專(zhuān)利名稱(chēng)：：三唑及咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通式Ⅰ化合物及其可藥用的酸加成鹽其中R1-R4獨(dú)立地代表氫，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2F，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素，羥基，苯基，芐基，氨基，硝基，吡咯-1-基，低級(jí)烷基-磺?；?，低級(jí)烷硫基，氰基或芐氧基；或者R2和R3可一起表示-O-(CH2)2-O-，-O-CH2-O-，-O-(CH2)2-，-(CH2)3-或-CH=CH-CH=CH-；X代表-N=，-N(R8)-或-CH=；Y代表-N=，=N-，-N(R8)-或-CH=；其中X或Y中的一個(gè)必須為氮；R5代表基團(tuán)其中R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫，低級(jí)烷基，-C(O)-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，-C(O)CH2OH，或者R6和R7可與N-原子一起表示-(CH2)n-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-CH2-CH[OC(O)CH3]-(CH2)2，-CH2-CH[NHC(O)CH3]-(CH2)2，-O-(CH2)3-，-CH2-CH(OCH3)-(CH2)2-，-CH2-CH(鹵素)-(CH2)2-，-(CH2)2-CH(O-苯基)-(CH2)2-，-(CH2)2-N(CHO)-(CH2)2-，-(CH2)-N(COCH3)-(CH2)2-，-CH2-CH(OH)-(CH2)3-，-(CH2)2-CH(OH)-(CH2)2-，-(CH2)2-N(芐基)-(CH2)2-或-CH2-CH=CH-CH2-；n代表3-5；和R8代表氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，-(CH2)m-O-低級(jí)烷基，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-CHF2，-(CH2)m-CH2F，-(CH2)m-C(O)-低級(jí)烷基，-(CH2)m-C(O)O-低級(jí)烷基，-(CH2)m-CH(OH)-低級(jí)烷基，-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)mOH，-(CH2)m-C6H5，其中苯基環(huán)任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基取代，-(CH2)m-C(=CH2)-低級(jí)烷基，-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-CN，-(CH2)m-吡啶-4-基，-(CH2)m-吡啶-3-基或-(CH2)m-吡啶-2-基；m代表0-4。本發(fā)明化合物是NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體亞型的選擇性阻斷劑，它們?cè)谏窠?jīng)元活性及可塑性的調(diào)控方面具有重要作用，從而使得它們?cè)诮閷?dǎo)包括學(xué)習(xí)和記憶形成及其功能在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中起著關(guān)鍵性作用。在急性和慢性形式的神經(jīng)變性病理狀態(tài)下，NMDA受體的過(guò)度活化是引起神經(jīng)元細(xì)胞死亡的關(guān)鍵因素。NMDA受體由兩個(gè)亞單位家族的成員組成，亦即源于不同基因的NR-1(8種不同的剪接變體)和NR-2(A-D)。這兩個(gè)亞單位家族的成員在不同的腦區(qū)具有截然不同的分布。NR-1成員和不同的NR-2亞單位的異種結(jié)合導(dǎo)致產(chǎn)生顯示不同藥理學(xué)特性的NMDA受體。NMDA受體亞型特異性阻斷劑的可能治療適應(yīng)癥包括例如由中風(fēng)和腦創(chuàng)傷引起的急性形式神經(jīng)變性；慢性形式神經(jīng)變性如阿爾茨海默病、帕金森氏病或ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)；與細(xì)菌或病毒感染有關(guān)的神經(jīng)變性，諸如精神分裂癥、焦慮癥和抑郁癥之類(lèi)疾病和／或急性／慢性疼痛。本發(fā)明的目的是提供新的式Ⅰ化合物及其可藥用的酸加成鹽，它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防由各種NMDA受體亞型的過(guò)度活化而引起的多種疾病中的用途，所述疾病包括例如由中風(fēng)和腦損傷引起的急性形式神經(jīng)變性；慢性形式神經(jīng)變性如阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨延頓舞蹈病或ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)；與細(xì)菌或病毒感染有關(guān)的神經(jīng)變性，以及諸如精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥和急性／慢性疼痛之類(lèi)疾病。本發(fā)明還涉及這些化合物在制備相應(yīng)的藥物中的的應(yīng)用、制備這些新化合物的方法和包含它們的藥物。對(duì)本說(shuō)明書(shū)中所用術(shù)語(yǔ)的的下述定義而言，無(wú)論這些術(shù)語(yǔ)是單獨(dú)出現(xiàn)還是組合出現(xiàn)都適用。本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指含有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基等。術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”是指其中烷基部分如上定義的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“鹵代”是指氯、溴、氟或碘。術(shù)語(yǔ)“可藥用酸加成鹽”包括與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸所成的鹽，這些酸如為鹽酸、硝酸、硫酸、乳酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)-甲苯磺酸等。式Ⅰ化合物中以下式表示的三唑或咪唑基團(tuán)可具有下列結(jié)構(gòu)其中X為-N=，Y為-NH-，R1為氫，R2為氫或氟，R3為-OCHF2、-OCH2F或-OCH3，R4為氫或氟以及R5中的R6和R7均為甲基的式Ⅰ優(yōu)選化合物的實(shí)例為{3-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)；{3-[5-(4-氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)；{3-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)；{3-[5-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)；{3-[5-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)；和{3-[5-(3-氟-4-氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)。進(jìn)一步優(yōu)選的化合物中，X為-N=，Y為-NH-，R1為氫，R2為氫或氯，R3為-OCHF2、-OCH3或-OCH2CH3，R4為氫或氟以及R5中的R6和R7為氫或甲基或者一起表示-(CH2)4-、-CH2CH(OH)(CH2)2-或-CH2CH[NHC(O)CH3](CH2)2-。這些化合物的實(shí)例如下5-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(互變異構(gòu)體混合物)，5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(互變異構(gòu)體混合物)，5-(4-乙氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(互變異構(gòu)體混合物)，5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(互變異構(gòu)體混合物)，5-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基胺(互變異構(gòu)體混合物)，(RS)-1-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-吡咯烷-3-醇(互變異構(gòu)體混合物)，(S)-N-(1-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺(互變異構(gòu)體混合物)，和{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)。優(yōu)選的咪唑衍生物的實(shí)例為，其中X為-CH=或-NH-，Y為=N-或-CH=，條件是X或Y中只有一個(gè)為氮，R1為氫，R2為氫或氯，R3為氯，甲基或甲氧基，R4為氫以及R5中的R6和R7為氫，甲基或乙基的那些。例如下列化合物3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-芐基胺(互變異構(gòu)體混合物)，{3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-芐基}-甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)，{3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-芐基}-乙基-胺(互變異構(gòu)體混合物)，3-[4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-芐基胺(互變異構(gòu)體混合物)，和3-(4-對(duì)-甲苯基-1H-咪唑-2-基)-芐基胺鹽酸鹽(互變異構(gòu)體混合物)。優(yōu)選的三唑衍生物的實(shí)例還有，其中X為-N(R8)-或-N=和Y為-N(R8)-或-N=，且R8為低級(jí)烷基，-CH2-O-低級(jí)烷基或-(CH2)2OH，R1、R2和R4均為氫，R3為甲氧基，以及R5中的R6和R7為甲基的那些。例如下列化合物{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺，3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑，5-[3-(2，5-二氫-吡咯-1-基甲基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑，1-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑，{3-[2-乙氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺，(3-[2-甲氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺，2-[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-乙醇，{3-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺，二甲基-[3-(2-甲基-5-對(duì)甲苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-芐基}-胺，和{3-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺。式Ⅰ新化合物及其可藥用鹽可用本領(lǐng)域已知方法制備。例如，用下述方法制備，其包括a)使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)得到式Ⅰ-1化合物其中R1-R5的定義同上，或b)使式Ⅱ化合物與式Ⅳ化合物反應(yīng)得到式Ⅰ-1化合物，或c)在Pd(PPh3)4存在下，使式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應(yīng)得到式Ⅰ-2化合物其中R1-R5的定義同上，或d)還原式Ⅶ化合物得到式Ⅰ-3化合物其中R1-R5的定義同上，或e)使式Ⅰ-3化合物與R6′COCl和LiAlH4反應(yīng)，得到式Ⅰ-4化合物其中R1-R5的定義同上，且R6′為氫，低級(jí)烷基或羥基-低級(jí)烷基，或f)使式Ⅰ-4化合物與R7′COCl和LiAlH4反應(yīng)，得到式Ⅰ-5化合物其中R1-R5的定義同上，R6′和R7′為氫，低級(jí)烷基或羥基-低級(jí)烷基，或g)從異構(gòu)體混合物中分離單一區(qū)域異構(gòu)體，或h)在上面所給出的定義范圍內(nèi)修飾一個(gè)或多個(gè)取代基R1-R7，和，如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。根據(jù)方法方案a)，式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)得到式Ⅰ-1化合物。該反應(yīng)是在乙醇鈉存在下在乙醇中回流進(jìn)行。另外，式Ⅰ-1化合物還可以根據(jù)方法方案b)制得，即在乙醇鈉存在下使式Ⅱ化合物與式Ⅳ化合物在乙醇中于回流狀態(tài)下反應(yīng)。根據(jù)方法方案c)，在Pd(PPh3)4和堿(如碳酸鈉)存在下，使式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物在溶劑(例如甲苯)中反應(yīng)，可以制得式Ⅰ-2化合物。式Ⅶ化合物還原為式Ⅰ-3化合物的反應(yīng)是按照常規(guī)方式使用氫化鋁鋰在溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。根據(jù)反應(yīng)方案e)，式Ⅰ-3化合物與R6′COCl在溶劑(如二氯甲烷或THF)中反應(yīng)，產(chǎn)生式Ⅰ-4化合物，該化合物可進(jìn)一步根據(jù)方法方案f)與R7′COCl反應(yīng)，得到式Ⅰ-1化合物。單一區(qū)域異構(gòu)體可采用常規(guī)方法，例如通過(guò)SiO2色譜分離，從異構(gòu)體混合物中分離得到。根據(jù)本發(fā)明，鹽的形成可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的一般常見(jiàn)方法完成。制備式Ⅰ化合物的起始物質(zhì)是已知化合物，或者可用已知方法制備，例如反應(yīng)路線1-6中所述的方法。路線1R5的定義同上。路線2R1-R4的定義同上。路線3R1-R5的定義同上。路線4R1-R5的定義同上。路線5R1-R5的定義同上，R6′和R7′為氫，低級(jí)烷基或羥基-低級(jí)烷基。路線6如上所述，式Ⅰ化合物及其可藥用的酸加成鹽具有有價(jià)值的藥效學(xué)特性。它們是NMDA-受體亞型的選擇性阻斷劑，在神經(jīng)元活性和可塑性的調(diào)控方面具有重要作用，從而使得它們?cè)诮閷?dǎo)中樞神經(jīng)發(fā)育以及學(xué)習(xí)和記憶的形成中起著關(guān)鍵性作用。根據(jù)下述試驗(yàn)研究這些化合物。方法13H-Ro25-6981結(jié)合(Ro25-6981為[R-(R*，S*)]-α-(4-羥基-苯基)-β-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)使用體重150-200g的雄性Füllinsdorf白化大鼠。將去除小腦和延髓的全腦在25倍體積冰冷Tris-HCl50mM，EDTA10mM，pH7.1緩沖液內(nèi)用Polytron(10，000rpm，30秒)均化制膜。將該勻漿在4℃以48.000離心10分鐘。利用Polytron將所得沉淀再懸浮在相同體積的緩沖液內(nèi)，并于37℃溫育該勻漿10分鐘。離心后將沉淀在相同緩沖液內(nèi)均化，并在-80℃至少冷凍16小時(shí)，但不得超過(guò)10天。為進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，將勻漿在37℃解凍，離心后沉淀物如上所述在Tris-HCl5mM，pH7.4的冰冷緩沖液內(nèi)洗滌三次。將最后得到的沉淀再懸浮在相同緩沖液內(nèi)，并以200μg蛋白質(zhì)／ml的終濃度使用。3H-Ro25-6981結(jié)合試驗(yàn)采用Tris-HCl50mM，pH7.4緩沖液進(jìn)行。對(duì)于置換試驗(yàn)，使用5nM3H-Ro25-6981，非特異結(jié)合使用10μM四氫異喹啉測(cè)量，通常非特異結(jié)合占總結(jié)合量的10％。溫育時(shí)間為在4℃進(jìn)行2小時(shí)，并通過(guò)WhatmannGF／B玻璃纖維濾器(Unifilter-96，Packard，Zürich，瑞士)過(guò)濾終止試驗(yàn)。濾器用冰冷緩沖液洗滌5次。加入40mLmicroscint40(CanberraPackardS.AZurich，瑞士)后，用PackardTop-count微量培養(yǎng)板閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)濾器上的放射活性?；衔镄Ч臏y(cè)量最少使用8種濃度并且要最少重復(fù)一次。采用非線性回歸計(jì)算程序分析所收集的歸一化數(shù)值，得到它們的IC50和95％置信度的相對(duì)上下限(RS1，BBN，USA)。本發(fā)明化合物的IC50值在0.008-1.000μM范圍內(nèi)。下表示出了一些具體活性數(shù)據(jù)<tablesid="table1"num="001"><table>實(shí)施例序號(hào)IC50(μM)251.000490.087510.058520.330730.0083</table></tables>下列實(shí)施例用于說(shuō)明而非限制本發(fā)明。所給出的所有溫度均為攝氏度。通過(guò)3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒鹽酸鹽(1∶2)與4-二氟甲氧基-苯甲酰肼反應(yīng)，進(jìn)而制備鹽酸鹽，得到淺黃色固體形式標(biāo)題化合物，MSm／e=371.4(M+H+)。實(shí)施例44-51按照實(shí)施例43所述的一般方法制備。實(shí)施例53-61按照實(shí)施例52所述的一般方法制備。攪拌下，在氬氣氛中，向3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛(150mg，0.54mmol)的THF(5ml)溶液內(nèi)加入(RS)-3-氟-吡咯烷鹽酸鹽(81mg，0.64mmol，1.2eq.)、三乙胺(65mg，0.64mmol，1.2eq.)。5分鐘后，加入乙酸(39mg，0.64mmol，1.2eq.)和三乙酰氧基硼氫化鈉(171mg，0.81mmol，1.5eq.)。所得懸浮液在氬氣氛中于室溫劇烈攪拌19小時(shí)，然后加入5％NaHCO3(20ml)，繼續(xù)攪拌混合物10-15分鐘，爾后用乙酸乙酯(20ml)提取。有機(jī)相用飽和鹽水洗滌，隨后用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，殘留物于20℃高真空干燥，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(194mg，0.50mmol，93％收率)。MSm／e=353.3(M+H+)。按照實(shí)施例62的-般方法制備實(shí)施例63-69。實(shí)施例71按照實(shí)施例70的一般方法制備。按照實(shí)施例74的一般方法制備實(shí)施例76按照實(shí)施例83的方法，制備實(shí)施例84-90的化合物。按照實(shí)施例82的方法制備實(shí)施例92的化合物根據(jù)實(shí)施例163和82的方法制備實(shí)施例93的化合物。通過(guò)3-(4-碘代-1H-咪唑-2-基)-芐腈與4-甲苯基硼酸在四(三苯膦)鈀和2MK2CO3溶液存在下反應(yīng)，繼而用氫化鋁鋰處理，最后加入HCl／MeOH，隨后結(jié)晶鹽酸鹽，得到無(wú)色結(jié)晶標(biāo)題化合物，Mp.＞250℃(MeOH／Et2O)，MSm／e=263(M+)。按照實(shí)施例82的方法，制備實(shí)施例94和95的化合物。按照實(shí)施例96的方法，制備下列實(shí)施例97-112的化合物使用3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-氧代-丙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛和二甲胺，經(jīng)減壓蒸除所有溶劑和50℃高真空(0.05mmHg)干燥2小時(shí)后，定量得到黃色無(wú)定形固體標(biāo)題化合物，MSm／e=365.3(M+H+)。按照實(shí)施例117的方法可制得實(shí)施例118-141的化合物。采用混有3-[2-環(huán)丁基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛的3-[1-環(huán)丁基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛和5.6N二甲胺／EtOH溶液，制得淺黃色無(wú)定形泡沫狀標(biāo)題化合物(93.9％收率)，MSm／e=377.4(M+H+)。采用混有3-[5-(4-甲氧基苯基)-2-乙烯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛的3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-乙烯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛和5.6N二甲胺／EtOH溶液，制得白色無(wú)定形泡沫狀標(biāo)題化合物(83.5％收率)，MSm／e=334.2(M+H+)。實(shí)施例1-81的中間體三唑化合物實(shí)施例1423-(3-疊氮甲基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑向4-甲氧基苯甲脒鹽酸鹽(1∶1)(2.01g，10.8mmol，1.5eq.)的乙醇懸浮液內(nèi)加入乙醇(60ml)中的鈉(331mg，14.4mmol，2eq.)，室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。然后在20℃加入3-疊氮甲基-苯甲酰肼(1.37g，7.2mmol)的乙醇溶液，加熱回流混合物18小時(shí)。待混合物冷卻后過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，殘留物以二氯甲烷為洗脫劑通過(guò)20gSiO2(Merek230-400目)層析，蒸除溶劑后得到一固體物。殘留物在20℃高真空干燥過(guò)夜，得到白色固體標(biāo)題化合物(1.25g，57％收率)．MSm／e=306(M+)。實(shí)施例1433-[-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑-3-基]-苯基-甲醇1∶1(互變異構(gòu)體混合物)在3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛(120mg，0.43mmol)的THF(10ml)溶液內(nèi)加入硼氨化鈉(16.3mg，0.43mmol)，并在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。繼而加入水(20ml)，用1NHCl調(diào)節(jié)pH至1，隨后用乙酸乙酯提取兩次，以硫酸鈉干燥。過(guò)濾并蒸發(fā)溶劑，得到白色固體標(biāo)題化合物(112mg，93％收率)．MSm／e=281(M+)。實(shí)施例1443-[-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]-三唑-3-基]-苯甲醛1∶1(互變異構(gòu)體混合物)室溫下，用4NHCl溶液(50ml)處理3-(3-[1.3-]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(7.43g，23mmol)的THF溶液(70ml)20分鐘。然后過(guò)濾所得懸浮液，并用4NNaOH調(diào)節(jié)pH到8。隨后用乙酸乙酯(250ml)提取，鹽水洗滌和硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑后在高真空下干燥產(chǎn)物過(guò)夜，得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(5.54g，86％收率)。MSm／e=279(M+)。實(shí)施例1453-(3-[1.3-]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1.2，4]三唑1∶1(互變異構(gòu)體混合物)攪拌下，向4-甲氧基苯甲脒鹽酸鹽(1∶1)(6.8g，36.4mmo1，1.2eq.)的乙醇溶液內(nèi)加入鈉(1.04g，45.4mmol)／乙醇(160ml)，室溫繼續(xù)攪拌30分鐘。然后加入3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基苯甲酰肼(6.3g，30.3mmol)的乙醇溶液，加熱回流混合物20小時(shí)。冷卻混合物，過(guò)濾，蒸發(fā)溶劑，以CH2Cl2-MeOH99∶1為洗脫劑將殘留物通過(guò)300gSiO2(Merck230-400目)層析。濃縮純凈餾分，進(jìn)而將所得產(chǎn)物在高真空下干燥，得到淺黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(7.84g，80％收率)。MSm／e=323(M+)。實(shí)施例1-81的酰肼中間體的制備實(shí)施例1464-異丙氧基-苯甲酰肼室溫下，將4-異丙氧基-苯甲酸(2.5g，13.8mmol)在THF(5ml)中的溶液用新制重氮甲烷乙醚溶液(約20mg／ml)(0.79ml，18.9mmol，1.4eq.)處理，并攪拌15分鐘。然后蒸發(fā)粗產(chǎn)物至干，進(jìn)而溶于乙醇(10ml)，與一水合肼(3.3ml，71mmol，5eq.)一同加熱回流48小時(shí)。然后完全蒸除揮發(fā)物，將所得產(chǎn)物在高真空下40℃干燥過(guò)夜，得到淺棕色固體標(biāo)題化合物(2.64g，99％收率)。MSm／e=194(M+)。實(shí)施例1472，3-二氫-苯并呋喃-5-羧酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，將2，3-二氫-苯并呋喃-5-羧酸轉(zhuǎn)化為標(biāo)題化合物，系白色固體物。MSm／e=178(M+)。實(shí)施例1484-氯-3-甲氧基-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化4-氯-3-甲氧基苯甲酸得白色固體標(biāo)題化合物。MSm／e=200(M+)。實(shí)施例1492，3-二氫化茚-5-羧酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化2，3-二氫化茚-5-羧酸得米色固體狀標(biāo)題化合物。MSm／e=176(M+)。實(shí)施例1503-氯-4-甲氧基-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化3-氯-4-甲氧基苯甲酸得白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=200(M+)。實(shí)施例1514-甲氧基-3-三氟甲基-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸形成白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=234(M+)。文獻(xiàn)M.Thompson，等，PCT國(guó)際申請(qǐng)WO9841508A1980924.CAN129260352實(shí)施例1523-三氟甲氧基-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的-般方法，轉(zhuǎn)化3-三氟甲氧基苯甲酸形成白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=220(M+)。實(shí)施例1534-吡咯-1-基-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化4-吡咯-1-基-苯甲酸形成白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=201(M+)。實(shí)施例1543-芐氧基-4-甲氧基-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化3-芐氧基-4-甲氧基苯甲酸形成白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=272(M+)。實(shí)施例1554-芐氧基-3-甲氧基-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化4-芐氧基-3-甲氧基苯甲酸形成白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=272(M+)。實(shí)施例1563，5-二氟-4-甲氧基-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化3，5-二氟-4-甲氧基苯甲酸產(chǎn)生白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=202(M+)。實(shí)施例1573-，5二氟-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化3，5-二氟苯甲酸形成白色泡沫狀標(biāo)題化合物，MSm／e=172(M+)。實(shí)施例1584-甲硫基-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化4-甲硫基苯甲酸形成白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=182(M+)。實(shí)施例159(RS)-1-甲基-哌啶-3-羧酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化(RS)-1-甲基-哌啶-3-羧酸得淺黃色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=157(M+)。實(shí)施例1603，5-雙-三氟甲基-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化3，5-雙-三氟甲基苯甲酸得淺黃色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=272(M+)。實(shí)施例1613-氯-4-三氟甲基-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化3-氯-4-三氟甲基苯甲酸(J.Am.Chem.Soc1956，78，1689)產(chǎn)生白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=238(M+)。實(shí)施例162(RS)-1，2，3，4-四氫-萘-2-羧酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化(RS)-1，2，3，4-四氫-萘-2-羧酸形成白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=190(M+)。實(shí)施例1634-二氟甲氧基-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化4-二氟甲氧基苯甲酸產(chǎn)生白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=202(M+)。實(shí)施例1642，4-二甲氧基-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化2，4-二甲氧基苯甲酸產(chǎn)生白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=196(M+)。實(shí)施例1652，3-二甲氧基-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化2，3-二甲氧基苯甲酸產(chǎn)生白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=196(M+)。實(shí)施例1663-氟-4-甲氧基-苯甲酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化3-氟-4-甲氧基苯甲酸形成白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=184(M+)。實(shí)施例167噻吩-3-羧酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化噻吩-3-羧酸形成白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=142(M+)。實(shí)施例1682，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-羧酰肼按照實(shí)施例146的一般方法，轉(zhuǎn)化2，3-二氫苯并[1，4]二噁英-6-羧酸形成白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=194(M+)。實(shí)施例1694-氟甲氧基-苯甲酰肼將4-氟甲氧基苯甲酸甲酯(573mg，0.31mmol)溶于乙醇(10ml)，與一水合肼(0.8ml，1.55mmol，5eq.)一同加熱回流60小時(shí)。完全蒸除揮發(fā)物，產(chǎn)物在高真空下40℃干燥過(guò)夜，得到淺棕色固體標(biāo)題化合物(557mg，100％收率)。MSm／e=184(M+)。實(shí)施例1704-二氟甲氧基-3-氟苯甲酰肼按照實(shí)施例169中所述條件，轉(zhuǎn)化4-二氟甲氧基-3-氟苯甲酸甲酯形成酰肼，得到淺棕色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=220(M+)。實(shí)施例1713-氟-4-氟甲氧基-苯甲酰肼按照實(shí)施例169中所述條件，轉(zhuǎn)化3-氟-4-氟甲氧基-苯甲酸甲酯形成酰肼，得到橙色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=202(M+)。實(shí)施例1725-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-羧酰肼按照實(shí)施例169中所述條件，轉(zhuǎn)化5-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-羧酸甲酯形成酰肼，得到黃色油狀標(biāo)題化合物，MSm／e=225(M+)。實(shí)施例1733-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲酰肼按照實(shí)施例169中所述條件，轉(zhuǎn)化3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲酸甲酯形成酰肼，得到白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=208(M+)。實(shí)施例1744-二乙基氨基甲基-苯甲酰肼按照實(shí)施例169中所述條件，轉(zhuǎn)化4-二乙基氨基甲基-苯甲酸甲酯形成酰肼，得到黃色油狀標(biāo)題化合物，MSm／e=221(M+)。實(shí)施例1755-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-2-羧酰肼按照實(shí)施例169中所述條件，轉(zhuǎn)化5-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-2-羧酸甲酯形成酰肼，得到白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=209(M+)。實(shí)施例1763-二甲氨基甲基-苯甲酰肼按照實(shí)施例169中所述條件，轉(zhuǎn)化3-二甲氨基甲基苯甲酸甲酯形成酰肼，得到白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=193(M+)。實(shí)施例1773-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酰肼按照實(shí)施例169中所述條件，轉(zhuǎn)化3-吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯形成酰肼，得到白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=219(M+)。實(shí)施例1783-嗎啉-1-基甲基-苯甲酰肼按照實(shí)施例169中所述條件，轉(zhuǎn)化3-嗎啉-1-基甲基-苯甲酸甲酯形成酰肼，得到白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=235(M+)。實(shí)施例1794，5-二氯-2-甲氧基苯甲酰肼按照實(shí)施例169中所述條件，轉(zhuǎn)化4，5-二氯-2-甲氧基-苯甲酸乙酯形成酰肼，得到白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=234(M+)。文獻(xiàn)Storni，Angelo，等，歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)EP183190A1860604.CAN105133533。實(shí)施例1803-疊氮甲基-苯甲酰肼按照實(shí)施例169中所述條件，轉(zhuǎn)化3-疊氮甲基-苯甲酸甲酯形成酰肼，得到白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=191(M+)。實(shí)施例1813-氟-4-乙氧基苯甲酰肼按照實(shí)施例169中所述條件，轉(zhuǎn)化3-氟-4-乙氧基苯甲酸甲酯形成酰肼，得到白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=198(M+)。酰肼的前體實(shí)施例1823-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯甲酸甲酯利用迪安斯塔克設(shè)備，加熱回流3-甲?；?苯甲酸甲酯(9.49g，57.8mmol)、乙二醇(8.97g，144.5mmol，2.5eq.)和濃硫酸(0.18g，1.8mmol)在甲苯中的溶液3小時(shí)。冷卻之后，加入飽和碳酸氫鈉(100ml)。水相用乙酸乙酯提取，合并的有機(jī)相以硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到黃色液體標(biāo)題化合物(12.1g，101％收率)。MSm／e=164(M+)。實(shí)施例1833-氟-4-乙氧基苯甲酸甲酯加熱3-氟-4-羥基-苯甲酸甲酯(1.5g，8.82mmol)、K2CO3(2.43g，17.6mmol)和碘乙烷(2.75g，17.6mmol)在DMF(15ml)中的溶液至80℃保持2小時(shí)。加入過(guò)量碳酸鈉，用乙酸乙酯提取，接著用飽和氯化鈉洗滌，然后以硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到橙色油狀標(biāo)題化合物(1.76g，101％收率)。MSm／e=170(M+)實(shí)施例1844-二氟甲氧基-3-氟-苯甲酸甲酯在高壓釜內(nèi)160℃加熱3-氟-4-羥基-苯甲酸甲酯(2g，11.75mmol)、二氟氯甲烷(10.6g，122.6mmol，10.4eq.)和K2CO3(1.94g，14.1mmol)的溶液6小時(shí)。冷卻之后用過(guò)量碳酸鈉處理，并用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用飽和NaCl洗滌兩次，然后干燥和蒸發(fā)，得到橙色油狀標(biāo)題化合物(2.14g，83％收率)。MSm／e=220(M+)。實(shí)施例1853-氟-4-氟甲氧基-苯甲酸甲酯在聚四氟乙烯反應(yīng)器內(nèi)，用二氟化氙(2.23g，13.1mmol，1.1eq.)室溫處理4-羧基甲氧基-3-氟-苯甲酸甲酯(2.73g，11.9mmol)的二氯甲烷溶液16小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉溶液后，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘留物用100gSiO2(Merck230-400目)層析，以EtOAc／正己烷1∶4洗脫，得白色固體標(biāo)題化合物(1.24g，51％收率)。MSm／e=202(M+)。文獻(xiàn)T.B.Patrick等，Can.J.Chem.1986，64，p138。實(shí)施例1864-羧基甲氧基-3-氟-苯甲酸甲酯將4-叔丁氧基羰基甲氧基-3-氟-苯甲酸甲酯的二氯甲烷溶液用三氟乙酸(14.9ml，130mmol，10.6eq.)(20ml)室溫處理3.5小時(shí)。接著蒸發(fā)至干，得到灰白色固體標(biāo)題化合物(2.77g，99％收率)。MSm／e=228(M+)。實(shí)施例1874-叔丁氧羰基甲氧基-3-氟-苯甲酸甲酯將3-氟-4-羥基-苯甲酸甲酯(2.5g，14.7mmol)、NaH／油懸浮液(55％)(641mg，14.7mmol)、KI(244mg，14.7mmol，0.1eq.)和溴乙酸叔丁酯(3.44g，17.6mmol，1.2eq.)在二甲氧基乙烷(20ml)中的混合物加熱至70℃反應(yīng)16小時(shí)。蒸除溶劑后，殘留物用120gSiO2(Merck230-400目)層析(用乙酸乙酯／正己烷7∶93洗脫)，得無(wú)色液體標(biāo)題化合物(3.53g，85％收率)。MSm／e=284(M+)。實(shí)施例188按照實(shí)施例185中所述的一般方法制備。實(shí)施例1884-氟甲氧基-苯甲酸甲酯由4-羧基甲氧基-苯甲酸甲酯與二氟化氙反應(yīng)得到黃色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=184(M+)。實(shí)施例189按照實(shí)施例186中所述的一般方法制備實(shí)施例1894-羧基甲氧基-苯甲酸甲酯由4-叔丁氧羰基甲氧基-苯甲酸甲酯與三氟乙酸反應(yīng)制得灰白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=210(M+)。實(shí)施例190按實(shí)施例187所述的一般方法制備實(shí)施例1904-叔丁氧羰基甲氧基苯甲酸甲酯由4-羥基-苯甲酸甲酯與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)制得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物，MSm／e=266(M+)。實(shí)施例191(3-疊氮甲基)-苯甲酸甲酯室溫?cái)嚢?-溴甲基-苯甲酸甲酯(12.2g，53.2mmol)和疊氮化鈉(5.2g，7.9mmol，1.5eq.)在DMF(40ml)中的混合物過(guò)夜。加入150ml水，繼而用乙醚提取，用硫酸鈉干燥和蒸發(fā)，從而得到標(biāo)題化合物，為淺黃色液體(10.1g，99％收率)。MSm／e=191(M+)。實(shí)施例1923，5-二氟-4-甲氧基-苯甲酸0℃下，10分鐘內(nèi)向新制的次溴酸鈉溶液[由水(25ml)、氫氧化鈉(3.26g，81.7mmol，8.2eq.)和溴(4.77g，29.9mmol，3eq.)在0℃下制得]內(nèi)加入3，5-二氟-4-甲氧基-苯基·乙基酮(1.99g，9.96mmol)的二氧六環(huán)(8ml)溶液。攪拌混合物使之在45分鐘內(nèi)達(dá)到室溫，然后加熱至80℃4小時(shí)。冷卻之后，混合物用乙醚提取兩次，然后調(diào)節(jié)pH到1-2。繼而將水相用乙酸乙酯提取兩次，并將這些提取液用硫酸鈉干燥，蒸除溶劑后得淺黃色固體標(biāo)題化合物(900mg，48％收率)。MSm／e=188(M+)。實(shí)施例1933，5-二氟-4-甲氧基-苯基·乙基酮加熱3，5-二氟-4-羥基-苯基·乙基酮(2g，10.7mmol)、K2CO3(2.96g，21.5mmol)在THF／DMF(15ml，3ml)和甲基碘(6.1g，42.9mmol)中的溶液至60℃反應(yīng)24小時(shí)。接著加入過(guò)量飽和碳酸鈉，混合物用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)溶劑，得淺黃色油狀標(biāo)題化合物(2.11g，98％收率)。MSm／e=200(M+)。實(shí)施例1945-吡咯烷-1-基甲基-呋喃-2-羧酸甲酯室溫下，用新制的重氮甲烷乙醚溶液(約20mg／ml)(0.72ml，1.2eq.)處理5-甲?；?呋喃-2-羧酸(2g，14.3mmol)的THF(5ml)溶液。蒸除溶劑，進(jìn)而將粗產(chǎn)物(1g，6.5mmol)溶于THF(10ml)。加入AcOH(467mg，7.8mmol，1.2eq.)和吡咯烷(554mg，7.8mmol，1.2eq.)，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。然后再加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.06g，9.7mmol，1.5eq.)，并在氬氣氛中繼續(xù)室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。隨后加入飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)，將混合物用乙酸乙酯提取，硫酸鈉干燥和蒸發(fā)溶劑。以乙酸乙酯／正己烷1∶1為洗脫劑將殘留物通過(guò)90gSiO2(Merck230-400目)層析，得橙色油狀標(biāo)題化合物(426mg，31％收率)。MSm／e=209(M+)。實(shí)施例195按實(shí)施例194所述的一般方法制備實(shí)施例1955-吡咯烷-1-基甲基-噻吩-2-羧酸甲酯通過(guò)用重氮甲烷的乙醚溶液酯化5-甲酰基-噻吩-2-羧酸，進(jìn)而與吡咯烷和三乙酰氧基硼氫化鈉反應(yīng)，制得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物，MSm／e=225(M+)。實(shí)施例196吡咯烷-1-基甲基-苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1∶1)將3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(7g，30.5mmol)的甲苯(170ml)溶液與吡咯烷(4.5g，64.1mmol，2.1eq.)在80℃加熱17小時(shí)。加入碳酸鈉后，用乙酸乙酯提取水相，并將有機(jī)相用鹽水洗滌，接著用硫酸鈉干燥。蒸除溶劑后得到黃色油狀粗產(chǎn)物。進(jìn)而將此產(chǎn)物溶于MeCN，加入稍微過(guò)量的6NHCl／iPrOH。攪拌30分鐘后，濾出鹽酸鹽，經(jīng)乙醚洗滌后得到白色固體標(biāo)題化合物(5g，19.5mmol，64％收率)。MSm／e=219(M+)。實(shí)施例1973-二甲氨基甲基-苯甲酸甲酯向冷卻(-10℃)的3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(22.9g，100mmol)的乙醚(250ml)溶液內(nèi)加入二甲胺鹽酸鹽(17.9g，220mmol)，接著緩慢加入三乙胺(30.6ml，220mmol)。隨后溫?zé)峄旌衔镏潦覝赜?jì)48小時(shí)，濾出固體物，并將濾餅用乙醚洗滌。蒸發(fā)溶劑后殘余的黃色油狀物通過(guò)Vigreux柱蒸餾，得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(10.7g，55％收率)。MSm／e=193(M+)。脒和亞胺酸酯的制備實(shí)施例1984-三氟甲基-苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(1∶1)-5℃下，將4-三氟甲基-芐腈(5.16g，30.2mmmol)和乙醇(1.39ml，30.2mmol)在氯仿(15ml)中的溶液用干燥HCl氣流飽和15分鐘，然后4℃放置混合物1周。產(chǎn)物用乙醚沉淀，并在-15℃攪拌所形成的懸浮液30分鐘，然后過(guò)濾并用乙醚洗滌。在高真空下室溫干燥固體產(chǎn)物過(guò)夜，得到白色固體標(biāo)題化合物(7.1g，28mmol，93％產(chǎn)率)。MSm／e=217(M+)，172(M+-EtOH)。實(shí)施例199按照實(shí)施例198所述的一般方法制備實(shí)施例1993，4-二氯-苯甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(1∶1)通過(guò)用干燥HCl氣飽和的乙醇／氯仿處理3，4-二氯-芐腈，制得白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=217(M+)。實(shí)施例2002-氟苯甲脒鹽酸鹽(1∶1)室溫下，于45分鐘內(nèi)向置于火焰干燥過(guò)的燒瓶?jī)?nèi)的雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰(10g，59.8mmol)的乙醚(200ml)溶液中逐滴加入2-氟芐腈(7.26g，59.8mmol)。將混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌4小時(shí)，然后冷卻至-10℃，在30分鐘內(nèi)逐滴加入6NHCl／乙醇溶液(40ml)(反應(yīng)放熱)。溫?zé)岱磻?yīng)混合物至室溫過(guò)夜后，過(guò)濾沉淀物，并用乙醚洗滌，爾后在高真空下40℃干燥過(guò)夜。為除去LiCl，將干燥固體再懸浮于乙醇(200ml)并過(guò)濾，然后將濾液體積減少至約30ml。過(guò)濾溶液，隨后用乙醚研制，并于4℃攪拌30分鐘。過(guò)濾沉淀物，用乙醚洗滌，40℃高真空干燥過(guò)夜，得白色固體標(biāo)題化合物(7.8g，44.7mmol，75％收率)。MSm／e=138(M+)。文獻(xiàn)R.T.Boere，R.T.Oakley和R.W.Reed，J.Organomet.Chem.(有機(jī)金屬化學(xué)雜志)，1987，331(2)，161-7。實(shí)施例201按實(shí)施例200所述的一般方法制備實(shí)施例2013-吡咯烷-1-基甲基-苯甲脒鹽酸鹽(1∶2)依次用雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰和過(guò)量6NHCl的乙醇溶液處理3-吡咯烷-1-基甲基-芐腈，制得白色固體標(biāo)題化合物，MSm／e=204.3(M+H+)。實(shí)施例202按實(shí)施例200所述的一般方法制備。實(shí)施例2023-二甲氨基甲基-苯甲脒鹽酸鹽(1∶2)依次用雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰和過(guò)量6NHCl的乙醇溶液處理3-二甲氨基甲基-芐腈，制得白色吸濕性泡沫標(biāo)題化合物(其中含30％LiCl雜質(zhì))，MSm／e=178.1(M+H+)。苯甲脒的前體實(shí)施例2033-吡咯烷-1-基甲基-芐腈攪拌下，向3-氰基苯甲醛(15g，114.4mmol)的THF(150ml)溶液內(nèi)加入吡咯烷(9.76g，137.2mmol，1.2eq.)、乙酸(8.24g，137.2mmol，1.2eq.)和三乙酰氧基硼氫化鈉(36.3g，171.6mmol，1.5eq.)。室溫下，將所得懸浮液在氬氣氛中劇烈攪拌24小時(shí)。爾后加入5％NaHCO3，進(jìn)一步攪拌混合物10-15分鐘?；旌衔镫S后用乙酸乙酯提取。有機(jī)相用鹽水洗滌，爾后用硫酸鈉干燥。除去溶劑后，所得黃色液體通過(guò)Vigreux柱蒸餾，得無(wú)色液體標(biāo)題化合物(19g，102mmol，89％收率)。MSm／e=186(M+)。實(shí)施例2043-二甲氨基甲基-芐腈將3-(溴甲基)-芐腈(3g，15.3mmol)和40％二甲胺水溶液的混合物在聚四氟乙烯密封容器內(nèi)利用微波照射加熱(7分鐘，600瓦，150℃，11巴)。冷卻后，將所得混合物分配到水和乙醚內(nèi)，水相用乙醚提取三次，并用飽和氯化鈉洗滌，然后以硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。所得黃色油狀物在Kugelrohr裝置內(nèi)于60-80℃和0.002毫巴下蒸餾，得淺黃色油狀標(biāo)題化合物(1.53g，9.55mmol，62％收率)。MSm／e=160(M+)。實(shí)施例205(RS)3-氟-吡咯烷鹽酸鹽(1∶1)0-5℃下，于5分鐘內(nèi)向(RS)-N-芐基-3-吡咯烷醇(354mg，2.0mmol)的二氯甲烷(6ml)溶液內(nèi)加入四氟化二乙氨基硫(DAST)(0.52ml，4.0mmol)。將混合物進(jìn)一步在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后加入飽和碳酸氫鈉，并將有機(jī)相進(jìn)一步用碳酸氫鈉(10ml)洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相之后，殘留物通過(guò)SiO2(Merck230-400目)層析，用正己烷／乙酸乙酯(4∶1)-(1∶1)梯度洗脫。產(chǎn)物用HCl／乙醚處理后得灰白色結(jié)晶(RS)N-芐基-3-氟吡咯烷鹽酸鹽(190mg，1.06mmol，53％收率)。隨后利用Pd／C(10％，25mg)在乙酸(4ml)中氫化(1atm，H2)這一產(chǎn)物(250mg，1.16mmol)24小時(shí)。爾后蒸發(fā)混合物，進(jìn)而溶于甲醇，通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾，最后用乙酸乙酯／乙醚重結(jié)晶，經(jīng)高真空干燥后，得灰白色結(jié)晶標(biāo)題化合物(117mg，81％收率)。MSm／e=89(M+)。文獻(xiàn)G.Giardina等，Synlett，1995，55-7。實(shí)施例206(RS)-3-甲氧基-吡咯烷氫溴酸鹽(1∶1)向(RS)-3-羥基-吡咯烷(1g，11.5mmol)在THF(10ml)和乙醚(30ml)中的溶液內(nèi)加入碳酸叔丁酯(BOC)酸酐(2.7g，12.6mmol)，并室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。蒸發(fā)溶劑后得到橙色油狀粗產(chǎn)物(2.1g)。進(jìn)而將這一物質(zhì)(2g，10.7mmol)溶于THF，并在-5℃下加到氫化鈉(1.8mmol，1.2eq.)的THF(20ml)懸浮液內(nèi)。然后加入碘甲烷(1.5g，10.68mmol)，室溫?cái)嚢杌旌衔?4小時(shí)。經(jīng)水后處理和SiO2柱層析(EtOAc／正己烷1∶4)后，得到黃色油狀N-叔丁基-3-甲氧基-吡咯烷(760mg，3.8mmol)。取296mg(1.4mmol)這種液體產(chǎn)物溶于乙酸(10ml)，用HBr／乙酸(37％，2ml)室溫處理3小時(shí)。蒸發(fā)后得到棕色油狀物，進(jìn)而在高真空下干燥，得標(biāo)題化合物(150mg，56％收率)。MSm／e=101(M+)。用于咪唑化合物的中間體實(shí)施例2072-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二碘-1H-咪唑室溫?cái)嚢?-(3，4-二氯-苯基)-1H-咪唑(2.13g，10.0mmol)(J.J.Baldwin等，J.Heterocycl.Chem1977，14，889)、碘(2.53g，10.0mmol)和硫酸銀(I)(3.11g，10.0mmol)在乙醇(50ml)中的混合物17小時(shí)。過(guò)濾混合物，然后蒸發(fā)，最后以乙酸乙酯-己烷(4∶1)為洗脫劑進(jìn)行SiO2層析，結(jié)晶后得無(wú)色晶體2-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二碘-1H-咪唑(1.86g，80％收率).M.p.193℃(分解)(EtOAc／戊烷)，MSm／e=465(M+H+)。實(shí)施例2082-(3，4-二氯-苯基)-4-碘-1H-咪唑1∶1(互變異構(gòu)體混合物)回流2-(3，4-二氯-苯基)-4，5-二碘-1H-咪唑(0.93g，2.0mmol)和亞硫酸鈉(1.01g，8.0mmol)在乙醇(33ml)和水(8ml)中的混合物24小時(shí)。加入乙酸乙酯(200ml)和鹽水(20ml)后，分離有機(jī)層，然后用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)并通過(guò)SiO2層析(以乙酸乙酯-己烷6∶1洗脫)，得到固體狀2-(3，4-二氯-苯基)-4-碘-1H-咪唑(0.57g，84％)。Mp.206-207℃(EtOAc／己烷)，MSm／e=338(M+)。實(shí)施例2093-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-芐腈1∶1(互變異構(gòu)體混合物)室溫?cái)嚢?-(3，4-二氯苯基)-4-碘-1H-咪唑(1.69g，5mmol)和四(三苯膦)鈀(0.29g，0.25mmol)在甲苯(25ml)中的溶液15分鐘，然后加入3-氰基苯基硼酸(0.74g，5mmol)和2M碳酸鉀溶液(5ml)，并回流所得混合物24小時(shí)。加入乙酸乙酯(200ml)，干燥(Na2SO4)有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑。以乙酸乙酯-己烷=1∶1為洗脫劑通過(guò)SiO2層析殘留物，得到無(wú)色物3-[2-(3，4-二氯苯基)-3H-咪唑-4-基]-芐腈(0.14g，9％)。MSm／e=313(M+)。實(shí)施例2103-(3H-咪唑-4-基)-芐腈1∶1(互變異構(gòu)體混合物)將40％乙二醛水溶液(160ml)逐滴加到3-氰基苯甲醛(17.7g，135mmol)在甲醇(320ml)和氨水(160ml)中的溶液內(nèi)。室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)。過(guò)濾得到第一批標(biāo)題化合物，然后蒸除濾液中的所有揮發(fā)物，將殘留物分配到3NHCl(300ml)和乙酸乙酯(300ml)之間。水相用NaOH(28％)中和，爾后用乙酸乙酯提取。干燥(硫酸鈉)有機(jī)相，濃縮并與第一批產(chǎn)物合并，得到半固體狀物3-(3H-咪唑-4-基)-芐腈(22.0g，96％)。MSm／e=169(M+)。按照實(shí)施例207和208的方法，制備實(shí)施例211的化合物實(shí)施例2113-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-芐腈1∶1(互變異構(gòu)體混合物)經(jīng)3-(3H-咪唑-4-基)芐腈與碘和硫酸銀反應(yīng)，繼而再用亞硫酸鈉處理，制得淺紅色結(jié)晶標(biāo)題化合物，Mp.186-187℃(EtOAc／己烷)，MSm／e=295(M+)。按照實(shí)施例209的方法，制備實(shí)施例212的化合物實(shí)施例2123-[4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-芐腈1∶1(互變異構(gòu)體混合物)通過(guò)3-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-芐腈在四(三苯膦)鈀和2M碳酸鉀溶液存在下與4-甲氧基苯硼酸反應(yīng)，制得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物，MSm／e=275(M+)。實(shí)施例2133-[5-(3，4-二氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-芐腈1∶1(互變異構(gòu)體混合物)110℃攪拌(3，4-二氯苯基)-氧代-乙醛(9.76g，48.1mmol)(A.J.Saggiomo等，J.Med.Chem1972，15，989)、3-氰基苯甲醛(6.32g，48.1mmol)、乙酸銨(37.1g，481mmol)和乙酸(100ml)的混合物。3小時(shí)后，將混合物倒入水(500ml)中，并將沉淀物通過(guò)SiO2層析(以乙酸乙酯-己烷3∶1-2∶1洗脫)，得黃色油狀3-[5-(3，4-二氯苯基)-1H-咪唑-2-基]-芐腈(2.10g，14％)。MSm／e=313(M+)。按照實(shí)施例209的方法，制備實(shí)施例214的化合物實(shí)施例2143-(4-苯基-1H-咪唑-2-基)-芐腈1∶1(互變異構(gòu)體混合物)經(jīng)3-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-芐腈在四(三苯膦)鈀和2M碳酸鉀溶液存在下與苯基硼酸反應(yīng)，制得淺紅色油狀標(biāo)題化合物，MSm／e=246(M+H+)。按照實(shí)施例209的方法，制備實(shí)施例215的化合物實(shí)施例2153-(4-萘-2-基-1H-咪唑-2-基)-芐腈(互變異構(gòu)體混合物)經(jīng)3-(4-碘-1H-咪唑-2-基)-芐腈在四(三苯膦)鈀和2M碳酸鉀溶液存在下與2-萘基硼酸反應(yīng)，制得淺紅色結(jié)晶標(biāo)題化合物，Mp.172-173℃(EtOAc／己烷)，MSm／e=295(M+)。實(shí)施例118-141的醛中間體實(shí)施例2163-[1-芐基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛和3-[2-芐基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛的1∶1混合物將3-(3-[1.3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]三唑(210mg，0.65mmol)和芐基溴(400μl，3.3mmol，5eq.)在乙醇(0.5ml)中的溶液與1NNaOH(3ml)一同在室溫下劇烈攪拌，直至起始物完全消耗(16小時(shí))。分離各相，并將水相用乙酸乙酯提取兩次，然后合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。將殘留物用THF(5ml)溶解，用4NHCl(3ml)室溫處理20分鐘。然后再用乙酸乙酯提取水相兩次，合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。所得醛異構(gòu)體粗產(chǎn)物通過(guò)SiO2(Merck230-400目)層析，使用乙醚／二氯甲烷(99∶1)洗脫，得淺黃色油狀標(biāo)題異構(gòu)體醛產(chǎn)物(227mg，94％收率)，MSm／e=370.3(M+H+)。文獻(xiàn)M.Uda，Y.Hisazumi，K.Sato；Chem.Pharm.Bull1976，24(12)，3103-8。按照實(shí)施例216的方法，制備實(shí)施例217-218的化合物實(shí)施例2173-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-苯乙基-2H[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛和3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-苯乙基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛的混合物(約1∶1)利用(2-碘乙基)苯制得黃色油狀標(biāo)題化合物(22％收率)，MSm／e=383(M+)。實(shí)施例2183-[2-烯丙基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛和3-[1-烯丙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛的1∶1混合物利用烯丙基溴制得淺黃色油狀標(biāo)題化合物(74％收率)，MSm／e=319(M+)。實(shí)施例2193-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛將3-(3-[1.3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]三唑(760mg，2.35mmol)和碘甲烷(750μl，12mmol，5.1eq.)在乙醇(1.5ml)中的溶液與1NNaOH(11ml)一同在室溫下劇烈攪拌，直至起始物完全消耗(21小時(shí))。分離各相，并將水相用乙酸乙酯提取兩次，然后合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。將殘留物用THF(5ml)溶解，用4NHCl(20ml)室溫處理1小時(shí)。然后再用乙酸乙酯提取水相兩次，合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。所得異構(gòu)體醛粗產(chǎn)物通過(guò)70gSiO2(Merck230-400目)層析，以乙醚／二氯甲烷(99∶1)洗脫，得淺黃色固體標(biāo)題醛(190mg，28％收率)，MSm／e=293(M+)。在三唑環(huán)上的甲基化位置根據(jù)1H-NMR，nOe光譜確定。按照實(shí)施例219的方法，制備實(shí)施例220-225的化合物實(shí)施例2203-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛將3-(3-[1．3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]三唑(760mg，2.35mmol)和碘甲烷(750μl，12mmol，5.1eq.)在乙醇(1.5ml)中的溶液與1NNaOH(11ml)一同在室溫下劇烈攪拌，直至起始物完全消耗(21小時(shí))。分離各相，并將水相用乙酸乙酯提取兩次，然后合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。殘留物用THF(5ml)溶解，用4NHCl(20ml)室溫處理1小時(shí)。然后再用乙酸乙酯提取水相兩次，合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。所得異構(gòu)體醛粗產(chǎn)物通過(guò)70gSiO2(Merck230-400目)層析，以乙醚／二氯甲烷(99∶1)洗脫，得淺黃色固體標(biāo)題醛(118mg，17％收率)，MSm／e=283(M+)。在三唑環(huán)上的甲基化位置根據(jù)1H-NMR，nOe光譜確定。實(shí)施例2213-[1-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛采用碘乙烷制得淺棕色油狀標(biāo)題化合物(32％收率)，MSm／e=307(M+)。實(shí)施例2223-[2-乙基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛采用碘乙烷制得淺棕色油狀標(biāo)題化合物(23％收率)，MSm／e=307(M+)。實(shí)施例2233-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三3-基]-苯甲醛利用5-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-(3-([1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑和碘甲烷制得淺黃色固體標(biāo)題化合物(31％收率)，MSm／e=329.1(M+)。實(shí)施例2243-(2-甲基-5-對(duì)甲苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-苯甲醛利用3-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-5-對(duì)甲苯基-1H-[1，2，4]三唑(互變異構(gòu)體混合物)和碘甲烷制得白色固體標(biāo)題化合物(41％收率)，MSm／e=227.1(M+)。實(shí)施例2253-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛利用3-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(互變異構(gòu)體混合物)和碘甲烷制得橙色固體標(biāo)題化合物(34％收率)，MSm／e=311.1(M+)。實(shí)施例2263-[2-甲氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛0℃及攪拌下，在10分鐘內(nèi)向NaH(55％／油)(148mg，0.34mmol)的THF(5ml)懸浮液內(nèi)逐滴加入3-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(1g，3mmol)的THF(5ml)溶液。將混合物進(jìn)-步攪拌30分鐘，然后加入氯甲基甲基醚(350ml，0.46mmol)，在1小時(shí)內(nèi)溫?zé)岱磻?yīng)混合物至室溫。待起始物完全消耗之后，加入4NHCl(20ml)處理，并在室溫下劇烈攪拌混合物3小時(shí)。然后用碳酸鈉中和混合物，分離有機(jī)相，水相用乙酸乙酯提取兩次，合并所有有機(jī)相，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)。所得異構(gòu)體醛粗產(chǎn)物通過(guò)60gSiO2(Merck230-400目)層析，以乙酸乙酯／正己烷(1∶9)洗脫，得淺黃色油狀標(biāo)題醛(360mg，33％收率)，MSm／e=324.3(M+H+)。在三唑環(huán)上的甲基化位置根據(jù)1H-NMR，nOe光譜確定為N2。按照實(shí)施例226的方法，制備實(shí)施例227-231的化合物實(shí)施例2273-[2-乙氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛采用氯甲基乙基醚制得淺黃色固體標(biāo)題化合物(360mg，33％收率)，MSm／e=337.1(M+)實(shí)施例2283-[1-(2-羥基-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛利用溴乙醇制得白色固體標(biāo)題化合物(18％收率)，MSm／e=324.3(M+H+)。在三唑環(huán)上的烷基化位置根據(jù)1H-NMR，nOe光譜確定。實(shí)施例2293-[2-(2-羥基-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛利用溴乙醇制得白色固體標(biāo)題化合物(13％收率)，MSm／e=324.3(M+H+)。實(shí)施例2303-[2-二氟甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛利用氯二氟甲烷在DMF中制得淺黃色固體標(biāo)題化合物(30％收率)，MSm／e=329.1(M+)。實(shí)施例2313-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-[(2-氧代-丙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛利用氯丙酮制得淺黃色固體標(biāo)題化合物(30％收率)，MSm／e=335.0(M+)。實(shí)施例2323-[5-(3，4-二氯-苯基)-1-(2-羥基-乙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛向5-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基苯基)-1H-[1，2，4]三唑(互變異構(gòu)體混合物)(400mg，0.31mmol)的乙腈(5ml)溶液內(nèi)加入2-溴乙醇(156μl，2.21mmol)和負(fù)載在聚苯乙烯樹(shù)脂載體上的BEMP(2.3mmol／g，960mg)。在室溫下振搖此混合物至起始物完全消耗(5天)，然后加入氨甲基聚苯乙烯(1.1mmol／g，147mg)，進(jìn)一步室溫振搖2小時(shí)。爾后過(guò)濾混合物，用乙腈洗滌并蒸發(fā)，得到烷基化縮醛的異構(gòu)體混合物，進(jìn)而用SiO2(Merck230-400目)層析分離，以EiOAc／正己烷(1∶4)洗脫。將所得的純化異構(gòu)體溶于THF(3ml)，室溫下用4NHCl(0.3ml)處理3小時(shí)，然后再用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)混合物的pH至9，并將水相用乙酸乙酯提取兩次。合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(45mg，11％收率)，MSm／e=362.2(M+H+)。在三唑環(huán)上的烷基化位置根據(jù)1H-NMR，nOe光譜確定。縮寫(xiě)B(tài)EMP=2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氫化-1，3，2-二氮雜磷雜因(市售品)實(shí)施例2333-[5-(3，4-二氯-苯基)-2-(2-羥基-乙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛向5-(3，4-二氯苯基)-3-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基苯基)-1N-[1，2，4]三唑(互變異構(gòu)體混合物)(400mg，0.31mmol)的乙腈(5ml)溶液內(nèi)加入2-溴乙醇(156μl，2.21mmol)和負(fù)載在聚苯乙烯樹(shù)脂載體上的BEMP(2.3mmol／g，960mg)。在室溫下振搖此混合物至起始物完全消耗(5天)，然后加入氨甲基聚苯乙烯(1.1mmol／g，147mg)，進(jìn)一步室溫振搖2小時(shí)。爾后過(guò)濾混合物，用乙腈洗滌并蒸發(fā)，得到烷基化縮醛的異構(gòu)體混合物，進(jìn)而通過(guò)SiO2(Merck230-400目)層析分離，以EtOAc／正己烷(1∶4)洗脫。將所得純化異構(gòu)體溶于THF(3ml)，室溫下用4NHCl(0.3ml)處理3小時(shí)，然后再用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)混合物的pH至9，并將水相用乙酸乙酯提取兩次。合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到灰白色半固體標(biāo)題醛化合物(33mg，9％收率)，MSm／e=361(M+H+)。在三唑環(huán)上的烷基化位置根據(jù)1H-NMR，nOe光譜確定。實(shí)施例234[3-(3-甲?；?苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]乙酸乙酯和[5-(3-甲?；?苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-乙酸乙酯的(1∶1)混合物向3-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]三唑(100mg，0.31mmol)的乙腈(2ml)溶液內(nèi)加入溴乙酸乙酯(41μl，0.37mmol)和負(fù)載在聚苯乙烯樹(shù)脂載體上的BEMP(2.3mmol／g，336mg)。在室溫下振搖此混合物至起始物完全消耗(1.5小時(shí))，然后加入氨甲基聚苯乙烯(1.1mmol／g，280mg)，進(jìn)一步室溫振搖3小時(shí)。爾后過(guò)濾混合物，蒸發(fā)得到烷基化縮醛的異構(gòu)體混合物。將此物直接溶于THF(5ml)，室溫下用4NHCl(0.3ml，4eq.)處理3小時(shí)，然后再用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)混合物的pH至9，并將水相用乙酸乙酯提取兩次。合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到淺黃色油狀標(biāo)題化合物(98mg，86％收率)，MSm／e=365.1(M+H+)。文獻(xiàn)W.Xu，R.Mohon，M.M.Morrissey；Bioorg.Med.Chem.Letts1998，1089-92。縮寫(xiě)B(tài)EMP=2-叔丁基亞氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氫化-1，3，2-二氮雜磷雜因(市售品)按照實(shí)施例234的方法，制備實(shí)施例235-254的化合物。實(shí)施例2353-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-丙-2-炔基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛和3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-丙-2-炔基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛(約1∶1)采用炔丙基溴制得黃色油狀標(biāo)題化合物(91％收率)，MSm／e=317.1(M+)。實(shí)施例2363-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-甲基-烯丙基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛和3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-(2-甲基-烯丙基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛(約1∶1)采用3-溴丙基-2-甲基丙烯制得黃色油狀標(biāo)題化合物(76％收率)，MSm／e=333.1(M+)。實(shí)施例2373-[2-環(huán)丙基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛和3-[1-環(huán)丙基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛(約1∶1)采用(溴甲基)環(huán)丙烷制得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(87％收率)，MSm／e=333.1(M+)。實(shí)施例238[5-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-乙腈和[3-(3-甲?；?苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-乙腈(約1∶1)利用溴乙腈制得淺黃色油狀標(biāo)題化合物(35％收率)，MSm／e=318.0(M+)。實(shí)施例2393-[2-(2-氟-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛和3-[1-(2-氟-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛(約1∶1)采用1-溴-2-氟乙烷制得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(32％收率)，MSm／e=325.2(M+)。實(shí)施例2403-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-吡啶-4-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛和3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛(約1∶1)采用4-(氯甲基)吡啶制得棕色油狀標(biāo)題化合物(33％收率)，MSm／e=370.3(M+)。實(shí)施例2413-[1-(3-羥基-丙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛和3-[2-(3-羥基-丙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛(約1∶1)采用4-(氯甲基)吡啶制得無(wú)色油狀標(biāo)題化合物(40％收率)，MSm／e=337.1(M+)。實(shí)施例242[5-(3-甲?；?苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-乙酸甲酯和[3-(3-甲?；?苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-乙酸甲酯1∶1采用溴乙酸甲酯制得黃色油狀標(biāo)題化合物(80％收率)，MSm／e=351.1(M+)。實(shí)施例2433-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-吡啶-2-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛；和3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-2-基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛采用2-(氯甲基)吡啶制得黃色油狀標(biāo)題化合物(37％收率)，MSm／e=370.0(M+)。實(shí)施例2443-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛；和3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-吡啶-3-基甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛采用3-(氯甲基)吡啶制得黃色油狀標(biāo)題化合物(66％收率)，MSm／e=370.1(M+)。實(shí)施例2453-[1-(2，2-二氟-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛；和3-[2-(2，2-二氟-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛采用2-溴-1，1-二氟乙烷制得黃色油狀標(biāo)題化合物(36％收率)，MSm／e=343.1(M+)。實(shí)施例2463-[1-環(huán)丁基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛；和3-[2-環(huán)丁基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛采用(溴甲基)環(huán)丁烷制得黃色油狀標(biāo)題化合物(58％收率)，MSm／e=347.1(M+)。實(shí)施例2473-[3-(3-甲?；?苯基)-5-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙腈；和3-[5-(3-甲酰基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-丙腈采用丙烯腈制得黃色油狀標(biāo)題化合物(73％收率)，MSm／e=332.1(M+)。實(shí)施例2483-[1-環(huán)戊基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛；和3-[2-環(huán)戊基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛采用溴代環(huán)戊烷制得黃色油狀標(biāo)題化合物(52％收率)，MSm／e=347.2(M+)。實(shí)施例2493-[2-異丙基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛；和3-[1-異丙基-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛采用2-溴丙烷制得黃色油狀標(biāo)題化合物(49％收率)，MSm／e=321.3(M+)。實(shí)施例2503-[2-(2，3-二羥基-丙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛和3-[1-(2，3-三羥基-丙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛(約1∶1)采用3-氯-1，2-丙二醇制得黃色油狀標(biāo)題化合物(18％收率)，MSm／e=353.1(M+)。實(shí)施例2513-[1-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛；和3-[2-(2-甲氧基-乙基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛采用4-(氯甲基)吡啶制得黃色油狀標(biāo)題化合物(88％收率)，MSm／e=337.1(M+)。實(shí)施例2523-[1-(4-甲氧基-芐基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛；和3-[2-(4-甲氧基-芐基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛采用4-甲氧基芐基氯制得黃色油狀標(biāo)題化合物(97％收率)，MSm／e=400.4(M+)。實(shí)施例2533-[2-(4-羥基-芐基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛；和3-[1-(4-羥基-芐基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛采用乙酸4-(氯甲基)苯酯制得黃色油狀標(biāo)題化合物(96％收率)，MSm／e=386.3(M+)。實(shí)施例2543-[1-(3-甲氧基-芐基)-5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛；和3-[2-(3-甲氧基-芐基)-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛采用3-甲氧基芐基氯制得黃色油狀標(biāo)題化合物(87％收率)，MSm／e=400.4(M+)。實(shí)施例2553-[5-(4-甲氧基-苯基)-1-乙烯基-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛；和3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-乙烯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯甲醛在3-(3-[1．3-]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-[1，2，4]三唑(250mg，0.77mmol)的三乙胺(2.5ml)溶液內(nèi)加入1，2-二溴乙烷(0.5ml，5.8mmol)，并加熱回流混合物24小時(shí)。然后加入4NNaOH(5ml)，進(jìn)-步加熱混合物2小時(shí)。隨后用二氯甲烷提取混合物3次，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)，得到烷基化縮醛的異構(gòu)體混合物。所得粗制棕色油狀物爾后通過(guò)SiO2(Merck230-400目)層析分離，以EtOAc／正己烷(2∶3)洗脫，合并產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)后得到淺黃色油狀物，進(jìn)而溶于THF(5ml)，室溫下用4NHCl(0.2ml，4eq.)處理1小時(shí)，然后再用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)混合物的pH至9，并將水相用乙酸乙酯提取兩次。合并有機(jī)相，干燥，過(guò)濾和蒸發(fā)，得到淺黃色標(biāo)題異構(gòu)體醛(69mg，29％收率)，MSm／e=305.1(M+H+)。文獻(xiàn)四面體通訊(TetrahedronLetters)，Vol.38，No.26，p.4647-4650，1997。實(shí)施例223-233的中間體實(shí)施例2565-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑4℃下，向4-(二氟甲氧基)芐腈(5g，30mmol)的乙醇溶液內(nèi)通入干燥HCl(氣)3小時(shí)。密封該混合物，4℃保存65小時(shí)。然后在超聲波處理下加入乙醚(40ml)沉淀亞胺酸酯鹽酸鹽，進(jìn)而用無(wú)水乙醚(40ml)洗滌兩次，爾后20℃高真空(0.05mmHg)干燥。室溫下向此亞胺酸酯鹽酸鹽(1g，4mmol)的乙醇(15ml)溶液內(nèi)逐滴加入乙醇鈉溶液(鈉98mg，4mmol／5ml無(wú)水乙醇)。進(jìn)一步攪拌反應(yīng)30分鐘，然后加入3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基苯甲酰肼(824mg，4mmol)，加熱回流混合物22小時(shí)直至起始物完全反應(yīng)。蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，進(jìn)而通過(guò)SiO2(Merck230-400目)層析，以EtOAc／正己烷(3∶7)洗脫，合并產(chǎn)物餾分，蒸發(fā)后得到白色固體標(biāo)題化合物(885mg，62％收率)，MSm／e=359.1(M+)。按照實(shí)施例256的方法可制得實(shí)施例257-259的化合物實(shí)施例2575-(3，4-二氯-苯基)-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(互變異構(gòu)體混合物)利用3，4-二氯-芐腈制得灰白色固體標(biāo)題化合物(27％收率)，MSm／e=362.1(M+)。實(shí)施例2583-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-5-對(duì)甲苯基-1H-[1，2，4]三唑(互變異構(gòu)體混合物)利用4-甲基芐腈制得白色泡沫狀標(biāo)題化合物(26.3％收率)，MSm／e=307.1(M+)。實(shí)施例2593-(3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基-苯基)-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(互變異構(gòu)體混合物)利用3-氟-4-甲氧基芐腈制得淺棕色泡沫狀標(biāo)題化合物(39％收率)，MSm／e=341.1(M+)。實(shí)施例A片劑(濕法成粒)組分mg／片1．活性化合物5251005002．無(wú)水乳糖DTG125105301503．Sta-Rx1500666304．微晶纖維素3030301505．硬脂酸鎂1111總計(jì)167167167831制備方法1．混合組分1、2、3和4，并用純凈水制粒。2．50℃干燥所得顆粒。3．將上述顆粒通過(guò)合適的研磨設(shè)備。4．加入組分5并混合3分鐘；用合適的壓片機(jī)壓制。膠囊劑組分mg／膠囊1．活性化合物5251005002．含水乳糖159123148----3．玉米淀粉253540704．滑石101510255．硬1225總計(jì)200200300600制備方法1．在合適的混合機(jī)內(nèi)混合組分1、2和3，共計(jì)30分鐘。2．加入組分4和5并混合3分鐘。4．填充到適宜膠囊內(nèi)。片劑(濕法成粒)組分mg／片1．活性化合物5251005002．無(wú)水乳糖125105301503．Sta-Rx1500666304．微晶纖維素3030301505．硬脂酸鎂1225總計(jì)167168168835制備方法1．混合組分1、2、3和4，用純凈水制粒。2．50℃干燥所得顆粒。3．將上述顆粒通過(guò)合適的研磨設(shè)備。4．加入組分5，混合3分鐘；用合適的壓片機(jī)壓制。權(quán)利要求1．式Ⅰ化合物及其可藥用的酸加成鹽其中R1-R4獨(dú)立地代表氫，-CF3，-OCF3，-OCHF2，-OCH2F，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，鹵素，羥基，苯基，芐基，氨基，硝基，吡咯-1-基，低級(jí)烷基-磺?；?，低級(jí)烷硫基，氰基或芐氧基；或者R2和R3可一起表示-O-(CH2)2-O-，-O-CH2-O-，-O-(CH2)2-，-(CH2)3-或-CH=CH-CH=CH-；X代表-N=，-N(R8)-或-CH=；Y代表-N=，=N-，-N(R8)-或-CH=；其中X或Y中的一個(gè)必須為氮；R5代表基團(tuán)其中R6和R7彼此獨(dú)立地代表氫，低級(jí)烷基，-C(O)-低級(jí)烷基，羥基-低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，-C(O)CH2OH，或者R6和R7可-起表示-(CH2)n-，-(CH2)2-O-(CH2)2-，-CH2-CH=CH-CH2，-CH2-CH[OC(O)CH3]-(CH2)2，-CH2-CH[NHC(O)CH3]-(CH2)2，-O-(CH2)3-，-CH2-CH(OCH3)-(CH2)2-，-CH2-CH(鹵素)-(CH2)2-，-(CH2)2-CH(O-苯基)-(CH2)2-，-(CH2)2-N(CHO)-(CH2)2-，-(CH2)-N(COCH3)-(CH2)2-，-CH2-CH(OH)-(CH2)3-，-(CH2)2-CH(OH)-(CH2)2-或-(CH2)2-N(芐基)-(CH2)2-；n代表3-5；和R8代表氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)炔基，-(CH2)m-O-低級(jí)烷基，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-CHF2，-(CH2)m-CH2F，-(CH2)m-C(O)-低級(jí)烷基，-(CH2)m-C(O)O-低級(jí)烷基，-(CH2)m-CH(OH)-低級(jí)烷基，-(CH2)m-CH(OH)-(CH2)mOH，-(CH2)m-C6H5，其中苯基環(huán)任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或羥基取代，-(CH2)m-C(=CH2)-低級(jí)烷基，-(CH2)m-環(huán)烷基，-(CH2)m-CN，-(CH2)m-吡啶-4-基，-(CH2)m-吡啶-3-基或-(CH2)m-吡啶-2-基；m代表0-4。2．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中X為-N=，Y為-NH-，R1為氫，R2為氫或氟，R3為-OCHF2、-OCH2F或-OCH3，R4為氫或氟以及R5中的R6和R7均為甲基。3．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，所述化合物為{3-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)；{3-[5-(4-氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)；{3-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)；{3-[5-(4-二氟甲氧基-3-氟-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)；{3-[5-(3，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)；和{3-[5-(3-氟-4-氟甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)。4．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中X為-N=，Y為-NH-，R1為氫，R2為氫或氯，R3為-OCHF2、-OCH3或-OCH2CH3，R4為氫或氟以及R5中的R6和R7為氫或甲基，或者一起表示-(CH2)4-，-CH2CH(OH)(CH2)2-或-CH2CH[NHC(O)CH3](CH2)2-。5．根據(jù)權(quán)利要求4的式Ⅰ化合物，所述化合物為5-(4-二氟甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(互變異構(gòu)體混合物)，5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(互變異構(gòu)體混合物)，5-(4-乙氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(互變異構(gòu)體混合物)，5-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑(互變異構(gòu)體混合物)，5-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基胺(互變異構(gòu)體混合物)，(RS)-1-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-吡咯烷-3-醇(互變異構(gòu)體混合物)，(S)-N-(1-{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1N-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-吡咯烷-3-基)-乙酰胺(互變異構(gòu)體混合物)，和{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-1N-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)。6．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中X為-CH=或-NH-，Y為=N-或-CH=，條件是X或Y中只有一個(gè)為氮，R1為氫，R2為氫或氯，R3為氯，甲基或甲氧基，R4為氫以及R5中的R6和R7為氫，甲基或乙基。7．根據(jù)權(quán)利要求6的式Ⅰ化合物，所述化合物為3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-芐基胺(互變異構(gòu)體混合物)，{3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-芐基}-甲基-胺(互變異構(gòu)體混合物)，{3-[2-(3，4-二氯-苯基)-3H-咪唑-4-基]-芐基}-乙基-胺(互變異構(gòu)體混合物)，3-[4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-芐基胺(互變異構(gòu)體混合物)，和3-(4-對(duì)甲苯基-1H-咪唑-2-基)-芐基胺鹽酸鹽(互變異構(gòu)體混合物)。8．根據(jù)權(quán)利要求1的式Ⅰ化合物，其中X為-N(R8)-或-N=和Y為-N(R8)-或-N=，且R8為低級(jí)烷基，-CH2-O-低級(jí)烷基或-(CH2)2OH，R1、R2和R4均為氫，R3為甲氧基，以及R5中的R6和R7為甲基。9．根據(jù)權(quán)利要求8的式Ⅰ化合物，所述化合物為{3-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺，3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑，5-[3-(2，5-二氫-吡咯-1-基甲基)-苯基]-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-[1，2，4]三唑，1-乙基-3-(4-甲氧基-苯基)-5-(3-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-1H-[1，2，4]三唑，{3-[2-乙氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺，{3-[2-甲氧基甲基-5-(4-甲氧基-苯基)-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺，2-[5-(3-二甲氨基甲基-苯基)-3-(4-甲氧基-苯基)-[1，2，4]三唑-1-基]-乙醇，{3-[5-(4-二氟甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺，二甲基-[3-(2-甲基-5-對(duì)甲苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-芐基}-胺，和{3-[5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基]-芐基}-二甲基-胺。10．用于治療疾病的藥物，其包含一種或多種權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式Ⅰ化合物或其可藥用鹽。11．根據(jù)權(quán)利要求10的藥物，它用于治療或預(yù)防由各種NMDA受體亞型的過(guò)度活化所引起的疾病，所述疾病包括例如由中風(fēng)和腦創(chuàng)傷引起的急性神經(jīng)變性；慢性神經(jīng)變性如阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨延頓舞蹈病或ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)；與細(xì)菌或病毒感染有關(guān)的神經(jīng)變性，以及諸如精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥和急性／慢性疼痛之類(lèi)疾病。12．制備權(quán)利要求1所述式Ⅰ化合物的方法，其包括a)使式Ⅱ化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)得到式Ⅰ-1化合物其中R1-R5的定義同權(quán)利要求1，或b)使式Ⅱ化合物與式Ⅳ化合物反應(yīng)得到式Ⅰ-1化合物，其中各符號(hào)的定義同權(quán)利要求1，或c)在Pd(PPh3)4存在下，使式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物反應(yīng)得到式Ⅰ-2化合物其中R1-R5的定義同上，或d)還原式Ⅶ化合物得到式Ⅰ-3化合物其中R1-R5的定義同權(quán)利要求1，或e)使式Ⅰ-3化合物與R6′COCl和LiAlH4反應(yīng)，得到式Ⅰ-4化合物其中R1-R5的定義同權(quán)利要求1，且R6′為氫，低級(jí)烷基或羥基-低級(jí)烷基，或f)使式Ⅰ-4化合物與R7′COCl和LiAlH4反應(yīng)，得到式Ⅰ-5化合物其中R1-R5的定義同權(quán)利要求1，R6′和R7′為氫，低級(jí)烷基或羥基-低級(jí)烷基，或g)從異構(gòu)體混合物中分離單一區(qū)域異構(gòu)體，或h)在權(quán)利要求1所給的定義范圍內(nèi)修飾一個(gè)或多個(gè)取代基R1-R7，和，如果需要的話，將所得化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。13．按照權(quán)利要求12所述方法或用其它等同方法制得的權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式Ⅰ化合物。14．權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的式Ⅰ化合物在治療或預(yù)防由各種NMDA受體亞型的過(guò)度活化而引起的多種疾病方面的應(yīng)用。15．權(quán)利要求1-9的式Ⅰ化合物在制備治療如下疾病用的藥物中的應(yīng)用，其中所治疾病包括例如由中風(fēng)和腦損傷引起的急性神經(jīng)變性；慢性神經(jīng)變性如阿爾茨海默病、帕金森氏病、亨延頓舞蹈病或ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化)；與細(xì)菌或病毒感染有關(guān)的神經(jīng)變性，以及諸如精神分裂癥、焦慮癥、抑郁癥和急性／慢性疼痛之類(lèi)疾病。16．如前所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及通式Ⅰ化合物及其可藥用的酸加成鹽,式中各基團(tuán)的定義見(jiàn)說(shuō)明書(shū)。這些化合物可用于治療與NMDA受體亞型選擇性阻斷劑有關(guān)的疾病。文檔編號(hào)A61P25/28GK1281852SQ0012018公開(kāi)日2001年1月31日申請(qǐng)日期2000年7月20日優(yōu)先權(quán)日1999年7月21日發(fā)明者A·阿拉尼內(nèi),B·布特爾曼,M－P·海茨,內(nèi)德哈特,G·加施克,E·比納德,R·威勒申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司