專利名稱：治療化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-奎寧環(huán)基酯特別是某些3-奎寧環(huán)基3-羥甲基2-苯基或噻嗯基鏈烴酸酯，它們是肺-選擇的抗毒蕈堿的支氣管擴張藥。因而，這些化合物特別可用于治療慢性的障礙性呼吸道疾病(COAD)和氣喘。
COAD一詞包含的情況表現(xiàn)出不同的程度，幾種主要的逐漸發(fā)展的臨床病理的特征，即呼吸道壁的炎性腫脹、黏膜下層腺的肥大、和上皮分泌的細胞的增生導致粘性muscous的分泌過多，它不能夠被有效地清除，逐漸增加不可逆的支氣管痙攣和減弱肺功能，使呼吸削弱，增加發(fā)病率，最后死亡。
因而COAD和氣喘是減弱肺功能的疾病，抗毒蕈堿的支氣管擴張藥已知可改進呼吸道的開放。然而，已有的藥劑對于肺內(nèi)的平滑肌蕈毒堿中毒部位是非選擇的，這減低了它們作為支氣管擴張藥的效力而導致不需要的付作用?，F(xiàn)在已知在呼吸道在存在一小類蕈毒堿中毒受體(見P.J Barnes，P.Minette & J.Maclagan，TIPS，1988，9，412.)M1受體存在于交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)上;M2受體在肺的膽堿能的神經(jīng)上(預結(jié)合的抑制的受體)和M3受體是位于平滑肌上(后結(jié)合的受體)。本發(fā)明的化合物一般當劑量不明顯影響其他組織如大腦、心臟、胃腸道、眼和唾液腺的情況下具有支氣管解痙效應。而且，它們一般對于肺后結(jié)合的M3受體表現(xiàn)出選擇性而對抗肺后結(jié)合的M2受體和心臟的M2受體?？稍O(shè)想在某些其他平滑肌位置上的治療作用。例如，這些化合物也有可能有用于治療尿失禁。
本發(fā)明提供式(Ⅰ)化合物
或一個由此而得到的藥學上可接受的鹽，其中X是(a)苯基，它可以被1或2個取代基取代，它們各自獨立地選自囟素，CF3，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羥基，或者(b)噻嗯基;而Y是(a)一個式(Ya)的基團
這里A和B獨立地是0，1或2，或者(b)式(Yb)的基團
這里D和E獨立地是0或1，F(xiàn)是0，1，2或3和D+E+F＝1，2或3，Z是0，1或2R1和R2獨立地是H或C1-C4烷基，或R1和R2連結(jié)在一起，與它們相連的碳原子形成一個3-6元碳環(huán)，和R3是一個C1-C4烷基，一個環(huán)烷基或一個苯基或苯甲基，它們可以被至多3個各自獨立地選自囟素、CF3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代。
“囟素”表示F，Cl，Br或I。C3和C4烷基和烷氧基可以是直或支鏈。
X較好地是一個未取代的苯基。當Y是式(Ya)時，R1和R2較好地是H或，當A＝1和B＝0時，R1和R2分別是H、甲基或乙基較好。R3較好地是甲基。
式(Ⅰ)的化合物具有兩個不對稱中心，在上述式(Ⅰ)中標明的2和3′位置。當R1和R2不相同時，化合物在R1和R2相連結(jié)的碳原子上有第三個不對稱中心，而當Z＝1時，在硫原子上有第四個不對稱中心。所有的非對映異構(gòu)物無論是否分離都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。而較好的化合物是3R-奎寧環(huán)基酯。當與2-位相鄰的Y的烴部分至少具有2個碳原子時，同時在2-位上的較好的立體化學是S。因而較好的化合物是(2S，3′R)3-奎寧環(huán)酯，可以下式代表
當Z＝1時，在硫原子上較好的立體化學是R，則包含硫原子的部分可以下式代表
本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的具體化合物是(R)-3-奎寧環(huán)基(2S，Rs)-2-羥甲基-4-(甲基亞磺?；?-2-苯基丁酸酯Z是0的式(Ⅰ)化合物可以通過下法制備一個式(Ⅱ)的酯與一個強堿如二異丙基酰胺鋰或鉀、叔丁醇鉀或氫化鈉反應而形成碳陰離子，接著碳陰離子與甲醛反應。甲醛通常以甲醛氣或多聚甲醛(在溶液中分解為甲醛)的方式提供。
較好的技術(shù)如下。
在一種技術(shù)中，酯(Ⅱ)在約-78℃，在四氫呋喃中與二異丙基酰胺鋰反應數(shù)小時，然后將反應混合物緩慢地熱至室溫，在此期間，例如加熱多聚甲醛而產(chǎn)生的甲醛氣間歇地通進溶液中。
另一種技術(shù)中，氫化鈉、酯(Ⅱ)和多聚甲醛在二甲替甲酰胺中，在約為室溫下一起反應。
在3′位上具有R立體化學的化合物(Ⅰ)是較好的，而這些最好通過式(Ⅱ)中3′位上具有R立體化學的酯(Ⅱ)開始來得到。同樣，3S奎寧環(huán)酯可以從在3′位上具有S立體化學的酯(Ⅱ)得到。
即使最終所需產(chǎn)物是2R或2S而非2RS，通常最方便的仍然是從2RS形式的酯(Ⅱ)開始。這結(jié)果會是式(Ⅰ)的非對映體混合物，而，如果需要，這些可用通常的技術(shù)如色譜法來分離為2R和2S形式。如上所述，一般，當Y的烴部分至少有2個碳原子時，(2S，3′R)型的化合物(Ⅰ)是較好的。
Z＝1或2的式(Ⅰ)化合物可以通過Z＝0的相應化合物的氧化而制造。一個合適的氧化劑是過三氟醋酸。一個方法是在低溫下如-10℃，將一在三氟醋酸中的過三氟醋酸溶液加進溶于三氟醋酸的化合物中，令混合物熱至室溫，當反應完成時蒸發(fā)溶液，所需的化合物可以通過殘余物的溶劑萃取而得到。如果需要磺酰基化合物(Z＝2)，可用過量的過三氟醋酸，如果要制備亞磺?；衔?Z＝1)，應該用化學計量的過三氟醋酸而且溫度應保持低。一般得到Rs和Ss立體異構(gòu)的亞磺酰基化合物的混合物，這些可用通常的方法如色譜法分離。
原料(Ⅱ)也是本發(fā)明的部分，它們可通過以下的常用方法得到
此反應典型地通過在一個有機溶劑如甲苯的回餾中加熱反應物而進行?；衔?Ⅲ)最方便是用RS形式，而較好的是作為甲基酯。
另一方法，一個式(ⅢA)的酸
可轉(zhuǎn)化為相應的?；痘?，例如通過與草酰氯在氯仿中反應，而囟化物令其與3-奎寧環(huán)醇反應而形成式(Ⅱ)化合物。
一般式(Ⅲ)的物質(zhì)可以通過一個式X-CH2-CO2H的酸和一個式Y(jié)-Hal的化合物反應而制備，這里Hal是氯，溴或碘，在一強堿如二異丙基酰胺在無水溶劑如四氫呋喃的存在下，接著酸化而產(chǎn)生式X-CH(CO2H)-Y的化合物。此化合物可用通常的方法轉(zhuǎn)化為相應的式(Ⅲ)的酯，例如在硫酸存在下與甲醇或乙醇反應。
在另一個制備式(Ⅲ)化合物的方法中，式R3-SH的硫醇與式(Ⅳ)的酸反應
這里Y′是式(Ⅰ)中Y基團的烴部分，而Hal是Cl，Br，或I，一般在強堿如氫化鋰的存在下，接著酯化。
當Y是-CH2-S-R3基團，式(Ⅱ)的化合物也可通過一式R3-S-H的化合物與式(Ⅴ)的化合物在強堿的存在下制備
然后式(Ⅱ)化合物可用甲醛和堿處理生成式(Ⅰ)的化合物。
作為蕈毒堿的受體對抗劑的化合物的選擇性可以測量如下。
雄性豚鼠屠宰后取出回腸、氣管、膀胱和右房，并在1克的支撐張力和30℃下混懸于Kvebs溶液中，并充以95%氧氣和5%二氧化碳?；啬c、膀胱和氣管的收縮用一個等張的(回腸)或等長的換能器(膀胱和氣管)來記錄。雙房自發(fā)跳動的收縮頻率從等長記錄的收縮來推出。
對于氨甲酰膽堿的劑量反應曲線的測定是用對每個劑量對主動肌的1-5分鐘的接觸時間直至達到極大反應。排干器官浴并重新充以含有試驗化合物的最低劑量的Krebs溶液。令試驗化合物與組織平衡20分鐘并重復主動肌劑量反應曲線直至得到極大反應。排干器官浴并重新充以含有試驗化合物的第二個濃度的Kvebs溶液，并重復以上步驟。一般地，對于每種組織評價試驗化合物的三個濃度。
試驗化合物的摩爾濃度的負對數(shù)(PA2)，它導致主動肌濃度的加倍以產(chǎn)生原來的反應，是用Schild分析來測定的。
(Arunlakshana and Schild(1959)，Brit.J.Pharmacol.，14，48-58)
應用上述藥理技術(shù)，測定了對于蕈毒堿受體桔抗劑的組織選擇性。
對抗主動肌引發(fā)或神經(jīng)引發(fā)的支氣管縮小或腸或膀胱的收縮的活性，與心率的改變的比較是在被麻醉的狗、貓和豚鼠中測定的。口服活性是在清清醒的狗中評定的，測定在肺功能、心率、瞳孔直徑和腸能動性上的化合物的效應。
化合物對于其他膽堿能的位置的親和力是在靜脈或腹膜內(nèi)給藥之后在小鼠中評價的。這樣，引起瞳孔尺寸加倍的劑量以及阻止對注入靜脈的氧化震顫素的流涎和發(fā)抖反應的50%的劑量都進行測定。在被麻醉的豚鼠和貓中，對于肺的后結(jié)合的作為對抗前結(jié)合的毒蕈堿受體的化合物的選擇性可通過以下技術(shù)評價。由神經(jīng)刺激而釋放的乙酰氯活化后結(jié)合M3毒蕈堿受體而引起氣道平滑肌的收縮，并且活化前結(jié)合的自受體，它阻止介質(zhì)的進一步釋放。動物研究表明這些肺的前結(jié)合的毒蕈堿自受體屬于M2亞型(Barmes et al，1989)。非選擇性藥劑如溴化異丙托品阻止兩個位置，結(jié)果，在神經(jīng)媒介反應的情況下，增加介質(zhì)的釋放它能克服后結(jié)合的受體阻塞。已發(fā)表的文獻表明溴化異丙托品確實能強化被麻醉的豚鼠中的迷走神經(jīng)引發(fā)的支氣管縮小(Fryer and Maclagan，Eur.Jou.Pharmacol.，139，187-191(1987)).這樣，試驗化合物在前和后結(jié)合的毒蕈堿位置上的效應可以在活體中測定，通過比較神經(jīng)媒介反應的效應與對于外原地處理的乙酰氯反應的效應。
例如，曾發(fā)現(xiàn)實施例29的化合物在相同劑量下，能同樣桔抗在被麻醉的豚鼠中的乙酰氯引發(fā)的和迷走神經(jīng)引發(fā)的支氣管縮小。這與溴化異丙托品不相同，它明顯地對抗迷走神經(jīng)引發(fā)的支氣管縮小的效力比起對抗乙酰氯引發(fā)的支氣管縮小的效力要弱。并且，在溴化異丙托品的劑量低于1微克/千克時，迷走神經(jīng)引發(fā)的支氣管縮小確實是被強化了，證實其前結(jié)合的效應。
從實施例29的化合物在被麻醉的貓中得到近似的結(jié)果。動物用心得安予處理因為在氯醛糖麻醉下的高交感神經(jīng)的高度緊張可能對抗迷走神經(jīng)引發(fā)的支氣管縮小的增效。試驗表明，除了它的高效力以外，實施例29化合物與溴化異丙托品不同，不會干擾在豚鼠和貓中的介質(zhì)釋放的負反饋控制。這肯定了豚鼠該化合物對于M3的所闡明的體外選擇性對抗于M2毒蕈堿受體。
后結(jié)合對抗于前結(jié)合的毒蕈堿受體的選擇性的結(jié)果是，本發(fā)明的化合物應該比溴化異丙托品在呼吸病病中是更加有效的支氣管擴張藥。
式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽可用通常的方法制備通過將(Ⅰ)的游離堿的溶液或懸浮液用約一個化學當量的藥學上可接受的酸處理，用作說明的合適的酸是醋酸、乳酸、丁二酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氨基磺酸、磺酸如甲磺酸、苯磺酸和有關(guān)的酸。
對于上述各種條件的處理，式(Ⅰ)化合物可以對一個需要治療的對象用各種常用的途徑給藥，包括口服給藥，和對氣霧劑或干粉成分用吸入法給藥?；衔镉锌赡芡ㄟ^胃腸道吸收，則通過緩慢釋放制劑給藥也是可能的。
一般，式(Ⅰ)的活性化合物的治療有效的口服劑量對于每公斤所治療的對象的體重約是從0.01至1mg范圍。實際上，醫(yī)師會確定具體的劑量使它適合個別的病人，它隨特定的病人的年齡、體重和反應而變化。上述劑量是平均情況下的例子，當然在個別情況下應該用更高或更低的劑量，這些都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
雖然式(Ⅰ)化合物能單獨地使用，它們一般地是和藥學載體混合使用，該載體根據(jù)治療的所擬途徑和標準的藥學實踐來選擇。例如，口服給藥可以用片劑的形式包含如淀粉或乳糖的賦形劑，單獨地或與賦形劑的混合物的膠囊形式，氣霧劑或干粉吸入劑形式，或以酏劑或懸浮體的形式包含香料或著色劑。
另一方面，本發(fā)明提供的藥用組合物包含式(Ⅰ)的化合物，或它的藥學上可接受的鹽，與藥學上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明也包括將式(Ⅰ)的化合物或藥學上可接受的鹽用作藥物。
本發(fā)明還包括用式(Ⅰ)的化合物，或其藥學上可接受的鹽制造一種藥物來治療慢性障礙性呼吸道疾病或氣喘。
本發(fā)明化合物的制備在以下實施例中說明。
實施例1(R)-3-奎寧環(huán)(R和S)-3-羥基-2-(甲基硫代甲基)-2-苯基丙酸酯
將氫化鈉(2毫克，80%在油中的分散體)加入(R)-3-奎寧環(huán)-2-苯基丙烯酯(見制備1)(1.03克)和甲烷硫醇(2毫升，在氯仿中的10%重量/體積溶液)與氯仿(8毫升)的混合物中。一小時以后該混合物被蒸發(fā)，將在二甲基甲酰胺(2.5毫升)中的殘余物加入予先攪拌(5分鐘)的多聚甲醛(240毫克)和氫化鈉(1毫克在油中80%的分散體)與二甲基甲酰胺(10毫升)的混合物中。兩小時后該混合物在乙酸乙酯和水中分配，有機層用水洗，在硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，留下的殘余物通過硅膠色譜純化，用氯仿加上甲醇(0→10%)和氨(0→→1%)作為洗脫液梯度洗脫。將恰當?shù)募壏趾喜⒉⒄舭l(fā)而給出兩個標題化合物，是在C2未定立體化學的白色固體。
非對映異構(gòu)物1(薄層色譜較高的比移)(0.27克，40%基于單個異構(gòu)物)，熔點143-145°。
分析%得到C，64.07;H，7.35;N，4.25C18H25NO3S要求C，64.44;H，7.51;N，4.18.
非對映異構(gòu)物2(薄層色譜較低的比移)(0.17克25%基于單個的異構(gòu)物)，熔點122-123℃。
分析%得到C，64.23;H，7.39;N，4.25C18H25NO3S要求C，64.44;H，7.51;N，4.18.
實施例2(R)-3-奎寧環(huán)(R和S)-2-羥甲基-4-(甲硫基)-2苯基丁酸酯
氫化鈉(3×20毫克，80%油分散體)經(jīng)1小時在室溫下被加入(R)-3-奎寧環(huán)(RS)-4-(甲基硫代)-2-苯基丁酸酯(見制備2)(22克)和多聚甲醛(6.2克)二甲基甲酰胺(90毫升)的混合物中。兩小時后在0℃下加入飽和的氯化銨水溶液(100毫升)，蒸發(fā)混合物，殘余物在乙酸乙酯和水中分配，有機層用硫酸鎂干燥，將蒸發(fā)而給出的殘余物通過硅膠上的色譜純化，用氯仿加上甲醇(0→10%)和氨(0→1%)作為洗脫液。將恰當?shù)?及分合體并蒸發(fā)而給出兩個標題化合物，具有C2被指明Ⅱ體化學的白色固體。非對映異構(gòu)物1(R)主體化學(4克，33%基于單個異構(gòu)物)熔點109-110℃分析%得到C，65.60;H，7.92;N，4.01C19H27NO3S要求C，65.29;H，7.79;N，4.01.
非對映異構(gòu)物2(S)立體化學(4.4克，37%基于單個異構(gòu)物)熔點134-135℃分析%得到C，65.09;H，7.84;N，3.94C19H27NO3S要求C，65.29;H，7.79;N，4.01.
實施例3至10表1中的以下實施例具有通式
是用實施例2中所述的相似方法得到的，通過恰當?shù)厝〈?R)-3-奎寧環(huán)基酯的羥甲基化。個別實驗的變化在表中指明?！胺菍τ钞悩?gòu)物1和2”僅指定它們在薄層色譜上的相對位置。
實施例10(R)-3-奎寧環(huán)(R和S)-2-羥甲基-4-甲基-4-(甲硫基)-2-苯基戊酸酯
二異丙基酰胺鋰(5.7毫升在環(huán)已烷中的1.5M溶液)在-78℃下加入(R)-3-奎寧環(huán)(RS)-4-甲基-4-(甲硫基)-2-苯基丙酸酯(見制備4)(2.7克)在四氫呋喃(50毫升)的溶液。兩小時后令反應緩慢地達到室溫，其間甲醛氣[通過在一氮氣流中加熱多聚甲醛(1.5克)而產(chǎn)生]間歇地加入。然后加入飽和的氯化銨并用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。有機層用硫酸鎂干燥并在減壓下蒸發(fā)給出殘余物用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶乙醚∶二乙胺∶甲醇(50∶50∶5∶5)作為洗脫液。恰當?shù)募壏趾喜⒉⒄舭l(fā)而給出兩標題化合物，C2未確定主體化學，白色固體。非對映異構(gòu)物1(薄層色譜較高的比移)(0.35克，24%基于單個異構(gòu)物)熔點179-180℃。
分析%得到C，66.56;H，8.37;N，3.49C21H31NO3S要求C，66.80;H，8.28;N，3.71.
非對映異構(gòu)物2(薄層色譜較低的比移)(0.31克，21%基于單個異構(gòu)物)熔點135-137℃分析%得到C，66.48;H，8.32;N，3.45C21H31NO3S要求C，66.80;H，8.28;N，3.71.
實施例11(R)-3-奎寧環(huán)(R或S)-3-羥基-2-(甲基磺基甲基)-2-苯基丙酸酯
過三氟醋酸(0.36毫升在三氟醋酸中的3M溶液)在5℃下被加入氟醋酸(2毫升)中的(R)-3-奎寧環(huán)(R或S)-3-羥基-2-(甲基硫代甲基)-2-苯基丙酸酯，非對映異構(gòu)物2(見實施例1)鹽酸鹽(0.2克)中。該混合物攪拌1/4小時，加熱至30℃，攪拌1小時并蒸發(fā)而給出殘余物，在10%碳酸鉀水溶液和乙酸乙酯之間分配，有機層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，殘余物用硅膠色譜純化，用氯仿加甲醇(0→10%)和氨水(1→→1%)作為洗脫液梯度洗脫。恰當?shù)募壏趾喜⒉⒄舭l(fā)而給出標題化合物，一個單個的在C2上未定立體化學的非對映異構(gòu)物，是白色固體，(90毫克，43%)熔點136-137℃。
分析%得到C，58.84;H，6.86;N，3.81C18H25NO5S要求C，58.66;H，6.62;N，3.65.
實施例12(R)-3-奎寧環(huán)(S)-2-羥甲基-4-(甲基磺?；?-2-苯基丁酸酯
過三氟醋酸(0.36毫升在三氟酯酸中的3M溶液)在-10℃下被加入在三氟醋酸(2毫升)中的(R)-3-奎寧環(huán)(S)-2-羥甲基-4-(甲硫基)-2-苯基丁酸酯(見實施例2)(0.189克)中。該混合物加熱至室溫，攪拌1小時并蒸發(fā)。該殘余物在10%碳酸鉀水溶液和氯仿之間分配，有機層在硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)，殘余物用硅膠色譜純化，用氯仿加甲醇(0→10%)和氨水(1→1%)作洗脫液梯度洗提。將恰當?shù)募壏趾喜⒉⒄舭l(fā)給出標題化合物，白色固體(0.155克，74%)，熔點154-155℃。
分析%得到C，59.65;H，7.19;N，3.58C19H27NO5S要求 C，59.82;H，7.14;N，3.67.
實施例13至20
表2的下列實施例具有通式
用實施例12中所述的類似方法，通過適當?shù)牧蚧锏难趸玫?。在C2未定主體化學的起始硫化物總是在恰當?shù)膶嵤├兴龅脑诒由V上較低比移的非對映異構(gòu)物。個別實驗變化示于表中。
表2
實施例21(R)-3-奎寧環(huán)(2R或S，RsSs)-3-羥基-2-(甲基亞磺基甲基)-2-苯基丙酸酯
過三氟醋酸(0.33毫升在三氟醋酸中的3M溶液)在-5℃下被加入在三氟醋酸(3毫升)中的(R)-3-奎寧環(huán)(R或S)-3-羥基-2-(甲基硫代甲基)-2-苯基丙酸酯和非對映異構(gòu)物2(見實施例1)(0.335克)中。該混合物攪拌1/2小時，加熱至室溫，再攪拌1小時并蒸發(fā)，殘余物在10%碳酸鉀水溶液和乙酸乙酯之間分配，有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜純化，用氯仿加甲醇(0→10%)和氨水(0→1%)和氨水(0→1%)梯度洗提。將恰當?shù)募壏趾喜⒉⒄舭l(fā)給出標題化合物，C2未定立體化學的單個的非對映異構(gòu)物，一白色固體，(0.14克，40%)，熔點126-127℃。
分析%得到 C，61.49;H，7.24;N，3.79C18H25NO4S要求C，61.51;H，7.17;N，3.99.
實施例22至28表3中的以下實施例具有通式
用實施例21中所述類似方法，通過恰當?shù)牧蚧锏难趸玫?。在C2未定立體化學的起始硫化物總是在恰當?shù)膶嵤├兴龅脑诒由V較低比移的第二個非對映異構(gòu)物。未嘗試去分離硫氧化物異構(gòu)物。個別實驗變化在表中指明。

實施例29(R)-3-奎寧環(huán)(2S，Rs和Ss)-2-羥甲基-4-(甲基亞磺基)-2-苯基丁酸酯
將過三氟醋酸(4毫升在三氟醋酸中的3M溶液)在-3和0℃之間，加入在三氟醋酸(18毫升)中的(R)-3-奎寧環(huán)-(S)-2-羥甲基-4-(甲硫基)-2-苯基丁酸酯(見實施例2)(4.19克)中。該混合物加熱至室溫，攪拌1小時并蒸發(fā)，殘余物在10%碳酸鉀水溶液和氯仿之間分配，有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物用硅膠色譜分離，用氯仿加甲醇(0→15%)和氨水(0→1.5%)梯度洗脫。將恰當?shù)募壏趾喜⒉⒄舭l(fā)給出標題化合物(4克91%)是Rs和Ss非對映異構(gòu)物的50∶50混和物。
該混合物用Kromasil C-8硅膠高效液相色譜純化，用含三氟酯酸(1%)的水和乙腈(11%)為洗脫液。將恰當?shù)募壏趾喜⒉⒄舭l(fā)而給出兩個在硫的立體化學指明的標題化合物，白色固體。非對映異構(gòu)物1(首先洗脫的異構(gòu)物)(Ss)立體化學(70毫克，28%，基于單個異構(gòu)物)熔點153-155℃分析%
得到 C，62.47;H，7.55;N，3.84C19H27NO4S要求C，62.43;H，7.45;N，3.83.
非對映異構(gòu)物2(第二個洗提的異構(gòu)物)(Rs)立體化學(70毫克，28%，基于單個異構(gòu)物)熔點84-85℃分析%得到C，62.19;H，7.45;N，3.81C19H27NO4S要求C，62.43;H，7.45;N，3.83.
下列制備涉及本發(fā)明化合物的中間體制備1(R)-3-奎寧環(huán)-2-苯基丙烯酯
將草酰氯(44.2毫升)加入-2-苯基丙烯酸(50克)(按照J.ChemSoc.，123，1923中所描述的制備)和二甲基甲酰胺(0.5毫升)在氯仿(500毫升)的溶液中。該混合物攪拌1/2小時，加入二甲基甲酰胺(0.5毫升)，再攪拌該混合物1/2小時，然后蒸發(fā)并給出殘余物，其中加入氯仿(2×100毫升)并蒸發(fā)。最后此殘余物溶于氯仿(500毫升)中，在10-15℃下向此溶液中加入溶解在氯仿(500毫升)中的(R)-3-奎寧環(huán)(按Acta.Pharm.Suec.，281，16，1979所描述的制備)。該混合物攪拌1/2小時，令其慢慢地達到室溫，蒸發(fā)，殘余物在25%碳酸鉀水溶液和醚之間分配。在機層在硫酸鎂上干燥，蒸發(fā)，殘余物從己烷中重結(jié)晶給出標題化合物，白色固體，(66克，76%)熔點83-85℃分析%得到 C，74.39;H，7.47;N，5.45C16H19NO2要求C，74.67;H，7.44;N，5.44.
制備2(R)-3-奎寧環(huán)(RS)-4-(甲硫基)-2-苯基丁酸酯
將氫化鈉(0.64克，為一在油中的80%分散體)加入一個甲基-(RS)-4-(甲硫基)-2-苯基丁酸酯(見制備11)(19.1克)和(R)-3-奎寧環(huán)醇(按Acta.Pharm.Suec.281，16，1979中描述的制備)(12.7克)在甲苯(440毫升)中的混合物中，該混合物回餾1.5小時，不斷地移去餾出物，當必要時換以新鮮的甲苯冷卻的混合物，用2M鹽酸萃取，水層用乙酸乙酯洗，用碳酸鉀堿化并用氯仿萃取。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)而留下標題化合物(22.4克，82%)，黃色油。
1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝1.1-1.7(m，6H)，1.8-2.2(m，6H)，2.2-2.8(m，5H)，3.1(m，1H)，3.7(t，1H)，4.7(m，1H)，7.2(m，5H)ppm.
制備3至6表4中的下列制備具有通式
用制備2中所述的相似方法，通過在合適地取代的苯基醋酸甲酯和R-3-奎寧環(huán)醇之間的酯交換得到。個別的實驗變化示于表中，非對映異構(gòu)體并沒有分離。
制備7(R)-3-奎寧環(huán)(RS)-4-(乙硫基)-2-苯基丁酸酯
將草酰氯(0.9毫升)的氯仿(2毫升)溶液在室溫下加入(RS)-4-(乙硫基)-2-苯基丁酸(見制備16)(2.0克)和二甲基甲酰胺(10微升)的氯仿(20毫升)溶液中。2小時后該混合物蒸發(fā)，其殘余物在氯仿(20毫升)中在0℃用在氯仿(10毫升)中的(R)-3-奎寧環(huán)醇(1.27克)處理。該混合物令其達到室溫，攪拌3小時，然后用10%碳酸鉀水溶液洗。有機層用水洗，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)而給出標題化合物(2.3克，78%)，黃色油。
分析%得到C，68.24;H，8.06;N，4.48C19H27NO2S要求C，68.63;H，8.19;N，4.21.
制備8至10表5中的下列制備具有通式
用制備7所述的類似方法通過恰當?shù)厝〈谋交姿岷?R)-3-奎寧環(huán)醇的酯化而得到。個別的實驗變化示于表中，非對映異構(gòu)物只有在制備8中被分離。
制備11甲基(RS)-4-(甲硫基)-2-苯基丁酸酯
將二異丙酰胺鋰(450毫升在環(huán)己烷中的1.5M溶液)在0至5℃加入攪拌的苯基醋酸(40.8克)的四氫呋呋(300毫升)溶液中。該混合物熱至室溫，攪拌1.5小時，用在四氫呋喃30毫升中的2-氯代乙基甲基硫化物(30毫升)處理，回流2小時，冷卻并蒸發(fā)，向甲醇(200毫升)中的殘余物中加入在甲醇(250毫升)中的濃鹽酸(50毫升)，該混合物回流1.5小時，并蒸發(fā)。殘余物在水和氯仿中分配，有機層用10%碳酸鉀水溶液洗，用硫酸鈉上干燥并蒸發(fā)而給出一淺棕色油(55克)。此油的一部分(33克)蒸餾而給出標題化合物(24.5克，61%)，清液，沸點在5毫米汞柱下為128-135℃。
1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝2.0(m，4H)，2.2-2.5(m，3H)，3.6(s，3H)，3.7(m，1H)，7.1-7.4(m，5H)ppm.
制備12-15表6中以下的制備具有通式
用制備7所述的類似方法通過從苯基醋酸上衍生的二價陰離子與恰當?shù)娜〈穆却一蚧?R-Cl)的烷基化得到。具體的變化示于表中。
制備16(RS)-4-(乙基硫代)-4-苯基丁酸
將(RS)-4-溴代-2-苯基丁酸(按Farmaco(Pavia)Ed.Sci.35521(5)1966中所述的制備(2.43克)的二甲基甲酰胺(5毫升)溶液在0℃加入攪拌的氫化鈉(0.33克為一個油中的80%懸浮體)和乙烷硫醇鈉鹽(1.26克)在二甲基酰胺(15毫升)的懸浮液中。該混合物加熱至室溫，攪拌2小時并蒸發(fā)。殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，水層用濃鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。有機層用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)而給出標題化合物(2克，89%)，油狀物。
分析%得到 C，64.07;H，7.08C12H16O2S要求 C，64.25;H，7.19.
制備17(RS)-4-(異丙硫基)-2-苯基丁酸
標題化合物是一種油，是通過與制備16所述的類似方法制備，用異丙基硫醇鈉鹽(由氫化鈉和異丙基硫醇產(chǎn)生)代替乙基硫醇鈉鹽。
1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝1.25(m，6H)，2.1(m，1H)，2.3-2.5(m，3H)，2.7-3.0(m，2H)，3.8(t，1H)，7.2-7.5(m，5H)ppm.
制備18(RS)-5-(甲硫基)-2-苯基戊酸
該標題化合物是一種油，通過在制備16中所述的類似方法制備，用(RS)-5-溴-2-苯基戊酸(按Arkio，F(xiàn)or，Demi，431，1957所述制備)代替(RS)-4-溴代-2-苯基戊酸。
1-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝1.5(m，2H)，1.8(m，1H)，2.0(s，3H)，2.1(m，1H)，2.4(t，2H)，3.5(t，1H)，7.25(s，5H)ppm.
制備19(RS)-6-甲硫基-2-苯基己酸
該標題化合物是一黃色油，通過制備16所述的類似方法制備，用(RS)-6-溴-2-苯基己酸代替(RS)-4-溴-2-苯基丁酸(按英國專利序號1309375所述制備)1H-N.M.R.(300MHz，CDCl3)δ＝1.3(m，2H)，1.6(m，2H)，1.8(m，1H)，2.1(m，4H)，2.45(t，2H)，3.55(m，1H)，7.1-7.5(m，5H)ppm.
權(quán)利要求
1.一種制備式(Ⅰ)化合物及其藥學上可接受的鹽的方法；
這里X是(a)苯基，它可以被1或2個各自獨立地選自囟素、CF3、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羥基的取代基取代，或(b)噻嗯基；而Y是(a)一個式(Ya)的基團
這里A和B獨立地是0，1或2或(b)一個式(Yb)的基團
這里D和E獨立地是0或1，F(xiàn)是0，1，2或3和D+E+F=1，2或3；Z是0，1或2，R1和R2獨立地是H或C1-C4烷基，或R1和R2與它們所相連的碳原子結(jié)合在一起形成一個3元或6元飽和或不飽和碳環(huán)，而R3是一個C1-C4烷基，一個C3-C6環(huán)烷基或一個苯基或苯甲基，它們又可被最多3個取代基所取代，所述取代基各自獨立地選自囟素、CF3、C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羥基，它包含(a)用強堿處理一個式(Ⅱ)的化合物
(其中X和Y已在上面定義)并令所生成的碳陰離子與甲醛反應以生成式(Ⅰ)化合物其中Z是0，如果必要(b)氧化所得的化合物以生成一個式(Ⅰ)的化合物，其中Z是1或2，而(c)如果需要，形成一個所得到的化合物的鹽。
2.一個根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中Z是0的式(Ⅰ)化合物被過三氟醋酸氧化而生成式(Ⅰ)其中Z是1或2的化合物。
3.一個根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中X是一個未取代的苯基。
4.一個根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的方法，其中Y是式(Ya)而R1和R2都是H。
5.一個根據(jù)權(quán)利要求1，2或3的方法，其中Y是式(Ya)，A是1，B是0而R1和R2獨立地是H，甲基或乙基。
6.一個根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)項的方法，其中R3是甲基。
7.一個根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一權(quán)項的方法，在3′位的R-立體化學和在2位的S-立體化學具有式(Ⅰa)
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一權(quán)項的方法，其中Z是1并在Y的硫原子上具有R-立體化學，包含硫原子的部分為下式
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中化合物是(R)-3-奎寧環(huán)(2S，Rs)-2-羥甲基-4-(甲基亞磺酰基)-2-苯基丁酸酯。
10.具有式(Ⅱ)的化合物
這里X和Y如權(quán)利要求1中所定義。
11.下式的化合物
其中X和Y如權(quán)利要求1中所定義。
全文摘要
式(I)的化合物，其中取代基X和Y的定義見說明書，它是抗毒蕈堿支氣管擴張藥，可用于治療慢性的障礙性呼吸道疾病或氣喘。
文檔編號A61P11/08GK1070911SQ9211074
公開日1993年4月14日 申請日期1992年9月14日 優(yōu)先權(quán)日1991年9月14日
發(fā)明者P·E·克羅斯, A·施托比 申請人:美國輝瑞有限公司