專利名稱：治療和預(yù)防腫瘤、與腫瘤相關(guān)疾病及惡病質(zhì)的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一些化合物[特別是環(huán)氧合酶-2抑制劑(下面稱之為“COX-2抑制劑”)]治療和預(yù)防腫瘤和與腫瘤相關(guān)疾病及惡病質(zhì)的用途。
惡病質(zhì)是一種以體重逐漸減輕、貧血、水腫、無食欲等為主要癥狀的全身性疾病，它可以一些慢性疾病如惡性腫瘤、結(jié)合病、糖尿病、血液病、內(nèi)分泌病、感染和愛滋病的副作用形式存在。當(dāng)惡病質(zhì)作為惡性腫瘤存在的結(jié)果發(fā)生時(shí)，即使對(duì)惡性腫瘤患者施用抗腫瘤藥物是有作用的并感受到抗腫瘤效果，但因?yàn)榭鼓[瘤藥物可以產(chǎn)生如骨髓中毒性不良影響，所以通常對(duì)惡病質(zhì)無改善。
惡病質(zhì)的治療經(jīng)常是困難的，原因如下因?yàn)?，隨著惡病質(zhì)的進(jìn)展，耗盡了患者的體力，因此，繼續(xù)用抗腫瘤藥物(逐漸出現(xiàn)高水平毒性)治療是不可能的，并由此成為治療惡性腫瘤的障礙。
為了治療惡病質(zhì)癥狀經(jīng)常給入營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)品，然而，它常會(huì)促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)展，并可以縮短患者的存活時(shí)間。
目前，已經(jīng)確立的惡病質(zhì)治療方法不能令人滿意，人們?cè)絹碓叫枰獪p輕惡病質(zhì)癥狀的藥劑。
已知與一些其它化合物一起構(gòu)成本發(fā)明組合物活性成分的下面所示式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物
能夠選擇性抑制環(huán)氧合酶-2(COX-2)，它們抑制發(fā)炎細(xì)胞因子(特別是IL-1和TNF-α)的產(chǎn)生，抑制白細(xì)胞三烯(特別是LTB4)的產(chǎn)生，抑制骨再吸收和具有止痛、抗炎和抗發(fā)熱作用也是眾所周知的(歐洲專利，公開號(hào)為799 823A)。
這些化合物能夠用于治療和預(yù)防惡病質(zhì)是當(dāng)初不為人知的。
還有，盡管用于本發(fā)明的一些其它活性成分也是已知的，即式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)具有選擇性抑制環(huán)氧合酶-2的活性、抑制產(chǎn)生發(fā)炎細(xì)胞因子(特別是IL-1和TNF-α)的作用，抑制產(chǎn)生白細(xì)胞三烯(特別是LTB4)的作用，抑制骨再吸收的作用和止痛作用、抗炎作用和抗發(fā)熱作用[國(guó)際申請(qǐng)WO 95/00501,J.Med.Chem.,40,1347(1997)，國(guó)際申請(qǐng)WO 94/13635,Pharmacology,55,44(1997),Prostaglandins,47,55(1994)，日本專利公開平9-52882,Jpn.J.Pharmacol.,67,305(1995),Inflamm.Res.,47,Suppl.3,S257(1997),J.Med.Chem.,38,4570(1995)，美國(guó)專利5474995，歐洲專利863134和國(guó)際專利公開WO 98/06708]，但是，這些化合物具有對(duì)抗惡病質(zhì)作用是先前沒有公開的。
從流行病的研究中得知常規(guī)NSAIDS(非甾類抗炎藥物，為COX-1和COX-2抑制劑)的攝取、即最普通的阿司匹林的攝取和克隆癌的發(fā)病率具有可逆相關(guān)性，此外，基礎(chǔ)研究中已經(jīng)有許多NSAIDS如阿司匹林和舒林酸顯示抑制腫瘤轉(zhuǎn)移病變和癌發(fā)生活性的報(bào)道，一些NSAIDS已經(jīng)用于預(yù)防克隆癌發(fā)生的臨床研究。
然而，因?yàn)槌Ｒ?guī)NSAIDS對(duì)COX-1和COX-2不具選擇性，所以可逆作用的發(fā)生是不可避免的。
因此，發(fā)現(xiàn)具有低水平可逆作用的用作抗腫瘤劑的選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑(選擇性COX-2抑制劑)將是人們所需要的。
在已知選擇性COX-2抑制劑中，MF-三環(huán)[Oshima,M.等的“Suppression ofIntestinal Polyposis in APCΔ716Knockout Mice by Inhibition ofCyclooxygenase 2(COX-2)”,Cell,87,803-809(1996)]和celecoxib(Reddy,R.S.等，“Evaluation of cyclooxygense-2 Inhibitor for PotentialChemopreventive Properties in Colon Carcinnogenesis,”CancerRes.,56,4566-4569(1996)]抑制實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸息肉病的發(fā)生是已知的，以及SC-58125顯示對(duì)于人類克隆癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)抑制作用是已知的(Sheng,H等“Inhibition of Human Colon Cancer Cell Growth by Selective Inhibition ofCyclooxygenase-2”,J.Clin.Invest.,99,2254-2259(1997))。
然而，就前者而言，所用的實(shí)驗(yàn)性系統(tǒng)不是定型的克隆癌模型，以及化合物只能預(yù)防克隆癌最初步驟中的息肉發(fā)生。
另一方面，就后者而論，已經(jīng)觀察到的對(duì)于人類克隆癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)抑制作用中的唯一克隆細(xì)胞系是表達(dá)環(huán)氧合酶-2(人類克隆癌細(xì)胞系HCA-7)的細(xì)胞系，以及已經(jīng)公開了不顯示體外腫瘤生長(zhǎng)抑制活性(HCT-116)的克隆癌細(xì)胞系不顯示體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。因此，對(duì)克隆癌體內(nèi)是否表達(dá)COX-2抑制劑誘導(dǎo)的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用取決于體外COX-2抑制劑誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制活性所用的克隆癌細(xì)胞系的敏感性，因而未必能夠觀察到對(duì)抗各種阻礙COX-2抑制劑誘導(dǎo)的體外細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制和不表達(dá)環(huán)氧合酶-2的其它癌(特別是包括克隆癌的那些癌)的抑制劑在體內(nèi)COX-2抑制劑的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。
然而，最初沒有公開選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑和5-氟脲嘧啶衍生物預(yù)防或抑制腫瘤生長(zhǎng)的聯(lián)合用途。
目前，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些1,2-二苯吡各衍生物和最相關(guān)化合物具有優(yōu)異的預(yù)防或抑制惡病質(zhì)的活性，以及這些1,2-二苯吡咯衍生物單獨(dú)或與5-氟脲嘧啶衍生物聯(lián)合治療或預(yù)防與腫瘤相關(guān)的病癥是有效的。
至此，在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防需要如此治療或預(yù)防的可以是人的哺乳類動(dòng)物惡病質(zhì)的方法，該方法包括向所述哺乳類動(dòng)物施用有效量的選自于式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)化合物的活性化合物及其藥用鹽
其中R代表氫原子，鹵原子或低級(jí)烷基基團(tuán)；R1代表低級(jí)烷基，氨基或式NHRa基團(tuán)(其中Ra代表在體內(nèi)可以消除的基團(tuán))；R2代表苯基基團(tuán)或至少具有一個(gè)選自下面定義取代基α和取代基β的取代基的苯基基團(tuán)；R3代表氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基基團(tuán)或至少具有一個(gè)選自取代基α的取代基的低級(jí)烷基基團(tuán)；R4代表氫原子，低級(jí)烷基基團(tuán)，至少具有一個(gè)選自取代基α中取代基的低級(jí)烷基基團(tuán)，環(huán)烷基基團(tuán)，如下定義的芳基基團(tuán)或如下定義的芳烷基基團(tuán)；所述芳基基團(tuán)是具有6-14個(gè)碳原子的含一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)的碳環(huán)芳烴基團(tuán)或與具有3-10個(gè)碳原子環(huán)烷基稠合的這種碳環(huán)芳烴基團(tuán)，且該基團(tuán)是未被取代的或至少被一個(gè)選自取代基α或取代基β中的取代基取代；所述芳烷基是被一個(gè)或多個(gè)上面定義的芳基基團(tuán)所取代的低級(jí)烷基基團(tuán)；tBu代表叔丁基基團(tuán)；Et代表乙基基團(tuán)；和Ph代表苯基基團(tuán)；所述取代基α選自羥基、鹵原子、低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)；和所述取代基β選自低級(jí)烷基基團(tuán)、烷酰氧基基團(tuán)、巰基基團(tuán)、烷酰硫基基團(tuán)、低級(jí)烷基亞磺?；鶊F(tuán)、至少具有一個(gè)選自取代基α、環(huán)烷氧基基團(tuán)、低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)或低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)取代基的低級(jí)烷基基團(tuán)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供治療或預(yù)防需要如此治療或預(yù)防的可以是人的哺乳類動(dòng)物與腫瘤相關(guān)疾病的方法，該方法包括向所述哺乳類動(dòng)物施用有效量的選自于上述定義的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的活性化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物類別是式(Ⅰ)和(Ⅱ)的這些化合物，其中(1)R代表氫原子，氟原子，氯原子或甲基基團(tuán)，更優(yōu)選氫原子，(2)R1代表甲基基團(tuán)，氨基或乙酰胺基團(tuán)，更優(yōu)選氨基或乙酰胺基團(tuán)，(3)R2代表苯基基團(tuán)或至少具有一個(gè)選自取代基α1和取代基β1中的取代基的苯基基團(tuán)，更優(yōu)選苯基基團(tuán)或至少具有一個(gè)選自取代基α1和取代基β2中的取代基的苯基基團(tuán)，進(jìn)一步優(yōu)選其中取代基數(shù)是1-3的苯基基團(tuán)，(4)R3代表氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基基團(tuán)或至少具有一個(gè)選自取代基α1的取代基的低級(jí)烷基基團(tuán)，更優(yōu)選氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基或被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，(5)R4代表氫原子，低級(jí)烷基基團(tuán)，至少具有一個(gè)選自取代基α的取代基的低級(jí)烷基基團(tuán)，環(huán)烷基基團(tuán)，芳基基團(tuán)，至少具有一個(gè)選自取代基α1和取代基β3的取代基的芳基基團(tuán)，芳烷基基團(tuán)或至少具有一個(gè)取代基選自取代基α1和取代基β3的芳烷基基團(tuán)，更優(yōu)選氫原子，低級(jí)烷基基團(tuán)，至少具有一個(gè)選自取代基α2的取代基的低級(jí)烷基基團(tuán)，環(huán)烷基基團(tuán)，芳基基團(tuán)，至少具有一個(gè)選自α2和取代基β4取代基中取代基的芳基基團(tuán)，芳烷基基團(tuán)或至少具有一個(gè)取代基選自取代基α2和取代基β4的芳烷基基團(tuán)。
所述取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)。
所述取代基α2選自羥基，鹵原子和低級(jí)烷氧基基團(tuán)。
所述取代基β1選自低級(jí)烷基基團(tuán)，巰基基團(tuán)，烷酰硫基基團(tuán)，至少具有一個(gè)選自取代基α1中取代基的低級(jí)烷基基團(tuán)，低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)和低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)。
所述取代基β2選自低級(jí)烷基基團(tuán)，巰基基團(tuán)，烷酰硫基基團(tuán)，被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)和低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)。
所述取代基β3選自低級(jí)烷基基團(tuán)，至少具有一個(gè)選自取代基α中取代基的低級(jí)烷基基團(tuán)和環(huán)烷氧基基團(tuán)。
所述取代基β4選自低級(jí)烷基基團(tuán)，被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)和環(huán)烷氧基基團(tuán)。
在式(Ⅰ)和(Ⅱ)中，其中R、R3、取代基α、取代基α1或取代基α2代表鹵原子，或其中取代基β2或取代基β4代表被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，優(yōu)選的鹵原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，更優(yōu)選氟原子、氯原子或溴原子。
其中R、R1、R3、R4、取代基β、取代基β1、取代基β2、取代基β3或取代基β4代表低級(jí)烷基基團(tuán)，或R3、R4、取代基β、取代基β1或取代基β3代表至少具有一個(gè)選自取代基α取代基的低級(jí)烷基基團(tuán)，或取代基β2或取代基β4代表被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，烷基基團(tuán)或取代基團(tuán)的烷基部分可以是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，其實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基和2-乙基丁基基團(tuán)，其中，我們優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，更優(yōu)選甲基和乙基基團(tuán)，在R、R1和R4中，特別優(yōu)選的低級(jí)烷基基團(tuán)是甲基基團(tuán)。
其中取代基β代表烷酰硫基基團(tuán)，這些基團(tuán)的烷?；糠挚梢允抢缇哂?-25個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷酰基基團(tuán)，如甲?；⒁阴；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；?、戊酰基、異戊?；⑿挛祯；?、己?；?、庚酰基、辛?；?、壬?；?、癸酰基、十一烷?；?、月桂?；?、十三酰基、肉豆蔻?；⒆貦磅；?、硬脂?；?二十烷?；⒍轷；投逋轷；?，其中，我們優(yōu)選那些具有1-12個(gè)碳原子的烷?；鶊F(tuán)，更優(yōu)選那些具有1-6個(gè)碳原子的烷?；鶊F(tuán)，進(jìn)一步優(yōu)選那些具有1-4個(gè)碳原子的烷?；鶊F(tuán)，最優(yōu)選乙?；捅；鶊F(tuán)。
其中R4代表環(huán)烷基基團(tuán)，優(yōu)選具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基基團(tuán)，其中，我們優(yōu)選那些具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，更優(yōu)選那些具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)，和最優(yōu)選環(huán)丙基基團(tuán)。
其中R4代表芳基基團(tuán)，該芳基基團(tuán)可以是具有6-14個(gè)碳原子的碳環(huán)芳香烴，并且可以是未被取代或可以被至少一個(gè)選自取代基α和取代基β的取代基所取代，該基團(tuán)可以含有單個(gè)芳環(huán)或可以含有兩個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)，所述基團(tuán)的實(shí)例包括苯基、茚基、萘基、菲基和蒽基基團(tuán)，其中，我們優(yōu)選苯基和萘基基團(tuán)，更優(yōu)選苯基基團(tuán)，上述芳基可以與具有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)稠合，該稠合基團(tuán)的實(shí)例包括例如2,3-二氫化茚-2-基基團(tuán)。
其中R4代表芳烷基，這里的烷基可以是上述關(guān)于R等定義和舉例的任何烷基基團(tuán)，以及是被如上定義和舉例的1-3個(gè)芳基基團(tuán)取代的烷基基團(tuán)。所述基團(tuán)可以是未被取代或可以被至少一個(gè)選自取代基α或β的取代基所取代，所述基團(tuán)的實(shí)例包括芐基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、二苯甲基、三苯基甲基、1-萘基二苯甲基和9-蒽基甲基基團(tuán)，其中，我們優(yōu)選被具有6-10個(gè)碳原子的一個(gè)芳基基團(tuán)取代的具有1-4個(gè)碳原子的烷基。
其中，取代基α、取代基α1或取代基α2代表低級(jí)烷氧基基團(tuán)，例如，它可以是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團(tuán)，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、辛戊氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、異己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基，1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基或2-乙基丁氧基，其中，我們優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基基團(tuán)，更優(yōu)選甲氧基和乙氧基基團(tuán)。
其中，取代基α或取代基α1代表低級(jí)烷硫基，它可以是具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷疏基基團(tuán)，其實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、2-甲基丁硫基、辛戊硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、異己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基，1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基和2-乙基丁硫基，其中，我們優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷硫基基團(tuán)，更優(yōu)選甲硫基和乙硫基基團(tuán)。
其中取代基β代表低級(jí)烷基亞磺?；鶊F(tuán)，它可以是1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷亞磺?；鶊F(tuán)，如甲亞磺?；⒁襾喕酋；⒈麃喕酋；?、異丙亞磺?；?、丁亞磺酰基、異丁亞磺酰基、仲丁亞磺?；?、叔丁亞磺酰基、戊亞磺酰基、異戊亞磺酰基、2-甲基丁基亞磺?；?、新戊亞磺?；?、1-乙基丙亞磺?；?、己亞磺?；惣簛喕酋；?-甲基戊亞磺?；?-甲基戊亞磺?；?、2-甲基戊亞磺?；?、1-甲基戊亞磺?；?、3,3-二甲基丁亞磺酰基、2,2-二甲基丁亞磺酰基，1,1-二甲基丁亞磺?；?,2-二甲基丁亞磺?；?、1,3-二甲基丁亞磺?；?、2,3-二甲基丁亞磺酰基和2-乙基丁亞磺酰基，其中，我們優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷亞磺?；鶊F(tuán)。
其中取代基β、取代基β3或取代基β4代表環(huán)烷氧基，它可以是例如具有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基基團(tuán)，如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基、環(huán)庚氧基和環(huán)辛氧基基團(tuán)，其中，我們優(yōu)選那些具有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基基團(tuán)，更優(yōu)選那些具有5-6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基基團(tuán)，最優(yōu)選環(huán)戊氧基基團(tuán)。
其中取代基β、取代基β1或取代基β2代表低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)，它可以是上述有關(guān)取代基α等定義和舉例的烷氧基，并且可以被至少一個(gè)鹵原子取代(如上述定義和舉例的那些鹵原子)，所述基團(tuán)的實(shí)例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氧乙氧基、2-溴乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、氯甲氧基、三氯甲氧基、碘甲氧基和溴甲氧基基團(tuán)，其中，我們優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)鹵代烷氧基，更優(yōu)選氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-氟丙氧基、4-氟丁氧基、氯甲氧基、三氯甲氧基和溴甲氧基基團(tuán)，最優(yōu)選氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基基團(tuán)。
其中取代基β、取代基β1或取代基β2代表低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)，它可以是例如具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基二氧基，如亞甲基二氧基、亞乙基二氧基、三亞甲二氧基、四亞甲基二氧基、五亞甲二氧基、六亞甲基二氧基和1,2-亞丙基二氧基基團(tuán)，其中，我們優(yōu)選那些具有1-4個(gè)碳原子的亞烷基二氧基，更優(yōu)選亞甲基二氧基和亞乙基二氧基。
其中取代基β2或取代基β4代表被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，它可以是任何上述有關(guān)R等定義和舉例的烷基基團(tuán)，以及也如上述定義和舉例的至少被一個(gè)鹵原子取代的烷基基團(tuán)，所述基團(tuán)的實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基、3-氯乙基、溴甲基、2-溴乙基、碘甲基、2-碘乙基、氯二氟甲基和溴二氟甲基基團(tuán)，其中，我們優(yōu)選那些具有1-4個(gè)碳原子的鹵代烷基基團(tuán)，更優(yōu)選氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、氯甲基、三氯甲基和溴甲基基團(tuán)，和最優(yōu)選氟甲基、二氟甲基和三氟甲基基團(tuán)。
其中Ra代表體內(nèi)被消除的基團(tuán)，在人體內(nèi)，該基團(tuán)在如水解的生理?xiàng)l件下能夠被消除，即該基團(tuán)由式-NHRa(其中Ra如上定義)產(chǎn)生游離氨基基團(tuán)(-NH2)，通過下列試驗(yàn)很容易測(cè)定該基團(tuán)在體內(nèi)是否能被消除將受試化合物口服或靜脈注射施用于試驗(yàn)動(dòng)物，如大鼠或小鼠，在具有游離氨基基團(tuán)的相應(yīng)化合物或其藥用鹽存在或不存在的情況下測(cè)試體液，所述基團(tuán)包括例如上述有關(guān)取代基β等定義和例舉的烷酰基基團(tuán)；低級(jí)烷氧羰基基團(tuán)，其中烷氧基基團(tuán)如上述有關(guān)取代基α等定義和例舉，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基和環(huán)己氧基羰基；芳烷基氧基羰基基團(tuán)，其中的芳基如上定義并是未被取代或被一個(gè)或兩個(gè)低級(jí)烷氧基或硝基所取代的，如芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、3,4-二甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基基團(tuán)；其中烷酰基基團(tuán)如上述有關(guān)取代基β等中定義和例舉的烷酰氧基甲基基團(tuán)，如甲酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基和己酰氧基甲基基團(tuán)；其中烷氧基基團(tuán)如上述有關(guān)取代基α等中定義和例舉的低級(jí)烷氧基羰氧基甲基基團(tuán)，如甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、丙氧基羰基氧基甲基、異丙氧基羰基氧基甲基、丁氧基羰基氧基甲基、異丁氧基羰基氧基甲基和戊氧基羧基氧基甲基基團(tuán)；和(2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基基團(tuán)，其中二氧戊烯環(huán)的5-位可以是被分別如上述有關(guān)R和R4中定義和例舉的低級(jí)烷基基團(tuán)或芳基基團(tuán)所取代的，如(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基、[5-(4-甲基苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基]甲基、[5-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氟苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基]甲基、[5-(4-氯苯基)-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基]甲基、(2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基、(5-乙基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基、(5-丙基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基、(5-異丙基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基和(5-丁基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基基團(tuán)。
其中，我們優(yōu)選具有1-12個(gè)碳原子的烷?；鶊F(tuán)、具有2-5個(gè)碳原子的烷氧基羰基基團(tuán)、具有7-8個(gè)碳原子的芳烷氧基羰基基團(tuán)、具有3-6個(gè)碳原子的烷?；趸谆鶊F(tuán)、具有3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰基氧基甲基基團(tuán)和5-取代的(2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基基團(tuán)，更優(yōu)選乙?；?、丙?；⒍□；惗□；?、戊酰基、異戊酰基、新戊?；?、甲氧基羰基、乙氧基羰基、芐氧基羰基、乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、甲氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基和(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基基團(tuán)，和最優(yōu)選乙?；鶊F(tuán)。
R1的具體實(shí)例優(yōu)選包括甲基、乙基、氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、異丁酰氨基、戊酰氨基、異戊酰氨基、新戊酰氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、芐氧基羰基氨基、乙酰氧基甲基氨基、丙酰氧基甲基氨基、甲氧基羰基氧基甲基氨基、乙氧基羰基氧基甲基氨基、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基氨基和(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧戊烯-4-基)甲基氨基基團(tuán)，更優(yōu)選甲基、氨基和乙酰氨基基團(tuán)，且最優(yōu)選氨基和乙酰氨基基團(tuán)。
R2的具體實(shí)例優(yōu)選包括未取代的苯基基團(tuán)；具有1-3個(gè)選自下列取代基的苯基，巰基基團(tuán)、C1-C4烷酰硫基基團(tuán)、鹵原子、C1-C4烷基基團(tuán)、C1-C4烷氧基基團(tuán)、C1-C4烷硫基基團(tuán)和C1-C4烷基亞磺酰基基團(tuán)，如4-巰基苯基、4-乙?；蚧交?-丙?；蚧交?-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、對(duì)甲苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-乙硫基苯基、4-甲基亞磺?；交?、4-乙基亞磺?；交?,4-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-甲基-4-甲氧基苯基、3,5-二氯-4-甲氧基苯基和4-甲氧基-3,5-二甲基苯基基團(tuán)；三氟甲基-、二氟甲氧基一或三氟甲氧基-取代的苯基基團(tuán)，如4-三氟甲基苯基、4-二氟甲氧基苯基和4-三氟甲氧基苯基基團(tuán)；亞甲基二氧基-或亞乙基二氧基-取代的苯基基團(tuán)，如3,4-亞甲基二氧基苯基和3,4-亞乙基二氧基苯基基團(tuán)。
在其中R2是取代的苯基基團(tuán)的青況下，取代基的數(shù)量?jī)?yōu)選是1-3，更優(yōu)選1或2。
R3的具體實(shí)例優(yōu)選包括氫原子；鹵原子，如氟、氯、溴和碘原子；C1-C4烷基基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基基團(tuán)；和C1-C4鹵代烷基基團(tuán)，如氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、2-氯乙基和3-氯丙基基團(tuán)；更優(yōu)選氫原子；鹵原子，如，如氟、氯、溴和碘原子；和甲基、乙基、氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和2-氯乙基基團(tuán)。
R4的具體實(shí)例優(yōu)選包括氫原子；C1-C6烷基基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基基團(tuán)；任何這些烷基基團(tuán)均具有選自羥基、鹵素(如氟、氯、溴或碘)和C1-C4烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基)的取代基；C3-C7環(huán)烷基基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基基團(tuán)；C6-C10芳基基團(tuán)，如可以是未被取代或可以有一個(gè)或多個(gè)下列取代基γ的苯基和萘基；C6-C10芳基C1-C4烷基基團(tuán)，如在芳基部分可以是未被取代或可以有一個(gè)或多個(gè)下列取代基γ的芐基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、1-萘基甲基和2-萘基甲基基團(tuán)；取代基γ包括鹵原子如氟、氯、溴和碘原子；C1-C4烷基基團(tuán)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基基團(tuán)；C1-C4鹵代烷基基團(tuán)，如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、三氯甲基、氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、3-氟丙基和4-氟丙基基團(tuán)；C1-C4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基基團(tuán)；和C3-C7環(huán)烷氧基基團(tuán)，如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基和環(huán)庚氧基基團(tuán)。
優(yōu)選的R4具體實(shí)例包括氫原子；C1-C4烷基基團(tuán)，如甲基、乙基、異丙基、丁基和異丁基基團(tuán)；C1-C4單一、二-或三鹵代烷基基團(tuán)，如氟甲基、二氟甲基、氯二氟甲基、溴二氟甲基、三氯甲基、2-氟乙基和2,2,2-三氟乙基基團(tuán)；羥基甲基基團(tuán)；C1-C4烷氧基甲基基團(tuán)，如甲氧基甲基和乙氧基甲基基團(tuán)；C3-C6環(huán)烷基基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基基團(tuán)；苯基基團(tuán)；單一或二氟苯基基團(tuán)，如4-氟苯基和2,4-二氟苯基基團(tuán)；單一或二甲氧基苯基基團(tuán)，如4-甲氧基苯基和3,4-二甲氧基苯基基團(tuán)；甲苯基基團(tuán)，如對(duì)甲苯基和鄰甲苯基基團(tuán)；環(huán)戊基氧基(甲氧基)苯基基團(tuán)，如3-環(huán)戊基氧基-4-甲氧基苯基基團(tuán)；三氟甲基苯基基團(tuán)，如4-三氟甲基苯基基團(tuán)；芐基基團(tuán)；取代的芐基基團(tuán)，如4-甲氧基芐基和3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基芐基基團(tuán)；苯乙基基團(tuán)；萘基基團(tuán)，如1-萘基和2-萘基基團(tuán)；和萘基甲基基團(tuán)，如1-萘基甲基和2-萘基甲基基團(tuán)。本發(fā)明一些化合物特別是式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物具有酸性基團(tuán)，并因此與陽(yáng)離子形成鹽，本發(fā)明對(duì)于鹽的性質(zhì)沒有嚴(yán)格限定，條件為它是藥學(xué)上接受的，即該鹽既不減少活性(或不能接受的減少活性)又不比游離酸有更高毒性(或不能接受的更高毒性)，所述鹽包括例如與堿金屬如鈉、鉀或鋰形成的鹽；與堿土金屬如鈣或鎂形成的鹽；與其它金屬如鋁、鐵、鋅、酮、鎳或鈷形成的鹽；其它無機(jī)鹽，如銨鹽；與有機(jī)胺如叔辛胺、二芐基胺、嗎啉、葡糖胺、苯基甘氨酸烷基酯、亞乙基二胺、N-甲基葡糖胺、胍、二乙胺、三乙胺、二環(huán)己胺、N,N′-二芐基乙二胺，氯普魯卡因，普魯卡因，二乙醇胺，N-芐基-N-苯乙胺、哌嗪、四甲基銨或三(羥基甲基)氨基甲烷。
此外，當(dāng)使式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物及其鹽在常壓下放置時(shí)，它們可以吸潮形成水合物，該水合物也包括在本發(fā)明中。
此外，式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物及其鹽有時(shí)吸收某種溶劑得到溶劑化物，以及該溶劑化物也包括在本發(fā)明中。
一些本發(fā)明式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物可以在其分子中具有不對(duì)稱碳原子，并以R構(gòu)型或S構(gòu)型的立體異構(gòu)體存在，這些領(lǐng)域異構(gòu)體中的任一種及其以任何所需比例存在的混合物均包括在本發(fā)明中。
用于本發(fā)明方法和組合物的式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的具體實(shí)例包括例如下列表1[式(Ⅰ)化合物]和表2[式(Ⅱ)化合物]所示的那些化合物。
在表中，使用下列縮寫Ac 乙酰基；Bu 丁基；Byr 丁?；籭Byr異丁?；?；Bz 芐基；Et 乙基；For 甲?；籑e 甲基；Ph 苯基；Piv 新戊酰基；cPn 環(huán)戊基；Pr 丙基；cPr 環(huán)丙基；iPr 異丙基；Prn 丙?；籭Val異戊?；?；和Val 戊?；?。
表1
表1(續(xù))
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上述所列化合物中，優(yōu)選的化合物是1)3-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2)4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，3)1-(4-氟苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，4)1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，5)5-氟-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯，6)2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氫磺?；交?吡咯，7)1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，8)4-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，9)2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，10)4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯，11)2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，12)2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，13)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，14)4-甲基-2-苯基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，15)2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，16)2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，17)4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，18)5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，19)1-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，20)5-氯-1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，21)5-氯-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，22)1-(4-乙硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，23)2-(3,5-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，24)1-(4-巰基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，25)1-(4-乙酰硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，26)1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯，和27)1-(4-乙酰氨基磺?；交?-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯。
其中，更優(yōu)選的化合物是2)4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯，6)2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，9)2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，10)4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯，11)2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，12)2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，13)2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，15)2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，17)4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，26)1-(4-乙酰氨基磺?；交?-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯，和27)1-(4-乙酰氨基磺?；交?-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯。
其中，最優(yōu)選的化合物是11)2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，15)2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，17)4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，26)1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯，和27)1-(4-乙酰氨基磺?；交?-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯。
式(Ⅰ)化合物、式(Ⅱ)化合物和這些化合物的藥用鹽是已知化合物，并且制備這些化合物的方法公開于歐洲專利公開EP-799823中，在此作為參考引入所述公開內(nèi)容。式(Ⅲ)-(ⅩⅣ)化合物的化學(xué)名稱分別是(Ⅲ):3-(3,4-二氟苯基)-4-(4-甲磺?；交?-5H-呋喃-2-酮，(Ⅳ):4-(5-對(duì)甲苯基-3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺，(Ⅴ):N-[6-(2,4-二氟苯基硫基)-1-氧代茚-5-基]甲磺酰胺，(Ⅵ):4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物，(Ⅶ):N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺，(Ⅷ):4-(4-環(huán)己基-2-甲基惡唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺，(Ⅸ):N-(3-甲酰胺基-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基)甲磺酰胺，(Ⅹ):(E)-2-乙基-5-(3,5-二叔丁基-4-羥基)苯亞甲基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物，(Ⅺ):1-(4-甲磺?；交?-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯，(Ⅻ):3-苯基-4-(4-甲磺?；交?-5H-呋喃-2-酮，和(ⅩⅢ):2-(3,5-二氟苯基)-3-(4-甲磺?；交?-2-環(huán)戊烯-1-酮。(ⅩⅣ):4-(5-甲基-3-苯基異惡唑-4-基)苯磺酰胺。
這些化合物公開于公開號(hào)為WO95/00501的國(guó)際申請(qǐng)，J.Med.Chem.,40,1347(1997)，公開號(hào)為WO94/13635的國(guó)際申請(qǐng)，Pharmacology,55,44(1997),Prostaglandins,47,55(1994)，日本專利公開平9-52882,Jpn.J.Pharmacol.,67,305(1995),Inflamm.Res.,47,Suppl.3,S257(1997),J.Med.Chem.,38,4570(1995),EP 863 134,US 5474995或WO98/06708，所有這些文獻(xiàn)的內(nèi)容在此并入本文用作參考。
因?yàn)楸景l(fā)明化合物具有預(yù)防或抑制惡病質(zhì)的優(yōu)異效果和毒性極微，所以它們用作預(yù)防和治療惡病質(zhì)的藥劑，它們也用于與腫瘤有關(guān)疾病的治療，并能夠用于抑制腫瘤的生長(zhǎng)和/或擴(kuò)散。
另外，如果需要，一種或多種本發(fā)明化合物(即包括式(Ⅰ)-(ⅩⅣ)化合物)可以與一種或多種其它預(yù)防或抑制腫瘤生長(zhǎng)的藥劑聯(lián)合使用，以及本發(fā)明化合物和其它藥劑可以同時(shí)、分別或順序施用。
其它抗腫瘤藥劑優(yōu)先選自5-氟脲嘧啶、順鉑、三苯氧胺、paclitaxel、docetaxel和irinotecan，式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其藥用鹽和其它抗腫瘤藥劑(特別是在同時(shí)施用的情況下)可以包括在單一的組合物中。
本發(fā)明組合物可以是任何常規(guī)的形式，這取決于給藥途徑，例如，口服給藥可以是片劑、膠囊、粒劑、粉劑或糖漿的形式，非口服給藥可以是注射液或栓劑形式，這些制劑可以根據(jù)已知方法制備并可以包括如在先有技術(shù)中是眾所周知的添加劑，如賦形劑(例如有機(jī)賦形劑包括糖衍生物，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物，如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉和糊精；纖維素衍生物，如結(jié)晶纖維素、阿拉伯膠；葡聚糖；和支鏈淀粉，無機(jī)賦形劑包括硅酸衍生物，如輕質(zhì)二氧化硅、合成硅酸鋁、硅酸鈣和硅酸鋁酸鎂；磷酸鹽，如磷酸氫鈣；碳酸鹽，如碳酸鈣；和硫酸鹽，如硫酸鈣)，潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸及其金屬鹽，包括硬脂酸、硬脂酸鈣和硬脂酸鎂；滑石；膠體二氧化硅；石蠟，如蜂蠟和鯨蠟；硼酸；己二酸；硫酸鹽，如硫酸鈉；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL-亮氨酸；脂肪酸鈉鹽；十二烷基硫酸鹽，如十二烷基硫酸鈉和十二烷基硫酸鎂；硅酸，如硅酸酐和水合硅酸；和上述的淀糊衍生物)，粘合劑(例如，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇(Macrogol)和類似于上述賦形劑的化合物)，崩解劑(例如纖維素衍生物，如低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、末端橋連的羧甲基纖維素鈉；化學(xué)改性的淀粉一纖維素，如羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉和橋連的聚乙烯吡咯烷酮)，穩(wěn)定劑(例如對(duì)羥基苯甲酸酯，如羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯；醇類，如氯代丁醇、芐基醇和苯乙醇；氯化苯甲烴銨；酚類，如苯酚和甲苯酚；硫柳汞；脫氫乙酸；和山梨酸)，矯味劑(例如，甜味劑、醋和香料)和稀釋劑。
劑量依許多因素而變化，這些因素包括患者的狀況和年齡，疾病的嚴(yán)重程度和性質(zhì)以及給藥途徑，例如，口服情況下，對(duì)成人而言，最理想的是將每天單劑量或分劑量(取決于癥狀)給入成年人0.01mg/kg(優(yōu)選0.1mg/kg)的量作為下限，和給入50mg/kg(優(yōu)選10mg/kg)的量作為上限；靜脈給藥的情況下，成年人最理想的用藥量是每天單劑量或分劑量(取決于癥狀)給入0.001mg/kg(優(yōu)選0.01mg/kg)的量作為下限，和給入10mg/kg(優(yōu)選5mg/kg)的量作為上限。
通過下列非限定性實(shí)施例和藥劑實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。
實(shí)施例1對(duì)于植有鼠克隆癌克隆26細(xì)胞的鼠抗惡病質(zhì)效果的試驗(yàn)受試動(dòng)物是CDFI鼠(雌性，8周齡)，所用鼠為每受試組10只，將1×106鼠克隆癌克隆26細(xì)胞皮下植入給每只鼠。
受試化合物分別如上表1和2所示的化合物No.1-94和2-78，并具有下式
將各受試化合物懸浮于含有0.5％W/V羧甲基纖維素(CMC)的殺菌蒸餾水中，并從腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移當(dāng)天開始一天一次口服施用。
腫瘤細(xì)胞移植后立即對(duì)各受試動(dòng)物稱重，并記錄重量(Ag)，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移后19天稱量各受試動(dòng)物，并記錄重量(Bg)，以B-A=Δgt的形式計(jì)算受試動(dòng)物在腫瘤細(xì)胞移植后19天的增重。用下列兩個(gè)對(duì)照組重復(fù)試驗(yàn)第一個(gè)對(duì)照組(對(duì)照組1)為植入腫瘤細(xì)胞但沒經(jīng)任何受試化合物處理，以及增重記錄記為Δgc1；第二個(gè)對(duì)照組(對(duì)照組2)是沒有植入腫瘤細(xì)胞并沒經(jīng)任何受試化合物處理，以及增重記錄記為Δgc2。以腫瘤細(xì)胞移植后19天的增重為基礎(chǔ)，根據(jù)下式測(cè)定痊愈鼠的體重，該數(shù)值用作抗惡病質(zhì)效果的指標(biāo)。
痊愈鼠的體重(％)=(Δgt-Δgc1)/(Δgc2-Δgc1)×100結(jié)果顯示于下列表3。
表3
上述結(jié)果很清楚地說明這些化合物抑制鼠腫瘤惡病質(zhì)并減少失重。
實(shí)施例2對(duì)于載植有鼠克隆癌克隆26細(xì)胞的鼠抗惡病質(zhì)效果的試驗(yàn)重復(fù)實(shí)施例1所述過程，但是用式(Ⅲ)化合物為受試化合物，并將給入式(Ⅲ)化合物的受試組動(dòng)物的增重(Δgt)與植入腫瘤細(xì)胞但沒施用抗腫瘤化合物的對(duì)照組(Δgc)比較，受試動(dòng)物是雌性CDF1鼠，年齡為16周，腫瘤細(xì)胞移植后同樣測(cè)定各受試動(dòng)物22天的增重，腫瘤細(xì)胞移植后立即測(cè)定的動(dòng)物平均體重是25-26g，結(jié)果顯示于表4中。
表4<
上述結(jié)果很清楚地說明式(Ⅲ)化合物抑制鼠腫瘤惡病質(zhì)并減少失重。
實(shí)施例3對(duì)于植有鼠克隆癌克隆26細(xì)胞的鼠抗惡病質(zhì)效果的試驗(yàn)重復(fù)實(shí)施例2所述過程，但是用式(Ⅳ)化合物為受試化合物，并將給入式(Ⅳ)化合物的受試組動(dòng)物的增重(Δgt)與植入腫瘤細(xì)胞但沒施用抗腫瘤化合物的對(duì)照組(Δgc)比較，受試動(dòng)物是雌性CDF1鼠，年齡為7周，腫瘤細(xì)胞移植后同樣測(cè)定各受試動(dòng)物15天的增重，腫瘤細(xì)胞移植后立即測(cè)定的各組動(dòng)物平均體重是20-21g，結(jié)果顯示于表5中。
表5
上述結(jié)果很清楚地說明式(Ⅳ)化合物抑制鼠腫瘤惡病質(zhì)并減少失重。
實(shí)施例4對(duì)于植有鼠克隆癌克隆26細(xì)胞的鼠抗惡病質(zhì)效果的試驗(yàn)用與實(shí)施例2所述的相同方法給入受試化合物[式(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)化合物]，這些化合物抑制鼠腫瘤惡病質(zhì)并恢復(fù)平均的失重。
實(shí)施例5壽命延長(zhǎng)活性試驗(yàn)繼續(xù)觀測(cè)上述實(shí)施例1所用的鼠，基于各鼠存活的天數(shù)，測(cè)定壽命延長(zhǎng)指數(shù)，然后，將該值用作受試化合物壽命延長(zhǎng)效果的指標(biāo)。
應(yīng)當(dāng)指出的是，在用受試化合物處理的小鼠組的情況中，腫瘤細(xì)胞移植后連續(xù)20天一天一次口服給入化合物并可以超過此量。
壽命延長(zhǎng)指數(shù)(％)=(St/Sc-1)×100St用受試化合物處理的小鼠組的存活時(shí)間(天)的平均值，Sc沒有植入腫瘤細(xì)胞的對(duì)照組的存活時(shí)間(天)的平均值。
結(jié)果顯示于表6中。
表6
如表6所清楚說明的那樣，本發(fā)明化合物顯示卓越的壽命延長(zhǎng)的效果。
實(shí)施例6壽命延長(zhǎng)活性試驗(yàn)用實(shí)施例2所用動(dòng)物重復(fù)實(shí)施例5所述試驗(yàn)，在用受試化合物處理的小鼠組的情況中，腫瘤細(xì)胞移植后連續(xù)23天一天一次分別口服給入化合物并可以超過此量，結(jié)果顯示于表7中。
表7
實(shí)施例7壽命延長(zhǎng)活性試驗(yàn)用實(shí)施例3和4所用動(dòng)物重復(fù)實(shí)施例5所述試驗(yàn)，式(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)化合物均抑制鼠腫瘤惡病質(zhì)和顯示出明顯的壽命延長(zhǎng)作用。
實(shí)施例8抗腫瘤劑的共存用途試驗(yàn)用與實(shí)施例1相同的方法，將鼠克隆癌細(xì)胞植入CDF1鼠中，隨即給入受試化合物[化合物2-78和1-94號(hào)，以及式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)]和抗中瘤劑(5-氟尿嘧啶或cisplatin)。
一種本發(fā)明化合物和抗腫瘤劑的聯(lián)合使用明顯顯示出抑制腫瘤生長(zhǎng)和惡病質(zhì)的作用，從而達(dá)到明顯延長(zhǎng)壽命的效果。
實(shí)施例9對(duì)于鼠惡性黑素瘤BI6-BL6細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移的抑制效果用3×104鼠惡性黑素瘤BI6-BL6細(xì)胞從尾靜脈通過靜脈值入每組具有十只C57BL/6鼠(雌性，年齡8周)的各組鼠中。
當(dāng)需要時(shí)，在植入黑素瘤以前，于1小時(shí)期間，以每只鼠3μg的量從尾靜脈給鼠靜脈施用細(xì)菌脂多糖(LPS)，以加速黑素瘤的肺轉(zhuǎn)移[M.J.Anasagasti etal.,J.Natl.Cancer Research,89,645-651(1997).]。
作為受試化合物，使用化合物2-118、式(Ⅳ)化合物、式(Ⅴ)化合物和吲哚美辛，并將每種懸浮于含有0.5％w/v羧甲基纖維素(CMC)的消毒蒸餾水中，從黑素瘤細(xì)胞移植的那天開始以每天1mg/kg的劑量口服給入懸浮液。
化合物2-118號(hào)是2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰苯基)吡咯。
在尾部靜脈植入鼠惡性黑素瘤BI6-BL6細(xì)胞后的第十天，通過計(jì)算在肺中菌落轉(zhuǎn)移數(shù)來評(píng)價(jià)以肺轉(zhuǎn)移抑制率(LMI％)表示的抑制黑素瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移的活性。
LMI(％)=(1-Nt/Nc)×100Nt給入受試化合物組在10天時(shí)市轉(zhuǎn)移菌落數(shù)；和Nc沒有給入受試化合物的對(duì)照組在10天時(shí)肺轉(zhuǎn)移菌落數(shù)。
結(jié)果顯示于表8中。
表8
表8清楚地說明無論是否通過給入LPS(誘導(dǎo)炎癥反應(yīng))加速肺轉(zhuǎn)移，本發(fā)明均成功地抑制了鼠惡性黑素瘤BI6-BL6細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移。
特別是，當(dāng)作為COX-2選擇性抑制劑的式(Ⅳ)化合物和式(Ⅴ)化合物以及作為典型NSAID的吲哚美辛在誘導(dǎo)炎性反應(yīng)產(chǎn)生肺轉(zhuǎn)移加速(如在切除腫瘤的外科手術(shù)中的反射性腫瘤轉(zhuǎn)移加速)的條件下，無抑制活性時(shí)，本發(fā)明組合物仍顯示明顯地抑制肺轉(zhuǎn)移作用。
實(shí)施例10對(duì)于鼠肉瘤S-180細(xì)胞的抗腫瘤效果對(duì)每組10只的Balb/c裸鼠(雌性，年齡8周)皮下植入1×106鼠肉瘤S-180細(xì)胞。
開始植入腫瘤細(xì)胞的那天，將受試化合物(化合物2-118)懸浮于含有0.5％w/v羧甲基纖維素(CMC)的消毒蒸留水中并每天口服給入一次，共5天。
根據(jù)下列測(cè)定腫瘤生長(zhǎng)抑制率(GI％)等式評(píng)估植入后7天的抗腫瘤活性，
GI(％)=(1-Vt/Vc)×100Vt給入受試化合物組7天時(shí)平均腫瘤體積(*)；和Vc未處理的對(duì)照組7天時(shí)平均腫瘤體積(*)。
*將腫瘤體積定義為1/2×[腫瘤長(zhǎng)軸]×[腫瘤短軸]2結(jié)果顯示于表9中。
表9
表9清楚地說明本申請(qǐng)組合物抑制鼠腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。
實(shí)施例11對(duì)于人克隆癌KM12-HX細(xì)胞抗腫瘤效果根據(jù)Fu等人的方法[X.Fu等人，Anticancer Res.,12(1992)]將人克隆癌KM12-HX細(xì)胞常位地植入裸鼠盲腸中，所用的鼠為每組10只的Balb/c裸鼠(雌性，年齡7周)。
在復(fù)方新諾明片麻醉下，在每只鼠的左下腹部區(qū)域作成切口，之后，用容易被吸收的手術(shù)縫合線將測(cè)定的5mm腫瘤薄切片縫合到盲腸上以進(jìn)行常位移植。用容易被吸收的手術(shù)縫合線縫合切口并溫?zé)崾螅蛊鋸穆樽碇醒杆傩褋怼?br> 在腫瘤細(xì)胞植入后的3-7天和植入后的10-13天，將受試化合物(化合物2-118)懸浮于含有0.5％w/v羧甲基纖維素(CMC)的消毒蒸餾水中并每天口服給藥一劑、共9劑。
根據(jù)下列測(cè)定腫瘤重量抑制率(GI％)等式評(píng)估植入后14天的抗腫瘤活性，GI(％)=(1-Vt′/Vc′)×100Vt′給入受試化合物組14天時(shí)平均腫瘤重量，Vc′未處理的對(duì)照組14天時(shí)平均腫瘤重量。
結(jié)果顯示于表10中。
表10<
表10清楚地說明本發(fā)明組合物抑制常位植入部位的人克隆癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
通過下列非限制性制劑的實(shí)施例進(jìn)一步舉例說明含有本發(fā)明化合物的藥物制劑的制備方法。
制劑實(shí)施例1膠囊在消化性油狀物(如大豆油、棉籽油或橄欖油)中制備的本發(fā)明化合物(如式(Ⅲ)化合物、化合物1-94、2-78或2-118號(hào))的混合物，并將其用正交換泵填入膠囊中，得到含有100mg活性成分的軟膠囊，然后洗滌并干燥得到的膠囊。
制劑實(shí)施例2片劑按照常規(guī)方法，用100mg本發(fā)明化合物(如式(Ⅲ)化合物、化合物1-94、2-78或2-118號(hào))、0.2mg膠狀二氧化硅、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg淀粉和98.8mg乳糖制備片劑。
在該情況中，必要時(shí)可以用制備涂層包裹片劑。
制劑實(shí)施例3注射液在10％(以體積計(jì))丙二醇中攪拌1.5％(以重量計(jì))本發(fā)明化合物(如式(Ⅲ)化合物、化合物1-94、2-78或2-118號(hào))，然后，通過向注射液中加水將其調(diào)至恒定體積，隨之，將其消毒制備成注射液。
制劑的實(shí)施例4懸浮液制備懸浮液，使其成為含有100mg本發(fā)明化合物(如碾成細(xì)粉的式(Ⅲ)化合物、化合物1-94、2-78或2-118號(hào))、100mg羧甲基纖維素鈉、5mg苯甲酸鈉、1.0g山梨糖醇溶液(日本藥典)和0.025ml香草醛的5ml懸浮液。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)化合物或其藥用鹽在制備治療或預(yù)防哺乳類動(dòng)物惡病質(zhì)的藥物中的用途
其中R代表氫原子，鹵原子或低級(jí)烷基；R1代表低級(jí)烷基，氨基或式NHRa基團(tuán)(其中Ra代表在體內(nèi)可以消除的基團(tuán))；R2代表苯基基團(tuán)或被至少一個(gè)下面定義的取代基α或取代基β取代的苯基基團(tuán)；R3代表氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)；R4代表氫原子，低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，環(huán)烷基基團(tuán)，如下定義的芳基基團(tuán)或如下定義的芳烷基基團(tuán)；所述芳基基團(tuán)是具有6-14個(gè)碳原子的含一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)的碳環(huán)芳烴基團(tuán)或與具有3-10個(gè)碳原子環(huán)烷基稠合的這種碳環(huán)芳烴基團(tuán)，且該基團(tuán)是未被取代的或至少被一個(gè)選自取代基α或取代基β中的取代基取代；所述芳烷基是被一個(gè)或多個(gè)上面定義的芳基基團(tuán)所取代的低級(jí)烷基基團(tuán)；tBu代表叔丁基基團(tuán)；Et代表乙基基團(tuán)；和Ph代表苯基基團(tuán)；所述取代基α選自羥基、鹵原子、低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)；和所述取代基β選自低級(jí)烷基基團(tuán)、烷酰氧基基團(tuán)、巰基基團(tuán)、烷酰硫基基團(tuán)、低級(jí)烷基亞磺酰基基團(tuán)、被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)、環(huán)烷氧基基團(tuán)、低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)和低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，所述活性化合物是式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中，R代表氫原子、氟原子、氯原子或甲基基團(tuán)。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其中，R代表氫原子。
5．根據(jù)權(quán)利要求2至4中任何一項(xiàng)的用途，其中，R1代表甲基基團(tuán)、氨基或乙酰氨基基團(tuán)。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中，R1代表氨基或乙酰氨基基基團(tuán)。
7．根據(jù)權(quán)利要求2至6中任何一項(xiàng)的用途，其中，R2代表苯基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1或取代基β1取代的苯基基團(tuán)；取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)；和取代基β1選自低級(jí)烷基基團(tuán)，巰基基團(tuán)，烷酰硫基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α1取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)和低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其中，R2代表苯基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1和取代基β2取代的苯基基團(tuán)；取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)；取代基β2選自低級(jí)烷基基團(tuán)，巰基基團(tuán)，烷酰硫基基團(tuán)，被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)和低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)。
9．根據(jù)權(quán)利要求2至8中任何一項(xiàng)的用途，其中，R3代表氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1的取代的低級(jí)烷基基團(tuán)。
10．根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中，R3代表氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基或被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)。
11．根據(jù)權(quán)利要求2至10中任何一項(xiàng)的用途，其中，R4代表氫原子，低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，環(huán)烷基基團(tuán)，芳基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α1或取代基β3取代的芳基基團(tuán)，芳烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1或取代基β3取代的芳烷基基團(tuán)；取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷疏基基團(tuán)；和取代基β3選自低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)和環(huán)烷氧基基團(tuán)。
12．根據(jù)權(quán)利要求11的用途，其中，R4代表氫原子，低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α2取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，環(huán)烷基基團(tuán)，芳基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α2或取代β4取代的芳基基團(tuán)，芳烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α2或取代基β4取代的芳烷基基團(tuán)；取代基α2選自羥基，鹵原子和低級(jí)烷氧基基團(tuán)，和取代基β4選自低級(jí)烷基基團(tuán)，被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)和環(huán)烷氧基基團(tuán)。
13．根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中，所述活性化合物是3-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，1-(4-氟苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，5-氟-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺酰基苯基)吡咯，2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，4-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，4-甲基-2-苯基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，5-氯-1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，5-氯-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-乙硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(3,5-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-巰基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-乙酰硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-乙酰氨基磺酰基苯基)-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯，或1-(4-乙酰氨基磺?；交?-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其藥用鹽。
14．根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中，所述活性化合物是2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-乙酰氨基磺?；交?-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其藥用鹽。
15．根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，所述活性化合物是式(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)或(Ⅺ)化合物。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中，所述活性化合物是3-(3,4-二氟苯基)-4-(4-甲磺?；交?-5H-呋喃-2-酮或其藥用鹽。
17．根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中，所述活性化合物是4-(5-對(duì)甲苯基-3-三氟甲基-Ⅲ-吡唑-1-基)苯磺酰胺或其藥用鹽。
18．根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中，所述活性化合物是N-[6-(2,4-二氟苯硫基)-1-氧基茚-5-基]甲磺酰胺或其藥用鹽。
19．根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中，所述活性化合物是4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基噻唑-2-基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物或其鹽。
20．根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中，所述活性化合物是N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺或其藥用鹽。
21．根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中，所述活性化合物是4-(4-環(huán)己基-2-甲基惡唑-5-基)-2-氟苯磺酰胺或其藥用鹽。
22．根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中，所述活性化合物是N-(3-甲酰氨基-4-氧代-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基)甲磺酰胺或其藥用鹽。
23．根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中，所述活性化合物是(E)-2-乙基-5-(3,5-二叔丁基-4-羥基)苯亞甲基-1,2-異噻唑烷-1,1-二氧化物或其藥用鹽。
24．根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中，所述活性化合物是1-(4-甲磺?；交?-2-(4-氟苯基)環(huán)戊烯或其藥用鹽。
25．根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中，所述活性化合物是(Ⅻ)、(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)。
26．根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中，所述活性化合物是3-苯基-4-(4-甲磺?；交?-5H-呋喃-2-酮或其藥用鹽。
27．根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中，所述活性化合物是2-(3,5-二氟苯基)-3-(4-甲磺?；交?-2-環(huán)戊烯-1-酮或其藥用鹽。
28．根據(jù)權(quán)利要求25的用途，其中，所述活性化合物是4-(5-甲基-3-苯基異噻唑-4基)苯磺酰胺或其藥用鹽。
29．式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其藥用鹽在制備治療或預(yù)防哺乳類動(dòng)物與腫瘤相關(guān)疾病的藥物中的用途
其中R代表氫原子，鹵原子或低級(jí)烷基；R1代表低級(jí)烷基，氨基或式NHRa基團(tuán)(其中Ra代表在體內(nèi)可以消除的基團(tuán))；R2代表苯基基團(tuán)或被至少一個(gè)下面定義的取代基α或取代基β取代的苯基基團(tuán)；R3代表氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)；R4代表氫原子，低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，環(huán)烷基基團(tuán)，如下定義的芳基基團(tuán)或如下定義的芳烷基基團(tuán)；所述芳基基團(tuán)是具有6-14個(gè)碳原子的含一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)的碳環(huán)芳烴基團(tuán)或與具有3-10個(gè)碳原子環(huán)烷基稠合的這種碳環(huán)芳烴基團(tuán)，且該基團(tuán)是未被取代的或至少被一個(gè)選自取代基α或取代基β中的取代基取代；所述芳烷基是被一個(gè)或多個(gè)上面定義的芳基基團(tuán)所取代的低級(jí)烷基基團(tuán)；所述取代基α選自羥基、鹵原子、低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)；和所述取代基β選自低級(jí)烷基基團(tuán)、烷酰氧基基團(tuán)、巰基基團(tuán)、烷酰硫基基團(tuán)、低級(jí)烷基亞磺?；鶊F(tuán)、被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)、環(huán)烷氧基基團(tuán)、低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)和低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)。
30．根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其中，R代表氫原子、氟原子、氯原子或甲基基團(tuán)。
31．根據(jù)權(quán)利要求30的用途，其中，R代表氫原子。
32．根據(jù)權(quán)利要求29至31中任何一項(xiàng)的用途，其中，R1代表甲基基團(tuán)、氨基或乙酰氨基基團(tuán)。
33．根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其中，R1代表氨基或乙酰氨基基團(tuán)。
34．根據(jù)權(quán)利要求29至33中任何一項(xiàng)的用途，其中，R2代表苯基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1或取代基β1取代的苯基基團(tuán)；取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)；和取代基β1選自低級(jí)烷基基團(tuán)，巰基基團(tuán)，烷酰硫基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α1取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)和低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)。
35．根據(jù)權(quán)利要求34的用途，其中，R2代表苯基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)；取代基β2選自低級(jí)烷基基團(tuán)，巰基基團(tuán)，烷酰硫基基團(tuán)，被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)和低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)。
36．根據(jù)權(quán)利要求29至35中任何一項(xiàng)的用途，其中，R3代表氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1的取代的低級(jí)烷基基團(tuán)；取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)。
37．根據(jù)權(quán)利要求36的用途，其中，R3代表氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基或被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)。
38．根據(jù)權(quán)利要求29至37中任何一項(xiàng)的用途，其中，R4代表氫原子，低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，環(huán)烷基基團(tuán)，芳基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α1或取代基β3取代的芳基基團(tuán)，芳烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1或取代基β3取代的芳烷基基團(tuán)；取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)；和取代基β3選自低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)和環(huán)烷氧基基團(tuán)。
39．根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中，R4代表氫原子，低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α2取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，環(huán)烷基基團(tuán)，芳基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α2或取代基β4取代的芳基基團(tuán)，芳烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α2或取代基β4取代的芳烷基基團(tuán)；取代基α2選自羥基，鹵原子和低級(jí)烷氧基基團(tuán)；和取代基β4選自低級(jí)烷基基團(tuán)，被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)和環(huán)烷氧基基團(tuán)。
40．根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其中，所述活性化合物是3-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯，4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-氟苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，5-氟-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯，2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，4-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，4-甲基-2-苯基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，5-氯-1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，5-氯-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-乙硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(3,5-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-巰基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-乙酰硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-乙酰氨基磺?；交?-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯，或1-(4-乙酰氨基磺?；交?-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其藥用鹽。
41．根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其中，所述活性化合物是2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，或1-(4-乙酰氨基磺?；交?-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其藥用鹽。
42．式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其藥用鹽在制備抑制哺乳類動(dòng)物腫瘤生長(zhǎng)的藥物中的用途
其中R代表氫原子，鹵原子或低級(jí)烷基；R1代表低級(jí)烷基，氨基或式NHRa基團(tuán)(其中Ra代表在體內(nèi)可以消除的基團(tuán))；R2代表苯基基團(tuán)或被至少一個(gè)下面定義的取代基α或取代基β取代的苯基基團(tuán)；R3代表氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)；R4代表氫原子，低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，環(huán)烷基基團(tuán)，如下定義的芳基基團(tuán)或如下定義的芳烷基基團(tuán)；所述芳基基團(tuán)是具有6-14個(gè)碳原子的含一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)的碳環(huán)芳烴基團(tuán)或與具有3-10個(gè)碳原子環(huán)烷基稠合的這種碳環(huán)芳烴基團(tuán)，且該基團(tuán)是未被取代的或至少被一個(gè)選自取代基α或取代基β中的取代基取代；所述芳烷基是被一個(gè)或多個(gè)上面定義的芳基基團(tuán)所取代的低級(jí)烷基基團(tuán)；所述取代基α選自羥基、鹵原子、低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)；和所述取代基β選自低級(jí)烷基基團(tuán)、烷酰氧基基團(tuán)、巰基基團(tuán)、烷酰硫基基團(tuán)、低級(jí)烷基亞磺?；鶊F(tuán)、被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)、環(huán)烷氧基基團(tuán)、低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)和低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)。
43．根據(jù)權(quán)利要求42的用途，其中，R代表氫原子、氟原子、氯原子或甲基基團(tuán)。
44．根據(jù)權(quán)利要求43的用途，其中，R代表氫原子。
45．根據(jù)權(quán)利要求42至44中任何一項(xiàng)的用途，其中，R1代表甲基基團(tuán)、氨基或乙酰氨基基團(tuán)。
46．根據(jù)權(quán)利要求45的用途，其中，R1代表氨基或乙酰氨基基團(tuán)。
47．根據(jù)權(quán)利要求42至46中任何一項(xiàng)的用途，其中，R2代表苯基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1或取代基β1取代的苯基基團(tuán)；取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)；和取代基β1選自低級(jí)烷基基團(tuán)，巰基基團(tuán)，烷酰硫基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α1取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)和低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)。
48．根據(jù)權(quán)利要求47的用途，其中，R2代表苯基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1或取代基β2取代的苯基基團(tuán)，取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)，取代基β2選自低級(jí)烷基基團(tuán)，巰基基團(tuán)，烷酰硫基基團(tuán)，被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)和低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)。
49．根據(jù)權(quán)利要求42至48中任何一項(xiàng)的用途，其中，R3代表氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1的取代的低級(jí)烷基基團(tuán)；取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)。
50．根據(jù)權(quán)利要求49的用途，其中，R3代表氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基或被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)。
51．根據(jù)權(quán)利要求42至50中任何一項(xiàng)的用途，其中，R4代表氫原子，低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，環(huán)烷基基團(tuán)，芳基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α1或取代基β3取代的芳基基團(tuán)，芳烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1或取代基β3取代的芳烷基基團(tuán)；取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)；和取代基β3選自低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)和環(huán)烷氧基基團(tuán)。
52．根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中，R4代表氫原子，低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α2取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，環(huán)烷基基團(tuán)，芳基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α2或取代基β4取代的芳基基團(tuán)，芳烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α2或取代基β4取代的芳烷基基團(tuán)；取代基α2選自羥基，鹵原子和低級(jí)烷氧基基團(tuán)；和取代基β4選自低級(jí)烷基基團(tuán)，被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)和環(huán)烷氧基基團(tuán)。
53．根據(jù)權(quán)利要求42的用途，其中，所述活性化合物是3-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-氟苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，5-氟-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯，2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，4-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，4-甲基-2-苯基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，1-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，5-氯-1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，5-氯-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-乙硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(3,5-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-巰基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-乙酰硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，1-(4-乙酰氨基磺?；交?-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯，或1-(4-乙酰氨基磺?；交?-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其藥用鹽。
54．根據(jù)權(quán)利要求42的用途，其中，所述活性化合物是2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，或1-(4-乙酰氨基磺?；交?-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其藥用鹽。
55．式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物或其藥用鹽的用途
其中R代表氫原子，鹵原子或低級(jí)烷基；R1代表低級(jí)烷基，氨基或式NHRa基團(tuán)(其中Ra代表在體內(nèi)可以消除的基團(tuán))；R2代表苯基基團(tuán)或被至少一個(gè)下面定義的取代基α或取代基β取代的苯基基團(tuán)；R3代表氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)；R4代表氫原子，低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，環(huán)烷基基團(tuán)，如下定義的芳基基團(tuán)或如下定義的芳烷基基團(tuán)；所述芳基基團(tuán)是具有6-14個(gè)碳原子的含一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)的碳環(huán)芳烴基團(tuán)或與具有3-10個(gè)碳原子環(huán)烷基稠合的這種碳環(huán)芳烴基團(tuán)，且該基團(tuán)是未被取代的或至少被一個(gè)選自取代基α或取代基β中的取代基取代；所述芳烷基是被一個(gè)或多個(gè)上面定義的芳基基團(tuán)所取代的低級(jí)烷基基團(tuán)；所述取代基α選自羥基、鹵原子、低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)；和所述取代基β選自低級(jí)烷基基團(tuán)、烷酰氧基基團(tuán)、巰基基團(tuán)、烷酰硫基基團(tuán)、低級(jí)烷基亞磺酰基基團(tuán)、被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)、環(huán)烷氧基基團(tuán)、低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)和低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)。
56．根據(jù)權(quán)利要求55的用途，其中，R代表氫原子、氟原子、氯原子或甲基基團(tuán)。
57．根據(jù)權(quán)利要求56的用途，其中，R代表氫原子。
58．根據(jù)權(quán)利要求55至57中任何一項(xiàng)的用途，其中，R1代表甲基基團(tuán)、氨基或乙酰氨基基團(tuán)。
59．根據(jù)權(quán)利要求58的用途，其中，R1代表氨基或乙酰氨基基團(tuán)。
60．根據(jù)權(quán)利要求55至59中任何一項(xiàng)的用途，其中，R2代表苯基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1或取代基β1取代的苯基基團(tuán)；取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)；和取代基β1選自低級(jí)烷基基團(tuán)，巰基基團(tuán)，烷酰硫基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α1取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)和低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)。
61．根據(jù)權(quán)利要求60的用途，其中，R2代表苯基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1或取代基β2取代的苯基基團(tuán)；取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)；取代基β2選自低級(jí)烷基基團(tuán)，巰基基團(tuán)，烷酰硫基基團(tuán)，被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，低級(jí)鹵代烷氧基基團(tuán)和低級(jí)亞烷基二氧基基團(tuán)。
62．根據(jù)權(quán)利要求55至61中任何一項(xiàng)的用途，其中，R3代表氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1取代的低級(jí)烷基基團(tuán)；取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)。
63．根據(jù)權(quán)利要求62的用途，其中，R3代表氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基或被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)。
64．根據(jù)權(quán)利要求55至63中任何一項(xiàng)的用途，其中，R4代表氫原子，低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，環(huán)烷基基團(tuán)，芳基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α1或取代基β3取代的芳基基團(tuán)，芳烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α1或取代基β3取代的芳烷基基團(tuán)；取代基α1選自鹵原子，低級(jí)烷氧基基團(tuán)和低級(jí)烷硫基基團(tuán)；和取代基β3選自低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α取代的低級(jí)烷基基團(tuán)和環(huán)烷氧基基團(tuán)。
65．根據(jù)權(quán)利要求64的用途，其中，R4代表氫原子，低級(jí)烷基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α2取代的低級(jí)烷基基團(tuán)，環(huán)烷基基團(tuán)，芳基基團(tuán)，被至少一個(gè)取代基α2或取代基β4取代的芳基基團(tuán)，芳烷基基團(tuán)或被至少一個(gè)取代基α2或取代基β4取代的芳烷基基團(tuán)；取代基α2選自羥基，鹵原子和低級(jí)烷氧基基團(tuán)；和取代基β4選自低級(jí)烷基基團(tuán)，被鹵原子取代的低級(jí)烷基基團(tuán)和環(huán)烷氧基基團(tuán)。
66．根據(jù)權(quán)利要求55的用途，其中，所述活性化合物是3-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯，4-甲基-2-(4-甲基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-氟苯基)-2-(4-氫磺酰基苯基)吡咯，1-(4-氟苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，5-氟-1-(4-氟苯基)-2-(4-甲基磺?；交?吡咯，2-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，4-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，4-甲基-2-(4-甲硫基苯基)-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，4-甲基-2-苯基-1-(4-氨黃?；交?吡咯，2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺酰基苯基)吡咯，5-氯-1-(4-甲氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，5-氯-1-(4-乙氧基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，5-氯-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-乙硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(3,5-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-巰基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-乙酰硫基苯基)-4-甲基-2-(4-氨磺?；交?吡咯，1-(4-乙酰氨基磺?；交?-4-甲基-2-(4-甲氧基苯基)吡咯，或1-(4-乙酰氨基磺?；交?-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其藥用鹽。
67．根據(jù)權(quán)利要求55的用途，其中，所述活性化合物是2-(4-氯苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，2-(3,4-二甲基苯基)-4-甲基-1-(4-氨磺?；交?吡咯，4-甲基-1-(4-甲硫基苯基)-2-(4-氨磺?；交?吡咯，或1-(4-乙酰氨基磺?；交?-4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)吡咯，或其藥用鹽。
全文摘要
一些環(huán)氧合酶－2抑制劑用于治療和預(yù)防腫瘤和與腫瘤相關(guān)疾病及惡病質(zhì)。
文檔編號(hào)C07D405/10GK1230407SQ9811165
公開日1999年10月6日 申請(qǐng)日期1998年12月24日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月24日
發(fā)明者藏方慎一, 花井雅治, 金井佐織, 木村富美夫 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社