專利名稱：選擇性環(huán)氧化酶Ⅱ抑制劑的新型制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種透明、穩(wěn)定的選擇性環(huán)氧化酶2(CYCLOOXY GE NASEII，簡寫為COX2)抑制劑的新型藥物制劑，適用于注射治療由于環(huán)氧化酶2引起的疼痛以及發(fā)炎癥狀。
背景技術(shù)：
選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑，比如塞來昔布(Celecoxib)、羅非昔布(Rofecoxib)及其同系物被廣泛用來治療肌骨失調(diào)，比如風濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis)、骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis)、僵直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)以及急性疼痛。它們也被用做治療痛經(jīng)的首選藥。長期使用塞內(nèi)昔布和羅非昔布治療可以有效的抑制炎癥而沒有常規(guī)非選擇性的非甾體抗炎藥(NSAID)的胃毒性(Simon等，1998，1999；Bensen等1999；Emery等1999；Howaky等2000；Schintzer等1999；Ehlidrich等1999；Laine等1999 through Goodman & Gilman’s Thepharmacological basis of therapeutics 10th edition，McGraw HillMedical Publication Division 2001)。
WO 0145705和WO 0145706揭示了塞來昔布的口服配方制劑。
WO 0069434和WO 0032189揭示了經(jīng)過混合賦形劑(excipients)的固態(tài)劑型環(huán)氧化酶2抑制劑口服配方。
公布的WO 0048583再次提供了含有5HT拮抗劑(antigonists)的羅非昔布口服劑。
公布的WO 0032189進一步揭示含有塞來昔布組分的口服配方作為緩釋藥物用來治療環(huán)氧化酶引發(fā)的失調(diào)。
這些現(xiàn)有的選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑或者被制成口服藥片或者是口服液。盡管給藥方便，但口服劑型因為給藥路徑的時間問題，在達到要求的血漿濃度和藥物作用時間是有延遲的。因此，選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑在發(fā)揮治療效果時有明顯的時間滯后。另外，食物的攝取也會影響藥物的吸收并延遲藥物開始發(fā)揮作用。另有報道表明，一些選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑與抗酸劑同時攝入的話，治療濃度會降低20％左右。
由于上述的限制，為迅速實現(xiàn)療效，現(xiàn)在迫切希望找到選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑的注射劑型。為了準備此類化合物的注射劑型，一適當?shù)乃幬锟扇苄缘妮d體/賦形劑(vehicle)是必需的。明顯地，這個載體/賦形劑(vehicle)應(yīng)該是安全無毒的。由于此類化合物的理化性質(zhì)，選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑比如塞來昔布、羅非昔布、戊地昔布(Valdecoxib)，艾塔昔布(Itacoxib)和德拉昔布(Deracoxib)的水溶性很差，使得制備注射劑型藥物很困難。
試圖使用酒精、二甲基亞砜、丙二醇和丙三醇來制備選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑比如塞來昔布、羅非昔布或它們的同系物的注射劑型，但是發(fā)現(xiàn)是不成功的，由于溶解性問題或者由于當它們?nèi)芙庥诶绠惐妓嵝曰旌衔?、二甲基亞砜和丙二醇溶劑中時，因為毒性，上述藥物通過肌肉給藥治療用濃度范圍不允許使用這些溶劑。
由于上述問題，現(xiàn)在還沒有塞來昔布、羅非昔布、戊地昔布、艾塔昔布和德拉昔布的可注射劑。唯一可用注射劑是戊地昔布(Valdecoxib)的前體藥帕瑞考昔(Paracoxib)，而且是以其鈉鹽形式使用。帕瑞考昔進入血液循環(huán)后水解成戊地昔布。
眾所周知，注射給藥可以迅速發(fā)揮藥效用來抗炎/止痛。這是因為給藥后，完成血液中藥物達到最大濃度以發(fā)揮治療作用，注射藥物比口服藥物快?？诜幬锝o藥后到達血液濃度的時間是在首渡代謝(first-passmetabolism)以后。
因此，因為上述的溶解性和毒性問題，現(xiàn)有技術(shù)無法提供可以直接注射給藥的環(huán)氧化酶2抑制劑。
實用新型內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種穩(wěn)定的選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑比如羅非昔布、塞來昔布或它們同系物以注射型制劑發(fā)揮藥效的藥物制劑，避免上述已有環(huán)氧化酶2抑制劑注射劑型的不足。
本發(fā)明另一個目的在于提供一種簡單并且成本適當?shù)孬@得選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑比如羅非昔布或塞來昔布或其同系物的注射藥物制劑。
本發(fā)明進一步的目的在于提供一種選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑比如羅非昔布或塞來昔布或其同系物的注射藥物制劑，該制劑是穩(wěn)定的、透明的、清澈的和容易肌肉給藥的，且該制劑相對于目前使用的選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑的口服藥片/口服液，具有安全即時的療效。
本發(fā)明還提供選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑比如羅非昔布或塞來昔布或其同系物的凝膠劑。
本發(fā)明提供如化學(xué)式I所示的異山梨酯(isosorbide)類溶劑，僅當選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑溶解在其中時，可以制得本發(fā)明所提供的選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑的注射劑。
化學(xué)式I其中R1和R2是氫原子或1-3個碳的烷基或醋酸酯。
因此，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的藥物制劑，例如溶解于如化學(xué)式I所述的異山梨酯類溶劑的選自塞來昔布、羅非昔布和它們同系物的包含了選擇性活性環(huán)氧化酶2抑制劑的環(huán)氧化酶2抑制劑注射劑。
化學(xué)式I其中R1和R2是氫原子或1-3個碳的烷基或醋酸酯。
本發(fā)明提供的上述配方還可包括水和/或一種或多種抗氧化劑。
該溶液是透明的、清澈的，并可以方便地按需要的治療劑量通過肌肉給藥。這個配方是穩(wěn)定、安全、高效的。在一些情況下，該藥物比目前廣泛使用的抗炎藥物如雙氯芬酸鈉鹽肌肉注射劑效果更好。
本發(fā)明的一個實施配方是將活性羅非昔布溶解在有水或無水的異山梨酯類溶劑中制得的。
本發(fā)明的另一個配方是將塞來昔布溶解在含有抗氧化劑的異山梨酯類溶解中制得的。所加的抗氧化劑比如α維生素E和/或其衍生物來提高塞來昔布的穩(wěn)定性。
本發(fā)明優(yōu)選制劑是濃度為1-500mg/ml的塞來昔布注射劑。
本發(fā)明的另一個優(yōu)選制劑是濃度為1-50mg/ml的羅非昔布注射劑。
本發(fā)明所述的藥物注射劑還可以含有抗氧化劑如硫酸氫鈉或維生素E。
本發(fā)明還包括塞來昔布和羅非昔布溶解在上述溶劑后，制得濃度為1-4％的凝膠劑，用來局部應(yīng)用，這個劑型可以選擇性地含有卡波姆(Carbomer)衍生物、羥丙基甲基纖維素[HPMC(Hydroxy propyl methylcellulose)]、白明膠、羧甲基纖維素鈉(Sodium CMC)、水和調(diào)味劑。
本發(fā)明還提供一種環(huán)氧化酶2抑制劑注射劑的制備方法，步驟包括i)從羅非昔布、塞來昔布及其同系物中挑選環(huán)氧化酶2抑制劑；
ii)將所選擇的環(huán)氧化酶2抑制劑溶解在選定的如化學(xué)式I所示的異山梨酯類溶劑中； 化學(xué)式I其中R1和R2是氫原子或1-3個碳的烷基或醋酸酯，還可以有水/和一種或多種抗氧化劑。
本發(fā)明進一步提供由活性塞來昔布、羅非昔布及其同系物與化學(xué)式I的混合物制成的藥物用于治療風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎以及治療痛經(jīng)。
化學(xué)式I其中R1和R2是氫或1-3碳的烷基或醋酸酯，還可以有水/和一種或多種抗氧化劑。
化學(xué)式I所述的化合物優(yōu)選為2，5-雙-O-甲基-1，43，6二脫水-D-葡萄糖醇(2，5-di-O-methyl-1，43，6dianhydro-D-glucitol)。
具體實施例方式化學(xué)式I所述的化合物被選定為塞來昔布、羅非昔布及其同系物的溶劑。令人驚奇的發(fā)現(xiàn)，在選定的如化學(xué)式I所示化合物中塞來昔布和羅非昔布溶解性相當好，可以避免環(huán)氧化酶2抑制劑的液態(tài)/注射劑型制劑的問題。將塞來昔布(也可含有抗氧化劑)和羅非昔布溶解于化學(xué)式I所示化合物中的注射劑，因為其印制作用可以被安全的用來治療發(fā)炎和因為環(huán)氧化酶II引發(fā)的病癥。
在上述的羅非昔布注射劑中添加不超過20％的水不影響制劑理、化性質(zhì)的穩(wěn)定性。
同樣，加入抗氧化劑如α維生素E(不超過0.1％)到上述的塞來昔布注射劑中，在有效期內(nèi)不改變其特性。
下面將詳細闡述本發(fā)明的目標和優(yōu)點，這些舉例說明并不限定本發(fā)明的保護范圍。
例1邊攪拌邊將3.976mmol的羅非昔布加入到100ml的2，5-雙-O-甲基-1，43，6二脫水-D-葡萄糖醇中。在無菌條件下將溶液繼續(xù)攪拌15分鐘。無菌過濾后的溶液密封裝入小瓶/安瓿。
例2邊攪拌邊將3.976mmol的羅非昔布加入到80ml的2，5-雙-O-甲基-l，43，6二脫水-D-葡萄糖醇中。繼續(xù)將溶液在無菌條件攪拌并加入20ml注射用水。溶液(用2，5-雙-O-甲基-1，43，6二脫水-D-葡萄糖醇稀釋到100ml)無菌過濾后密封裝入小瓶/安瓿。
例3邊攪拌邊將7.952mmol的羅非昔布加入到80ml的2，5-雙-O-甲基-1，43，6二脫水-D-葡萄糖醇中。溶液在無菌條件下繼續(xù)攪拌并加入20ml注射用水。溶液(用2，5-雙-O-甲基-1，43，6二脫水-D-葡萄糖醇稀釋到100ml)無菌過濾后密封裝入小瓶/安瓿。
例4邊攪拌邊將26.22mmol塞來昔布加入到100ml的2，5-雙-O-甲基-1，43，6二脫水-D-葡萄糖醇中。溶液在無菌條件下繼續(xù)攪拌15分鐘。無菌過濾后密封裝入小瓶/安瓿。
例5邊攪拌邊將26.22mmol塞來昔布和0.116mmol(0.05％w/v)α維生素E加入到100ml的2，5-雙-O-甲基-1，43，6二脫水-D-葡萄糖醇中。溶液在無菌條件下繼續(xù)攪拌15分鐘。無菌過濾后密封裝入小瓶/安瓿。
例6邊攪拌邊將26.22mmol塞來昔布和0.232mmol(0.1％w/v)a維生素E加入到100ml的2，5-雙-O-甲基-1，43，6二脫水-D-葡萄糖醇中。溶液在無菌條件下繼續(xù)攪拌15分鐘。無菌過濾后密封裝入小瓶/安瓿。
例7邊攪拌邊將52.44mmol塞來昔布和0.116mmol(0.05w/v)α維生素E加入到100ml的2，5-雙-O-甲基-1，43，6二脫水-D-葡萄糖醇中。溶液在無菌條件下繼續(xù)攪拌15分鐘。無菌過濾后密封裝入小瓶/安瓿。
例8邊攪拌邊將52.44mmol塞來昔布和0.232mmol(0.1％w/v)α維生素E加入到80ml的2，5-雙-O-甲基-1，43，6二脫水-D-葡萄糖醇中。溶液在無菌條件下繼續(xù)攪拌15分鐘。無菌過濾后密封裝入入小瓶/安瓿。
環(huán)氧化酶2抑制劑的注射劑型的效果、藥動學(xué)特性和穩(wěn)定性的研究將在下面進行闡述。
實驗I本發(fā)明所提供的注射劑配方的效果與常規(guī)沃沃潤(voveran)注射劑的詳細比較，將通過下面的實驗說明進行。
方法角叉菜膠誘發(fā)的鼠爪水腫試驗動物白化鼠[(Albino rats)(Wistar)]數(shù)量每組6個羅非昔布注射劑量2.25mg/kg，塞來昔布注射劑量18mg/kg沃沃潤對照注射劑量(雙氯芬酸鈉)4.5mg/kg給藥方式肌肉注射。
方法
白化鼠被分成3組每組6個，雌雄都有。第一組注射沃沃潤雙氯芬酸鈉鹽(4.5mg/kg)并被當做對照組。第二組肌肉注射羅非昔布，按照2.25mg/kg的劑量給藥。第三組肌肉注射塞來昔布，按照18mg/kg劑量給藥。
角叉菜膠(0.1ml的0.1％堿金屬鹽溶液)被注射進每個老鼠的后爪皮下15分鐘后，即時測量爪的大小。角叉菜膠注射后第30分鐘、1、3、4小時時再次測量爪的大小。記錄初始值和隨后的隨時間測量的水腫后值之間的差別。每小時各自的抑制率可以用下面的公式計算

V水銀顯示值平均減少的水腫值在下面的表A、B和C中被列出。
表A觀測值(水銀位移值ml)平均水腫消除率

表B平均水腫消除率

表C平均水腫消除率

觀察發(fā)現(xiàn)，雙氯芬酸(Diclofenac)組的動物在3小時后平均水腫消除率是43.25％，而同時期的羅非昔布和塞來昔布制劑達到的平均水腫消除率分別是40％和37.5％。
可以斷定，本發(fā)明所提供的羅非昔布肌肉注射配方和塞來昔布肌肉注射配方有很好的抗炎作用，在治療用濃度上比市場常規(guī)藥沃沃潤好(雙氯芬酸鈉鹽25mg/ml)實驗IIA比較塞來昔布注射劑同塞來昔布膠囊的藥動學(xué)特性實驗方案I)兔子接受100mg/ml塞來昔布肌肉注射的藥動學(xué)研究兔子(n＝3在早晨開始實驗之前被整夜禁食，禁食的血液樣本將被采集(0hr)。2小時不可喂食。然后每個測試兔子接受1個劑量的塞來昔布。
接下來的血液樣本采集將根據(jù)塞來昔布肌肉注射來設(shè)定。
在給藥后的第10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、3小時和4小時，分別采集5ml的血液。
血液樣本5ml的靜脈血樣本在3000 RPM下離心分離15分鐘，以便獲得血漿。血漿然后被移入標號2054，23×75mm管內(nèi)冷凍在-20℃直到開始分析。所有樣本用標簽標記測試兔子的標號、數(shù)據(jù)、相關(guān)給藥的采集時間和研究標號。
血漿分析測試的血漿用逆相高效液相色譜(reverse phase HPLC)進行分析。每毫升血漿中藥物量根據(jù)已知加入的塞來昔布的量利用濃度—AUC標準圖表來計算。
藥動學(xué)分析下列的藥動學(xué)參數(shù)被評估1)Cmax達到的最大血漿濃度
2)Tmax達到最大血漿濃度的時間3)AUC血漿濃度曲線下面積.
4)Kel平均排泄常數(shù)5)t1/2平均半衰期6)使用標準參考的相關(guān)藥動學(xué)曲線圖7)體外—體內(nèi)共同處II)兔子接受100mg/caps.塞來昔布口服膠囊的藥動學(xué)研究實驗方案兔子(n＝3)在早晨開始實驗之前被整夜禁食。禁食的血液樣本將被采集(0hr)。2小時不可喂食。然后每個測試兔子接受1個劑量的塞來昔布。
接下來的血液樣本采集將根據(jù)塞來昔布口服膠囊來設(shè)定。
在給藥后的第0分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、5小時、6小時和8小時，分別采集5ml的血液。
血液樣本5ml的靜脈血樣本在3000 RPM下離心分離15分鐘，以便獲得血漿。血漿然后被移入標號2054，23×75mm管內(nèi)冷凍在-20℃直到開始分析。所有樣本用標簽標記測試兔子的標號、數(shù)據(jù)、相關(guān)給藥的采集時間和研究標號。
血漿分析測試的血漿用逆相高效液相色譜進行分析。每毫升血漿中藥物量根據(jù)已知加入的塞來昔布的量，利用濃度—AUC標準圖表計算。
藥動學(xué)分析下列的藥動學(xué)參數(shù)被評估1)Cmax達到的最大血漿濃度2)Tmax達到最大血漿濃度的時間
3)AUC血漿濃度曲線下面積.
4)Kel平均排泄常數(shù)5)t1/2平均半衰期6)使用標準參考的相關(guān)藥動學(xué)曲線圖實驗結(jié)果在表D中表D(兔子模型)

實驗IIB比較羅非昔布注射劑同羅非昔布膠囊的藥動學(xué)特性I)兔子接受12.5mg/ml羅非昔布注射劑的藥動學(xué)研究實驗方案兔子(n＝3)在早晨開始實驗之前被整夜禁食。禁食的血液樣本將被采集(0hr)。2小時不可喂食。然后每個測試兔子接受1個劑量的羅非昔布。
接下來的血液樣本采集將根據(jù)羅非昔布肌肉注射劑來設(shè)定。
在給藥后的第10分鐘、15分鐘、20分鐘、30分鐘、1小時、1.5小時、2小時、3小時、4小時，分別采集5ml的血液。
血液樣本5ml的靜脈血樣本在3000 RPM下離心分離15分鐘，以便獲得血漿。血漿然后被移入標號2054，23×75mm管內(nèi)冷凍在-20℃直到開始分析。所有樣本用標簽標記測試兔子的標號、數(shù)據(jù)、相關(guān)給藥的采集時間和研究標號。
血漿分析測試的血漿用逆相高效液相色譜分析。每毫升血漿中藥物量根據(jù)已知加入的羅非昔布的量，利用濃度—AUC標準圖表來計算。
藥動學(xué)分析下列的藥動學(xué)參數(shù)被評估1)Cmax達到的最大血漿濃度2)Tmax達到最大血漿濃度的時間3)AUC血漿濃度曲線下面積.
4)Kel平均排泄常數(shù)5)t1/2平均半衰期6)使用標準參考的相關(guān)藥動學(xué)曲線圖7)體外—體內(nèi)共同處II)兔子接受12.5mg/caps.羅非昔布口服膠囊的藥動學(xué)研究實驗方案兔子(n＝3)在早晨開始實驗之前整夜禁食。禁食的血液樣本將被采集(Ohr.)。2小時不可喂食。然后每個測試兔子接受1個劑量羅非昔布。
接下來的血液樣本采集將根據(jù)羅非昔布口服膠囊來設(shè)定。
在給藥后的第0分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、4小時、5小時、6小時和8小時，分別采集5ml的血液。
血液樣本5ml的靜脈血樣本在3000 RPM下離心分離15分鐘，以便獲得血漿。血漿然后被移入標號2054，23×75mm管內(nèi)冷凍在-20℃直到開始分析。所有樣本用標簽標記測試兔子的標號、數(shù)據(jù)、相關(guān)給藥的采集時間和研究標號。
血漿分析測試的血漿用逆相高效液相色譜分析。每毫升血漿中藥物量根據(jù)已知加入的羅非昔布的量，利用濃度—AUC標準圖表來計算。
藥動學(xué)分析下列的藥動學(xué)參數(shù)被評估1)Cmax達到的最大血漿濃度2)Tmax達到最大血漿濃度的時間3)AUC血漿濃度曲線下面積.
4)Kel平均排泄常數(shù)5)t1/2平均半衰期6)使用標準參考的相關(guān)藥動學(xué)曲線圖實驗結(jié)果在表E中表E(兔子模型)

實驗IIIA本發(fā)明的塞來昔布肌肉注射劑(100mg/ml)中樞鎮(zhèn)痛性研究方案雌雄均有的白化病老鼠(150-200g)被分成4組每組6只。組I接受賦形劑(vehicle)并作為對照組。組II接受標準藥物[戊唑辛(Pentazocin)；福汀(Fortwin)注射劑30mg/ml]。組III接受測試藥物塞來昔布肌肉注射劑(100mg/ml)相當人類的劑量為200mg(4mg)。
動物被放在維持在55℃的盤子上。在使用標準藥物和測試藥物肌肉給藥前和后記錄反應(yīng)時間(用以舔后爪的時間即反應(yīng)時間)。給藥前，記錄舔后爪的開始時間即基本反應(yīng)時間(BRT)。動物被放置在熱的盤子前20分鐘給藥，然后過20分鐘，用以舔后爪的時間也就是潛伏反應(yīng)時間(LTR)被記錄。反應(yīng)時間提升率按如下公式計算。
即 通過Dunnet‘t’檢驗來統(tǒng)計分析獲得的數(shù)據(jù)。.
老鼠接受的劑量＝人類接受的劑量×0.02200mg×0.02-4mg即4000mcg
表F比較平均基本反應(yīng)時間、潛伏反應(yīng)時間和反應(yīng)時間提升率(n＝6)

每個平均值(S.E.M.；P＜0.001，Dunnet‘t’檢驗。
實驗IIIB本發(fā)明的羅非昔布肌肉注射劑(12.5mg/ml)中樞鎮(zhèn)痛性研究方案雌雄均有的白化病老鼠(150-200g)被分成4組每組6只。組I接受賦形劑并作為對照組。組II接受標準藥物[戊唑辛(Pentazocin)；福汀(Fortwin)注射劑30mg/ml]。組III接受測試藥物羅非昔布肌肉注射劑(12.5mg/ml)相當人類的劑量為12.5mg(0.25mg)。
動物被放在維持在55℃的盤子上。在通過肌肉給藥使用標準和測試藥物前和后被記錄反應(yīng)時間(用以舔后爪的時間即反應(yīng)時間)。給藥前，舔后爪的初始時間即基本反應(yīng)時間(BRT)被記錄。動物被放置在熱的盤子前20分鐘給藥，然后過20分鐘，用以舔后爪時間也就是潛伏反應(yīng)時間(LTR)被記錄。反應(yīng)時間提升比率按如下公式計算。

即

通過Dunnet‘t’檢驗來統(tǒng)計分析獲得的數(shù)據(jù)。.
老鼠接受的劑量＝人類接受的劑量×0.0212.5mg×0.02＝0.25mg即250mcg結(jié)果由下表提供表G比較平均基本反應(yīng)時間、潛伏反應(yīng)時間和反應(yīng)時間提升率(n＝6)

每個平均值±S.E.M.；P＜0.001，Dunnet’t’test結(jié)果上述的表F和表G表明，本發(fā)明所提供的塞來昔布注射劑(100mg/ml)和羅非昔布注射劑(12.5mg/ml)與對照組相比有明顯中樞鎮(zhèn)痛作用。塞來昔布/羅非昔布配方被證明比標準藥物戊唑辛更有效(P＜0.001)。對于老鼠在熱的盤子上的鎮(zhèn)痛計量(Analgesometer)顯示與鴉片類鎮(zhèn)痛劑(opioid analgesics)在中樞鎮(zhèn)痛作用上相似。本發(fā)明提供的塞來昔布/羅非昔布配方藥物可以用在與鴉片類鎮(zhèn)痛劑相同的地方。因此，本發(fā)明所提供的塞來昔布/羅非昔布配方藥物可以用來鎮(zhèn)痛，而且沒有鴉片類鎮(zhèn)痛劑的成癮和呼吸問題的限制。
實驗IV本發(fā)明所提供的注射劑的穩(wěn)定性研究塞來昔布根據(jù)本發(fā)明提供的步驟制得的塞來昔布注射劑，在上述的實驗6中詳細描述的(樣本A，B和C)，每100mg塞來昔布溶解在1ml的雙甲基異山梨酯(dimethylisosorbide)中，這三個樣本中一個使用了抗氧化劑α維生素E，其他兩個樣本沒有添加這樣的抗氧化劑。
按照ICH規(guī)范進行了為期3個月的研究。藥物的濃度通過等度情況下的分光光度計(GBC)、高效液相色譜(HPLC)儀、C18分析柱(C18column)，在220nm和20μl進行分析。結(jié)果顯示在表H和I中。
表H

表I

羅非昔布根據(jù)本發(fā)明提供的羅非昔布注射劑(樣本A，B和C)的穩(wěn)定性的測試，每個所述樣本中羅非昔布溶液中有20％的水，其中12mg的羅非昔布被溶解在雙甲基異山梨酯(dimethylisosorbide)中，也就是每1ml溶液中0.2ml是水。
按照ICH規(guī)范進行了為期3個月的研究。藥物的濃度通過等度情況下的GBC分光光度計、高效液相色譜儀、C18分析柱(C18column)，在220nm和20μl進行分析。結(jié)果顯示在表J.中。
表J

上述結(jié)果證明本發(fā)明藥物的穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.一種環(huán)氧化酶2(COX2)抑制劑的藥物制劑，其特征在于將選自塞來昔布(Celeoxib)、羅非昔布(Rofecoxib)或它們同系物的選擇性活性環(huán)氧化酶2抑制劑，溶解于選定的化學(xué)式I所示的異山梨酯(isosorbide)類溶劑中制得 化學(xué)式I其中R1和R2是氫原子或1-3個碳的烷基或醋酸酯。
2.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)氧化酶2抑制劑的藥物制劑，其特征在于制劑中還可包括其他藥學(xué)上可接受的添加劑。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)氧化酶2抑制劑的藥物制劑，其特征在于制劑中還可含有水和/或一種或多種抗氧化劑。
4.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的環(huán)氧化酶2抑制劑的藥物制劑，其特征在于所述的化學(xué)式I所述的化合物選自2，5-雙-O-甲基-1，43，6二脫水-D-葡萄糖醇(2，5-di-O-methyl-1，43，6 dianhydro-D-glucitol)。
5.一種根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的環(huán)氧化酶2抑制劑的藥物制劑，其特征在于環(huán)氧化酶2抑制劑塞來昔布的濃度為1-400mg/ml。
6.一種根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的環(huán)氧化酶2抑制劑的藥物制劑，其特征在于環(huán)氧化酶2抑制劑羅非昔布的濃度為1-25mg/ml。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一所述的環(huán)氧化酶2抑制劑的藥物制劑，其特征在于所述的抗氧化劑選自α維生素E(alpha tocopherol)及其衍生物和其它常規(guī)使用的抗氧化劑。
8.一種根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一所述的環(huán)氧化酶2抑制劑的藥物制劑，其特征在于藥物制劑被裝入密封的安瓿、小瓶、瓶、膠囊、管或任何其他容器中。
9.一種根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一所述的通過注射給藥的環(huán)氧化酶2抑制劑的藥物制劑，所述制劑是透明的、穩(wěn)定的，應(yīng)用在制備用于即時治療疼痛以及由于環(huán)氧化酶2引起的發(fā)炎癥狀的藥物中。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一所述的環(huán)氧化酶2抑制劑的藥物制劑，其特征在于塞來昔布注射劑在所述的溶劑中濃度為1-500mg/ml。
11.一種根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一所述的環(huán)氧化酶2抑制劑的藥物制劑，其特征在于羅非昔布注射劑在所述的溶劑中濃度為1-50mg/ml。
12.一種根據(jù)權(quán)利要求10或11所述的環(huán)氧化酶2抑制劑的藥物制劑，其特征在于所述的抗氧化劑選自亞硫酸鈉或者維生素E。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求1到8中任一所述的環(huán)氧化酶2抑制劑的藥物制劑，其特征在于該制劑為凝膠體。
14.一種根據(jù)權(quán)利要求13所述的環(huán)氧化酶2抑制劑的藥物制劑，其特征在于該凝膠體用于局部使用，含有濃度為1％-4％的有效組分，這個劑型也可包括卡波姆(Carbomer)衍生物、羥丙基甲基纖維素[HPMC(Hydroxy propyl methyl cellulose)]、白明膠、羧甲基纖維素鈉(SodiumCMC)、水和調(diào)味劑等其他組分。
15.一種通過注射給藥的環(huán)氧化酶2抑制劑注射劑的制備方法包括如下步驟i)從羅非昔布、塞來昔布及它們同系物中挑選環(huán)氧化酶2抑制劑；ii)將所選擇的環(huán)氧化酶2抑制劑溶解在選定的化學(xué)式I所示的異山梨酯類溶劑中； 化學(xué)式I其中R1和R2是氫原子或1-3個碳的烷基或醋酸酯，還可以有水/和一種或多種抗氧化劑。
16.一種根據(jù)要求要求15所述的環(huán)氧化酶2抑制劑注射劑的制備方法，其特征在于還添加其他已知的藥學(xué)上可接受的添加劑。
17.一種根據(jù)要求要求15或16所述的環(huán)氧化酶2抑制劑注射劑的制備方法，其特征在于所述的化學(xué)式I所示的化合物選自2，5雙O-甲基-1，43，6二脫水-D-葡萄糖醇。
18.利用權(quán)利要求1到17任一所述的環(huán)氧化酶2抑制劑的制劑，通過給藥/應(yīng)用所述制劑給哺乳動物，作為制備治療由環(huán)氧化酶2引發(fā)的失調(diào)癥狀藥物的應(yīng)用方法。
19.在穩(wěn)定的環(huán)氧化酶2抑制劑藥物制劑中使用化學(xué)式I所示的選定的異山梨酯類溶劑 化學(xué)式I其中R1和R2是氫原子或1-3個碳的烷基或醋酸酯。
20.一種穩(wěn)定的環(huán)氧化酶2抑制劑的藥物制劑和該種制劑的制造方法，參考附隨的實施例給予了充分的描述和闡明。
全文摘要
一種透明穩(wěn)定的新型選擇性環(huán)氧化酶II(cyclooxygenase II)抑制劑的注射劑制劑，用來治療疼痛和由環(huán)氧化酶2引發(fā)的發(fā)炎，特別是將選擇性活性環(huán)氧化酶2抑制劑比如選自塞來昔布、羅非昔布及其同系物的環(huán)氧化酶2抑制劑，溶解在如化學(xué)式I所示的異山梨酯類溶劑中制得該制劑，其中R
文檔編號A61K31/415GK1561210SQ02819441
公開日2005年1月5日 申請日期2002年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月25日
發(fā)明者迪內(nèi)希尚蒂拉爾·帕特爾, 迪內(nèi)?！づ撂貭?薩欽, 普拉布達斯·庫拉尼 沙希坎特 申請人:迪內(nèi)希尚蒂拉爾·帕特爾, 迪內(nèi)?！づ撂貭?薩欽, 普拉布達斯·庫拉尼 沙?？蔡?br>