專利名稱：用于抑制或預(yù)防心血管疾病的環(huán)加氧酶－2選擇性抑制劑的組合物和放射的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種治療或預(yù)防心血管疾病的方法。更具體說(shuō)，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防再狹窄的方法。
背景技術(shù)：
心血管疾病是全世界死亡率的第一原因。很多心臟病癥(例如，冠狀動(dòng)脈疾病[CAD]、系統(tǒng)性高血壓、主動(dòng)脈二尖瓣、肥大性心肌病、二尖瓣脫垂)具有可遺傳的基礎(chǔ)。盡管CAD的詳細(xì)致病機(jī)理還不清楚，但危險(xiǎn)因素是公知的高血含量的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和脂蛋白a、低血含量的高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和血清維生素E以及體能不良。高血含量的甘油三酸酯和胰島素(反映了胰島素抗性)可能也是危險(xiǎn)因素，但數(shù)據(jù)不太清楚。煙草的使用；高脂肪和高熱量及低植物化學(xué)物(水果和蔬菜中可見)、纖維和維生素E和C含量的飲食或者ω-3多不飽和脂肪酸(PUFA)相對(duì)含量低的飲食；生活壓力處置不良以及不活動(dòng)都會(huì)增加CAD的危險(xiǎn)。許多系統(tǒng)性疾病(例如，高血壓、糖尿病、甲狀腺機(jī)能減退)也與增加CAD危險(xiǎn)有關(guān)。
在美國(guó)，由冠狀動(dòng)脈狹窄引起的缺血性心臟病是導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率的主要原因。冠狀動(dòng)脈疾病的逆轉(zhuǎn)和控制最初是通過(guò)20世紀(jì)60年代開發(fā)的冠狀動(dòng)脈旁路移植(CABG)技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在20世紀(jì)70年代和80年代，隨著經(jīng)皮穿透冠狀血管成形術(shù)(PTCA)的開發(fā)，另一種治療方法也成為可能?，F(xiàn)在，僅在美國(guó)每年就要進(jìn)行超過(guò)400,000例的血管成形術(shù)。
雖然在治療冠狀動(dòng)脈疾病方面取得了成功，但血管成形術(shù)中常見的問(wèn)題是發(fā)生再狹窄。再狹窄被稱作PTCA的“唯一致命的弱點(diǎn)”。研究顯示，不經(jīng)過(guò)介入術(shù)，30％-60％的血管成形術(shù)會(huì)發(fā)生再狹窄。導(dǎo)致PTCA后再狹窄的機(jī)理包括1)彈性反沖；2)伴有血栓機(jī)化的壁上血栓形成；3)平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖和細(xì)胞外基質(zhì)的合成；及4)晚期血管橫截面狹窄或收縮(負(fù)性重構(gòu))。
第一個(gè)機(jī)理，反沖和重構(gòu)，涉及被處置血管的機(jī)械性萎陷和收縮，并且似乎不會(huì)發(fā)展到超過(guò)治療的第一天。第二個(gè)機(jī)理，血栓形成，涉及很多止血因素之間復(fù)雜的相互作用，這些因素是血管損傷后所觸發(fā)的。該機(jī)理被推斷為是導(dǎo)致再狹窄的主要早期機(jī)理。第三個(gè)機(jī)理涉及內(nèi)膜增生(其是對(duì)損傷的增生性反應(yīng)，并且大部分由平滑肌細(xì)胞所組成)和基質(zhì)形成。該過(guò)程在血管損傷后幾天內(nèi)開始，并且持續(xù)數(shù)周至數(shù)月，直至血管壁和血管腔之間達(dá)到平衡。當(dāng)增生過(guò)度時(shí)，內(nèi)膜增生可以導(dǎo)致嚴(yán)重的血管腔再狹窄。第四個(gè)機(jī)理，負(fù)性重構(gòu)，似乎類似于傷口攣縮并且可能與外膜周纖維彈性瘢痕的萎縮有關(guān)。
隨著20世紀(jì)90年代血管內(nèi)支架技術(shù)的開發(fā)，再狹窄的發(fā)生率明顯下降，該技術(shù)解決了機(jī)械性萎陷和收縮的問(wèn)題。據(jù)顯示，使用支架可使再狹窄的發(fā)生率降低大約30％。然而，支架不能解決內(nèi)膜增生的問(wèn)題，甚至可能通過(guò)引起局部炎癥和對(duì)內(nèi)膜壁或肌內(nèi)膜接合處的損害而加劇這個(gè)問(wèn)題。再狹窄在涉及小血管、口損害、復(fù)雜的長(zhǎng)和叉狀損害、靜脈移植和彌散性支架內(nèi)再狹窄的情形中特別成問(wèn)題。
近來(lái)，人們開始采用局部施行放射或近程放射治療來(lái)預(yù)防再狹窄。使用放射來(lái)預(yù)防再狹窄源于再狹窄是增生性傷口愈合過(guò)程并且增生細(xì)胞對(duì)低劑量放射敏感的觀念。本領(lǐng)域公知的是，電離放射是一種有效的抗增生劑，既可用于惡性病癥也可用于良性病癥，并且使用放射來(lái)改善傷口愈合響應(yīng)在文獻(xiàn)中也有報(bào)道。
放射可以通過(guò)使用可植入的裝置(例如含有放射性同位素的支架)在一段持續(xù)的時(shí)間內(nèi)遞送，或者可以通過(guò)將放射性裝置插入血管成形術(shù)部位足以提供抗增生劑量的放射的時(shí)間來(lái)短暫傳遞。本領(lǐng)域已知有許多預(yù)防再狹窄用的可植入裝置。其實(shí)例包括US專利5,871,437和6,159,142，其中公開了一種涂敷有可生物降解涂層的支架，其中所說(shuō)的涂層中含有放射源；US專利5,919,126，其中公開了一種涂敷有不透射線材料的支架，這種不透射線的材料中含有β-發(fā)射型放射性同位素；US專利6,179,789，其中公開了一種涂敷有生物相容型材料的支架，其中所說(shuō)的生物相容型材料中具有分散在其中的放射性物質(zhì)；US專利6,187,037，其中公開了一種含有穩(wěn)定放射性同位素的金屬支架，其中所說(shuō)的穩(wěn)定放射性同位素的半衰期小于兩個(gè)月；US專利6,196,963，其中公開了一種臨時(shí)的可植入近程放射治療裝置；以及US專利6,210,313，其中公開了一種涂敷有螯合劑的可植入裝置，其中所說(shuō)的螯合劑經(jīng)選擇具有與特定放射性同位素的鍵合親合性。
短暫施行抗增生放射一般是通過(guò)向冠狀動(dòng)脈中插入導(dǎo)管、帶狀物或其它類似裝置足以傳遞一定劑量的放射以便足夠預(yù)防內(nèi)膜增生的時(shí)間來(lái)實(shí)現(xiàn)。這些用于短暫傳遞放射的裝置的實(shí)例包括US專利5,662,580；US專利6,196,996和US專利6,200,256。
雖然前面討論的實(shí)例都涉及使用β或γ放射，但也可以使用紫外線(“UV”)放射。使用UV放射的實(shí)例包括US專利5,053,033；US專利5,116,864；US專利5,620,438和US專利6,200,307。
再狹窄也被認(rèn)為涉及炎性原因。在動(dòng)脈手術(shù)如血管成形術(shù)和動(dòng)脈移植術(shù)過(guò)程中，對(duì)動(dòng)脈壁的損害可以導(dǎo)致促炎化合物的釋放，例如由巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子。據(jù)推測(cè)，放射能夠預(yù)防再狹窄的能力部分歸因于放射對(duì)炎性細(xì)胞的作用。例如，Rubin等，(Intl.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys.，40929-941，1998)中報(bào)道了在對(duì)被氣囊損傷的大鼠頸動(dòng)脈進(jìn)行照射后單核細(xì)胞和外膜巨噬細(xì)胞有所減少，相當(dāng)于內(nèi)膜增生降低。
由于再狹窄的炎性原因，人們使用了許多抗炎物質(zhì)。例如，Rab等人(J.Am Coll.Cardiol.，181524-1528，1991)給接受支架的患者施用糖皮質(zhì)激素，同時(shí)施用或不施用秋水仙素，并且報(bào)道了冠狀動(dòng)脈血管瘤的發(fā)生率有所增加。Valero等人(J.Cardiovasc.Pharmacol.，31513-519，1998)在血管成形術(shù)過(guò)程中向兔動(dòng)脈壁引入了載荷有氫化可的松的微球。他們報(bào)道說(shuō)這種載荷氫化可的松的微球與內(nèi)膜增生的顯著降低有關(guān)。Strecker等人(Cardiovasc.Intervent.Radiol.，21487-496，1998)報(bào)道了涂敷有地塞米松的支架使狗的新內(nèi)膜增生與未涂敷的支架相比有所降低。相反，Lee等人(Am.Heart J.，138304，1999)則報(bào)道了在放入冠狀動(dòng)脈支架之前預(yù)先用甲基強(qiáng)的松龍進(jìn)行靜脈內(nèi)單劑量治療，6個(gè)月時(shí)對(duì)最小腔直徑的變化沒有影響。
人們還使用非甾體抗炎劑來(lái)減少再狹窄。Chaldakov(Med.Hypotheses，3774-75，1992)提出了使用抗炎化合物柳氮磺吡啶、灰黃霉素和秋水仙素來(lái)減少血管成形術(shù)后的冠狀再狹窄。Huang等人(Eur.J.Pharmacol.，221381-384，1992)報(bào)道了姜黃素-一種從姜黃(Curcuma longa)中獲得的抗炎劑--可以在體外減少血管平滑肌細(xì)胞的增殖。Ishiwata等人(J.Am.Coll.Cardio.351331-1337，2000)報(bào)道了口服施用N-(3，4-二甲氧基肉桂酰)鄰氨基苯甲酸(曲尼司特)可以降低植入支架的豬動(dòng)脈的再狹窄發(fā)生率。相反，Grinstead等人(Coron.Artery Dis.4277-281，1993)發(fā)現(xiàn)，口服施用aniprilose鹽酸鹽，一種合成的具有抗炎和抗增殖性能的碳水化合物，在再狹窄的豬模型中不能預(yù)防冠狀內(nèi)膜的增生。這些參考文獻(xiàn)中沒有一篇公開或者提出聯(lián)合使用放射與抗炎化合物來(lái)預(yù)防再狹窄。
前列腺素在發(fā)炎過(guò)程中起主要作用，并且抑制前列腺素的產(chǎn)生、特別是PGG2、PGH2和PGE2的產(chǎn)生，是發(fā)現(xiàn)抗炎藥物的常用靶點(diǎn)。然而，對(duì)降低由前列腺素引發(fā)的與發(fā)炎過(guò)程有關(guān)的疼痛和腫脹具有活性的普通非甾體抗炎藥物(NSAID)也會(huì)影響其它與發(fā)炎過(guò)程無(wú)關(guān)的受前列腺素調(diào)節(jié)的過(guò)程。因此，使用高劑量的大部分普通NSAID可以產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用、包括致命性潰瘍，從而限制了它們的治療潛力。代替NSAID的一種方式是使用皮質(zhì)類固醇，其也會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，特別是當(dāng)需要長(zhǎng)期治療時(shí)，并且其在預(yù)防再狹窄方面的有效性也受到置疑(Kong，Am.Heart J.，1383-4，1999)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，NSAID是通過(guò)抑制人的花生四烯酸/前列腺素途經(jīng)中的酶、包括環(huán)加氧酶(COX)來(lái)阻止前列腺素產(chǎn)生的。近來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種與炎癥有關(guān)的可誘導(dǎo)的酶(稱作“環(huán)加氧酶-2”或“前列腺素G/H合酶II”)為抑制作用提供了一種可行的靶點(diǎn)，它可以更有效地減輕炎癥，并且產(chǎn)生的副作用更少而且更輕。
選擇性抑制環(huán)加氧酶-2的化合物在US專利5,380,738；5,344,991；5,393,790；5,434,178；5,474,995；5,510,368和WO申請(qǐng)文件WO96/06840、WO96/03388、WO96/03387、WO96/19469、WO96/25405、WO95/15316、WO94/15932、WO94/27980、WO95/00501、WO94/13635、WO94/20480和WO94/26731中已有描述。苯磺酰胺已被描述為環(huán)加氧酶-2的抑制劑并且在臨床前和臨床試驗(yàn)中顯示出在治療炎癥、關(guān)節(jié)炎和疼痛方面的前景而且副作用很小。它們用于治療血管疾病的炎癥中的用途描述于US專利5,466,823中。它們用于預(yù)防心血管相關(guān)疾病的用途描述于共同未結(jié)的US申請(qǐng)09/402,634中。
本發(fā)明涉及環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑與放射聯(lián)合用于預(yù)防血管介入術(shù)后的再狹窄(內(nèi)膜增生)的用途。更具體說(shuō)，本發(fā)明涉及環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其衍生物或可藥用鹽或前藥與放射聯(lián)合用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后的再狹窄的用途。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種用于抑制或預(yù)防個(gè)體心血管疾病的方法，該方法包括給個(gè)體施用環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥及一定劑量的放射。
在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括下式的化合物
其中n是0、1、2、3或4的整數(shù)；其中G是O、S或NRa；其中Ra是烷基；其中R1選自H和芳基；其中R2選自羧基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；其中R3選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基，這些基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自烷硫基、硝基和烷基磺?；幕鶊F(tuán)所取代；并且其中每個(gè)R4彼此獨(dú)立地選自H、鹵素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；⑼榛被酋；⒎蓟被酋；?、雜芳基氨基磺?；⒎纪榛被酋；?、雜芳烷基氨基磺?；?、雜環(huán)磺?；?、烷基磺?；?、羥基芳基羰基、硝基芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R4與和它相連的碳原子及環(huán)E的其余部分一起形成萘基；或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥包括下式的化合物 其中A選自部分不飽和或不飽和的雜環(huán)基和部分不飽和或不飽和的碳環(huán)；其中R1選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1是未取代的或在可取代的位置被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、鹵素、烷氧基和烷硫基的基團(tuán)所取代；
其中R2選自甲基或氨基；并且其中R3選自H、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、?；?、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、氨基磺?；⑼榛被酋；-芳基氨基磺?；?、芳基磺?；?、N-烷基-N-芳基氨基磺酰基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞增殖預(yù)防或抑制性放射包括α-粒子、β-粒子、γ-射線、X-射線、紫外線或前述的任何組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，細(xì)胞增殖預(yù)防或抑制性放射劑量為約3戈瑞至約60戈瑞。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在一個(gè)連續(xù)的期間內(nèi)施用環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥，所說(shuō)的連續(xù)期間從施行放射之前開始并且到施行放射之后結(jié)束。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在一個(gè)連續(xù)的期間內(nèi)施用環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥，所說(shuō)的連續(xù)期間從放射治療開始的同日開始并且延續(xù)至放射治療結(jié)束之后的一段時(shí)間。
縮寫和定義術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”包括在個(gè)體中完全預(yù)防臨床顯著的再狹窄或者預(yù)防再狹窄的出現(xiàn)癥狀之前的階段。該定義包括預(yù)防性治療。
本文中，術(shù)語(yǔ)“抑制”是指與沒有使用本發(fā)明方法所出現(xiàn)的程度相比，預(yù)防或降低再狹窄的嚴(yán)重程度。
短語(yǔ)“治療上有效的”用來(lái)限定各個(gè)試劑的量，該量可以達(dá)到改善病癥嚴(yán)重程度以及相對(duì)于沒有治療或用各個(gè)試劑單獨(dú)治療時(shí)的發(fā)病頻率的目的，并能夠避免通常會(huì)在其它治療方法中出現(xiàn)的不利副作用。
短語(yǔ)“細(xì)胞增殖抑制性”是指引起或?qū)е录?xì)胞增殖速率小于沒有使用本發(fā)明方法時(shí)所出現(xiàn)的速率的量。
治療所針對(duì)的術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”包括易患內(nèi)膜增生或再狹窄的任何人或動(dòng)物個(gè)體。個(gè)體可以是家畜類、實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物類、動(dòng)物園的動(dòng)物或?qū)櫸铩Ｔ谝粋€(gè)實(shí)施方案中，個(gè)體是人類。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑”是指能夠抑制環(huán)加氧酶-2同時(shí)不明顯抑制環(huán)加氧酶-1的化合物。優(yōu)選地，它包括環(huán)加氧酶-2 IC50小于約0.2微摩爾并且環(huán)加氧酶-2抑制作用/環(huán)加氧酶-1抑制作用的選擇性比為至少50、更優(yōu)選為至少100的化合物。更優(yōu)選地，化合物的環(huán)加氧酶-1 IC50大于約1微摩爾并且更優(yōu)選大于10微摩爾。本方法所用的花生四烯酸代謝中的環(huán)加氧酶途經(jīng)的抑制劑可以通過(guò)各種機(jī)理抑制酶活性。例如(但不限于)，本發(fā)明所述方法中所用的抑制劑可以通過(guò)作為酶的底物而直接阻斷酶活性。
術(shù)語(yǔ)“氫”是指單個(gè)氫原子(H)。該氫基團(tuán)可以，例如，與氧原子連接形成羥基，或者兩個(gè)氫基團(tuán)可以與一個(gè)碳原子連接，形成亞甲基(-CH2-)。
單獨(dú)使用或是在其它術(shù)語(yǔ)如“鹵代烷基”、“烷基磺?；?、“烷氧基烷基”和“羥基烷基”中使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”包括具有1至約20個(gè)碳原子或優(yōu)選1至約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選的烷基是具有1至約10個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基”。首選的是具有1至約6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。所述基團(tuán)的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基等等。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”包括具有至少一個(gè)碳碳雙鍵的2至約20個(gè)碳原子或優(yōu)選2至約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選的鏈烯基是具有2至約6個(gè)碳原子的“低級(jí)鏈烯基”。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。
術(shù)語(yǔ)“鏈炔基”是指具有2至約20個(gè)碳原子或優(yōu)選2至約12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)。更優(yōu)選的鏈炔基是具有2至約10個(gè)碳原子的“低級(jí)鏈炔基”。首選的是具有2至約6個(gè)碳原子的低級(jí)鏈炔基。這種基團(tuán)的實(shí)例包括炔丙基、丁炔基等等。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”、“低級(jí)鏈烯基”包括具有“順式”和“反式”取向的或者“E”和“Z”取向的基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”包括具有3-12個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)。更優(yōu)選的環(huán)烷基是具有3至約8個(gè)碳原子的“低級(jí)環(huán)烷基”。這種基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”包括具有3-12個(gè)碳原子的部分不飽和的碳環(huán)基團(tuán)。更優(yōu)選的環(huán)烯基是具有4至約8個(gè)碳原子的“低級(jí)環(huán)烯基”。這種基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基和環(huán)己烯基。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指諸如氟、氯、溴或碘的鹵素。
術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”包括其中任何一個(gè)或多個(gè)烷基碳原子被如上定義的鹵素取代的基團(tuán)。具體包括的是單鹵代烷基、二鹵代烷基和多鹵代烷基。單鹵代烷基可以在基團(tuán)中具有一個(gè)碘、溴、氯或氟原子。二鹵代和多鹵代烷基可以具有兩個(gè)或更多個(gè)相同鹵原子或者不同鹵素基團(tuán)的組合。“低級(jí)鹵代烷基”包括具有1-6個(gè)碳原子的基團(tuán)。鹵代烷基的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。
術(shù)語(yǔ)“羥基烷基”包括具有1至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中任何一個(gè)碳原子均可以被一個(gè)或多個(gè)羥基取代。更優(yōu)選的羥基烷基是具有1-6個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)羥基的“低級(jí)羥基烷基”。這種基團(tuán)的實(shí)例包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基和羥基己基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”和“烷基氧基”包括直鏈或支鏈的含氧基團(tuán)，其烷基部分具有1至約10個(gè)碳原子。更優(yōu)選的烷氧基是具有1-6個(gè)碳原子的“低級(jí)烷氧基”。這種基團(tuán)的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基”包括具有一個(gè)或多個(gè)與烷基相連的烷氧基的烷基，即，形成一烷氧基烷基和二烷氧基烷基?！巴檠趸笨梢粤硗馊〈幸粋€(gè)或多個(gè)鹵原子，如氟、氯或溴，得到鹵代烷氧基。更優(yōu)選的鹵代烷氧基是具有1-6個(gè)碳原子和一個(gè)或多個(gè)鹵素基團(tuán)的“低級(jí)鹵代烷氧基”。這種基團(tuán)的實(shí)例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基和氟丙氧基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”，單獨(dú)或組合出現(xiàn)，是指含有1、2或3個(gè)環(huán)的碳環(huán)芳族系統(tǒng)，其中這些環(huán)可以是以側(cè)基的形式連接在一起或者可以是稠合的。術(shù)語(yǔ)“芳基”包括芳族基團(tuán)，如苯基、萘基、四氫萘基、2，3-二氫化茚和聯(lián)苯。芳基部分也可以在可取代的位置取代有一個(gè)或多個(gè)彼此獨(dú)立地選自烷基、烷氧基烷基、烷基氨基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、烷氧基、芳烷氧基、羥基、氨基、鹵素、硝基、烷基氨基、?；?、氰基、羧基、氨基羰基、烷氧基羰基和芳烷氧基羰基的取代基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括飽和、部分不飽和及不飽和的含雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，其中雜原子可以選自氮、硫和氧。飽和雜環(huán)基的實(shí)例包括含有1-4個(gè)氮原子的飽和3-6元雜單環(huán)基團(tuán)(例如，吡咯烷基、咪唑烷基、1-哌啶基、哌嗪基等等)；含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-6元雜單環(huán)基團(tuán)(例如，嗎啉基等等)；含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的飽和3-6元雜單環(huán)基團(tuán)(例如，噻唑烷基等等)。部分不飽和的雜環(huán)基的實(shí)例包括二氫噻吩、二氫吡喃、二氫呋喃和二氫噻唑。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”包括不飽和雜環(huán)基。不飽和雜環(huán)基、也稱作“雜芳基”的實(shí)例包括含有1-4個(gè)氮原子的不飽和3-6元雜單環(huán)，例如，吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基(例如，4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等等)、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等等)等等；含有1-5個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基，例如，吲哚基、異吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并噠嗪基(例如，四唑并[1，5-b]噠嗪基等等)等等；含有氧原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基團(tuán)，例如，吡喃基、呋喃基等等；含有硫原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基團(tuán)，例如，噻吩基等等；含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基團(tuán)，例如，噁唑基、異噁唑基、噁二唑基(例如，1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基等等)等等；含有1-2個(gè)氧原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基團(tuán)(例如苯并噁唑基、苯并噁二唑基等等)；含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和3-6元雜單環(huán)基團(tuán)，例如，噻唑基、噻二唑基(例如，1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5噻二唑基等等)等等；含有1-2個(gè)硫原子和1-3個(gè)氮原子的不飽和稠合雜環(huán)基(例如，苯并噻唑基、苯并噻二唑基等等)等等。該術(shù)語(yǔ)還包括其中雜環(huán)基與芳基稠合的基團(tuán)。這種稠合雙環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括苯并呋喃、苯并噻吩等等。所說(shuō)的“雜環(huán)基”可以具有1-3個(gè)取代基、如烷基、羥基、鹵素、烷氧基、氧代、氨基和烷基氨基。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基”包括含有與二價(jià)硫原子相連的1至約10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷硫基是具有1-6個(gè)碳原子烷基的“低級(jí)烷硫基”。這種低級(jí)烷硫基的實(shí)例是甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基和己硫基。
術(shù)語(yǔ)“烷硫基烷基”包括含有烷硫基的基團(tuán)，其中所說(shuō)的烷硫基通過(guò)二價(jià)硫原子與1-10個(gè)碳原子的烷基相連。更優(yōu)選的烷硫基烷基是具有含1-6個(gè)碳原子的烷基的“低級(jí)烷硫基烷基”。這種低級(jí)烷硫基烷基的實(shí)例包括甲硫基甲基。
術(shù)語(yǔ)“烷基亞磺?；卑ê信c二價(jià)-S(＝O)-基團(tuán)相連的1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基的基團(tuán)。更優(yōu)選的烷基亞磺?；蔷哂?-6個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基亞磺酰基”。這種低級(jí)烷基亞磺酰基的實(shí)例包括甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、丁基亞磺?；图夯鶃喕酋；?。
術(shù)語(yǔ)“磺?；保瑹o(wú)論是單獨(dú)使用還是與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合使用(如烷基磺?；?，是指二價(jià)基團(tuán)-SO2-?！巴榛酋；卑ㄅc磺?；噙B的烷基，其中烷基如上定義。更優(yōu)選的烷基磺?；蔷哂?-6個(gè)碳原子的“低級(jí)烷基磺酰基”。這種低級(jí)烷基磺酰基的實(shí)例包括甲基磺?；⒁一酋；捅酋；?。“烷基磺?；笨梢粤硗馊〈幸粋€(gè)或多個(gè)鹵原子，如氟、氯或溴，得到鹵代烷基磺?；Ｐg(shù)語(yǔ)“氨磺?！薄ⅰ鞍被酋；焙汀盎酋０被北硎綨H2O2S-。
術(shù)語(yǔ)“?；笔侵笍挠袡C(jī)酸中去除羥基后所形成的基團(tuán)。這種?；膶?shí)例包括烷?；头减；?。低級(jí)烷酰基的實(shí)例包括甲?；?、乙?；⒈；?、丁?；?、異丁?；⑽祯；愇祯；⑿挛祯；⒓乎；⑷阴；?br> 術(shù)語(yǔ)“羰基”，無(wú)論是單獨(dú)使用還是與其它術(shù)語(yǔ)一起使用(如“烷氧基羰基”)，表示-(C＝O)-。
術(shù)語(yǔ)“芳?；卑ň哂腥缟隙x的羰基的芳基。芳?；膶?shí)例包括苯甲?；⑤良柞；龋⑶宜f(shuō)芳?；械姆蓟梢赃M(jìn)一步被取代。
術(shù)語(yǔ)“羧基”，無(wú)論是單獨(dú)使用還是與其它術(shù)語(yǔ)一起使用(如“羧基烷基”)，表示-CO2H。
術(shù)語(yǔ)“羧基烷基”包括被羧基取代的烷基。更優(yōu)選的是“低級(jí)羧基烷基”，其中含有如上定義的低級(jí)烷基，并且在烷基上可以進(jìn)一步被鹵素取代。這種低級(jí)羧基烷基的實(shí)例包括羧基甲基、羧基乙基和羧基丙基。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”是指含有如上定義的烷氧基的基團(tuán)，所說(shuō)的烷氧基通過(guò)氧原子與羰基相連。更優(yōu)選的是具有含1-6個(gè)碳原子的烷基的“低級(jí)烷氧基羰基”。這種低級(jí)烷氧基羰基(酯基)的實(shí)例包括取代或未取代的甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基和己氧基羰基。
術(shù)語(yǔ)“烷基羰基”、“芳基羰基”和“芳烷基羰基”包括具有與羰基相連的如上定義的烷基、芳基和芳烷基的基團(tuán)。這種基團(tuán)的實(shí)例包括取代或未取代的甲基羰基、乙基羰基、苯基羰基和芐基羰基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基”包括芳基取代的烷基，如芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯基乙基和二苯基乙基。所說(shuō)芳烷基中的芳基可以進(jìn)一步被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。術(shù)語(yǔ)芐基和苯甲基可互換使用。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基烷基”包括被飽和及部分不飽和的雜環(huán)基取代的烷基，如吡咯烷基甲基，和雜芳基取代的烷基，如吡啶基甲基、喹啉基甲基、噻吩基甲基、呋喃基乙基和喹啉基乙基。所說(shuō)雜芳烷基中的雜芳基可以進(jìn)一步被鹵素、烷基、烷氧基、鹵代烷基和鹵代烷氧基取代。
術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基”包括通過(guò)氧原子與其它基團(tuán)相連的芳烷基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷氧基烷基”包括通過(guò)氧原子與烷基相連的芳烷氧基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷硫基”包括與硫原子相連的芳烷基。
術(shù)語(yǔ)“芳烷硫基烷基”包括通過(guò)硫原子與烷基相連的芳烷硫基。
術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”包括取代有一個(gè)或多個(gè)氨基的烷基。更優(yōu)選的是“低級(jí)氨基烷基”。這種基團(tuán)的實(shí)例包括氨基甲基、氨基乙基等等。
術(shù)語(yǔ)“烷基氨基”是指被一個(gè)或兩個(gè)烷基取代的氨基。優(yōu)選的是具有含1-6個(gè)碳原子的烷基部分的“低級(jí)N-烷基氨基”。適宜的低級(jí)烷基氨基可以是一烷基氨基或二烷基氨基，如N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基等等。
術(shù)語(yǔ)“芳基氨基”是指被1個(gè)或2個(gè)芳基取代的氨基，如N-苯基氨基?！胺蓟被痹诨鶊F(tuán)的芳環(huán)部分可以進(jìn)一步被取代。
術(shù)語(yǔ)“芳烷基氨基”包括通過(guò)氨基的氮原子與其它基團(tuán)相連的芳烷基。術(shù)語(yǔ)“N-芳基氨基烷基”和“N-芳基-N-烷基氨基烷基”是指分別被一個(gè)芳基或者一個(gè)芳基和一個(gè)烷基取代的氨基，并且該氨基與一個(gè)烷基相連。這種基團(tuán)的實(shí)例包括N-苯基氨基甲基和N-苯基-N-甲基氨基甲基。
術(shù)語(yǔ)“氨基羰基”是指式-C(＝O)NH2的酰胺基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“烷基氨基羰基”是指在氨基的氮原子上取代有一個(gè)或兩個(gè)烷基的氨基羰基。優(yōu)選的是“N-烷基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”。更優(yōu)選的是具有如上定義的低級(jí)烷基部分的“低級(jí)N-烷基氨基羰基”、“低級(jí)N，N-二烷基氨基羰基”。
術(shù)語(yǔ)“烷基氨基烷基”包括具有一個(gè)或多個(gè)與氨基烷基相連的烷基的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“芳氧基烷基”包括具有通過(guò)二價(jià)氧原子與烷基相連的芳基的基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“芳硫基烷基”包括具有通過(guò)二價(jià)硫原子與烷基相連的芳基的基團(tuán)。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可以通過(guò)聯(lián)合療法來(lái)抑制或預(yù)防心血管疾病、特別是血管再狹窄，所說(shuō)的聯(lián)合療法包括給個(gè)體聯(lián)合施用環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和一定劑量的放射。正如以上所詳細(xì)描述的，再狹窄的出現(xiàn)歸因于眾多生物學(xué)事件的相互作用，這些事件包括傷口愈合反應(yīng)和炎性反應(yīng)，并且可由例如冠狀血管成形術(shù)等過(guò)程而觸發(fā)。電離輻射可改善傷口愈合反應(yīng)是本領(lǐng)域已知的。此外，本領(lǐng)域還已知，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑是有效的抗炎劑。因此，不受任何特定理論的約束，本文所述的聯(lián)合治療對(duì)治療心血管疾病是有益的，因?yàn)榄h(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和放射均可獨(dú)立地減弱已知可引起再狹窄的生物學(xué)事件。由此，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和放射的結(jié)合為治療心血管疾病提供了協(xié)同治療。除此之外，使用環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑在減少胃的副反應(yīng)方面是非常有利的，在使用非選擇性NSAID時(shí)會(huì)出現(xiàn)所述的胃的副反應(yīng)，特別是當(dāng)需要長(zhǎng)期治療時(shí)。
因此，本發(fā)明的方法可以用于預(yù)防或抑制血管介入術(shù)，如血管成形術(shù)、移植術(shù)、支架放置、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)、動(dòng)脈粥樣硬化斑切除術(shù)(包括斑塊旋磨術(shù)、定向性斑塊旋切術(shù)和摘除術(shù))后的再狹窄，或者冠狀狹窄的準(zhǔn)分子激光治療后的再狹窄。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法可以用于預(yù)防或抑制血管成形術(shù)、特別是冠狀動(dòng)脈血管成形術(shù)(經(jīng)皮穿透冠狀血管成形術(shù)或PTCA)后的再狹窄。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該方法可以用于預(yù)防或抑制血管移植術(shù)、特別是冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)后的再狹窄。
任何環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其前藥或可藥用鹽均可在本發(fā)明的方法中使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑可以是，例如，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑美洛昔康，式B-1(CAS登記號(hào)71125-38-7)，或其可藥用鹽或前藥。

在另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑是環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑6-[[5-(4-氯苯甲?；?-1，4-二甲基-1H-吡咯-2-基]甲基]-3(2H)-噠嗪酮，式B-2(CAS登記號(hào)179382-91-3)，或其可藥用鹽或前藥。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑優(yōu)選具有苯并吡喃類型的結(jié)構(gòu)，即，是取代的苯并吡喃或取代的苯并吡喃類似物，并且更優(yōu)選選自取代的苯并噻喃、二氫喹啉或二氫萘類化合物，它們具有以下所示的通式I并且具有表1所公開的結(jié)構(gòu)(這些結(jié)構(gòu)是舉例性的不是限制性的)，包括其非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體、互變異構(gòu)體、鹽、酯、酰胺和前藥。此外，可在本發(fā)明方法中使用的苯并吡喃類環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑在US專利6,034,256和6,077,850中有所描述，其全文引入本文作為參考。
在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑是苯并吡喃結(jié)構(gòu)類化合物并且由下式I表示 或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥；其中n是0、1、2、3或4的整數(shù)；其中G是O、S或NRa；其中Ra是烷基；其中R1選自H和芳基；
其中R2選自羧基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；其中R3選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基，這些基團(tuán)是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基團(tuán)所取代；并且其中每個(gè)R4彼此獨(dú)立地選自H、鹵素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；⑼榛被酋；?、芳基氨基磺酰基、雜芳基氨基磺酰基、芳烷基氨基磺?；?、雜芳烷基氨基磺?；?、雜環(huán)磺?；?、烷基磺?；?、羥基芳基羰基、硝基芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R4與和它相連的碳原子及環(huán)E的其余部分一起形成萘基。
環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑還可以是如下式(I)的化合物或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥，其中n是0、1、2、3或4的整數(shù)；G是O、S或NRb；R1是H；Rb是烷基；R2選自羧基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；R3選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基，其中鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基各自獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自烷硫基、硝基和烷基磺酰基的基團(tuán)所取代；并且每個(gè)R4彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；?、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺?；㈦s芳基氨基磺?；?、芳烷基氨基磺酰基、雜芳烷基氨基磺?；㈦s環(huán)磺?；⑼榛酋；⑷〈蛭慈〈姆蓟?、取代或未取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R4與環(huán)E一起形成萘基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑還可以是如下式(I)的化合物或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥；其中n是0、1、2、3或4的整數(shù)；G是氧或硫；R1是H；R2是羧基、低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基或低級(jí)烷氧基羰基；R3是低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)環(huán)烷基或苯基；并且每個(gè)R4是H、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、低級(jí)烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；?、低級(jí)烷基氨基磺?；?、5-元雜芳基烷基氨基磺?；?-元雜芳基烷基氨基磺酰基、低級(jí)芳烷基氨基磺?；?、5-元含氮雜環(huán)磺?；?、6元-含氮雜環(huán)磺?；?、低級(jí)烷基磺酰基、取代或未取代的苯基、低級(jí)芳烷基羰基或低級(jí)烷基羰基；或者其中R4與和它相連的碳原子及環(huán)E的其余部分一起形成萘基。
環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑還可以是如下式(I)的化合物或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥；其中R2是羧基；R3是低級(jí)鹵代烷基；并且每個(gè)R4是H、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、低級(jí)烷基氨基、氨基、氨基磺?；?、低級(jí)烷基氨基磺酰基、5-元雜芳基烷基氨基磺酰基、6-元雜芳基烷基氨基磺酰基、低級(jí)芳烷基氨基磺酰基、低級(jí)烷基磺?；?、6-元含氮雜環(huán)磺?；?、取代或未取代的苯基、低級(jí)芳烷基羰基或低級(jí)烷基羰基；或者其中R4與環(huán)E一起形成萘基。
環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑還可以是如下式(I)的化合物，或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥；其中n是0、1、2、3或4的整數(shù)；R3是氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基或三氟甲基；并且每個(gè)R4是H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、丁基、異丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、叔丁基氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N二乙基氨基、N-苯甲基氨基磺?；?、N-苯基乙基氨基磺酰基、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺?；?、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺?；-甲基氨基磺?；?、N-乙基磺酰基、2，2-二甲基乙基氨基磺?；，N-二甲基氨基磺?；-(2-甲基丙基)氨基磺?；?、N-嗎啉代磺?；?、甲基磺?；?、芐基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙?；虮交?；或者其中R4與和它相連的碳原子及環(huán)E的其余部分一起形成萘基。
環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑還可以是如下式(I)的化合物或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥；其中n是0、1、2、3或4的整數(shù)；R3是三氟甲基或五氟乙基；并且每個(gè)R4彼此獨(dú)立地是H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、N-苯甲基氨基磺?；?、N-苯基乙基氨基磺?；?、N-(2-呋喃基甲基)氨基磺酰基、N，N-二甲基氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、N-(2，2-二甲基乙基)氨基磺?；?、二甲基氨基磺酰基、2-甲基丙基氨基磺酰基、N-嗎啉代磺?；?、甲基磺?；⑵S基羰基或苯基；或者其中R4與和它相連的碳原子及環(huán)E的其余部分一起形成萘基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，可用于本發(fā)明方法的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑還可以是如下具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物，或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥其中n＝4；G是O或S；R1是H；R2是CO2H；R3是低級(jí)鹵代烷基；
相當(dāng)于R9的第一個(gè)R4是氫或鹵素；相當(dāng)于R10的第二個(gè)R4是H、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)芳烷基羰基、低級(jí)二烷基氨基磺?；⒌图?jí)烷基氨基磺?；⒌图?jí)芳烷基氨基磺?；?、低級(jí)雜芳烷基氨基磺酰基、5-元含氮雜環(huán)磺?；?-元含氮雜環(huán)磺?；?；相當(dāng)于R11的第三個(gè)R4是H、低級(jí)烷基、鹵素、低級(jí)烷氧基或芳基；并且相當(dāng)于R12的第四個(gè)R4是H、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和芳基；其中式(I)由下式(Ia)表示 或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥。
在本發(fā)明方法中使用的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑還可以是如下具有式(Ia)結(jié)構(gòu)的化合物，或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥；其中R8是三氟甲基或五氟乙基；R9是H、氯或氟；R10是H、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、芐基羰基、二甲基氨基磺酰基、異丙基氨基磺?；?、甲基氨基磺?；?、芐基氨基磺?；?、苯基乙基氨基磺?；?、甲基丙基氨基磺?；?、甲基磺?；騿徇酋；籖11是H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基或苯基；并且R12是H、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基或苯基。
示例性的苯并吡喃類環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的實(shí)例描繪在下表1中。
表1具體苯并吡喃類環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的實(shí)例

在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶抑制劑選自下式II通式結(jié)構(gòu)表示的三環(huán)型環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑類化合物 其中A選自部分不飽和或不飽和的雜環(huán)基和部分不飽和或不飽和的碳環(huán)；其中R1選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1是未取代的或在可取代的位置被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺酰基、鹵素、烷氧基和烷硫基的基團(tuán)所取代；其中R2選自甲基或氨基；并且其中R3選自H、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、?；?、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；被酋；?、烷基氨基磺酰基、N-芳基氨基磺?；⒎蓟酋；-烷基-N-芳基氨基磺?；换蚱淇伤幱名}。
在本發(fā)明另一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，由上式II表示的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自表2所示的化合物，其由塞來(lái)昔布(celecoxib)(B-18；US專利5,466,823；CAS號(hào)169590-42-5)、伐地考昔(valdecoxib)(B-19；US專利5,633,272；CAS號(hào)181695-72-7)、deracoxib(B-20；US專利5,521,207；CAS號(hào)169590-41-4)、羅非昔布(rofecoxib)(B-21；CAS號(hào)162011-90-7)、etoricoxib(MK-663；B-22；PCT申請(qǐng)WO 98/03484)、JTE-522(B-23)或其異構(gòu)體、酯、可藥用鹽或前藥組成。
表2具體的三環(huán)型環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的實(shí)例
在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑選自塞來(lái)昔布、羅非昔布和etoricoxib。
在本發(fā)明的另一個(gè)非常優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以使用帕瑞昔布(parecoxib)(B-24，US專利5,932,598，CAS號(hào)198470-84-7)作為環(huán)加氧酶抑制劑的來(lái)源(US 5,932,598，引入本文作為參考)，該化合物是三環(huán)型環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑伐地考昔(B-19)的治療上有效的前藥。
帕瑞昔布的一種優(yōu)選的形式是帕瑞昔布鈉。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可以使用的另一種三環(huán)型環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑是記載于國(guó)際申請(qǐng)WO 00/24719(引入本文作為參考)中的具有下式B-25的化合物。
可在本發(fā)明方法中使用的另一種優(yōu)選的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑是N-(2-環(huán)己氧基硝基苯基)-甲磺酰胺(NS-398)，其具有如下B-26所示的結(jié)構(gòu) 在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在本發(fā)明方法中使用的環(huán)加氧酶抑制劑可以選自由下式(III)的通式結(jié)構(gòu)表示的苯基乙酸衍生物類的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑
或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥；其中R16是甲基或乙基；R17是氯或氟；R18是氫或氟；R19是氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R20是氫或氟；并且R21是氯、氟、三氟甲基或甲基，前提條件是當(dāng)R16是乙基時(shí)，R17、R18、R19和R20不全是氟并且R19是H。
可在本發(fā)明方法中使用的一種特別優(yōu)選的苯基乙酸衍生物環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑是命名為COX 189(B-211)并且具有式(III)所示結(jié)構(gòu)的化合物，或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥，其中R16是乙基；R17和R19是氯；R18和R20是氫；并且R21是甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑由下式(IV)表示 或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥，其中X是O或S；J是碳環(huán)或雜環(huán)；R22是NHSO2CH3或F；R23是H、NO2或F；并且R24是H、NHSO2CH3或(SO2CH3)C6H4。
根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，在本發(fā)明方法中使用的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑具有以下結(jié)構(gòu)式(V) 或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥，其中T和M彼此獨(dú)立地是苯基、萘基、得自具有1-4個(gè)雜原子的5-6元雜環(huán)的基團(tuán)或者得自具有3-7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)的基團(tuán)；Q1、Q2、L1或L2彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、三氟甲基或1-6個(gè)碳原子的低級(jí)甲氧基；并且Q1、Q2、L1或L2中至少有一個(gè)在對(duì)位并且是-S(O)n-R或-SO2NH2，其中n是0、1或2并且R是1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或1-6個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基；或者Q1和Q2是亞甲二氧基；或L1和L2是亞甲二氧基；并且R25、R26、R27和R28彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基或選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳族基團(tuán)；或者R25和R26是O；或R27和R28是O；或者R25、R26與和它們相連的碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)；或者R27、R28與和它們相連的碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用具有式(V)結(jié)構(gòu)的化合物N-(2-環(huán)己基氧基硝基苯基)甲磺酰胺和(E)-4-[(4-甲基苯基)(四氫-2-氧代-3-亞呋喃基(furanylidene))甲基]苯磺酰胺作為環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。
可在本發(fā)明方法中用作環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的示例性化合物(其結(jié)構(gòu)示于下表3中)包括但不限于6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-27)；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-28)；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-29)；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-30)；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸(B-31)；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-32)；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-33)；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-34)；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-35)；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-36)；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-37)；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-38)；6，8-雙(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-39)；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-40)；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-41)；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-42)；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-43)；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-44)；6，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-45)；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-46)；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-47)；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-48)；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-49)；
6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-50)；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-51)；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-52)；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-53)；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-54)；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-55)；6-[[(苯甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-56)；6-[(二甲基氨基)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-57)；6-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-58)；6-[(4-嗎啉代)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-59)；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺酰基]-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-60)；6-[(2-甲基丙基)氨基磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-61)；6-甲基磺?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-62)；8-氯-6-[[(苯甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-63)；6-苯基乙酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-64)；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-65)；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-66)；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-67)；6-芐基磺酰基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-68)；6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-69)；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-70)；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-71)；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-72)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(B-73)；3-[(3-氯-苯基)-(4-甲磺酰基-苯基)-亞甲基]-二氫-呋喃-2-酮或BMS-347070(B-74)；8-乙酰基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；?苯基-咪唑并(1，2-a)吡啶(B-75)；
5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基)苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮(B-76)；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑(B-77)；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑(B-78)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B79)；4-(3，5-雙(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-80)；4-(5-(4-氯苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-81)；4-(3，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-82)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-83)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-84)；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B85)；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺(B-86)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-87)；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-88)；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-89)；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B90)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-91)；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-92)；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-93)；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-94)；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-95)；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-96)；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-97)；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-98)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-99)；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-100)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-101)；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-102)；
5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯(B-103)；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(B-104)；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[3.4]辛-6-烯(B-105)；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯(B-106)；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(B-107)；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯(B-108)；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯(B-109)；4-[ 6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺(B-110)；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)噻唑(B-111)；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?噻唑(B-112)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-甲基噻唑(B-113)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基噻唑(B-114)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑(B-115)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-芐基氨基噻唑(B-116)；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-(1-丙基氨基)噻唑(B-117)；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑(B-118)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基噻唑(B-119)；1-甲基磺?；?4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯(B-120)；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺(B121)；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯(B-122)；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺(B-123)；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-吡啶-3-甲腈(B-124)；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-吡啶-3-甲腈(B-125)；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈(B-126)；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-127)；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-128)；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-129)；
3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-130)；2-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-131)；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-132)；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-133)；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-134)；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(B-135)；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-136)；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-甲基-1H-咪唑(B-137)；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-苯基-1H-咪唑(B-138)；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-1H-咪唑(B-139)；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(B-140)；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-141)；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-142)；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-143)；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(B-144)；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-145)；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-146)；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-147)；1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(B-148)；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-149)；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-150)；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-151)；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(B-152)；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺(B-153)；
N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺(B-154)；[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酸乙酯(B-155)；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑(B-156)；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-1-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑(B-157)；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(B-158)；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基-1H-咪唑(B-159)；4-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(2-硫代苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑(B-160)；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(B-161)；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(B-162)；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(B-163)；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺酰基)苯基]-6-(三氟甲基)吡啶(B-164)；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺(B-165)；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺酰基)苯基]苯(B-166)；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺?；交?-3-苯基異噁唑(B-167)；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-168)；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-169)；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-170)；4-[5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-171)；1-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯(B-172)；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯(B-173)；1-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯(B-174)；1-[2-(2，4-二氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯(B-175)；1-[2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯(B-176)；
1-[2-(4-甲硫基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-177)；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯(B-178)；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-179)；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B180)；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-181)；4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-182)；4-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-183)；1-[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-184)；1-[2-(2，3-二氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯(B-185)；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-186)；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯(B-187)；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-188)；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺(B-189)；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸乙酯(B-190)；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑-2-基]乙酸(B-191)；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑(B-192)；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基噁唑(B-193)；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑(B-194)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺(B-195)；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-196)；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸(B-197)；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮(B-198)；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸(B-199)；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-200)；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-201)；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺(B-202)；3-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-203)；
2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶(B-204)；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺(B-205)；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-206)；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺(B-207)；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺(B-208)；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺(B-209)；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺(B-210)；[2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸或COX 189(B-211)；N-(4-硝基-2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺或尼美舒利(B-212)；N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-氧代-1，2-二氫化茚-5-基]-甲磺酰胺或氟舒胺(B-213)；N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，鈉鹽或L-745337(B-214)；N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺酰胺或RWJ-63556(B-215)；3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺酰基-苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮或L-784512(B-216)；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]-4(5H)-噻唑酮或darbufelone(B-217)；CS-502(B-218)；LAS-34475(B-219)；LAS-34555(B-220)；S-33516(B-221)；SD-8381(B-222)；L-783003(B-223)；N-[3-(甲酰基氨基)-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺或T-614(B-224)；D-1367(B-225)；L-748731(B-226)；
(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲酸或CT3(B-227)；CGP-28238(B-228)；4-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]二氫-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮或BF-389(B-229)；GR-253035(B-230)；6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸(B-231)；S-2474(B-232)；4-[4-(甲基)-磺酰基)苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)；2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺?；交?-5-氯吡啶；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]；N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺?；鵠；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸；或者它們的異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥。
表3具體環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的例子

















































本發(fā)明方法中所用的化合物可以是游離堿的形式或其可藥用的酸加成鹽的形式。術(shù)語(yǔ)“可藥用鹽”包括常用來(lái)形成堿金屬鹽或形成游離酸或游離堿的加成鹽的鹽。鹽的性質(zhì)可以是不同的，但前提條件是它是藥學(xué)可接受的?？捎糜诒痉椒ǖ幕衔锏倪m宜的可藥用酸加成鹽可以用無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸來(lái)制備。所述無(wú)機(jī)酸的實(shí)例是鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。合適的有機(jī)酸可以選自脂族、環(huán)脂族、芳族、芳脂族、雜環(huán)的羧酸和磺酸類的有機(jī)酸，其實(shí)例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、馬來(lái)酸、富馬酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、4-羥基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃酸、撲酸(雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、β-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。在本發(fā)明的方法中使用的化合物的適宜的可藥用堿加成鹽化合物包括由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉和鋅形成的金屬鹽或由N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因形成的有機(jī)鹽。所有這些類型的鹽均可以通過(guò)常規(guī)方式由相應(yīng)的化合物，通過(guò)將合適的酸或堿與本文所示的任何結(jié)構(gòu)式的化合物反應(yīng)來(lái)制備。
可在本發(fā)明方法中使用的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑可以配制成藥物組合物并通過(guò)任何可以遞送治療有效劑量的方式給藥。所述組合物可以以劑量單位制劑的形式通過(guò)口服、胃腸外、吸入噴霧、直腸、皮內(nèi)、經(jīng)皮或局部給藥，所述制劑根據(jù)需要可以含有常規(guī)的無(wú)毒可藥用載體、輔劑和賦形劑。局部給藥還可以涉及使用經(jīng)皮給藥，例如，經(jīng)皮貼劑或離子電滲裝置。本文中，術(shù)語(yǔ)“胃腸外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射或輸注技術(shù)。藥物的制劑在例如，Hoover，John E.，Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania(1975)及Liberman，H.A.和Lachman，L.編，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，紐約，N.Y.(1980)中進(jìn)行了討論。
可注射制劑，例如，無(wú)菌可注射含水或油質(zhì)混懸液，可以按照已知技術(shù)使用適宜的分散或潤(rùn)濕劑和助懸劑來(lái)制備。無(wú)菌可注射制劑還可以是存在于無(wú)毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或混懸液?？墒褂玫目山邮艿馁x形劑和溶劑是水、林格液和等滲氯化鈉溶液。除此之外，無(wú)菌的固定油也常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單酸酯或甘油二酸酯。除此之外，脂肪酸例如油酸也可用于制備可注射液。可以使用二甲基乙酰胺、表面活性劑，包括離子型和非離子型去污劑，和聚乙二醇。也可使用如上所述的溶劑和潤(rùn)濕劑的混合物。
用于本文所述化合物的直腸給藥的栓劑可以通過(guò)將活性劑與適宜的無(wú)刺激性賦形劑混合來(lái)制備，所說(shuō)的賦形劑是例如可可脂、合成甘油單酸酯、二酸酯或三酸酯、脂肪酸或聚乙二醇，它們?cè)诔叵聻楣腆w但在直腸溫度下為液體，因而可在直腸中熔融并且釋放藥物。
用于口服給藥的固體劑量形式可以包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和粒劑。在所述固體劑量形式中，通常將化合物與-種或多種適合于給定給藥途徑的輔劑相混合。如果是口服給藥，則可以將化合物與乳糖、蔗糖、淀粉、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基醚、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉和鈣鹽、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇摻混，然后壓片或包入膠囊中，以便方便給藥。所述膠囊或片劑可以含有控釋制劑，例如可以以活性化合物在羥丙甲基纖維素中的分散體的形式提供。當(dāng)是膠囊劑、片劑和丸劑時(shí)，劑量形式中還可以含有緩沖劑，如枸櫞酸鈉或者鎂或鈣的碳酸鹽或碳酸氫鹽。片劑和丸劑還可以用腸溶包衣來(lái)制備。
為治療目的，胃腸外給藥用的制劑可以是含水或非水性等滲無(wú)菌注射溶液或混懸液的形式。這些溶液和混懸液可以由含有一種或多種關(guān)于口服給藥的制劑中所提到的載體或稀釋劑的無(wú)菌粉末或顆粒來(lái)制備?？梢詫⒒衔锶芙庥谒⒕垡叶?、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑中。其它的輔劑和給藥模式在藥學(xué)領(lǐng)域中是公知的。
用于口服給藥的液體劑量形式可以包括含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑如水的可藥用乳液、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。這種組合物中還可以含有輔劑，如潤(rùn)濕劑、乳化劑和助懸劑，以及甜味劑、矯味劑和增香劑。
可以與載體材料混合以生產(chǎn)單劑量形式的活性成分的量隨著患者和具體的給藥方式而變化?？偟膩?lái)說(shuō)，藥物組合物中可以含有約0.1-2000mg、優(yōu)選約0.5-500mg并且首選約1-200mg的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。適宜地，每日劑量可以為約0.01-100mg/kg體重，優(yōu)選約0.1至約50mg/kg體重并且首選約1-20mg/kg體重。每日劑量可以每天分1至4次來(lái)給藥。
在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包含羅非昔布時(shí)，優(yōu)選的用量為約0.15至約1.0mg/天·kg并且更優(yōu)選為約0.18至約0.4mg/天·kg。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包含etoricoxib時(shí)，優(yōu)選的用量為約0.5至約5mg/天·kg并且更優(yōu)選約0.8至約4mg/天·kg。
此外，當(dāng)環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包含塞來(lái)昔布時(shí)，優(yōu)選的用量為約1至約20mg/天·kg，更優(yōu)選為約1.4至約8.6mg/天·kg，并且仍更優(yōu)選為約2至約3mg/天·kg。
當(dāng)環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包含伐地考昔時(shí)，優(yōu)選的用量為約0.1至約5mg/天·kg并且更優(yōu)選為約0.8至約4mg/天·kg。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包含帕瑞昔布時(shí)，優(yōu)選的用量為約0.1至約5mg/天·kg并且更優(yōu)選為約1至約3mg/天·kg。
本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，劑量也可以按照Goodman & Goldman的治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第九版(1996)，附件II，1707-1711頁(yè)和按照Goodman & Goldman的治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ)(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第十版(2001)，附件II，475-493頁(yè)的指導(dǎo)來(lái)確定。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，含有適宜的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的藥物組合物還可以在血管損傷部位局部給藥。例如(但不限制于此)，可以將環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑摻入欲植入血管的支架中。可以在支架上涂布可降解的聚合物，在可降解的聚合物中摻加環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。隨著聚合物的緩慢降解，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑被釋放到支架周圍的區(qū)域。涂有可降解聚合物的支架的實(shí)例可見Strecker等(J.Cardiovasc.Intervent.Radio.，21487-496，1998)?；蛘?，可以通過(guò)使用微球體來(lái)實(shí)現(xiàn)局部給藥，所述微球體在進(jìn)行血管介入術(shù)時(shí)被植入血管壁中。使用微球體向血管壁中給藥化合物的實(shí)例可參見Valero等(J.Cardiovasc.Pharmacol.31513-519，1998)。還包括基于導(dǎo)管的局部給藥系統(tǒng)?；趯?dǎo)管的局部給藥系統(tǒng)的非限定性實(shí)例包括涂敷有親水物質(zhì)的導(dǎo)管氣囊，使氣囊吸收環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑，然后當(dāng)擠壓到血管壁時(shí)將其釋放；所說(shuō)的實(shí)例還包括有孔的氣囊導(dǎo)管，其使用高速噴嘴將環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑噴到血管壁上，由此將抑制劑包埋在血管壁中。
環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的給藥時(shí)機(jī)也可以是不同的。例如，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的給藥可以在血管介入術(shù)之前、進(jìn)行血管介入術(shù)時(shí)或在血管介入術(shù)之后開始。給藥可以是單劑量的，或者更優(yōu)選將環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑在一段較長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的給藥在血管介入術(shù)的前一天開始。在其它實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑在血管介入術(shù)前的不超過(guò)7天、不超過(guò)14天、不超過(guò)21天或不超過(guò)30天開始給藥。優(yōu)選地，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的給藥在血管介入術(shù)后持續(xù)一段時(shí)間。在一個(gè)實(shí)施方案中，給藥在介入術(shù)后持續(xù)6個(gè)月。在其它實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的給藥在血管介入術(shù)后持續(xù)1周、2周、1個(gè)月、3個(gè)月、9個(gè)月或者1年。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的給藥在血管介入術(shù)后持續(xù)個(gè)體的整個(gè)一生。
在本發(fā)明的方法中，將環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑與放射聯(lián)合施用。環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和放射的施用時(shí)機(jī)可以根據(jù)個(gè)體而不同。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和放射可以基本上同時(shí)施用，這意味著在大約相同的時(shí)間給個(gè)體同時(shí)施用兩種藥劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，例如，在一個(gè)連續(xù)的期間內(nèi)施用環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥，所說(shuō)的連續(xù)期間從放射治療開始的同日開始并且延續(xù)至放射治療結(jié)束之后的一段時(shí)間?；蛘撸h(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和放射可以相繼施用，這意味著將它們?cè)趩为?dú)治療過(guò)程中的不同時(shí)間施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，例如，在一個(gè)連續(xù)的期間內(nèi)施用環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥，所說(shuō)的連續(xù)期間從施行放射之前開始并且到施行放射之后結(jié)束。當(dāng)然，環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的施用頻率可以比放射治療更高或者更低。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地設(shè)計(jì)出適于特定個(gè)體的治療方案。
對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，可以、并且可能需要將本發(fā)明方法中的不同給藥時(shí)間和給藥方法合并。例如(但不僅限于)，可以在血管手術(shù)之前給個(gè)體全身施用環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑一段時(shí)間，接著局部施用(例如，通過(guò)環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑釋放型支架)，接著放射治療，接著在環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的釋放停止或者明顯下降后，全身施用。
放射所用的準(zhǔn)確劑量也隨諸多因素而不同，這些因素包括例如組織的位置、個(gè)體的種族、年齡、性別和身體狀況、組織的大小和所涉及的血管介入術(shù)的類型。對(duì)冠狀動(dòng)脈手術(shù)來(lái)說(shuō)，示例性的放射劑量為約3戈瑞(Gy)-60戈瑞。在一個(gè)實(shí)施方案中，所說(shuō)的劑量為約8Gy至約35Gy，在另一個(gè)實(shí)施方案中，約為10Gy至約24Gy，并且在又一個(gè)實(shí)施方案中，約為12Gy至約20Gy。
通常來(lái)說(shuō)，放射可以對(duì)個(gè)體身體的任何部位施用，施用的程度為可以在施用部位產(chǎn)生所需程度的細(xì)胞增殖抑制。一般來(lái)說(shuō)，放射針對(duì)的是冠狀血管。在一個(gè)實(shí)施方案中，冠狀血管是冠狀動(dòng)脈。
放射可以按照本領(lǐng)域公知的任何方法來(lái)施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，使用平臺(tái)來(lái)施行放射。平臺(tái)可以是外部的，例如線型加速器，或者可以是使用例如導(dǎo)管或放射性支架的血管內(nèi)近程放射治療。血管內(nèi)放射治療的一種方法是使用可購(gòu)買到的高劑量率后負(fù)荷系統(tǒng)。另一種方法是使用導(dǎo)管，特別是氣囊導(dǎo)管。導(dǎo)管中可以含有固體放射源或液體放射源。在基于導(dǎo)管的系統(tǒng)中，將導(dǎo)管伸入到需要照射的位置并使氣囊膨脹至與血管壁接觸。在另一個(gè)可供選擇的實(shí)施方案中，使用可植入的放射源?？芍踩氲姆派湓窗ǖ幌抻冢派湫灾Ъ?、顆粒和微球體。當(dāng)使用紫外線(UV)放射時(shí)，可以使用光學(xué)纖維或其它波導(dǎo)管。血管內(nèi)近程放射治療方法的實(shí)例可參見Massullo等(Intl.J.Radiation Oncol.Biol.Phys.，36973-975，1996)；Teirstein等(N.E.J.Med.，3361697-1703，1997)；Valero等(J.Cardiovasc.Pharmacol.，31513-519；1998)；Ishiwata等(Jpn Heart J.，41541-570，2000)以及US專利5,662,580；5,871,437；5,919,126；5,919,126；6,159,142；6,179,789；6,187,037；6,196,963；6,196,996；6,200,256和6,210,313。施用UV放射的方法的實(shí)例可以參見US專利5,116,864；5,620,438和6,200,307。
任何類型的能夠抑制或防止內(nèi)膜增生的放射都可以使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使用電磁或者粒子放射。適宜類型的放射的實(shí)例包括α-粒子、β-粒子、γ-射線、X-射線和紫外線放射。X射線的一個(gè)優(yōu)選的形式是“軟X-射線”或跨界射線。與放射治療中常用的射線相比，這些X-射線的波長(zhǎng)較長(zhǎng)，因此穿透性較弱。
許多放射源都可以使用，包括銻-120、銻-127、砹-211、鋇-128、鋇-131、鋇-140、溴-80m、鎘-115、鈰-134、鈰-141、鈰-143、鈷-55、銅-64、銅-67、鏑-166、鉺-169、鉺-172、鈥-166、釓-159、鎵-166、鎵-68、鍺-71、金-198、金-199、碘-124、碘-125、碘-131、銥-192、銥-194、鑭-140、镥-172、镥-177、釹-140、鎳-66、鈮-95、鋨-191、鈀-100、鈀-103、磷-32、磷-33、鉑-188、鉑-191、鉑-193m、鉑-195m、鉑-197、鐠-143、錸-186、錸-188、銠-99、銠-101m、銠-103m、銠-105、銣-82、釕-103、釤-153、鈧-47、鈧-48、銀-111、鍶-82、鍶-89、鍶-90、鉭-177、鉭-183、锝-99m、碲-132、碲-118、鋱-153、鋱-156、鉈-201、鉈-204、銩-170、銩-172、錫-117m、錫-121、鈦-45、鎢-178、釩-48、氙-133、鐿-166、鐿-169、鐿-175、釔-87、釔-90、釔-91、鋅-72和鋯-89。常用的放射源可見表4。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，放射源可以聯(lián)合，例如，鍶-90和釔-90的聯(lián)合(90SR/90Y)。
表4用于血管近程放射治療的常用放射源
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還包括施用抗凝劑和/或血小板聚集抑制劑?？鼓齽┗蜓“寰奂种苿┑氖┯靡话闶窃谘芙槿胄g(shù)之前開始并且在其之后延續(xù)一段時(shí)間，經(jīng)常是個(gè)體的一生。在血管介入術(shù)和冠狀動(dòng)脈介入術(shù)中施用抗凝劑和血小板聚集抑制劑的方案是公知的。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法還包括施用皮質(zhì)類固醇，優(yōu)選糖皮質(zhì)激素。適宜的糖皮質(zhì)激素的實(shí)例包括氫化可的松、地塞米松和甲基強(qiáng)的松龍。
實(shí)施例以下實(shí)施例旨在提供對(duì)本發(fā)明應(yīng)用的舉例說(shuō)明。以下實(shí)施例并非想要完全定義或者以別的方式限定本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1再狹窄的動(dòng)物模型為從總體上研究心血管疾病并且具體研究再狹窄，已經(jīng)開發(fā)出了各種動(dòng)物模型。關(guān)于這些動(dòng)物模型的綜述可參見Herrman等(Drugs，4618-52，1993)和Landzberg等(Prog.Cardiovasc.Dis.，39361-398，1997)。最廣泛使用的一種模型是Karas等人(J.Am.Coll.Cardiol.，20467-474，1992)的氣囊損傷型豬再狹窄模型。在該方法中，用插入股動(dòng)脈的導(dǎo)管在麻醉的家豬上進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)。用導(dǎo)管直徑作為標(biāo)準(zhǔn)，從動(dòng)脈造影圖上評(píng)估冠狀血管的直徑。為誘發(fā)血管損傷，一般使用直徑大約比基準(zhǔn)動(dòng)脈直徑大20％-30％的氣囊。如果欲植入支架，則讓氣囊正常膨脹兩次，每次30秒，然后取出導(dǎo)管。如果不向血管內(nèi)放入支架，則通常讓氣囊膨脹3次。可以在血管成形術(shù)之前不久、之中或之后，照射氣囊膨脹和/或放入支架的部位。為測(cè)定最佳劑量，可以使用各種劑量的放射。一般來(lái)說(shuō)，放射劑量的范圍為約3戈瑞至約60戈瑞，更一般來(lái)說(shuō)，發(fā)射劑量的范圍為約10戈瑞至24戈瑞，并且更一般來(lái)說(shuō)為約12戈瑞至20戈瑞。可以使用任何適宜的方法施行該劑量的放射。通常，使用用于使血管膨脹的相同導(dǎo)管來(lái)施行放射。如果使用UV放射，則將光學(xué)波導(dǎo)管插入股動(dòng)脈中，并且用UV光治療膨脹區(qū)域。在此過(guò)程之后，修復(fù)引入導(dǎo)管用的切割傷口并且允許動(dòng)物進(jìn)行恢復(fù)。
為測(cè)試環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑與放射聯(lián)用對(duì)再狹窄的預(yù)防作用，在血管介入術(shù)之前和之后，以不同的劑量在不同的時(shí)間來(lái)施用環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。根據(jù)被測(cè)試的具體環(huán)加氧酶-2選擇性即制劑改變測(cè)試劑量的精確范圍?？梢允褂萌魏芜m宜的給藥方法，例如，可以給動(dòng)物每日一至四次口服施用化合物。對(duì)給藥持續(xù)時(shí)間也進(jìn)行變化，以確定給藥的最佳持續(xù)時(shí)間。一般來(lái)說(shuō)，在血管介入術(shù)之前不久或者在血管介入術(shù)中，開始施用環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑，并且在血管介入術(shù)之后延續(xù)不同的時(shí)間。可以在整個(gè)研究過(guò)程中，自始至終地施用環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑。研究時(shí)間的確切長(zhǎng)度隨具體的情形而不同，但總的來(lái)說(shuō)，預(yù)期研究將持續(xù)1-6個(gè)月。
實(shí)施例2對(duì)再狹窄進(jìn)行聯(lián)合治療的效果分析在研究過(guò)程的不同時(shí)間段，評(píng)估聯(lián)合治療對(duì)再狹窄的效果。評(píng)估的一種方法是通過(guò)組織學(xué)研究。在不同的時(shí)間段，將治療組和對(duì)照組的動(dòng)物宰殺，并且迅速取出處理過(guò)的血管并且固定。對(duì)照組由進(jìn)行了血管介入術(shù)但沒有接受環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑和放射聯(lián)合治療的動(dòng)物組成。然后，將固定的血管包埋在適宜的切片用材料中，切片，染色并用光學(xué)顯微鏡或電子顯微鏡進(jìn)行檢查。可以檢查血管切片的與再狹窄相關(guān)的已知參數(shù)，如血管腔的尺寸和切片中存在的平滑肌細(xì)胞的數(shù)目。
或者，可以通過(guò)使用動(dòng)脈造影術(shù)或血管內(nèi)超聲來(lái)測(cè)定效果。這些方法的優(yōu)點(diǎn)在于在研究過(guò)程中可以跟隨個(gè)體動(dòng)物并比較各時(shí)間點(diǎn)獲得的數(shù)據(jù)。將動(dòng)物麻醉并且按與血管成形術(shù)相同的方法進(jìn)行動(dòng)脈造影術(shù)或血管內(nèi)超聲并記錄圖象?？梢允褂锰畛溆性煊皠┑膶?dǎo)管用于校準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)。然后，將所獲得的圖象與心動(dòng)周期內(nèi)的位置相匹配并比較腔的直徑。當(dāng)然，可以將組織學(xué)分析和動(dòng)脈造影術(shù)或超聲分析結(jié)合，即，在實(shí)驗(yàn)期間通過(guò)動(dòng)脈造影術(shù)或超聲測(cè)定血管直徑，然后在研究結(jié)束時(shí)將動(dòng)物宰殺進(jìn)行組織學(xué)檢查。
實(shí)施例3大鼠角叉菜膠爪墊水腫試驗(yàn)通過(guò)大鼠角叉菜膠爪墊水腫試驗(yàn)，測(cè)定本發(fā)明方法中所用的環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑的抗炎性能。使用基本上如Winter等人(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111544，1962)所述的材料、試劑和過(guò)程進(jìn)行角叉菜膠爪墊試驗(yàn)。在各組中選擇雄性Sprague-Dawley大鼠，以便平均體重近可能的接近。在試驗(yàn)前，使大鼠禁食同時(shí)隨意進(jìn)水16小時(shí)以上。給大鼠口服給藥(1mL)懸浮在賦形劑中的化合物或只給藥賦形劑，所述賦形劑中含有0.5％甲基纖維素和0.025％表面活性劑。1小時(shí)后，足底下注射0.1mL 1％的角叉菜膠/無(wú)菌0.9％鹽水溶液，并用與帶有數(shù)字顯示器的壓力傳感器相連的排出量體積描記器測(cè)定經(jīng)注射的爪的體積。注射角叉菜膠3小時(shí)后，再次測(cè)定爪的體積。將藥物治療組動(dòng)物的平均爪膨脹度與安慰劑處理組動(dòng)物的平均爪膨脹度相比，并且測(cè)定水腫的百分比抑制率(Otterness和Bliven，測(cè)試NSAID的實(shí)驗(yàn)室模型，Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs，(J.Lombardino編，1985))。
根據(jù)上述的發(fā)明詳述和實(shí)施例可以看出，已達(dá)到了本發(fā)明的許多方面。
應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明通過(guò)舉例說(shuō)明和實(shí)施例的方式進(jìn)行描述是為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員了解本發(fā)明、其原理及其實(shí)際應(yīng)用。本發(fā)明的具體制劑和方法不限于所給出的具體實(shí)施方案的描述，而是應(yīng)當(dāng)將這些描述和實(shí)施例看成是對(duì)以下權(quán)利要求及其等同范圍的支持。盡管上述的一些實(shí)施例和描述包括了一些關(guān)于本發(fā)明可能的作用方式的結(jié)論，但本發(fā)明人并不想受到這些結(jié)論和作用的束縛，提出這些結(jié)論僅是作為可能的解釋。
還應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明所列舉的具體實(shí)施方案不是窮舉性的或者是用來(lái)限制本發(fā)明的，根據(jù)前述的實(shí)施例和詳細(xì)描述，很多替換方案、改進(jìn)方案和改變方案對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是顯而易見的。因此，本發(fā)明旨在包括所有這些落在所附權(quán)利要求的實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)的替換、改進(jìn)方案和改變方案。
權(quán)利要求
1.一種治療或預(yù)防需治療個(gè)體的心血管疾病的方法，該方法包括給個(gè)體施用環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥及一定劑量的放射。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的心血管疾病表征為至少一個(gè)選自血栓形成、內(nèi)膜增生、負(fù)性重構(gòu)和局部炎癥的癥狀。
3.權(quán)利要求1的方法，其中的心血管疾病是由冠狀血管血栓形成引起的。
4.權(quán)利要求1的方法，其中的心血管疾病是由冠狀血管內(nèi)膜增生引起的。
5.權(quán)利要求1的方法，其中放射是針對(duì)冠狀血管。
6.權(quán)利要求5的方法，其中的冠狀血管是冠狀動(dòng)脈。
7.權(quán)利要求1的方法，其中放射通過(guò)近程放射治療、直接射線輻射或其組合來(lái)施行。
8.權(quán)利要求1的方法，其中放射通過(guò)近程放射治療來(lái)施行。
9.權(quán)利要求1的方法，其中放射通過(guò)直接射線輻射來(lái)施行。
10.權(quán)利要求8的方法，其中近程放射治療通過(guò)導(dǎo)管插入術(shù)來(lái)施行。
11.權(quán)利要求8的方法，其中近程放射治療通過(guò)放射性支架來(lái)施行。
12.權(quán)利要求1的方法，其中放射的施用劑量為約3戈瑞-約60戈瑞。
13.權(quán)利要求1的方法，其中放射的施用劑量為約8戈瑞-約35戈瑞。
14.權(quán)利要求1的方法，其中放射的施用劑量為約10戈瑞-約25戈瑞。
15.權(quán)利要求1的方法，其中放射的施用劑量為約12戈瑞-約20戈瑞。
16.權(quán)利要求1的方法，其中的放射包括粒子放射。
17.權(quán)利要求1的方法，其中的放射包括電磁放射。
18.權(quán)利要求1的方法，其中的放射選自α-粒子、β-粒子、γ-射線、X-射線、紫外線照射及其任何的組合。
19.權(quán)利要求1的方法，其中的放射包括跨界射線。
20.權(quán)利要求1的方法，其中的放射源選自銻-120、銻-127、砹-211、鋇-128、鋇-131、鋇-140、溴-80m、鎘-115、鈰-134、鈰-141、鈰-143、鈷-55、銅-64、銅-67、鏑-166、鉺-169、鉺-172、鈥-166、釓-159、鎵-166、鎵-68、鍺-71、金-198、金-199、碘-124、碘-125、碘-131、銥-192、銥-194、鑭-140、镥-172、镥-177、釹-140、鎳-66、鈮-95、鋨-191、鈀-100、鈀-103、磷-32、磷-33、鉑-188、鉑-191、鉑-193m、鉑-195m、鉑-197、鐠-143、錸-186、錸-188、銠-99、銠-101m、銠-103m、銠-105、銣-82、釕-103、釤-153、鈧-47、鈧-48、銀-111、鍶-82、鍶-89、鍶-90、鉭-177、鉭-183、锝-99m、碲-132、碲-118、鋱-153、鋱-156、鉈-201、鉈-204、銩-170、銩-172、錫-117m、錫-121、鈦-45、鎢-178、釩-48、氙-133、鐿-166、鐿-169、鐿-175、釔-87、釔-90、釔-91、鋅-72和鋯-89及其任何的組合。
21.權(quán)利要求1的方法，其中的放射源選自銥-192、鍶-90、磷-32、錸-186、錸-188、氙-133和锝-99m及其任何的組合。
22.權(quán)利要求1的方法，其中的放射源于銥-192。
23.權(quán)利要求1的方法，其中的放射源于鍶-90。
24.權(quán)利要求1的方法，其中的放射源于磷-32。
25.權(quán)利要求1的方法，其中的放射源于錸-186。
26.權(quán)利要求1的方法，其中的放射源于錸-188。
27.權(quán)利要求1的方法，其中的放射源于氙-133。
28.權(quán)利要求1的方法，其中的放射源于锝-99m。
29.權(quán)利要求1的方法，其中將環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥在一段連續(xù)的期間內(nèi)施用，所說(shuō)的期間在施行放射之前開始。
30.權(quán)利要求29的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥的施用持續(xù)至血管介入術(shù)后約6個(gè)月為止。
31.權(quán)利要求29的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥的施用持續(xù)至個(gè)體的一生。
32.權(quán)利要求1的方法，其中將環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其的可藥用鹽或前藥在一個(gè)連續(xù)的期間內(nèi)施用，所說(shuō)的期間在放射開始的同日開始。
33.權(quán)利要求32的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥的施用持續(xù)至血管介入術(shù)后約6個(gè)月為止。
34.權(quán)利要求32的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥的施用持續(xù)至個(gè)體的一生。
35.權(quán)利要求1的方法，其中將環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其的可藥用鹽或前藥在一個(gè)連續(xù)的期間內(nèi)施用，所說(shuō)的期間從施行放射之后開始。
36.權(quán)利要求35的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥的施用持續(xù)約6個(gè)月。
37.權(quán)利要求35的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥的施用持續(xù)至個(gè)體的一生。
38.權(quán)利要求1的方法，還包括施用選自抗凝劑、血小板聚集抑制劑及其組合的化合物。
39.權(quán)利要求1的方法，還包括施用至少一種皮質(zhì)類固醇。
40.權(quán)利要求1的方法，還包括施用至少一種選自柳氮磺吡啶、灰黃霉素、秋水仙素、姜黃素和曲尼司特的的抗炎劑。
41.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括 或其可藥用鹽或前藥。
42.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括 或其可藥用鹽或前藥。
43.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括下式的化合物 其中n是0、1、2、3或4的整數(shù)；其中G是O、S或NRa；其中Ra是烷基；其中R1選自H和芳基；其中R2選自羧基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；其中R3選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基，這些基團(tuán)均是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自烷硫基、硝基和烷基磺?；幕鶊F(tuán)所取代；并且其中每個(gè)R4彼此獨(dú)立地選自H、鹵素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；⑼榛被酋；⒎蓟被酋；㈦s芳基氨基磺?；?、芳烷基氨基磺?；?、雜芳烷基氨基磺?；㈦s環(huán)磺?；⑼榛酋；?、羥基芳基羰基、硝基芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；其中R4與和它相連的碳原子及環(huán)E的其余部分一起形成萘基；或其可藥用鹽或異構(gòu)體或前藥。
44.權(quán)利要求43的方法，其中n是0、1、2、3或4的整數(shù)；G是O、S或NRb；R1是H；Rb是烷基；R2選自羧基、氨基羰基、烷基磺酰氨基羰基和烷氧基羰基；R3選自鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基，其中的鹵代烷基、烷基、芳烷基、環(huán)烷基和芳基各自獨(dú)立地是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自烷硫基、硝基和烷基磺?；幕鶊F(tuán)所取代；并且每個(gè)R4彼此獨(dú)立地選自氫、鹵素、烷基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷基氨基、芳基氨基、芳烷基氨基、雜芳基氨基、雜芳基烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；?、烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺?；㈦s芳基氨基磺?；⒎纪榛被酋；?、雜芳烷基氨基磺?；?、雜環(huán)磺?；?、烷基磺?；⑷〈蛭慈〈姆蓟?、取代或未取代的雜芳基、芳烷基羰基、雜芳基羰基、芳基羰基、氨基羰基和烷基羰基；或者其中R4與環(huán)E一起形成萘基。
45.權(quán)利要求43的方法，其中n是0、1、2、3或4的整數(shù)；G是氧或硫；R1是H；R2是羧基、低級(jí)烷基、低級(jí)芳烷基或低級(jí)烷氧基羰基；R3是低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)環(huán)烷基或苯基；并且每個(gè)R4是H、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、低級(jí)烷基氨基、硝基、氨基、氨基磺?；?、低級(jí)烷基氨基磺?；?-元雜芳基烷基氨基磺?；?、6-元雜芳基烷基氨基磺酰基、低級(jí)芳烷基氨基磺?；?、5-元含氮雜環(huán)磺酰基、6-元含氮雜環(huán)磺酰基、低級(jí)烷基磺酰基、取代或未取代的苯基、低級(jí)芳烷基羰基或低級(jí)烷基羰基；或者其中R4與和它相連的碳原子及環(huán)E的其余部分一起形成萘基。
46.權(quán)利要求43的方法，其中R2是羧基；R3是低級(jí)鹵代烷基；并且每個(gè)R4是H、鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)鹵代烷氧基、低級(jí)烷基氨基、氨基、氨基磺?；⒌图?jí)烷基氨基磺?；?-元雜芳基烷基氨基磺?；?-元雜芳基烷基氨基磺?；?、低級(jí)芳烷基氨基磺酰基、低級(jí)烷基磺?；?、6-元含氮雜環(huán)磺?；⑷〈蛭慈〈谋交?、低級(jí)芳烷基羰基或低級(jí)烷基羰基；或者其中R4與環(huán)E一起形成萘基。
47.權(quán)利要求43的方法，其中n是0、1、2、3或4的整數(shù)；R3是氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基、二氯丙基、二氟甲基或三氟甲基；并且每個(gè)R4是H、氯、氟、溴、碘、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、丁基、異丁基、戊基、己基、甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、叔丁基氧基、三氟甲基、二氟甲基、三氟甲氧基、氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-苯基甲基氨基磺?；?、N-苯基乙基氨基磺?；-(2-呋喃基甲基)氨基磺?；?、硝基、N，N-二甲基氨基磺酰基、氨基磺?；?、N-甲基氨基磺?；?、N-乙基磺?；?、2，2-二甲基乙基氨基磺?；?、N，N-二甲基氨基磺?；?、N-(2-甲基丙基)氨基磺?；?、N-嗎啉代磺酰基、甲基磺酰基、芐基羰基、2，2-二甲基丙基羰基、苯基乙酰基或苯基；或者其中R4與和它相連的碳原子及環(huán)E的其余部分一起形成萘基。
48.權(quán)利要求43的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括下式的化合物 其中G是氧或硫；R8是三氟甲基或五氟乙基；R9是H、氯或氟；R10是H、氯、溴、氟、碘、甲基、叔丁基、三氟甲氧基、甲氧基、芐基羰基、二甲基氨基磺?；?、異丙基氨基磺?；?、甲基氨基磺酰基、芐基氨基磺?；?、苯基乙基氨基磺?；?、甲基丙基氨基磺?；?、甲基磺酰基或嗎啉代磺?；籖11是H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、氯、甲氧基、二乙基氨基或苯基；并且R12是H、氯、溴、氟、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基或苯基。
49.權(quán)利要求43的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑、其可藥用鹽、異構(gòu)體或前藥選自6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2-三氟甲基-3H-萘并吡喃-3-甲酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-三氟甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；5，7-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7，8-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-雙(二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(1-甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-乙基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-7-苯基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，7-一氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-6-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-溴-8-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-溴-6-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-溴-6-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-溴-5-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-氟-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-溴-8-甲氧基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[[(苯甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(二甲基氨基)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(甲基氨基)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(4-嗎啉代)磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(1，1-二甲基乙基)氨基磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[(2-甲基丙基)-氨基磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-甲基磺?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-6-[[(苯甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-苯基乙?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二溴-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；8-氯-5，6-二甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6，8-二氯-(S)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-芐基磺?；?2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[[N-(2-呋喃基甲基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-[[N-(2-苯基乙基)氨基]磺?；鵠-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-碘-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；7-(1，1-二甲基乙基)-2-五氟乙基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；和6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸。
50.權(quán)利要求43的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑、其可藥用鹽或前藥選自下式的化合物a) 6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸b) 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸c) ((S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸d) 2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-甲酸e) 6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸f) ((S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸g) 6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸h) 6-(4-羥基苯甲酰基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸i) 2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫]-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸j) 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸k) 6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸l) 6，7-二氟-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸m) 6-氯-1，2-二氫-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸n) 6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氫[1，8]萘啶-3-甲酸o) ((S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸及其任何的組合。
51.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶抑制劑包括下式的化合物 其中A選自部分不飽和或不飽和的雜環(huán)基和部分不飽和或不飽和的碳環(huán)；其中R1選自雜環(huán)基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和芳基，其中R1是未取代的或在可取代的位置被一個(gè)或多個(gè)選自烷基、鹵代烷基、氰基、羧基、烷氧基羰基、羥基、羥基烷基、鹵代烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、硝基、烷氧基烷基、烷基亞磺?；?、鹵素、烷氧基和烷硫基的基團(tuán)所取代；其中R2選自甲基或氨基；并且其中R3選自H、鹵素、烷基、鏈烯基、鏈炔基、氧代、氰基、羧基、氰基烷基、雜環(huán)基氧基、烷氧基、烷硫基、烷基羰基、環(huán)烷基、芳基、鹵代烷基、雜環(huán)基、環(huán)烯基、芳烷基、雜環(huán)基烷基、酰基、烷硫基烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、芳烯基、烷氧基烷基、芳硫基烷基、芳氧基烷基、芳烷硫基烷基、芳烷氧基烷基、烷氧基芳烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、氨基羰基烷基、烷基氨基羰基、N-芳基氨基羰基、N-烷基-N-芳基氨基羰基、烷基氨基羰基烷基、羧基烷基、烷基氨基、N-芳基氨基、N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳烷基氨基、N-烷基-N-芳基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、N-芳基氨基烷基、N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳烷基氨基烷基、N-烷基-N-芳基氨基烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、氨基磺?；⑼榛被酋；?、N-芳基氨基磺酰基、芳基磺酰基、N-烷基-N-芳基氨基磺?；?；或其可藥用鹽或前藥。
52.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥選自a) b) c) d) e) f) 及其任何的組合。
53.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥選自a) 6-硝基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸b) 6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸c) ((S)-6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸d) 2-三氟甲基-2H-萘并[2，3-b]吡喃-3-甲酸e) 6-氯-7-(4-硝基苯氧基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸f) ((S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸g) 6-氯-2-(三氟甲基)-4-苯基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸h) 6-(4-羥基苯甲?；?-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸i) 2-(三氟甲基)-6-[(三氟甲基)硫]-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸j) 6，8-二氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸k) 6-(1，1-二甲基乙基)-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸l) 6，7-二氟-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸m) 6-氯-1，2-二氫-1-甲基-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸n) 6-氯-2-(三氟甲基)-1，2-二氫[1，8]萘啶-3-甲酸o) ((S)-6-氯-1，2-二氫-2-(三氟甲基)-3-喹啉甲酸p) q) (r) s) t) u) v) w) 及其任何的組合。
54.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括 或其可藥用鹽或前藥。
55.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括 或其可藥用鹽或前藥。
56.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括4-[4-(甲基)-磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮，或其可藥用鹽或前藥。
57.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)或其可藥用鹽或前藥。
58.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)-5-氯吡啶或其可藥用鹽或前藥。
59.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]或其可藥用鹽或前藥。
60.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺?；鵠或其可藥用鹽或前藥。
61.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺或其可藥用鹽或前藥。
62.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸或其可藥用鹽或前藥。
63.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮或其可藥用鹽或前藥。
64.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括下式的化合物 其中R16是甲基或乙基；R17是氯或氟；R18是氫或氟；R19是氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R20是氫或氟；R21是氯、氟、三氟甲基或甲基、前提條件是當(dāng)R16是乙基時(shí)，R17、R18、R19和R20不全是氟并且R19是H；或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥。
65.權(quán)利要求64的方法，其中R16是乙基；R17和R19是氯；R18和R20是氫；并且R21是甲基。
66.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括下式的化合物 其中X是O或S；J是碳環(huán)或雜環(huán)；R22是NHSO2CH3或F；R23是H、NO2或F；并且R24是H、NHSO2CH3或(SO2CH3)C6H4；或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥。
67.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括下式的化合物 其中T和M彼此獨(dú)立地是苯基、萘基、得自具有1-4個(gè)雜原子的5-6元雜環(huán)的基團(tuán)或者得自具有3-7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)的基團(tuán)；Q1、Q2、L1或L2彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、三氟甲基或1-6個(gè)碳原子的低級(jí)甲氧基；并且Q1、Q2、L1或L2中至少有一個(gè)在對(duì)位并且是-S(O)n-R或-SO2NH2，其中n是0、1或2并且R是1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基或1-6個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基；或者Q1和Q2是亞甲二氧基；或L1和L2是亞甲二氧基；并且R25、R26、R27和R28彼此獨(dú)立地是氫、鹵素、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基、1-6個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷基或選自苯基、萘基、噻吩基、呋喃基和吡啶基的芳族基團(tuán)；或者R25和R26是O；或R27和R28是O；或者R25、R26與和它們相連的碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)；或者R27、R28與和它們相連的碳原子一起形成3-7個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)；或其異構(gòu)體、可藥用鹽、酯或前藥。
68.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥包括苯并吡喃化合物。
69.權(quán)利要求68的方法，其中苯并吡喃化合物是苯并吡喃或取代的苯并吡喃類似物。
70.權(quán)利要求69的方法，其中苯并吡喃或取代的苯并吡喃類似物選自苯并噻喃、二氫喹啉和二氫萘類化合物。
71.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥包括三環(huán)化合物。
72.權(quán)利要求71的方法，其中三環(huán)化合物包括苯磺酰胺或甲基磺酰基苯。
73.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑或其可藥用鹽或前藥包括苯基乙酸衍生物。
74.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑包括 或其可藥用鹽或前藥。
75.權(quán)利要求1的方法，其中環(huán)加氧酶-2選擇性抑制劑、其可藥用鹽、異構(gòu)體或前藥選自3-[(3-氯-苯基)-(4-甲磺?；?苯基)-亞甲基]-二氫-呋喃-2-酮；8-乙?；?3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基)苯基-咪唑并(1，2-a)；5，5-二甲基-4-(4-甲基磺?；?苯基-3-苯基-2-(5H)-呋喃酮；5-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-3-(三氟甲基)吡唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-苯基-3-(三氟甲基)吡唑；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氟苯基)-3-苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(3，5-雙(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(5-(4-氯苯基)-3-(5-氯-2-噻吩基)-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-(4-氯-3，5-二苯基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[3-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[4-氯-5-苯基-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-氯苯基)-3-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-(N，N-二甲基氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-7-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[3.4]辛-6-烯；5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3-氯-4-甲氧基苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；5-(3，5-二氯-4-甲氧基苯基)-6-[4-(甲基磺酰基)苯基]螺[2.4]庚-5-烯；5-(3-氯-4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-5-烯；4-[6-(3，4-二氯苯基)螺[2.4]庚-5-烯-5-基]苯磺酰胺；2-(3-氯-4-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?噻唑；2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-三氟甲基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺酰基苯基)-2-(2-噻吩基)噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-芐基氨基噻唑；4-(4-氟苯基)-5-(4-甲基磺?；交?-2-(1-丙基氨基)噻唑；2-[(3，5-二氯苯氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]噻唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基噻唑；1-甲基磺?；?4-[1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯；4-[4-(4-氟苯基)-1，1-二甲基環(huán)戊-2，4-二烯-3-基]苯磺酰胺；5-(4-氟苯基)-6-[4-(甲基磺?；?苯基]螺[2.4]庚-4，6-二烯；4-[6-(4-氟苯基)螺[2.4]庚-4，6-二烯-5-基]苯磺酰胺；6-(4-氟苯基)-2-甲氧基5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；2-溴-6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-吡啶-3-甲腈；6-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-吡啶-3-甲腈；4-[2-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-4-[1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-6-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(6-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3，4-二氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-甲基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-苯基-1H-咪唑；2-(4-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-1H-咪唑；2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；1-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑；2-(4-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯-4-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；4-[2-(3-氟-5-甲基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；2-(3-甲基苯基)-1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-甲基苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑；4-[2-(3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-苯基-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-甲氧基-3-氯苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；1-烯丙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；4-[1-乙基-4-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]苯磺酰胺；N-苯基-[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]乙酰胺；[4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺酰基)苯基]-5-(三氟甲基)-1 H-吡唑-1-基]乙酸乙酯；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-1-(2-苯基乙基)-1H-吡唑；4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-[-(2-苯基乙基)-5-(三氟甲基)吡唑；1-乙基-4-(4-氟苯基)-3-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(三氟甲基)-1H-吡唑；5-(4-氟苯基)-4-(4-甲基磺?；交?-2-三氟甲基-1H-咪唑；4-[4-(甲基磺?；?苯基]-5-(2-硫代苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；5-(4-氟苯基)-2-甲氧基-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；2-乙氧基-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-(2-丙炔氧基)-6-(三氟甲基)吡啶；2-溴-5-(4-氟苯基)-4-[4-(甲基磺?；?苯基]-6-(三氟甲基)吡啶；4-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4，5-二氟苯基]苯磺酰胺；1-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基磺?；?苯基]苯；5-二氟甲基-4-(4-甲基磺?；交?-3-苯基異噁唑；4-[3-乙基-5-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-二氟甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基-異噁唑-4-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-氟-2-甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(2，4-二氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-甲硫基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；4-[2-(4-氟苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；4-[2-(4-氯苯基)-4，4-二甲基環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(4-氯苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；1-[2-(2，3-二氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺?；?苯；4-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；1-[2-(3-氯-4-甲氧基苯基)環(huán)戊烯-1-基]-4-(甲基磺酰基)苯；4-[2-(3-氯-4-氟苯基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；4-[2-(2-甲基吡啶-5-基)環(huán)戊烯-1-基]苯磺酰胺；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑-2-基]-2-芐基-乙酸乙酯；2-[4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑-2-基]乙酸；2-(叔丁基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑；4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲基磺?；?苯基]-2-苯基噁唑；4-(4-氟苯基)-2-甲基-5-[4-(甲基磺?；?苯基]噁唑；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；6-氯-8-甲基-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；5，5-二甲基-3-(3-氟苯基)-4-甲基磺酰基-2(5H)-呋喃酮；6-氯-2-三氟甲基-2H-1-苯并噻喃-3-甲酸；4-[5-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；3-[1-[4-(甲基磺酰基)苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；2-甲基-5-[1-[4-(甲基磺?；?苯基]-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]吡啶；4-[2-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]苯磺酰胺；4-[5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；4-[5-羥基甲基-3-苯基異噁唑-4-基]苯磺酰胺；[2-三氟甲基-5-(3，4-二氟苯基)-4-噁唑基]苯磺酰胺；4-[2-甲基-4-苯基-5-噁唑基]苯磺酰胺；4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-三氟甲基-4-噁唑基]苯磺酰胺；[2-(2-氯-6-氟-苯基氨基)-5-甲基-苯基]-乙酸；N-(4-硝基2-苯氧基-苯基)-甲磺酰胺或尼美舒利；N-[6-(2，4-二氟-苯氧基)-1-氧代-1，2-二氫化茚-5-基]-甲磺酰胺；N-[6-(2，4-二氟-苯硫基)-1-氧代-1H-茚-5-基]-甲磺酰胺，鈉鹽；N-[5-(4-氟-苯硫基)-噻吩-2-基]-甲磺酰胺；3-(3，4-二氟-苯氧基)-4-(4-甲磺?；?苯基)-5-甲基-5-(2，2，2-三氟乙基)-5H-呋喃-2-酮；(5Z)-2-氨基-5-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]-4(5H)噻唑酮；N-[3-(甲?；被?-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺；(6aR，10aR)-3-(1，1-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氫-1-羥基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲酸；4-[[3，5-雙(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基]亞甲基]二氫-2-甲基-2H-1，2-噁嗪-3(4H)-酮；6-二氧代-9H-嘌呤-8-基-肉桂酸；4-[4-(甲基)-磺?；?苯基]-3-苯基-2(5H)-呋喃酮；4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)；2-(6-甲基吡啶-3-基)-3-(4-甲基磺酰基苯基)-5-氯吡啶；4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]；N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯基]磺酰基]；4-[5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-3-二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺；(S)-6，8-二氯-2-(三氟甲基)-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；2-(3，4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁氧基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯基]-3(2H)-噠嗪酮；2-三氟甲基-3H-萘并[2，1-b]吡喃-3-甲酸；6-氯-7-(1，1-二甲基乙基)-2-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-3-甲酸；和[2-(2，4-二氯-6-乙基-3，5-二甲基-苯基氨基)-5-丙基-苯基]-乙酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種預(yù)防或抑制心血管疾病的方法，包括施用環(huán)加氧酶－2選擇性抑制劑和一定劑量的放射。
文檔編號(hào)C07D407/12GK1561246SQ02810991
公開日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2002年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月29日
發(fā)明者P·G·凱勒 申請(qǐng)人:法瑪西雅公司