專利名稱：快速溶化口服藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能在約25秒內(nèi)分散于口中的固體藥物口服劑型的制劑。
有各種不同的固體藥物劑型，能在一杯水中、口中或在胃腸道中快速溶解或崩解。這些劑型是本領(lǐng)域多年已知的。在水中會(huì)溶解或泡騰的劑型便于攜帶這一明顯優(yōu)點(diǎn)是熟知的。同樣，長久以來人們一直意識到治療中往往需要能在口中快速溶解或崩解的口服劑型，在要求立即進(jìn)行藥物治療而又找不到水的情況下使用。
首先，必須區(qū)別快速熔化劑型和快速崩解劑型。前者是要在短于1分鐘的時(shí)間內(nèi)能在患者口中溶解或崩解，而后者要在3至20分鐘內(nèi)在胃或盛水容器中的酸性介質(zhì)中開始發(fā)生溶解或崩解?？焖俦澜鈩┬偷恼J(rèn)知試驗(yàn)是在0.1N鹽酸中的崩解時(shí)間。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)領(lǐng)會(huì)到對配制符合這些條件的試劑的要求應(yīng)當(dāng)是不同的，因?yàn)樵诳谥泻臀钢械臈l件，特別是pH是很不相同的。更重要的是，劑型溶解所需時(shí)間，在口中要比胃中短得多，但對于錠劑等劑型例外，因其經(jīng)特別配制而在口中緩慢溶解。
如果不是整個(gè)劑型要快速熔化或快速崩解，則對于大多數(shù)來說要共同考慮的是在制備、包裝、加工及成品劑型的保存中要避免，其吸濕和碎裂的趨勢。依賴于泡騰來促進(jìn)其崩解的劑型是特別易于吸潮的，必須采用特別的包裹物、蓋子、干燥劑袋等。
盡管有這些潛在的問題外，仍迫切需要可以快速溶解或崩解的劑型，其明顯優(yōu)點(diǎn)是要在非常短的時(shí)間內(nèi)能被吸收而提供藥物治療劑量。除了快速提供這一優(yōu)點(diǎn)外，還要便于給患者施用，如年齡非常小的、年老的、不順從的、及身體受損的患者，他們可能不能吞咽完整劑型。對于飲用水不易提供或不易獲得的情況下，速熔劑型也是方便的?？芍瞥蛇@些劑型的藥物包括鎮(zhèn)靜劑、安眠劑、抗精神病劑、運(yùn)動(dòng)病藥物、溫和的興奮劑，如咖啡因等。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)意識到有兩類基本的化合物可用于制備快速溶解/崩解劑型。其中第一類，特別是適于制備快速熔化的劑型是凍干物，其中由藥物和適宜的賦形劑在水或其它溶劑中的凍干液體或混懸液制備餅或糯米紙囊劑。這些糯米紙囊劑在舌上快速溶解，即在約10秒內(nèi)熔化，這是由于在凍干物的處理過程中得到對水的高親和性和高度的多孔性相結(jié)合，其促進(jìn)了唾液的快速進(jìn)入。雖然這些劑型能在口中快速崩解/溶解，但是凍干過程具有若干缺點(diǎn)，其中主要是必須在凍干前形成藥物的溶液或穩(wěn)定的混懸液。雖然不總是這樣，但是一般溶液是含水的，因此，不適于配制對水敏感的藥物。此方法本身一般費(fèi)力費(fèi)時(shí)。最后，除了變得吸濕外，所得劑型還變得非常軟，因此，需要特別的防潮和抗撞擊包裝并需要在給藥前小心操作。
用于制備快速崩解劑型的第二個(gè)主要的技術(shù)基于特定級別糖，如甘露醇、山梨醇等與超級崩解劑的結(jié)合。后者是賦形劑，其特征在于能使水通過進(jìn)入到劑型內(nèi)部的特定芯吸容量，或在水中快速膨脹，它們都有加速崩解的作用。通過加入泡騰物質(zhì)，一般為碳酸氫鈉和弱酸，如檸檬酸來提高劑型的溶解，也是已知的。如上所述，泡騰制劑需要特殊的防潮包裝，因?yàn)榧词狗浅Ｉ俚某睔庖沧阋砸鹋蒡v反應(yīng)。流化床制粒等技術(shù)在制備這些制劑中被認(rèn)為是有用的。但是，這些技術(shù)常常需要特殊的、耗資很大的工廠，包括特殊的處理設(shè)備、控制濕度的環(huán)境等。盡管采用了這些措施，通過這些技術(shù)制備的劑型一般需要防潮包裝，此要求包括裝在袋中或膠囊中的吸潮劑等。
有關(guān)在制劑中加入超級崩解劑來提高溶解的實(shí)例是FMC公司的WO98/030640。考慮到成本，其中公開的包括交聯(lián)纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素堿金屬鹽、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉甘醇酸酯堿金屬鹽在內(nèi)的超級崩解劑的90％，可以用輔助崩解劑代替。后者包括天然硅藻土、合成含水堿土金屬硅酸鈣和多孔親水沸石。超級崩解劑和輔助崩解劑的重量比據(jù)稱為4∶1至1∶10，優(yōu)選2-1∶1。除了明顯的節(jié)約成本的考慮外，其中沒有指明得自此制劑的任何其它優(yōu)點(diǎn)，因?yàn)檩o助崩解劑價(jià)廉，且此結(jié)合據(jù)稱達(dá)到了要求的結(jié)果。
相反，日本專利10114655,Kyowa Hakko Kogyo KK公開了旨在胃中快速溶解的制劑，其最多可以含重量比為30％的超級崩解劑，如聚乙烯聚吡咯烷酮或羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素等，以及最多30％的中性或堿性組分，包括偏硅酸鎂鋁、硅酸鈣、磷酸鹽或金屬氫氧化物。此劑型目的是使藥物在酸性pH下形成凝膠。
有關(guān)特定的制劑還有一些其它實(shí)例，其中應(yīng)用上述一種或多種技術(shù)或機(jī)理。但是，就大多數(shù)而言，某種程度上它們還存在一種或多種缺點(diǎn)，例如，通過這些技術(shù)難以制備劑型或成本高，所得劑型易碎或?qū)Νh(huán)境因素(如潮氣)敏感。因此仍需要一種制劑，其緩解或消除了這些缺點(diǎn)，仍得到速熔的劑型，能在口中約25秒內(nèi)崩解。本發(fā)明提供了這些制劑。
所公開的制劑適于不用溶劑制備成顆粒，其可以用常規(guī)設(shè)備壓制為口服藥物劑型，例如，片劑、囊形片劑、糯米紙囊劑等，能在約25秒內(nèi)于口中崩解。此制劑中含有適宜的藥物和由超級崩解劑、分散劑、分配劑和粘合劑組成的四種組分賦形劑的混和形式，并作為芯吸劑以加速流體進(jìn)入該劑型，并還含有其它常規(guī)成分，如甜味劑和調(diào)味劑。本發(fā)明制劑的制備獨(dú)到之處，是可將四種賦形劑相結(jié)合形式與藥物和適宜的常規(guī)組分，如調(diào)味劑和甜味劑干混制粒，不用使用任何溶劑，形成穩(wěn)定的顆粒，可用常規(guī)設(shè)備將此顆粒容易地壓制為劑量形式，而不需要特殊的處理技術(shù)。在具體實(shí)施方案中，形成含藥物和其它組分及大多數(shù)混合賦形劑的顆粒。然后，將此顆粒與其余的組分混和形成適于在常規(guī)設(shè)備上直接壓制成劑量形式的最終混和物。
提供含超級崩解劑、分散劑和粘合劑三種組分賦形劑混和形式，是本發(fā)明的另一個(gè)目的。此劑型可以是片劑，其中超級崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉甘醇酸酯鈉、低取代的羥丙基纖維素和預(yù)凝膠化淀粉，所述分散劑選自原-、偏-和α三斜晶-硅酸鈣、原和偏三硅酸鎂和硅酸，而所述粘合劑選自微晶纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、乳糖、甘露醇和磷酸鈣。
本發(fā)明的制劑及由其制備迅速熔化劑型的方法是基于四種賦形劑的混和。賦形劑獨(dú)特結(jié)合物可以與常規(guī)輔劑，特別是調(diào)味劑、甜味劑、潤滑劑等以及一種或多種如下所述的活性藥物配制。根據(jù)治療有效劑量和直接制粒的配方容量、掩蓋其味道和苦味需要的調(diào)味劑/甜味劑的量等因素，該配方中可以含有不超過配方重量約30％，優(yōu)選不超過約15％的活性藥物。使用為了掩蓋制劑味道而包衣或因其它原因進(jìn)行包衣的藥物，只要該包衣不干擾片劑的配合或崩解，就落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。賦形劑的混和物共占該制劑重量的最多約85％，優(yōu)選約50％至約80％。
本發(fā)明制劑的賦形劑組分是超級崩解劑、分散劑、分配劑和粘合劑的混和形式。適宜的超級崩解劑包括聚乙烯聚吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉甘醇酸酯鈉、低取代的羥丙基纖維素、預(yù)膠凝淀粉等。本發(fā)明配方優(yōu)選的超級崩解劑是交聯(lián)聚乙烯聚吡咯烷酮，因?yàn)榭梢源罅渴褂茫灰鹌渲苿┯心z凝傾向。
適宜的分散劑，本領(lǐng)域有時(shí)稱為抗結(jié)塊劑，包括硅酸鈣的原、偏和α三斜晶形式、原和偏式三硅酸鎂和硅酸。硅酸鈣是優(yōu)選的分散劑。特別優(yōu)選的是α三斜晶硅酸鈣結(jié)晶，商購自Aldrich Chemical Company符合下列規(guī)格1.3m2/gm表面積；0.63g/cc堆密度；2.90g/cc真密度；及＜1％w/w揮發(fā)度。其它商家提供的硅酸鈣的不同藥物級別如表1所示，發(fā)現(xiàn)它們也可制備令人滿意的速熔劑型。其中包括Afa-Aesar提供的原和偏式硅酸鈣，Celite Corp提供的合成硅酸鈣Micro-cel C和Micro-cel E,J.M.Huber Corp提供的Hubersorb 600 NF和Hubersorb 250 NF，以及不同級別的混和形式。發(fā)現(xiàn)這些產(chǎn)品包括下列硅酸鈣規(guī)格10m2/gm至210m2/gm表面積；0.075g/cc至0.90g/cc堆密度；1.70g/cc至2.90g/cc真密度；及＜1％至14％w/w揮發(fā)度。表1列出了得自上述商家的每種物質(zhì)的具體規(guī)格。
表1
在本發(fā)明的配方中α三斜晶硅酸鈣與至少一種其它藥用級硅酸鈣混和是有利的，其中α三斜晶型在此混和形式中的含量為約10％至約90％(重量)。與其在常規(guī)片劑配方中的使用比較，分散劑，即硅酸鈣成為本發(fā)明配方中賦形劑結(jié)合物的主要組分是未意料到的，因?yàn)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員通常認(rèn)為其壓縮性不好。
本發(fā)明配方中賦形劑混和形式的適宜分配劑的實(shí)例包括無定型二氧化硅、煅制二氧化硅、硅藻土、滑石、高嶺土、三硅酸鎂鋁等，其中無定型二氧化硅是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明配方中賦形劑結(jié)合物最后組分是粘合劑。適宜的粘合劑也可以是作為芯吸劑或分配劑的那些，它們可促進(jìn)其制備劑型的水?dāng)z入性。適宜的粘合劑包括碳水化合物，如微晶纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、淀粉、乳糖，以及甘露醇和磷酸鈣。微晶纖維素是優(yōu)選的粘合劑。市場上提供的微晶纖維素為AvicelPH(藥物級)，得自FMC公司(Philadelphia,Pa.)，特別是AvicelPH101,PH102,PH102,PH112,PH200,PH301,PH302和Ceolus。微晶纖維素也可購自Mendell,Penwest公司(Patterson,N.Y.)，商品名為Emcocel90M和Emcocel50M，它們也是令人滿意的。本發(fā)明配方中特別優(yōu)選的是AvicelPH 102或AvicelPH 102和AvicelPH200的混和形式，如下所述。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明制劑的賦形劑結(jié)合物包括超級崩解劑聚乙烯聚吡咯烷酮、分散劑硅酸鈣、分配劑無定型二氧化硅和粘合劑微晶纖維素。本發(fā)明制劑中賦形劑結(jié)合物中包括約4至約8，優(yōu)選約5至約7重量百分比的超級崩解劑；約20至約70，優(yōu)選約35至約45重量百分比的分散劑；約1至約10，優(yōu)選約1.5至約3重量百分比的分配劑；及約10至約50，優(yōu)選約12至約20重量百分比的粘合劑，所有值都以包括一種或多種藥物的制劑總重量計(jì)。以含有藥物(一種或多種)的制劑總重量計(jì)，特別優(yōu)選的賦形劑結(jié)合物含有約7％(重量)的超級崩解劑、約40％(重量)的分散劑、約2％(重量)的分配劑和約15％(重量)的粘合劑。
本發(fā)明的制劑可以含有本領(lǐng)域已知的相似制劑中可見的，且允許攝入體內(nèi)的其它常規(guī)組分。例如，包括天然和合成的調(diào)味劑、多元醇，如甘露醇、山梨醇、麥芽糖(maltitol)和木糖醇，人造甜味劑，如N-α-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酸1-甲酯(阿司帕坦)和6-甲基-3,4-二氫-1,2,3-噁噻嗪-4(3H)-酮-2,2-二氧化物，特別是其鉀鹽(雙氧噁噻嗪鉀)，矯味輔劑，如酒石酸，片劑潤滑劑，如硬脂酸鎂等。制藥領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)意識到如果本發(fā)明配方中存在調(diào)味劑和甜味劑，其量直接與藥物的味道(或苦味)成正比。此調(diào)味劑和甜味劑不是用來包衣藥物，但是可適當(dāng)?shù)匮谏w均勻混和物中此藥物的令人討厭的味道?？傊@些常規(guī)組分的總量不超過該制劑總重量的約32％，優(yōu)選約25至約30％。
本發(fā)明制劑中的藥物一般不超過該制劑總量的約30％，優(yōu)選約1至約15％。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)領(lǐng)會(huì)到此藥物的物理特性，即其粒度和形態(tài)，會(huì)直接影響其在本發(fā)明配方中的有限含量。顯然，在由本發(fā)明配方制備的劑型中必須存在足夠的藥物以便提供治療有效劑量?？赏ㄟ^已知技術(shù)，包括濕法制粒，以本發(fā)明配方制備固體劑型，本發(fā)明制劑可以不使用特殊設(shè)備和條件進(jìn)行干法制粒，這一點(diǎn)特別有利，這樣使之適于對潮氣和高溫敏感的藥物的配制。
按照本發(fā)明，可以配制為速溶片劑的藥物的實(shí)例包括(但不限于)，抗組胺藥、防運(yùn)動(dòng)病藥、止痛藥、消炎藥、抗生素、降膽固醇劑、抗焦慮劑、抗高血壓藥、抗癌藥、催眠藥、抗?jié)儎?、冠狀血管擴(kuò)張藥、抗病毒藥、抗精神病藥、抗抑郁藥、神經(jīng)肌肉用藥、止瀉藥、降血糖藥、甲狀腺抑制劑、合成代謝劑、鎮(zhèn)痙藥、抗偏頭痛藥、利尿藥、興奮劑、消充血?jiǎng)?、子宮松弛劑、抗心率不齊藥、雄性勃起障礙化合物、Maxi-K通道開啟劑或用于治療中風(fēng)或早老性癡呆神經(jīng)保護(hù)劑及其適當(dāng)治療結(jié)合物。上述類別中的特定治療劑包括(但不限于)，阿利平唑(aripiprazole)，布洛芬，阿斯匹林，對乙酰氨基酚，馬來酸氯苯那敏，假麻黃堿，鹽酸苯海拉明，雷尼替丁，苯丙醇胺，西米地丁，洛派丁胺，美克洛嗪，咖啡因，英特卡維(entecavir)，頭孢丙烯，褪黑色素能激動(dòng)劑，普伐他丁，卡托普利，福森普利，依白沙坦(irbesartan)，奧馬帕拉特(omapatrilat)，蓋替氟沙星(gatifloxacin)和德斯喹諾酮(desquinolone)及其適當(dāng)治療結(jié)合物。
如上所述，本發(fā)明配方的決定性優(yōu)點(diǎn)是其可以干法制粒為穩(wěn)定細(xì)顆粒，此顆?？梢灾苯訅褐茷樗幱盟偃劭诜┬停?，片劑、囊形片劑、糯米紙囊劑等。優(yōu)選用于本發(fā)明的速熔劑型的顆粒以兩步制備。該方法包括先形成顆粒，此處稱為內(nèi)顆粒，即將所有的藥物、分散劑、分配劑、上述其它常規(guī)組分，以及超級崩解劑、粘合劑和片劑潤滑劑的一部分在適當(dāng)?shù)幕旌掀髦谢旌?，以確保完全均勻地分布。常規(guī)的V-攪拌器是此步優(yōu)選的裝置。雖然從內(nèi)顆粒中小部分分散劑可以沒有，但是優(yōu)選全部摻混在其中。然后，在常規(guī)的輥筒壓制機(jī)中將此攪拌的混和物壓制，該機(jī)器帶有縫隙，以便將壓制物為壓成條狀?；蛘?，可以采用沖壓方法。將由輥筒壓制機(jī)得到的壓制物或由沖壓機(jī)得到的條狀物通過細(xì)篩，例如，30目(600微米)篩，借此將其粉碎為粒度約150至400微米的顆粒。如此制備的內(nèi)顆粒在此后適當(dāng)?shù)幕旌推髦信c其余的組分?jǐn)嚢瑁?，超級崩解劑、粘合劑和潤滑劑，此處稱為外顆粒組分，以形成最終的混和物，用常規(guī)設(shè)備，如壓片機(jī)可將該混和物直接壓制為藥物劑型。因?yàn)樵擃w粒是穩(wěn)定的，故如果不直接將最終的混和物在形成時(shí)壓制，便可將其保存，過段時(shí)間后再將其壓制為劑型。本發(fā)明的決定性優(yōu)點(diǎn)是這些操作是在不需要憑借特殊處理，如注意防止潮氣與組分或顆粒接觸的情況下進(jìn)行的，并且不需特殊控制穩(wěn)定和濕度條件。
此內(nèi)顆粒含有約80至99，優(yōu)選約85至95，首選約90％(重量)的最終摻混物。以最終混和物的重量計(jì)，內(nèi)顆粒優(yōu)選含最多約30％(重量)，優(yōu)選約6至20％(重量)的粘合劑；最多約5％(重量)，優(yōu)選約2至4(重量)的超級崩解劑，及全部分散劑和分配劑。粘合劑和超級崩解劑在內(nèi)顆粒和外顆粒組分之間分配，分配重量比對于粘合劑來說為約2∶1至4∶1，而對于超級崩解劑來說為0.5∶2.0至2.0∶0.5。常規(guī)的片劑潤滑劑在內(nèi)顆粒和外顆粒組分中大約相等。
通過將賦形劑混和形式的內(nèi)顆粒和外顆粒組分混和，向其中加入其余的片劑潤滑劑并混和至均勻來形成最終的混和物?；蛘呖梢允褂弥苯訅褐品椒ǎ渲性谶m當(dāng)混合器(如V-混合器)中將除片劑潤滑劑以外的所有組分混和，即每次加入后連續(xù)混和3分鐘，以幾何方式構(gòu)建此配方的全部物質(zhì)，并最后在所有的其它組分已混和后向該混和物中加入潤滑劑。
用常規(guī)壓片機(jī)一步法制粒，或直接壓制摻混物，得到最終由摻混物壓制形成的片劑，其藥學(xué)性質(zhì)優(yōu)異，并在10秒內(nèi)能在水中崩解。當(dāng)其全部破裂為顆粒并且沒有可見的團(tuán)塊殘留，就認(rèn)為片劑崩解了。因?yàn)樵撍幬餂]有與該制劑的任何組分徹底結(jié)合，可以在相同的時(shí)間內(nèi)釋放出。本發(fā)明制劑的突出優(yōu)點(diǎn)是此劑型可以由其制備堅(jiān)實(shí)的劑型，因此避免了要求特定單位劑量包裝，及在制造和使用期間小心處理的要求，這些要求常見于目前的劑型。由本發(fā)明制劑制備的劑型可以在常規(guī)突泡或HDPE瓶中包裝。
應(yīng)理解，在不偏離上述本發(fā)明的范圍和實(shí)質(zhì)前提下，在實(shí)施本發(fā)明時(shí)多種其它實(shí)施方案和變更，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的和容易做到的。因此，所附權(quán)利要求書的范圍不是要限制在上述精確的說明中，而是將該權(quán)利要求書解釋為包括了存在于本發(fā)明中的具有專利新穎性的所有特征，本發(fā)明應(yīng)包括被本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員看作等同物的所有特征和實(shí)施方案。本發(fā)明進(jìn)一步參考下列實(shí)驗(yàn)性工作進(jìn)行描述。
實(shí)施例1快速熔化片劑制備如下內(nèi)顆粒
將除硬脂酸鎂外的組分按幾何比例在商購V-攪拌器中各攪拌5分鐘直到全部加完。然后，加入硬脂酸鎂并再將此混和物攪拌3分鐘。以30-35kgF/cm2的壓力用帶孔壓制機(jī)壓制，使經(jīng)壓制的壓制物為條帶狀。將這些條帶狀物通過30目(600微米)篩，形成穩(wěn)定的約150至400微米的顆粒。
外顆粒組分
將內(nèi)顆粒置于攪拌器中并向其中加入AvicelPH 200和聚乙烯聚吡咯烷酮并攪拌5分鐘。然后，加入硬脂酸鎂并將此混和物再攪拌3分鐘，形成最終混和物。用其壓制的片劑破碎力為2.3kP(3.5SCU)并在5ml水中在10秒內(nèi)崩解。最終混和物制劑表現(xiàn)出了優(yōu)異的流動(dòng)性并沒有其它問題，如碎屑、剝離和粘結(jié)。已發(fā)現(xiàn)用AvicelPH102作為內(nèi)顆粒組分并用AvicelPH200作為外顆粒組分提高了所得片劑的質(zhì)量。
實(shí)施例2含兩種級別的硅酸鈣的速熔片劑制備如下內(nèi)顆粒
將除硬脂酸鎂外的組分按幾何比例在商購V-攪拌器中各攪拌5分鐘直到全部加完。然后，加入硬脂酸鎂并再將此混和物攪拌3分鐘。壓制混和后的制劑，并按照實(shí)施例1的方法過篩，形成穩(wěn)定的顆粒。
外顆粒組分
將內(nèi)顆粒置于攪拌器中并向其中加入AvicelPH200和聚乙烯聚吡咯烷酮并攪拌5分鐘。然后，加入硬脂酸鎂并將此混和物再攪拌3分鐘，形成最終混和物。用其壓制的片劑破碎力為2.0kP(3.1 SCU)并在5ml水中于10秒內(nèi)崩解。
實(shí)施例3含抗精神分裂癥藥物阿利平唑(aripiprazole)的速熔片劑制備如下內(nèi)顆粒
將除硬脂酸鎂外的組分按幾何比例在商購V-攪拌器中各攪拌5分鐘直到全部加完。然后，加入硬脂酸鎂并再將此混和物攪拌3分鐘。壓制混和的制劑，并按照實(shí)施例1的方法過篩，形成穩(wěn)定的顆粒。
外顆粒組分
將內(nèi)顆粒置于攪拌器中并向其中加入AvicelPH200和聚乙烯聚吡咯烷酮并攪拌5分鐘。然后，加入硬脂酸鎂并將此混和物再攪拌3分鐘，形成最終混和物。用其壓制的片劑破碎力為2.0kP(3.1 SCU)并在5ml水中于10秒內(nèi)崩解。
實(shí)施例4含阿利平唑(aripiprazole)的速熔片劑制備如下內(nèi)顆粒
將除硬脂酸鎂外的組分按幾何比例在商購V-攪拌器中各攪拌5分鐘直到全部加完。然后，加入硬脂酸鎂并再將此混和物攪拌3分鐘。壓制混和的制劑，并按照實(shí)施例1的方法過篩，形成穩(wěn)定的顆粒。
外顆粒組分
將內(nèi)顆粒置于攪拌器中并向其中加入AvicelPH200和聚乙烯聚吡咯烷酮并攪拌5分鐘。然后，加入硬脂酸鎂并將此混和物再攪拌3分鐘，形成最終混和物。用其壓制的片劑破碎力為2.3kP(3.5 SCU)并在5ml水中于10秒內(nèi)崩解。
實(shí)施例5含抗病毒藥英特卡維(entecavir)的速熔片劑制備如下內(nèi)顆粒
將除硬脂酸鎂外的組分按幾何比例在商購V-攪拌器中各攪拌5分鐘直到全部加完。然后，加入硬脂酸鎂并再將此混和物攪拌3分鐘。壓制混和的制劑，并按照實(shí)施例1的方法過篩，形成穩(wěn)定的顆粒。
外顆粒組分
將內(nèi)顆粒置于攪拌器中并向其中加入AvicelPH200和聚乙烯聚吡咯烷酮并攪拌5分鐘。然后，加入硬脂酸鎂并將此混和物再攪拌3分鐘，形成最終混和物。用其壓制的片劑破碎力為2.3kP(3.5 SCU)并在5ml水中于10秒內(nèi)崩解。此實(shí)施例給出的w/w百分比也可用來配制每單位劑量含0.1mg entecavir的本發(fā)明適宜制劑。
實(shí)施例6含抗生素頭孢丙烯的速熔片劑制備如下內(nèi)顆粒
將除硬脂酸鎂外的組分按幾何比例在商購V-攪拌器中各攪拌5分鐘直到全部加完。然后，加入硬脂酸鎂并再將此混和物攪拌3分鐘。壓制混和的配方，并按照實(shí)施例1的方法過篩，形成穩(wěn)定的顆粒。
外顆粒組分
將內(nèi)顆粒置于攪拌器中并向其中加入AvicelPH200和聚乙烯聚吡咯烷酮并攪拌5分鐘。然后，加入硬脂酸鎂并將此混和物再攪拌3分鐘，形成最終混和物。用其壓制的片劑破碎力為2.5kP(3.8 SCU)并在5ml水中于10秒內(nèi)崩解。
實(shí)施例7含抗高血壓藥依白沙坦(irbesartan)的速熔片劑制備如下內(nèi)顆粒
將除硬脂酸鎂外的組分按幾何比例在商購V-攪拌器中各攪拌5分鐘直到全部加完。然后，加入硬脂酸鎂并再將此混和物攪拌3分鐘。壓制混和的制劑，并按照實(shí)施例1的方法過篩，形成穩(wěn)定的顆粒。
外顆粒組分
將內(nèi)顆粒置于攪拌器中并向其中加入AvicelPH 200和聚乙烯聚吡咯烷酮并攪拌5分鐘。然后，加入硬脂酸鎂并將此混和物再攪拌3分鐘，形成最終混和物。用其壓制的片劑破碎力為2.5kP(3.8 SCU)并在5ml水中于10秒內(nèi)崩解。
實(shí)施例8含喹諾酮類抗生素德斯喹諾酮(des-Quinolone)的速熔片劑制備如下內(nèi)顆粒
將除硬脂酸鎂外的組分按幾何比例在商購V-攪拌器中各攪拌5分鐘直到全部加完。然后，加入硬脂酸鎂并再將此混和物攪拌3分鐘。壓制混和的制劑，并按照實(shí)施例1的方法過篩，形成穩(wěn)定的顆粒。
外顆粒組分
將內(nèi)顆粒置于攪拌器中并向其中加入AvicelPH200和聚乙烯聚吡咯烷酮并攪拌5分鐘。然后，加入硬脂酸鎂并將此混和物再攪拌3分鐘，形成最終混和物。用其壓制的片劑破碎力為2.5kP(3.8 SCU)并在5ml水中于10秒內(nèi)崩解。
實(shí)施例9含抗生素蓋替氟沙星(gatifloxacin)(Tequin)——可運(yùn)送50mg劑量與掩蓋味道物質(zhì)共沉淀(30％w/w活性組分)速熔片劑制備如下內(nèi)顆粒
將除硬脂酸鎂外的組分按幾何比例在商購V-攪拌器中各攪拌5分鐘直到全部加完。然后，加入硬脂酸鎂，并再將此混和物攪拌3分鐘。壓制混和的制劑，并按照實(shí)施例1的方法過篩，形成穩(wěn)定的顆粒。
外顆粒組分
將內(nèi)顆粒置于攪拌器中，且其中加入AvicelPH200和聚乙烯聚吡咯烷酮并攪拌5分鐘。然后，加入硬脂酸鎂并將此混和物再攪拌3分鐘，形成最終混和物。用其壓制的片劑破碎力為2.5kP(3.8 SCU)并在5ml水中于10秒內(nèi)崩解。
權(quán)利要求
1．一種迅速熔化的藥物劑型，其中含有藥物和由超級崩解劑、分散劑、分配劑及粘合劑組成的四種賦形劑的結(jié)合物。
2．權(quán)利要求1所述的速熔劑型，其中含有不超過約30％(重量)的藥物，以及總重不超過約85％(重量)的四種賦形劑的結(jié)合物。
3．權(quán)利要求2所述的速熔劑型，其中所述四種賦形劑的結(jié)合物中，以該劑型的總重量計(jì)，含有約4至約8％(重量)的所述超級崩解劑、約20至約70％(重量)的所述分散劑、約1至約10％(重量)的所述分配劑和約10至約50％(重量)的所述粘合劑。
4．權(quán)利要求3所述的速熔劑型，其中所述四種賦形劑的結(jié)合物中，以該劑型的總重量計(jì)，含有約5至約7％(重量)的所述超級崩解劑、約35至約45％(重量)的所述分散劑、約1.5至約3％(重量)的所述分配劑和約12至約20％(重量)的所述粘合劑。
5．權(quán)利要求1所述的速熔劑型，其中所述劑型是片劑，所述超級崩解劑選自聚乙烯聚吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉甘醇酸酯鈉、低取代的羥丙基纖維素和預(yù)膠凝淀粉，所述分散劑選自原-、偏-和α三斜晶-硅酸鈣、原-和偏-三硅酸鎂和硅酸，所述分配劑選自無定型二氧化硅、煅制二氧化硅、硅藻土、滑石、高嶺土、三硅酸鎂鋁，而所述粘合劑選自微晶纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、乳糖、甘露醇和磷酸鈣。
6．權(quán)利要求5所述的速熔片劑，其中所述超級崩解劑是聚乙烯聚吡咯烷酮，所述分散劑是α三斜晶硅酸鈣，所述分配劑是無定型二氧化硅，而所述粘合劑是微晶纖維素。
7．權(quán)利要求6所述的速熔片劑，其中所述分散劑是α三斜晶硅酸鈣和至少一種其它藥用級硅酸鈣的結(jié)合物。
8．權(quán)利要求7所述的速熔片劑，其中所述α三斜晶硅酸鈣占所述結(jié)合物重量的約10％至90％。
9．適于壓制為速熔劑型的顆粒成粒方法，包括將藥物和由超級崩解劑、分散劑、分配劑和粘合劑組成的四種賦形劑的結(jié)合物干混成混合物，再用適當(dāng)?shù)膲褐茩C(jī)或中壓機(jī)將此混和物壓制成壓制物或條狀物，并將其過篩形成顆粒。
10．權(quán)利要求9所述的形成顆粒的方法，其中超級崩解劑選自聚乙烯聚吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉甘醇酸酯鈉、低取代的羥丙基纖維素和預(yù)膠凝淀粉，所述分散劑選自原-、偏-和α三斜晶-硅酸鈣、原-和偏-三硅酸鎂和硅酸，所述分配劑選自無定型二氧化硅、煅制二氧化硅、硅藻土、滑石、高嶺土、三硅酸鎂鋁，而所述粘合劑選自微晶纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、乳糖、甘露醇和磷酸鈣。
11．權(quán)利要求10所述的形成顆粒的方法，其中所述超級崩解劑是聚乙烯聚吡咯烷酮，所述分散劑是α三斜晶硅酸鈣，所述分配劑是無定型二氧化硅，而所述粘合劑是微晶纖維素。
12．權(quán)利要求11所述的形成顆粒的方法，其中所述分散劑是α三斜晶硅酸鈣和至少一種其它藥用級硅酸鈣的結(jié)合物。
13．權(quán)利要求9所述的形成顆粒的方法，還包括將所述顆粒與所述超級崩解劑和粘合劑的附加量摻混的步驟，以形成適于直接壓制所述片劑的最終混和物。
14．權(quán)利要求13所述的方法，其中所述顆粒含有約80％至約99％(重量)的所述最終混和物。
15．將權(quán)利要求9的顆粒壓制所形成的速熔劑型。
16．將權(quán)利要求10的顆粒壓制所形成的速熔劑型。
17．將權(quán)利要求13的顆粒壓制所形成的速熔劑型。
18．權(quán)利要求17的速熔劑型，其中所述劑型是片劑而所述藥物是英特卡維(entecavir)。
19．權(quán)利要求17的速熔劑型，其中所述劑型是片劑而所述藥物是頭孢丙烯。
20．權(quán)利要求17的速熔劑型，其中所述劑型是片劑而所述藥物是依白沙坦(irbesartan)。
21．權(quán)利要求17的速熔劑型，其中所述劑型是片劑而所述藥物是阿利平唑(aripiprazole)。
22．權(quán)利要求1所述的速熔藥物劑型，通過如下方法制備將藥物和由超級崩解劑、分散劑、分配劑和粘合劑組成的四種賦形劑結(jié)合物干混，再用適當(dāng)?shù)膲褐茩C(jī)或中壓機(jī)將此混和物壓制形成壓制物或條狀物，并將此壓制物或條狀物過篩形成顆粒。
23．一種速熔劑型，其中含有藥物和由超級崩解劑、分散劑、和粘合劑組成的三種賦形劑結(jié)合物，其中所述超級崩解劑選自聚乙烯聚吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉甘醇酸酯鈉、低取代的羥丙基纖維素和預(yù)膠凝淀粉，所述分散劑選自原-、偏-和α三斜晶-硅酸鈣、原-和偏-三硅酸鎂和硅酸，而所述粘合劑選自微晶纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、乳糖、甘露醇和磷酸鈣。
24．權(quán)利要求17所述的速熔劑型，其中所述劑型是片劑，而所述藥物選自阿利平唑(aripiprazole)，馬來酸氯苯那敏，假麻黃堿，鹽酸苯海拉明，苯丙醇胺，西米地丁，洛派丁胺，美克洛嗪，英特卡維(entecavir)，頭孢丙烯，普伐他丁，卡托普利，福森普利，依白沙坦(irbesartan)，奧馬帕拉特(omapatrilat)，蓋替氟沙星(gatifloxacin)和德斯喹諾酮(desquinolone)。
全文摘要
本發(fā)明提供了制備快速熔化藥物口服劑型的顆粒。除了一種或多種藥物，此顆粒由超級崩解劑、分散劑、分配劑和粘合劑組成的賦形劑結(jié)合物組成，并還可以包括其它常規(guī)組分，如甜味劑和調(diào)味劑。本發(fā)明的顆粒具有以下有利特性穩(wěn)定并可以不借助溶劑制備，且不需要特殊的環(huán)境和處理方法。用常規(guī)設(shè)備以其制備的劑型，特別是片劑，可在25秒內(nèi)于口中崩解。
文檔編號A61K47/38GK1317309SQ0012010
公開日2001年10月17日 申請日期2000年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月12日
發(fā)明者S·H·科塔里, D·S·德賽 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司