉基-亞甲基、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙酰基、二苯甲基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲基苯基磺?；h(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺?；?、甲基磺?；⒈交?、(1S)-苯乙基、正丙基、四氫-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺?；?、N-乙酯基哌啶基；或NR3R4共同表示4-乙酰基哌嗪基、4-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧-1，4-氧氮雜_基、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是乙?；?、苯甲?；?、芐基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氫、異丁酰基、異丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺酰基、苯基、正丙?；?、3-吡啶基、2，2，2-三氟乙基；條件是當(dāng)X是CH2、Y是單鍵時(shí)，則R2不是正丙基；X是CO、Y是單鍵、R2是乙氧基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基、1，1′-聯(lián)苯基-4-基、4-正丙基苯基、2，4-二氯-6-甲基苯基和2，4，6-三氯苯基。
17.權(quán)利要求13-16所述的方法，其中所述的化合物選自如權(quán)利要求3中所定義的化合物和(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸。
18.權(quán)利要求13-17所述的方法，其中所述的受試者是人。
19.通式(I)化合物或其鹽、水合物或溶劑化物在制備用于預(yù)防、控制或治療糖尿病、X綜合征、肥胖、青光眼、高血脂、血糖過(guò)多、血胰島素過(guò)多癥、高血壓、骨質(zhì)疏松癥、癡呆、抑郁癥、病毒性疾病或炎癥疾患而不會(huì)導(dǎo)致低血糖并實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)的藥物中的應(yīng)用，其中通式(I)化合物的結(jié)構(gòu)式如下 其中T是任選獨(dú)立地被[R]n取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)，其中n是0-5的整數(shù)且R是氫、芳基、雜芳基、雜環(huán)、任選鹵代的C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷氧基、C1-6-烷基磺?；Ⅳ然?、氰基、硝基、鹵素、任選被單取代或二取代的胺、任選被單取代或二取代的酰胺、芳氧基、芳基磺酰基、芳氨基，其中芳基、雜芳基和芳氧基殘基和雜環(huán)進(jìn)一步在一個(gè)或多個(gè)位置上任選彼此獨(dú)立地被C1-6-酰基、C1-6-烷硫基、氰基、硝基、氫、鹵素、任選鹵代的C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷氧基、任選被單取代或二取代的酰胺、(苯甲酰氨基)甲基、羧基、2-噻吩基甲氨基或({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)取代；R1是氫或C1-6-烷基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫、C1-6-烷基或二甲氨基甲基；R2選自C1-6-烷基、疊氮基、芳硫基、雜芳硫基、鹵素、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基、3-氧代-4-嗎啉基亞甲基、C1-6-烷氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基、任選鹵代的C1-6-烷基磺?；1-6-烷氧基、2-甲氧基乙基、2-羥乙基、1-甲基咪唑基磺酰基、C1-6-?；?、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、芳基、任選鹵代的芳基磺?；⑦秽驶?、四氫-2-呋喃基甲基、N-乙酯基哌啶基或被一個(gè)或多個(gè)芳基、雜環(huán)或雜芳基取代的C1-6-烷基；或NR3R4共同表示雜環(huán)系，它們是咪唑、哌啶、吡咯烷、哌嗪、嗎啉、氧氮雜_、噁唑、硫代嗎啉、1，1二氧硫代嗎啉、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)或(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基，這些雜環(huán)系任選被C1-6-烷基、C1-6-酰基、羥基、氧、叔丁氧基羰基取代；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是氫、任選鹵代C1-6-烷基、芳基、雜芳基、C1-6-?；?、C1-6-烷基磺?；⒎蓟驶㈦s芳基羰基、2-甲酯基苯基；條件是當(dāng)X是CH2、Y是CH2時(shí)，則R2不是甲基和乙基；X是CH2、Y是單鍵時(shí)，則R2不是乙基和正丙基；X是CH2、Y是單鍵、R2是甲基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基；X是CO、Y是單鍵時(shí)，則R2不是甲基；X是CO、Y是單鍵、R2是乙氧基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基、1，1’-聯(lián)苯基-4-基、4-正丙基苯基、2，4-二氯-6-甲基苯基和2，4，6-三氯苯基。
20.權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中免疫調(diào)節(jié)所針對(duì)的疾病選自結(jié)核、麻風(fēng)和牛皮蘚。
21.權(quán)利要求19-20所述的應(yīng)用，其中T選自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；4-氯-2，3，1-苯并噁二唑基；5-(二甲基氨基)-1-萘基；1-甲基咪唑-4-基；1-萘基；2-萘基；8-喹啉基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的噻吩基(苯甲酰氨基)甲基、溴、氯、3-異噁唑基、2-(甲基硫烷基)-4-嘧啶基、1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基、苯基磺酰基、吡啶基；被下列基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)取代的苯基乙酰氨基、3-乙酰氨基苯基、3-乙?；交?、苯氨基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-苯并呋喃基、芐氨基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、溴、丁氧基、羧基、氯、4-羧基苯基、3-氯-2-氰基苯氧基、4-氯苯基、5-氯-2-噻吩基、氰基、3，4-二氯苯基、({[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}羰基)、氟、5-氟-2-甲氧基苯基、2-呋喃基、氫、碘、異丙基、甲磺?；⒓籽趸?、甲基、4-甲基-1-哌嗪基、4-甲基-1-哌啶基、4-甲基硫烷基苯基、5-甲基-2-噻吩基、4-嗎啉基、硝基、3-硝基苯基、苯氧基、苯基、正丙基、4-吡啶基、3-吡啶基甲氨基、1-吡咯烷基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基甲氨基、三氟甲氧基、4-三氟甲氧基苯基、三氟甲基；或R1是氫或甲基；X是CH2或CO；Y是CH2、CO或單鍵；B是氫、甲基或二甲氨基甲基；R2選自正丙基、疊氮基、溴、氯、2-吡啶基硫烷基、3-氧代-4-嗎啉基-亞甲基、乙氧基羰基、5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基、羥甲基、2-羥乙基氨基甲基、甲磺酰氧基甲基；NR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙?；?、二苯甲基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基、芐基、3-氯-2-甲基苯基磺?；?、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、環(huán)丙烷羰基、乙基、2-呋喃基羰基、2-呋喃基甲基、氫、2-羥乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基、異丙基、甲氧基、2-甲氧基乙基、甲基、4-(1-甲基咪唑基)磺?；?、甲基磺?；⒈交?、(1S)-苯乙基、正丙基、四氫-2-呋喃基甲基、三氟甲基磺?；?、N-乙酯基哌啶基；或NR3R4共同表示4-乙?；哙夯?-叔丁氧基羰基哌嗪基、2-(3，4-二氫-2(1H)異喹啉基)、(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉基、(2R)-2，4-二甲基-1-哌嗪基、2-羥基-3-氧代嗎啉基、咪唑基、2-甲基-3-氧代嗎啉基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、4-甲基哌嗪基、嗎啉基、(1S，4S)-2-氧雜-5-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-基、2-氧代咪唑啉基、3-氧代嗎啉基、3-氧-1，4-氧氮雜_基、2-氧代噁唑啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、硫代嗎啉基、1，1-二氧-硫代嗎啉基；OCONR3R4，其中R3和R4各自獨(dú)立地選自乙基、氫或與它們所連接的N-原子一起形成嗎啉基；R5O，其中R5是乙?；?、苯甲酰基、芐基、乙基、2-氟乙基、2-呋喃基羰基、氫、異丁酰基、異丙基、甲基、2-甲酯基苯基、甲基磺?；⒈交?、正丙?；?-吡啶基、2，2，2-三氟乙基；條件是當(dāng)X是CH2、Y是單鍵時(shí)，則R2不是正丙基；X是CO、Y是單鍵、R2是乙氧基、B是甲基時(shí)，則T不是3-氯-2-甲基苯基、1，1′-聯(lián)苯基-4-基、4-正丙基苯基、2，4-二氯-6-甲基苯基和2，4，6-三氯苯基。
22.權(quán)利要求19-21所述的應(yīng)用，其中所述的化合物選自如權(quán)利要求3中所定義的化合物和(2-{[(3-氯-2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1，3-噻唑-5-基)乙酸。
23.藥物組合物，其包括至少一種權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所定義的通式(I)的化合物和藥物上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物且還涉及包括這些化合物的藥物組合物并涉及這些化合物在醫(yī)藥和用于制備對(duì)人11－b－羥基類固醇脫氫酶1型酶起作用的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1564816SQ02819622
公開日2005年1月12日 申請(qǐng)日期2002年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月22日
發(fā)明者T·巴福, R·埃蒙德, G·柯茲, J·瓦爾加達(dá), M·尼爾森, 張聯(lián) 申請(qǐng)人:比奧維特羅姆股份公司